DE2300888A1 - TABLETS - Google Patents
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Description
HAN 4008/245HAN 4008/245
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
TablettenTablets
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Tabletten, welche therapeutisch wertvoll sind in der Behandlung von Patienten mit Symptomen schwerer, nicht-psychotischer Depressionen mit verschiedengradigen Angstzuständen. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Tabletten, welche herkömmliche pharmazeutische Trägermaterialien und Exzipientien enthalten, sowie als aktiven Bestandteil eine Kombination eines Benzodiazepins und Amitriptylin.The present invention relates to stable tablets, which are therapeutically valuable in treating patients with symptoms more severe, non-psychotic Depression with varying degrees of anxiety. In particular, the invention relates to such tablets, which contain conventional pharmaceutical carrier materials and excipients, as well as an active ingredient Combination of a benzodiazepine and amitriptyline.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung derartiger Tabletten.The invention also relates to a method for producing such tablets.
Die Benzodiazepine sind eine in Fachkreisen anerkannte Gruppe von chemisch ähnlichen therapeutischen Wirkstoffen, welche hervorragende pharmakologische Aktivität als Tranquilizer , HuckeIrelaxantien und dgl. aufweisen. DasThe benzodiazepines are a group of chemically similar therapeutic agents recognized in specialist circles, which have excellent pharmacological activity as tranquilizers, HuckeI relaxants and the like. That
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5-(3-Dimethylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]-[l,4]cycloheptadien, auch Amitriptylin genannt, und dessen pharmazeutisch verwendbarenSäureadditionssalze sind ebenfalls bekannte Verbindungen mit antidepressiver Wirksamkeit.5- (3-Dimethylaminopropylidene) -dibenzo [a, d] - [l, 4] cycloheptadiene, also called amitriptyline, and its pharmaceutical Acid addition salts which can be used are also known compounds having antidepressant activity.
Es wurde in der Vergangenheit gefunden, dass eine Lactambildungsreaktion zwischen Amitriptylin und Gliedern der Benzodiazepingruppe stattfindet, wenn diese in einer einzelnen Tablette kombiniert sind. Es wurde gefunden, dass diese Reaktion stattfindet in Gegenwart von Spuren von Feuchtigkeit und auch in Gegenwart von Spuren organischer Lösungsmittel, welche gewöhnlich in herkömmlichen Verfahren zum Ueberziehen der Tabletten mit einem Ueberzug, beispielsweise beim Trommeldragieren und dgl. verwendet werden.It has been found in the past that a lactam formation reaction occurs between amitriptyline and limbs of the benzodiazepine group when combined in a single tablet. It was found, that this reaction takes place in the presence of traces of moisture and also in the presence of traces organic solvents, which are usually used in conventional processes for coating the tablets with a coating, for example in drum coating and the like. Can be used.
Erfindungsgemäss wurde nun überraschend gefunden, dass durch Erhitzen der fertigen, mit einem Film überzogenen Tabletten,welche ein Benzodiazepin und Amitriptylin enthalten,auf höhere Temperaturen während einer längeren Zeitspanne diese Tabletten nicht zerstört werden,wie zu erwarten wäre, sondern im Gegenteil stabilisiert werden.According to the invention it has now surprisingly been found that by heating the finished, film-coated tablets, which are a benzodiazepine and amitriptyline contain, at higher temperatures for a longer period of time these tablets are not destroyed, as to would be expected but, on the contrary, would be stabilized.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden mit einem Film überzogene Tabletten, welche ein Benzodiazepin und Amitriptylin enthalten, innerhalb einer angemessenen Zeitspanne nach Fertigstellung des Filmüberzuges,vorzugsweise nicht mehr als 72 Stunden hiernach,einer Hitzebehandlung unterworfen. Obschon die Tabletten innerhalb eines ziemlich grossen Temperaturintervalles erhitzt werden können, darf die obere Temperaturgrenze nicht so hoch sein, dass Zersetzung der einzelnen Bestandteile stattfindet. Es wurde gefunden, dass das Erhitzen derartig überzogener Tabletten auf Temperaturen zwischen etwa 5O0C und etwa 850C,According to the present invention, tablets coated with a film and containing a benzodiazepine and amitriptyline are subjected to a heat treatment within an appropriate period of time after the completion of the film coating, preferably not more than 72 hours thereafter. Although the tablets can be heated within a fairly large temperature range, the upper temperature limit must not be so high that decomposition of the individual components takes place. It has been found that heating such coated tablets to a temperature between about 5O 0 C and about 85 0 C,
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vorzugsweise zwischen etwa 6O0C und etwa 750C während etwa 6 bis 24 Stunden, vorzugsweise während etwa 16 bis 20 Stunden ausreichend ist. Durch die Behandlung "bei diesen ungewöhnlich hohen Temperaturen werden in einem ökonomischen Verfahrensschritt Spuren von Feuchtigkeit innerhalb der Tablette ebenso entfernt wie geringe Mengen von Lösungsmitteln, welche in dem Ueberzugsmaterial vorhanden sind, wodurch die Tabletten stabilisiert werden ohne dass Verlust an therapeutischer Aktivität auftritt. Die Apparatur, in welcher diese Hitzebehandlung durchgeführt wird, ist in keiner V/eise kritisch für die Erfindung. Herkömmliche Trockenofen,sowie andere ähnlichepreferably between about 6O 0 C and about 75 0 C for about 6 to 24 hours, preferably for about 16 to 20 hours is sufficient. The treatment "at these unusually high temperatures" removes traces of moisture within the tablet as well as small amounts of solvents which are present in the coating material in an economical process step, whereby the tablets are stabilized without loss of therapeutic activity in which this heat treatment is carried out is in no way critical to the invention, conventional drying ovens as well as other similar ones
Einrichtungen können ohne weiteres benützt werden, vorausgesetzt, daß das Erhitzen unter trocknenden Bedingungen stattfindet.Facilities can be used without further ado, provided that the heating takes place under drying conditions.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Tabletten angewandt werden, welche Amitriptylin und Glieder aus der von der Fachwelt anerkannten Gruppe pharmazeutisch aktiver Benzodiazepine enthalten. Geeignete Benzodiazepine, welche in Amitriptylin enthaltenden Tabletten verwendet werden können, können durch folgende Formeln dargestellt werden:The inventive method can be applied to tablets, which amitriptyline and limbs from the group of pharmaceutically active benzodiazepines recognized by experts. Suitable benzodiazepines, which can be used in tablets containing amitriptyline can be represented by the following formulas will:
UHCSLUHCSL
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worin R Halogen oder Nitro, R, niederes Alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder Halo-niederes Alkyl, Rp Wasserstoff oder Hydroxy, R, Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl und Aa oder -CHpbedeuten. where R is halogen or nitro, R, lower alkyl, Di-lower-alkylamino-lower alkyl, cycloalkyl-lower Alkyl or halo-lower alkyl, Rp hydrogen or hydroxy, R, phenyl, Halophenyl or pyridyl and Aa or -CHp mean.
Bs können auch pharmazeutisch verwendbare Salze hiervon verwendet werden.Pharmaceutically acceptable salts thereof can also be used.
Als besonders bevorzugte Benzodiazepine ,welche erfindungsgemäss verwendet■werden können,sind folgende zu nennen: T-Chlor^-methylamino^-phenyl-JH-l^-benzodiazepin-4-oxyd (Chlordiazepoxyd); 7-Chlor-l,3-dihydrol-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam); 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin (Medazepam); 7-Chlor-l,3-dihydro-3~hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam).Particularly preferred benzodiazepines which can be used according to the invention are as follows to mention: T-chloro ^ -methylamino ^ -phenyl-JH-l ^ -benzodiazepine-4-oxide (Chlordiazepoxide); 7-chloro-1,3-dihydrol-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Diazepam); 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine (Medazepam); 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Oxazepam).
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung alle vier Halogene, wobei Chlor bevorzugt ist. Eine bevorzugte Halophenylgruppe ist die p-Chlorphenylgruppe. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet sowohl geradkettige wie verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie,beispielsweise,Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "Cycloalky!-niederes Alkyl" bedeutet Gruppen, worin der Cycloalkylrest 3 bis Kohlenstoffatome enthält wie,beispielsweise,Cyclopropyl:bis Cyclopentyl.The term "halogen" means in the context of the present invention Invention all four halogens, with chlorine being preferred. A preferred halophenyl group is p-chlorophenyl group. The term "lower alkyl" means both straight-chain and branched alkyl groups with 1 to 7 carbon atoms such as, for example, methyl, ethyl, Propyl, isopropyl and the like. The term "cycloalky! -Lower Alkyl "means groups in which the cycloalkyl radical is 3 to Contains carbon atoms such as, for example, cyclopropyl: bis Cyclopentyl.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Yerfahrens liegt darin, dass es nicht auf Tabletten beschränkt ist, welche mit einer spezifischen Sruppe geeigneter pharmazeutischer Trägermaterialien, Bindemittel , Exzipientien oder lösungsmittel hergestellt sind. Die Auswahl all ~A particular advantage of the process according to the invention is that it is not limited to tablets, which are more suitable pharmaceutical with a specific group Carrier materials, binders, excipients or solvents are made. Choosing all ~
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dieser Materialien kann somit ohne weiteres dem Fachmann überlassen bleiben. Die einzige Bedingung bei der Auswahl dieser Materialien ist die, dass sie mit den aktiven Bestandteilen verträglich sein müssen und bei den angegebenen Temperaturen stabil sein müssen. Beispiele derartiger Materialien schliessen Füllstoffe ein wie etwa Calciumcarbonat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Lactose, mikrokristalline Cellulose und dgl.; Zersetzungs— mittel wie etwa Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; Gleitmittel wie beispielsweise Stearinsäure, Calciumstearat, Talk und dgl.these materials can thus be readily understood by the person skilled in the art to be left. The only condition in choosing these materials is that they be compatible with the active ones Components must be compatible and must be stable at the specified temperatures. Examples such materials include fillers such as such as calcium carbonate, anhydrous dicalcium phosphate, lactose, microcrystalline cellulose and the like; Decomposition— medium such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; Lubricants such as stearic acid, calcium stearate, talc and the like.
Die erfindungsgemäss behandelten Tabletten sind mit einem Film überzogen^unter Verwendung herkömmlicher Materialien und Methoden. Geeignete Materialien umfassen alkohollösliche, filmbildende Materialien wie beispielsweise Celluloseäther wie etwa Aethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Shellac und dgl.; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Hatriumdioctylsulfosuccinat und dgl.; Weichmacher wie Triacetin und flüchtige Lösungsmittel wie Aethanol, Isopropanol, Methylenchlorid und dgl. Das Verfahren zum Aufbringen des Ueberzuges auf die Tabletten,sowie die hierzu verwendeten spezifischen Apparaturen sind nicht kritisch im Rahmen der vorliegenden Erfindung und können dem Fachmann überlassen bleiben. Es können somit,ohne weiteres,herkömmliche Verfahren wie beispielsweise Trommeldragieren verwendet werden.The tablets treated according to the invention are covered with a film ^ using conventional Materials and methods. Suitable materials include alcohol-soluble, film-forming materials such as, for example Cellulose ethers such as ethyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose, Polyvinyl pyrrolidone, Shellac, and the like; surfactants such as sodium lauryl sulfate, Sodium dioctyl sulfosuccinate and the like; Plasticizers like Triacetin and volatile solvents such as ethanol, isopropanol, Methylene chloride and the like. The method for applying the coating to the tablets, as well as the related The specific apparatus used are not critical within the scope of the present invention and can left to the expert. It can thus, without other conventional methods such as drum dragging can be used.
Das Verfahren zur Herstellung der Tabletten welche erfindungsgeraäss behandelt v/erden sollen, ist ebenfalls nicht kritisch. Herkömmliche Tablettierungsmsthoden wie etwa nasse Granulierung, trockene Granulierung oder direkte Verpressung können angewandt werden. Es ist jedoch wichtig, während der Tablettenherstellung,den Kontakt zwischen denThe method for producing the tablets which are to be treated according to the invention is likewise not critical. Conventional tableting methods such as wet granulation, dry granulation or direct Compression can be used. However, it is important to keep the contact between the tablets during tablet production
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Ingredientien und den Lösungsmitteln so klein wie möglich zu halten, was unter Verwendung von Verfahren wie etwa separate Granulierung jedes aktiven Bestandteils erreicht werden kann. Es muss jedoch hervorgerufen werden, dass f wenn auch die oben erwähnten Herstellungsverfahren mit der grösstmöglichsten Sorgfalt in der Minimisierung des Kontaktes zwischen den aktiven Bestandteilen und der Lösungsmittel durchgeführt werden, stabile Tabletten ' nicht erhalten wurden ohne die anschliessende erfindungsgemässe Hitzebehandlung.Keeping ingredients and solvents as small as possible, which can be achieved using methods such as separate granulation of each active ingredient. However, it must be caused that f if the above-mentioned production method with the greatest possible care in the minimization of the contact between the active ingredients and the solvent are performed, stable tablets' has not been obtained without the subsequent inventive heat treatment.
Die Menge an aktiven Bestandteilen ,welche in den erfindungsgemäss zu behandelnden Tabletten vorhanden ist, ist nicht kritisch. Das erfindungsgemässe Verfahren ist ' r auf alle Tabletten anwendbar, welche Amitriptylin und ein hiermit reaktionsfähiges Benzodiazepin in irgend welchen Proportionen enthalten da die Reaktion dieser aktiven Bestandteile nicht von einer bestimmten Menge eines dieser Bestandteile abhängig ist. Gewöhnlich jedoch enthalten erfindungsgemäss behandelte Tabletten für jedes Gewichtsteil des Benzodiazepine oder einer äquivalenten Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon, von etwa 0,25 bis etwa 5 Gewichtsteile Amitriptylin oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon. Vorzugsweise enthalten solche Tabletten von etwa 2,5 bis etwa 75 mg Amitriptylin oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon und die gewöhnliche, in der Fachwelt anerkannte,therapeutische Dosis des Benzodiazepins. So würde beispielsweise eine derartige Tablette etwa 2,5 bis etwa 30 mg Chlordiazepoxyd, etwa 1 mg bis etwa 15 mg Diazepam, und etwa 5 mg bis etwa 50 mg Medazepam enthalten. Es ist selbstverständlich auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung,äquivalente MengenThe amount of active ingredients present in the tablets to be treated according to the invention is not critical. The inventive method is' r all applicable tablets which amitriptyline and hereby reactive benzodiazepine in any proportions not included since the reaction of these active ingredients of a certain amount of these ingredients is dependent. Usually, however, tablets treated according to the invention contain for each part by weight of the benzodiazepine or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof, from about 0.25 to about 5 parts by weight of amitriptyline or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Preferably, such tablets contain from about 2.5 to about 75 mg of amitriptyline or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof and the usual art-recognized therapeutic dose of the benzodiazepine. For example, such a tablet would contain from about 2.5 to about 30 mg of chlordiazepoxide, from about 1 mg to about 15 mg of diazepam, and from about 5 mg to about 50 mg of medazepam. It is of course also within the scope of the present invention, equivalent amounts
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pharmazeutisch verwendbarer Säureadditionssalze der vorhergehend beschriebenen Benzodiazepine zu verwenden.pharmaceutically acceptable acid addition salts of the foregoing to use the benzodiazepines described.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditonssalze, welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Salze der Benzodiazepine und des Amitriptylins mit herkömmlichen anorganischen oder organischen Säuren. Beispielsweise können Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl. oder Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, SaIicyölsäure und dgl. verwendet werden. Es ist selbstverständlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren durchführbar ist wenn die aktiven Bestandteile der Tablette als freie Base oder als Säureadditionssalze vorliegen.The pharmaceutically acceptable acid addition salts which are used in the context of the present invention can include salts of benzodiazepines and amitriptyline with conventional inorganic or organic acids. For example, salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Nitric acid, phosphoric acid and the like or salts with organic acids such as acetic acid, benzoic acid, lactic acid, Malic acid, maleic acid, salicoleic acid and the like. Used will. It goes without saying that the invention The method is feasible when the active ingredients of the tablet are available as free bases or as acid addition salts are present.
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5,2 g Chlordiazepoxyd (Base), 15 g Maisstärke und 97,8 g Lactose werden in einem geeigneten Mischer vermischt und durch eine Mühle mit einem Sieb Uo. 2 gemahlen. 12 g Polyvinylpyrrolidon werden dann in Form einer AOfoigen wässrigen Lösung (Gewicht/Volumen) unter kräftigem Vermischen zugesetzt und das erhaltene feuchte Granulat unter Verwendung eines Siebes No. 5 gemahlen. Das Granulat wird hierauf in einem Trockenofen bei 6O0C während 16 bis 20 Stunden bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2fo getrocknet. Das trockene Granulat wird hierauf wiederum unter Verwendung eines Siebes Uo. 2 gemahlen.5.2 g of chlordiazepoxide (base), 15 g of corn starch and 97.8 g of lactose are mixed in a suitable mixer and passed through a mill with a sieve Uo. 2 ground. 12 g of polyvinylpyrrolidone are then added in the form of an AO-like aqueous solution (weight / volume) with vigorous mixing and the moist granules obtained using a sieve no. 5 ground. The granules are then dried in a drying oven at 6O 0 C for 16 to 20 hours to a moisture content of less than 2fo. The dry granules are then in turn using a sieve Uo. 2 ground.
In zum Vorhergehenden gleicher Weise wird ein Granulat mit 14,1 g Amitriptylin-hydroehlorid hergestellt 'mit dem einzigen Unterschied, dass das Polyvinylpyrrolidon in Form einer 40$igen Lösung (Gewicht/Volumen) in wasserfreiem Isopropylalkohol zugesetzt wird.In the same way as above, granules with 14.1 g of amitriptyline hydrochloride are produced 'With the only difference that the polyvinylpyrrolidone in the form of a 40 $ solution (weight / volume) in anhydrous Isopropyl alcohol is added.
Das Chlordiazepoxydgranulat und das Amitriptylinhydrochloridgranulat werden sodann in einem geeigneten Mixer während etwa 15 Minuten vermischt. 1,5 g Magnesiumstearat werden zugesetzt und das Ganze während 2 Minuten gemischt. Das erhaltene ,homogene Gemisch wird dann auf einer geeigneten, herkömmlichen Tablettierungsmaschine zu Tabletten verpresst, welche etwa 280 mg wiegen und 5 mg Chlordiazepoxyd plus Af° Herstellungsüberschuss, sowie 14,1 mg Amitriptylin-hydroehlorid (entsprechend 12,5 mg freier Base) plus 3$ Herstellungsüberschuss enthalten.The chlordiazepoxide granules and the amitriptyline hydrochloride granules are then mixed in a suitable mixer for about 15 minutes. 1.5 g of magnesium stearate are added and mixed for 2 minutes. The homogeneous mixture obtained is then compressed into tablets on a suitable, conventional tableting machine, which weigh about 280 mg and 5 mg chlorodiazepoxide plus Af ° production excess, as well as 14.1 mg amitriptyline hydrochloride (corresponding to 12.5 mg free base) plus 3 Manufacturing surplus included.
Die erhaltenen Tabletten werden dann auf herkömmliche Art mit einem Ueberzug überzogen, durch abwechselndes Besprühen mit einer Farbstoff enthaltenden,filmbildenden Lösung und Trocknen des Ueberzuges in herkömmliehen Einrichtungen.The tablets obtained are then converted to conventional Art covered with a coating, by alternately spraying with a dye-containing, film-forming solution and drying the coating in conventional facilities.
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Die zum Ueberziehen der Tabletten verwendete Formulierung enthält zusätzlich zu dem geeigneten,anerkannten Farbstoff noch 1,22 Teile Hydroxypropylmethylcellulose 15 cps, 0,35 Teile Aethylcellulose 10 cps und 0,53 Teile Triacetin in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 16,45 Teilen Hethylenchlorid und 16,45Teilen wasserfreiem Alkohol.The formulation used to coat the tablets contains in addition to the appropriate recognized coloring agent still 1.22 parts hydroxypropylmethylcellulose 15 cps, 0.35 part of ethyl cellulose 10 cps and 0.53 part of triacetin in a solvent mixture consisting of 16.45 parts of ethylene chloride and 16.45 parts of anhydrous alcohol.
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden Tabletten hergestellt, welche 10,4 mg Medaaepam (freie Base) plus ΑΫ° Herstellungsüberschuss und 29,14 mg Amitriptylin-hydrochlorid (entsprechend 25 mg freier Base) plus 3$ Herstellungsüberschuss enthalten.As described in Example 1, tablets are produced which contain 10.4 mg medaaepam (free base) plus ΑΫ ° production surplus and 29.14 mg amitriptyline hydrochloride (corresponding to 25 mg free base) plus 3 $ production surplus.
Mit einem Film überzogene,gemäss den Beispielen 1 und hergestellte Tabletten werden in einem Ofen während 18 Stunden bei 700C getrocknet. Die Tabletten werden sodann für einen beschleunigten Haltbarkeitstest während 3 Tagen bei 7O0C in geschlossenen Behältern gelagert. Eine gleiche Portion mit einem Film überzogener Tabletten, welche jedoch nicht durch anschliessendes Erhitzen behandelt wurden, wird einem gleichen beschleunigten Haltbarkeitstest unterworfen. Die Stabilität jeder Gruppe von Tabletten wird bestimmt durch.den Prozentsatz an vorhandenem Lactam, gemäss der folgenden Methode, welche anhand der gemäss Beispiel 1 hergestellten Tabletten erläutert wird.Tablets coated with a film and manufactured according to Examples 1 are dried in an oven at 70 ° C. for 18 hours. The tablets are then stored for an accelerated durability test for 3 days at 7O 0 C in closed containers. An equal portion of tablets coated with a film, which, however, have not been treated by subsequent heating, is subjected to the same accelerated shelf life test. The stability of each group of tablets is determined by the percentage of lactam present, according to the following method, which is explained using the tablets produced according to Example 1.
Es wird eine Tablettenmenge, entsprechend 60 mg Amitriptylin (freie Base) abgewogen und mit 25 ml 0,1 Ή HCl behandelt. Deis erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten mit weiteren 150 ml 0,1 -N HOl geschüttelt, auf 250 ml verdünnt und filtriert. 3 ml dei1 erhaltenen Lösung werden An amount of tablets corresponding to 60 mg of amitriptyline (free base) is weighed out and treated with 25 ml of 0.1 Ή HCl. The resulting mixture is shaken for 30 minutes with a further 150 ml of 0.1N HCl, diluted to 250 ml and filtered. 3 ml dei 1 solution obtained are
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intensiv mit 5 ml eines Phosphatpuffers von pH 5,3 und 5 ml efiner 0,l$igen Lösung von Cresolgrün vermischt. Das Gemisch wird fünfmal mit 15 ml Teilen Chloroform extrahiert und auf 100 ml mit Chloroform verdünnt. Die Lösung wird zentrifugiert und colorimetrisch mit einem Standard bei 415 nm verglichen. Durch Vergleich mit einer Standardamitriptylinlösung, welche in gleicher Weise behandelt wurde, wird die Menge an Amitriptylin in der Probe ermittelt und die Menge an gebildetem Lactam berechnet.intensively with 5 ml of a phosphate buffer of pH 5.3 and 5 ml of a fine 0, liquid solution of cresol green mixed. That The mixture is extracted five times with 15 ml portions of chloroform and diluted to 100 ml with chloroform. The solution will be centrifuged and compared colorimetrically with a standard at 415 nm. By comparison with a standard amitriptyline solution, which was treated in the same way, the amount of amitriptyline in the sample is determined and the amount of lactam formed is calculated.
Eine Tablettenmenge entsprechend 15 mg Chlordiazepoxyd (freie Base) wird abgewogen und mit 100 ml Methanol geschüttelt. Die Lösung wird filtriert und 10 ml des Filtrates werden mit angesäuertem Alkohol auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird colorimetrisch mit einem Standard bei 311 nm verglichen, wobei die Menge an vorhandenem Chlordiazepoxyd erhalten wird. Die Menge an gebildetem Lactam wird berechnet. Sowohl der,Versuch mit Chlordiazepoxyd als auch derjenige mit Amitriptylin werden durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert.An amount of tablets equivalent to 15 mg of chlordiazepoxide (free base) is weighed and shaken with 100 ml of methanol. The solution is filtered and 10 ml of the filtrate are diluted to 100 ml with acidified alcohol. The solution obtained is colorimetric with a standard at 311 nm compared with the amount of Chlordiazepoxide is obtained. The amount of lactam formed is calculated. Both the experiment with chlordiazepoxide as well as the one with amitriptyline are determined by thin layer chromatography controlled.
Die folgende Tabelle enthält die Stabilitätswerte repräsentativer Proben von überzogenen Tabletten,welche einer Hitzebehandlung gemäss Beispiel 3 unterworfen wurden und von gleichen Tabletten,welche unbehanclelt blieben. Die Stabilität ist ausgedrückt in Prozenten an vorhandenem Lactam.The following table contains the stability values of representative samples of coated tablets which a heat treatment according to Example 3 were subjected and from the same tablets which were left untreated. the Stability is expressed as a percentage of lactam present.
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Probesample
Oco
O
OO ID
OO
COCO
CO
coco
co
mg Ohlordiazepoxyd + 12,5 mg Amitriptylin do do do do do domg orhlordiazepoxide + 12.5 mg amitriptyline do do do do do do
O OO OO OOO OO OO OO
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