DE2307904A1 - USE OF CATALASE-FREE OR LOW CATALASE-LOW GLUCOSE OXIDASE PREPARATIONS AS A CYTOSTAT FOR MALIGNE CELLS - Google Patents
USE OF CATALASE-FREE OR LOW CATALASE-LOW GLUCOSE OXIDASE PREPARATIONS AS A CYTOSTAT FOR MALIGNE CELLSInfo
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FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
vormals Heister Lucius & BrüningFARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
formerly Heister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: Hoe 73/f 045File number: Hoe 73 / f 045
Datum: 1^* Februar 1973 Dr.B/KDate: 1 ^ * February 1973 Dr.B / K
Verwendung von katalasefreien oder katalasearmen Grlucoseoxidase-Präparaten als Zytostatikum für maligne ZellenUse of catalase-free or low-catalase glucose oxidase preparations as a cytostatic for malignant cells
In der Zeitschrift für Krebsforschung, Band 58, S. 524-575,
1952, beschrieb F. Huth u.a. die Rückbildung maligner Geschwülste und Schädigung von bösartigen.Zellen durch Fernentsysteme
oder Zellbestandteile von Mikroorganismen, z.B. von Staphylococcus
pyog. aureus, Oidium albicans, verschiedenen Hefen sov/ie von Penicillium notatum. Als Testtier diente die Maus, es wurden
Transplantationstumoren (Ehrlich-Ascites-Maus) und Spontsmtumoren
(Mamma-Ca) in Betracht gesogen. Die Mikroorganismen
wurden als Zellsuspension i.p. verabfolgt.In the Zeitschrift für Krebsforschung, Volume 58, pp. 524-575,
1952, F. Huth described, among other things, the regression of malignant tumors and damage to malignant cells by remote systems
or cell components of microorganisms, for example from Staphylococcus pyog. aureus, Oidium albicans, various yeasts sov / ie from Penicillium notatum. The mouse served as the test animal; transplant tumors (Ehrlich ascites mouse) and spontaneous tumors (mammary ca) were taken into consideration. The microorganisms
were administered ip as a cell suspension.
Bei der Ehrlich-Ascites-Maus wurde ein Zurückgehen der Ascites-In the Ehrlich ascites mouse, a decrease in ascites
menge beobachtet, die Überlebensseiten der Tiere wurden nur unwesentlich verlängert. Ein Stamm von Penicillium notatum war am besten tumorwirksam. Eine Untersuchung auf wirksame Zellbestandteile wurde nicht mitgeteilt.amount observed, the survival side of the animals were only insignificant extended. One strain of Penicillium notatum was the most effective on tumors. An examination of effective cell components was not communicated.
Penicillium notatum produziert u.a. drei wichtige Substanzen,
das Antibioticum Penicillin und die Fermente G-lucoseoxydasecure!
Katalase. Nach Untersuchungen von Lewis (Science [Lancaster, Pr]Penicillium notatum produces three important substances,
the antibiotic penicillin and the ferments G-lucoseoxydasecure! Catalase. According to research by Lewis (Science [Lancaster, Pr]
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100, S. 314, 1944) schied das Penicillin für die Tumorwirksamkeit aus, das Augenmerk richtete sich auf das Ferment GOD. Letzteres wurde von Lettre (Naturwissenschaften 40, 109, 1953) im Mäuse-Ascites-Tumortest untersucht. Die verwandte Präparation von GOD war nicht rein·und enthielt noch das Ferment Katalase, so da.3 nach seinen Angaben "eine Störung durch Wasserstoffperoxyd" wegfällt.100, p. 314, 1944) eliminated the penicillin for the tumor effectiveness, the focus was on the ferment GOD. The latter was examined by Lettre (Naturwissenschaften 40, 109, 1953) in the mouse ascites tumor test. The related preparation from GOD was not pure · and still contained the ferment catalase, so that.3 according to his statements "a disturbance by hydrogen peroxide" ceases to exist.
Die im Handel befindlichen Glucoseoxidase-Präparate enthalten auf etwa 250 Einheiten Glucoseoxidase etwa 10 Einheiten Katalase.The glucose oxidase preparations on the market contain about 10 units for about 250 units of glucose oxidase Catalase.
Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung einer gereinigten katalasefreien oder katalasearmen Glucoseoxidase eine hervorragende Wirkung als Zytostatikum für maligne Zellen in vitro und in vivo zeitigte. Besonders geeignet ist eine katalasefreie Glucoseoxidase. Praktisch gleich wirksam sind Glucoseoxidase-Präparate, die auf 2500 E GOD 1 E Katalase oder weniger enthalten; verwendbar, wenn auch mit fortschreitend geringerer Wirkung sind GOD-Präparate, bis zu einem Aktivitätsverhältnis von 10 E GOD'zu 1 E Katalase.It has now been found that the use of a purified catalase-free or low-catalase glucose oxidase is excellent Effect as a cytostatic for malignant cells in vitro and produced in vivo. A catalase-free glucose oxidase is particularly suitable. Glucose oxidase preparations are practically equally effective, those containing up to 2500 U of GOD 1 U of catalase or less; usable, albeit with progressively less The effects are GOD preparations, up to an activity ratio of 10 U GOD 'to 1 U catalase.
Eine Methode zur Darstellung einer so gekennzeichneten Glucoseoxidase ist in der Patentanmeldung P .... HOE 72/B (Ma 158) beschrieben.A method for the preparation of a so labeled glucose oxidase is described in the patent application P .... HOE 72 / B (Ma 158).
Bevorzugt werden Glucoseoxidase-Präparate mikrobiellen Ursprungs insbesondere solche, die von Schimmelpilzen stammen, verwendet; es sind jedoch auch katalasearme Glucoseoxidase-' Präparate tierischen oder pflanzlichen Ursprungs als Zytostatikum für maligne Zellen verwendbar.Glucose oxidase preparations of microbial origin are preferred in particular those derived from molds are used; However, there are also low-catalase glucose oxidase Preparations of animal or vegetable origin can be used as cytostatic agents for malignant cells.
Da eine hochgereinigte Glucoseoxidase, die frei von Katalase ist, eine hervorragende Wirkung gegen maligne Zellen in vitroAs a highly purified glucose oxidase which is free from catalase, an excellent effect against malignant cells in vitro
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wie in vivo aufweist und bekanntlich ß-D-Glucose von GOD in Gegenwart von Sauerstoff zum £ -D-Gluconolacton plus H2O ocydiert wird, v/ird angenommen, daß das so in statu nascendi in den Zellen aus dem Zucker gebildete H?0? die Gs-Zelle zu schädigen ver*- mag, da diese an Katalase verarmt ist und somit HpOp nicht zu entgiften vermag (Therorie von Warburg). Präparate von GOD, die mehr Katalase als oben ausgeführt enthalten, sind in den beschriebenen Testen wirkungslos. Auch kann eine hochwirksame GOD durch nachträglichen Zusatz von entsprechenden Mengen Katalase wirkungslos gemacht werden. Die GOD ist für die Auslösung dieser Reaktionskette allein verantwortlich. Durch Abspaltung des Flavin-Restes wird die Wirksamkeit der GOD zum Erliegen gebracht.as has in vivo and known ß-D-glucose by GOD in the presence of oxygen to £ D-gluconolactone plus H 2 O is ocydiert, v / ill be assumed that the so in statu nascendi in the cells of the sugar H formed? 0 ? able to damage the Gs cell, since it is depleted in catalase and thus cannot detoxify HpOp (Warburg's theory). Preparations from GOD which contain more catalase than stated above are ineffective in the tests described. A highly effective GOD can also be rendered ineffective by subsequently adding appropriate amounts of catalase. The GOD is solely responsible for triggering this chain of reactions. By splitting off the flavin residue, the effectiveness of the GOD is brought to a standstill.
Die Verwendung von katalasefreier oder katalasearmer Glucoseoxidase in vitro erlaubt diagnostische Differenzierungen von benignen und malignen Zellen.The use of catalase-free or low-catalase glucose oxidase in vitro allows diagnostic differentiation of benign and malignant cells.
In vivo ist die Verwendung von katalasefreier oder katalaseamer Glucoseoxidase bei parenteraler Verabreichung sowohl zur Prophylaxe, besonders jedoch zur Therapie maligner Tumoren geeignet. Die Glucoseoxidase wird vorzugsweise in Form einer wäßrigen Injektionslösung appliziert.In vivo is the use of catalase-free or catalase-warmer Glucose oxidase when administered parenterally is suitable both for prophylaxis, but especially for the therapy of malignant tumors. The glucose oxidase is preferably administered in the form of an aqueous injection solution.
Die Dosierung der Glucoseoxidase richtet sich nach dem Körpergewicht und der Schwere der malignen Erkrankung.The dosage of glucose oxidase depends on the body weight and the severity of the malignancy.
Die analytische Bestimmung der Glucoseoxidase kann nach zwei Methoden durchgeführt werden: Die erste ist die colorimetrische Bestimmung, in der das bei der durch Glucoseoxidase katalysierten Oxidation von ß-D(+)-Glucose gebildete. HpOp, das Chromogen o-Dianisidin in Gegenwart von Peroxidase zu einem Farbstoff oxidiert (H.U. Bergmeyer, Methoden der enzymatischen Analyse, Bd. 1, Seite 416, 2. Aufl. Verlag Chemie, Weinheim).The analytical determination of glucose oxidase can be carried out by two methods: The first is the colorimetric Determination in which that formed in the oxidation of ß-D (+) - glucose catalyzed by glucose oxidase. HpOp, the chromogen o-Dianisidine is oxidized to a dye in the presence of peroxidase (H.U. Bergmeyer, Methods of Enzymatic Analysis, Vol. 1, Page 416, 2nd edition. Verlag Chemie, Weinheim).
Die zweite Methode für die Bestimmung der Glucoseoxidase ist eine jodometrische Bestimmung des bei der Oxidation vonThe second method for the determination of glucose oxidase is an iodometric determination of the oxidation of
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- 4 G—D( + )-Glucose auftretenden ?eroj:ids.- 4 G — D (+) -glucose occurring? Eroj: ids.
Eine Glucoseoxidase-Einheit entspricht derjenigen Enzyiiuiisnge, die 1 /α I-'.jI Glucose pro Minute bei Substratcättigung uiacetzt.One glucose oxidase unit corresponds to that enzyme which releases 1 / α I - '. jI glucose per minute when the substrate is saturated.
Die Bestimmung der Katalase erfolgt nach H.U. Bergneyor, Methoden der ensyn??tischen Analyse, Bd. 1, Seite 645» 2. Aufl., Verlag Chemie, Weinheim 1970).The determination of the catalase is carried out according to H.U. Bergneyor, Methods of ensynthetic analysis, vol. 1, page 645 »2nd ed., Verlag Chemie, Weinheim 1970).
Eine Katalase-Einheit entspricht derjenigen Enzyminenge, die bei 25°C in 100 Sekunden aus einer H9O9-Losung beliebiger Konzen-One catalase unit corresponds to the amount of enzyme that can be extracted from an H 9 O 9 solution of any concentration at 25 ° C in 100 seconds.
— O c. c. - O cc
tration(ca. 10"* M) die Hälfte des darin enthaltenen Peroxidsauerstoffs freisetzt.tration (approx. 10 "* M) half of the peroxide oxygen it contains releases.
Die Wirkung von Glucoseoxidase auf Ehrlich-Ascites-Turcorzellen wurde im Warburg-·Apparat mcnometrisch vermessen. Dabei wurde in Gegenwart von katslasearr.er Glucoseoxidase eine Hemmung der aeroben und anaeroben Glykolyse sowie eine Förderung der Atmungsaktivität beobachtet. Die mikroskopische Untersuchung der behandelten Zellen ergab eine weitgehende Auflösung und Zerstörung der Ascites-Zellen. Ähnlich verlief ein VersiJch an Zellen eines menschlichen Magencarcinoms.The effect of glucose oxidase on Ehrlich ascites Turcor cells was measured mnometrically in the Warburg apparatus. In The presence of katslasearr.er glucose oxidase inhibits the aerobic and anaerobic glycolysis and a promotion of breathability were observed. Microscopic examination of the treated Cells resulted in extensive dissolution and destruction of the ascites cells. A verse on cells of one ran similarly human gastric cancer.
Durch die Behandlung von Ehrlich-Ascites-Tumor-tragenden Mäusen mit katalasearmer Glucoseoxidase wurde eine weitgehende, zum Teil komplette Hemmung der Accites-Bildung festgestellt. Die Tiere zeigten fast keine Metastasen an der Einstichstelle. Sie überlebten in der Mehrzahl das Experiment und konnten als geheilt angesehen werden.By treating mice carrying Ehrlich's ascites tumor With low-catalase glucose oxidase, an extensive, in some cases complete, inhibition of the formation of accites was found. the Animals showed almost no metastases at the puncture site. Most of them survived the experiment and were considered cured be considered.
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BeisTüel . 1BeisTüel. 1
23./90423./904
Die Wirkung von kstalasearmer Glucoseoxidase auf Ehrlich-Ascite«- Tumor-Zellen kann im Warburgapparat manometrisch gemessen werden.The effect of low-kstalase glucose oxidase on Ehrlich ascites «- Tumor cells can be measured manometrically in the Warburg apparatus.
Benutzt werden Kcgelgefäße, die im Hauptrauro 2,0 ml Ringerbicarbonatlösung mit 10 $ Glucose und 0,2 ml Zellsuspension (2 mg Zellen/Stunde umgerechnet) enthalten; Gasphase Op/COp (5 ?')> Temperatur 370C, Frequenz 50 U/Min., Amplitude 3 cn. Glucoseoxidase wird rait 12,5^ entsprechend 3 E Glucoseoxidase und 0,001 E Katalase vom Seitenarm nach Druckausgleich zugekippt.Kcgel vessels are used which contain 2.0 ml of ring bicarbonate solution with 10% glucose and 0.2 ml of cell suspension (2 mg cells / hour converted) in the main space; Gas phase Op / COp (5? ')> Temperature 37 0 C, frequency 50 rpm, amplitude 3 cn. Glucose oxidase is tipped in at 12.5 ^ corresponding to 3 U glucose oxidase and 0.001 U catalase from the side arm after pressure equalization.
In Figur 1 sind die Werte für Atmung und aerobe Glykolyse und in Figur 2 die Werte für die anaerobe Glykolyse aufgezeichnet. Glucoseoxidase bewirkt dabei eine Forderung der Atmungsaktivste bei gleichzeitiger Hemmung der aeroben und anaeroben Glykolyse.In Figure 1 are the values for respiration and aerobic glycolysis and in FIG. 2 the values for the anaerobic glycolysis are recorded. Glucose oxidase thereby causes a demand for the most breathable with simultaneous inhibition of aerobic and anaerobic glycolysis.
Die mikroskopische Untersuchung der behandelten Zellen ergab eine weitgehende Auflösung und Zerstörung der Asciteszellen.The microscopic examination of the treated cells revealed a substantial dissolution and destruction of the ascites cells.
Die Wirkung von katalasearmer Glucoseoxidase auf Gewebeschnitte von einem Carcinom disseminatio gelatinosum eines menschlichen Magens wurde nach der ersten (Phosphat-)-Methode nach Dickens und Simer (A.Kleinzeller, Manometrische Methoden, VEB G. Fischer-Verlag, Jena 1965), wie folgt durchgeführt:The effect of low-catalase glucose oxidase on tissue sections from a human carcinoma disseminatio gelatinosum Stomach was treated according to the first (phosphate) method according to Dickens and Simer (A. Kleineller, Manometric Methods, VEB G. Fischer-Verlag, Jena 1965), carried out as follows:
5 Gewebeschnitte je Versuch wurden in 0,05 m Phosphatpuffer (pH 7,2) suspendiert und in 2,0 ml physiologische Ringerlösung mit 0,2 io Glucose eingebracht. 12,5 J" entsprechend 3 E Glucoseoxidase und 0,0005 E Katalase wurden in 0,5 ml KHpPO. zugegeben. Im Anhänger waren 0,5 ml 2 η KOH, in der Seitenbirne 0,3 ml 2,5 η H2SO4. Temperatur 37°C, Frequenz 70 U/Min., Amplitude 3 era.5 tissue sections per experiment were suspended in 0.05 M phosphate buffer (pH 7.2) and placed in 2.0 ml physiological Ringer's solution with 0.2 10 glucose. 12.5 J "corresponding to 3 U glucose oxidase and 0.0005 U catalase were added in 0.5 ml KHpPO. In the trailer there were 0.5 ml 2 η KOH, in the side bulb 0.3 ml 2.5 η H 2 SO 4. Temperature 37 ° C, frequency 70 rpm, amplitude 3 era.
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23UV9 (M23UV9 (M
Der Qr^-Uert für die Kontrolle betru-rr -7,0, für die behandelten Zellen -10,5· Ein zum Vergleich durchgeführter Ansatz mit Leberschnitten hatte einen Q.Qp-V,rert von -1?,0.The Qr ^ -Uert for control betru-rr -7.0, -10.5 · A performed for the treated cells for comparison approach with liver slices had a Q.Qp-V, r ert of -1?, 0th
Die Prüfung auf Tumorv/irksonkeit in vivo wurde am Ehrlich-Garcinom (Ascitesform) der Maus v/iο folgt gezeigt:The examination of tumor disease in vivo was carried out on Ehrlich's garcinoma (Ascites form) of the mouse v / iο is shown as follows:
Das Ehrlich-Corcinom v/ird mit 0,2 ml Ascites, dss entspricht ca. 10 Mill. Zellen, Mäusen intraperitoneal transplantiert. 24 Stunden nach der Transplantion v/ird die Behandlung durch i.p.-Applikation von katalasefreier Glucoseoxidase begonnen. Sie erfolgt zweimal am Tag für die Dauer von 7 Tagen.Ehrlich's corcinoma v / ird with 0.2 ml ascites, which corresponds to approx. 10 million cells transplanted intraperitoneally into mice. 24 hours After the transplant, the treatment is carried out by i.p. application started from catalase-free glucose oxidase. It takes place twice a day for a period of 7 days.
5 Tiere mit Ehrlich-Carcinom-Ascites wurden beginnend am Transplantionstag, nach folgendem Schema behandelt: vom 1. bis 3· Tag zweimal je 3 E Glucoseoxidase am 4. Tag 6 E Glucoseoxidase und am 5. Tag 9 E. Glucoseoxidase.5 animals with Ehrlich carcinoma ascites were started on the day of the transplant, Treated according to the following scheme: from the 1st to the 3rd day, twice each 3 U glucose oxidase on the 4th day 6 U glucose oxidase and on day 5, 9 E. glucose oxidase.
Ergebnis: ·, Result :,
Kein Tier wies einen Ascites-Tumor auf. Ein Tier war am 8. Tag interkurrent ohne Ascitesbildung gestorben. 4 Tiere wurden ohne Zeichen von Tumorbildung nach der doppelten Überlebenszeit der Kontrollen getötet.No animal had an ascites tumor. One animal was on the 8th day died intercurrently without ascites. 4 animals were found to have no signs of tumor formation after twice the survival time Controls killed.
In einem v/eiteren Versuch wurden 6 Mäusen am 3· und 2. Tag vor der Transplantation von Shrlich-Carcinom-Zellen (Ascites) je 3 E Glucoseoxidase enthaltend 0,003 E Kstalase pro 20 g Körpergewicht i.p. zweimal täglich appliziert, 24 Stunden nach der letzten Applikation wurden 20 Mill. Ascites-Tumorzellen transplantiert.In a further experiment, 6 mice were presented on the 3rd and 2nd day the transplantation of Shrlich's carcinoma cells (ascites) ever 3 U glucose oxidase containing 0.003 U Kstalase per 20 g body weight i.p. applied twice a day, 24 hours after the last application, 20 million ascites tumor cells were found transplanted.
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ErgebnisResult
Von 6 Tieren starb eines am 12. Tag, ohne Zeichen von Tumorwachstum aufzuweisen. 5 von 6 Tieren wurden nach 86 Tagen getötet, das entspricht mehr als der doppelten Überlebenszeit der nicht mit GOD behandelten Kontrolltiere (36 Tage). Keines der rait GOD behandelten Tiere wies irgendwelche Anaeichen eines Tumorwachstums auf. Die Angabe der Überlebenszeitverlängerung ist also willkürlich. Man hätte sie sicher auch auf 1 Jahr ansetzen können.One of 6 animals died on day 12 with no signs of tumor growth to have. 5 out of 6 animals were killed after 86 days, which corresponds to more than double the survival time of control animals not treated with GOD (36 days). None of the rait GOD treated animals had any anaae Tumor growth. The indication of the survival time extension is therefore arbitrary. You would certainly have it for 1 year can start.
In einem weiteren Versuch wurden 6 Mäusen je 20 Mill. Ehrlieh-Carcinom-Ascites Zellen i.p. transplantiert. Die Behandlung mit 3 E Glucoseoxidase pro Maus begann 24 Stunden nach der Transplan tan tion und wurde für 7 Tage je zweimal täglich durchgeführtIn a further experiment, 6 mice each received 20 million Ehrlieh carcinoma ascites Cells i.p. transplanted. Treatment with 3 U glucose oxidase per mouse began 24 hours after the transplantation and was carried out twice a day for 7 days
Ergebnis:Result:
Von den 6 eingesetzten Tieren starben zwei interkurrent ohne Zeichen einer Tumorentwicklung. 4 von 6 wurden 70 Tagen, das entspricht mehr als der doppelten Überlebenszeit der Kontollen (24 Tage), getötet. Die Sektion lieferte kein Anzeichen von Tumorwa ch sturn.Of the 6 animals used, two died intercurrently without any signs of tumor development. 4 of 6 were killed for 70 days, which corresponds to more than twice the survival time of the controls (24 days). The dissection gave no evidence of tumor growth.
Die Prüfung auf Tumorwirksamkeit in vivo am Nemeth/Kellner Lymphosarkom (Ascitesform) der Maus wurde wie folgt vorgenommen:The tumor efficacy test in vivo on Nemeth / Kellner lymphosarcoma (ascites form) in mice was carried out as follows:
Das Nemeth/Kellner Lamphosarkom wurde in uer Ascites-Form auf 8 Tiere mit je 2 Kill. Zellen transplantiert. Die Behandlung dieser Tiere mit katalasearner Glucoseoxidase erfolgte 24 Stunden nach Transplantation beginnend je 2x täglich mit je 3 E GOD enthaltend 0,0', Kotalase für die Dauer von 10 Tagen.The Nemeth / Kellner lamphosarcoma appeared in the form of ascites 8 animals with 2 kill each. Cells transplanted. These animals were treated with low-catalase glucose oxidase for 24 hours After the transplant, each twice a day, each with 3 U GOD containing 0.0 ', cotalase for a duration of 10 days.
40983^/088240983 ^ / 0882
ErgebniResult
4 von 8 Tieren entwickelten keinen Ascites, während 4 von S Tieren einen Ascites-Tumor aufwiesen, dessen Menge jedoch gegenüber den Kontrollen um 73 $ gehemmt war. Die Überlebensse it der Versuchsgruppe v/ar gegenüber den Kontrollen (13 Tage) um mehr als 140 % verlängert.4 of 8 animals did not develop any ascites, while 4 of S animals had an ascites tumor, the amount of which, however, was inhibited by $ 73 compared to the controls. The survival of the test group was increased by more than 140 % compared to the controls (13 days).
Während beim Ehrlich-Ascites-Carcinom Glucoseoxidase also unter verschiedenen Formen der Applikation in der Lage ist, das Tumorwachstum komplett zu verhindern, tritt beim Nemeth/Kellner-Lymphosarkom eine, wenn auch wechselnd intensive, Hemmung der Tumorentwicklung ein.While in Ehrlich's ascites carcinoma glucose oxidase is able to do this under various forms of application Preventing tumor growth completely occurs in Nemeth / Kellner lymphosarcoma an inhibition of tumor development, albeit an alternately intense one.
40983S7088240983S70882
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