DE2260438B2 - Adriamycin esters and their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents
Adriamycin esters and their salts, processes for their preparation and pharmaceuticalsInfo
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Description
HOHO
NH2 H
in der R folgende Bedeutungen hat:NH 2 H
in which R has the following meanings:
Wasserstoff, Äthyl, n-Propyl, n-Heptyl, Cyclopen-Hydrogen, ethyl, n-propyl, n-heptyl, cyclopene
tyläthyl, Hydroxymethyl, Aniinomethyl, 2-Carboxyäthyl. Phenyl, Benzyl, 2-Hydroxynapnthyl-(l), Pyri-ethyl, hydroxymethyl, aniinomethyl, 2-carboxyethyl. Phenyl, benzyl, 2-hydroxynapethyl- (l), pyri-
dyI-(3), Pyrrolyl-(2), Äthoxy, Amino,dyI- (3), pyrrolyl- (2), ethoxy, amino,
und deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.and their salts with inorganic and organic acids.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man I4-Bromdaunomycin oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MO—CO—R, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und M ein Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammonium-Ion oder eine alkylsubstituierte quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, in einem inerten polaren Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls in ein Salz übe. rührt.2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one 14-Bromdaunomycin or a salt thereof with a compound of the general formula MO — CO — R, wherein R has the meanings given in claim 1, and M is an alkali metal, alkaline earth metal or Means ammonium ion or an alkyl substituted quaternary ammonium group in one Reacts inert polar solvent and the product obtained in a manner known per se isolated and if necessary practice in a salt. stirs.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen des Anspruchs 1 in Mischung mit einem geeigneten Träger und gegebenenfalls üblichen Arzneimittelzusätzen.3. Medicaments containing at least one of the compounds of claim 1 in admixture with a suitable carrier and, if necessary, customary pharmaceutical additives.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche näher bei-jichneten Gegenstand.The invention relates to the subject matter specified in more detail by the claims.
Die erfindungsgemäßen Adriamycinester besitzen eine hohe Antitumorwirksamkeit und sind dem bekannten Adriamycin in therapeutischer Hinsicht überlegen. Dieser Effekt wird durch die nachfolgenden Vergleichsversuche belegt.The adriamycin esters according to the invention have a high anti-tumor activity and are the known adriamycin is therapeutically superior. This effect is made possible by the following Comparative tests proven.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Verwendung eines inerten polaren Lösungsmittels, wie Aceton, bei Siedetemperatur während eines kurzen Zeitraumes oder in der Kälte während einer längeren Reaktionszeit durchgeführt.The inventive method is carried out using an inert polar solvent such as Acetone, at the boiling point for a short period of time or in the cold for a longer period of time Response time carried out.
Wenn die Reaktion beendet ist. wird das erhaltene Produkt als solches isoliert oder in ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt und durch Extraktion und andere Reinigungsverfahren gereinigt.When the reaction is over. the product obtained is isolated as such or in a salt inorganic or organic acid and converted by extraction and other purification processes cleaned.
Die ED50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen und des Adriamycins wurden in Fibroblastkulturen von Mäuseembryos bestimmt, wobei ein Teil der Kulturen mit Moloney Sarcoma Viren infiziert und ein Teil nicht infiziert war. Nach sechstägiger Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen wurden die effektiven Dosen (ED50) bestimmt. Die Ergebnisse der cytotoxischen Wirksamkeit bei den nicht infizierten Kulturen und der antiviralen Wirksamkeit bei den infizierten Kulturen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Die Tabelle enthält auch die Werte des therapeutischen Index.The ED50 values of the compounds according to the invention and adriamycin were determined in fibroblast cultures of mouse embryos, with part of the Cultures infected with Moloney Sarcoma Virus and some were not infected. After six days of treatment the effective doses (ED50) were determined with the compounds to be examined. The results of the cytotoxic efficacy in the uninfected cultures and antiviral efficacy in the infected cultures are summarized in Table I below. The table also contains the values of the therapeutic index.
Die Toxizität der erfindungsgemäOen Verbindungen (,5 |ung, sind in der folgenden Tabelle Il zusammengefaßt,The toxicity of the compounds erfindungsgemäOen (5 | un g are summarized in the following table Il,
wurde durch intravenöse Verabreichung der erfindungs- Als Vergleichssubstanz wurde das Adriamycin einge-was carried out by intravenous administration of the invention. Adriamycin was used as a comparison substance.
gemäBen Verbindungen an gesunde Mäuse bestimmt. setzt.
Die LD50-Werte, ermittelt über eine achttägige Behänd-determined in accordance with the compounds on healthy mice. puts.
The LD50 values, determined over an eight-day manual
Verbindungenlinks
LD50
mg/kg/TagLD 50
mg / kg / day
Adriamycin (Vergleichssubstanz) 2,7Adriamycin (reference substance) 2.7
Adriamycin-14-octanoat 3,8Adriamycin 14-octanoate 3.8
Adriamycin-14-benzoat 44Adriamycin 14-benzoate 44
Adriamycin-14-nicotinat 4,0Adriamycin-14 nicotinate 4.0
Adriamycin-14-propionat 3,8Adriamycin 14-propionate 3.8
Adriamycin-14-phenylacetat 4,0Adriamycin 14-phenyl acetate 4.0
CjH/He-Mäusen wurde eine Menge von 2,5 χ ΙΟ6 Leukaemie-Tumorzellen pro Maus intravenös appliziert. Die Versuchstiere wurden vom 1. bis zum 6. Tag danach intravenös mit den Testverbindungen behandelt. Die mittleren Überlebenszeiten und die Zahl der Versuchstiere, die 60 Tage nach der Behandlung noch am Leben waren, sind in der folgenden Tabelle V zusammengefaßt.An amount of 2.5 6 leukemia tumor cells per mouse was administered intravenously to CjH / He mice. The test animals were treated intravenously with the test compounds from the 1st to the 6th day thereafter. The mean survival times and the number of test animals still alive 60 days after treatment are summarized in Table V below.
ίο Tabelle Vίο Table V
Die Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an einer Gruppe von 10 Mäusen (Swiss Cd-I) bestimmt, denen man 1 χ 10* Tumorzellen (Ascites Sarcoma 180) pro Versuchstier intraperitoneal appliziert hatte. Den Versuchstieren wurden am darauffolgenden Tag die Testverbindungen intraperitoneal appliziert. Die mittlere Überlebenszeit der getesteten Versuchstiere in Prozent, bezogen auf die Überlebenszeit von Versuchstieren, denen keine Testverbindungen appliziert worden sind, sind in der folgenden Tabelle IH zusammengestellt.The antitumor activity of the compounds according to the invention was tested on a group of 10 mice (Swiss Cd-I) determined to which one 1 χ 10 * tumor cells (Ascites Sarcoma 180) intraperitoneally per test animal. The test animals were on the following day the test compounds were administered intraperitoneally. The mean survival time of the tested test animals in percent, based on the survival time of test animals to which no test compounds have been applied are summarized in the following Table IH.
Überlebens
zeit 30Medium
Survival
time 30
i VerbindungenI.
i connections
1
20.5
1
2
206
233166 J5
206
233
1
20.5
1
2
287
266 40 201
287
266 40
Weiterhin wurde die Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäusen (Swiss CD-I) getestet, denen man Tumorgewebeteile oder neoplastisches Gewebe (Solid Sarcoma 180) subcutan implantiert hatte. Die Testverbindungen wurden 24 Stunden nach der Transplantation intravenös appliziert. Die Dosen der Testverbindungen wurden danach 8 Tage lang verabfolgt. Dann wurden die Versuchstiere getötet und die Tumore entfernt und gewogen. Das Tumorgewicht der behandelten Versuchstiere wurde mit dem der Kontrolltiere verglichen. Die Gewichtszunahmen, ausgedrückt in Prozent des Tumorgewichts der Kontrolltiere, sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.Furthermore, the anti-tumor effect of the compounds according to the invention on mice (Swiss CD-I) tested, which one implanted tumor tissue or neoplastic tissue (Solid Sarcoma 180) subcutaneously would have. The test compounds were administered intravenously 24 hours after transplantation. The cans the test compounds were then administered for 8 days. Then the test animals were killed and the tumors removed and weighed. The tumor weight of the treated test animals was compared with that of the control animals. The weight gains, expressed in percent of the tumor weight of the control animals are summarized in Table IV below.
5555
6060
65 Verbindungen 65 connections
Dosis Mittlere Zahl der
Überlebens- lebenden
zeit Tiere nachDose Mean number of
Survivors
time animals
mg/kg Tagemg / kg days
60 Tagen60 days
Kontrolle
Adriamycin (Vergleich)control
Adriamycin (comparison)
Adriamycin-14-octanoatAdriamycin 14 octanoate
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
Beispiel I
Adriamycin-H-octanoat-hydrochloridExample I.
Adriamycin H-octanoate hydrochloride
3 g 14-Bromdaunomycin-hydrochlorid werden in 400 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und 4,5 g getrocknetes Natriumoctanoat werden zugesetzt. Die Suspension wird 90 Minuten lang am Rückfluß gehalten, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Chloroform behandelt. Die Lösung wird mit einer methanolischen Salzsäurelösung gegen Kongorot angesäuert und dann auf etwa 50 ml eingeengt, wobei ein gelatinöser Niederschlag von Adriamycin- 14-octanoat-hydrochlorid erhalten wird.3 g of 14-bromdaunomycin hydrochloride are in 400 ml of anhydrous acetone suspended and 4.5 g of dried sodium octanoate are added. the The suspension is refluxed for 90 minutes, filtered and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of methanol and treated with 100 ml of chloroform. The solution is with a methanolic hydrochloric acid solution acidified against Congo red and then concentrated to about 50 ml, whereby a gelatinous precipitate of adriamycin 14-octanoate hydrochloride is obtained.
Durch Kristallisation aus Methanol—Chloroform werden 1,7 g des Produktes erhalten, F. 168—1700C. [λ] ΪΤ+222° (c= 0,05 Methanol).By crystallization from methanol-chloroform of the product are obtained, 1.7 g, m.p. 168-170 0 C. [λ] ΪΤ + 222 ° (c = 0.05 methanol).
Reis pi el 2
Adriamycin-14-benzoat-hydrochloridRice pi el 2
Adriamycin 14-benzoate hydrochloride
1 g 14-Bromdaunomycin-hydrochlorid wird in 600 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 3 g getrocknetem Natriumbenzoat behandelt. Die Lösung wird 2 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand werden 100 ml Wasser, 100 ml Chloroform und 2 g Natriumbicarbonat zugesetzt. Die Mischung wird längere Zeit geschüttelt und das Ganze in einen Trenntrichter eingebracht. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase wird wieder mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, auf etwa 50 ml konzentriert und mit 1 N-Salzsäure in Methanol gegen Kongorot angesäuert. Es wird ein halbkristalliner Niederschlag von Adriamycin-14-benzoat-hydrochlorid erhalten. Durch Kristallisation aus Methanol—Chloroform werden 0,6 g des Produktes erhalten, F. 188- l90oC,O]r+224°(c=0,05 Methanol).1 g of 14-bromodunomycin hydrochloride is suspended in 600 ml of anhydrous acetone and treated with 3 g of dried sodium benzoate. The solution is refluxed with stirring for 2 hours and the solvent is evaporated in vacuo. 100 ml of water, 100 ml of chloroform and 2 g of sodium bicarbonate are added to the residue. The mixture is shaken for a long time and the whole is placed in a separatory funnel. The layers are separated and the aqueous phase is extracted again with chloroform. The organic extracts are washed with water, concentrated to about 50 ml and acidified against Congo red with 1N hydrochloric acid in methanol. A semicrystalline precipitate of adriamycin 14-benzoate hydrochloride is obtained. By crystallization from methanol-chloroform of the product are obtained, 0.6 g, mp 188- l90 o C, O] r + 224 ° (c = 0.05 methanol).
Beispiel 3
Adriamycin-14-propionat-hydrochloridExample 3
Adriamycin 14 propionate hydrochloride
I g H-Bromdaunomycin-hydrochlorid wird in 650 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und 2 g wasserfreies Natriumpropionat werden zugesetzt Die Suspension wird unter Schütteln VIi Stunden lang am Rückfluß gehalten, worauf die Lösung abgekühlt, filtriert und im Vakuum eino-Edampft wird. Der Rückstand wird in 50 ml 0,1 N-Salzsäure gelöst und die Lösung zweimal mit Chloroform und fünfmal mit n-Butylalkohol extrahiert, bis das gesamte gefärbte Produkt in die organische Schicht übergegangen ist. Nach Konzentrieren der butanolischen Li sung im Vakuum werden 0,620 g kristallines, dunkc rot gefärbtes Adriamycin-14-propionat-hydrochlorid erhalten, F. 178-185°C, [a]T +240° (c= 0,05 Methanol).I g of H-bromdaunomycin hydrochloride is suspended in 650 ml of anhydrous acetone and 2 g of anhydrous sodium propionate are added. The suspension is refluxed with shaking for VI hours, whereupon the solution is cooled, filtered and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of 0.1N hydrochloric acid and the solution is extracted twice with chloroform and five times with n-butyl alcohol until all of the colored product has passed into the organic layer. After concentrating the butanolic solution in vacuo, 0.620 g of crystalline, dark red colored adriamycin-14-propionate hydrochloride are obtained, mp 178-185 ° C., [a] T + 240 ° (c = 0.05 methanol).
Bt ispiel 4
Adriamycin-14-phenylacetat-hydror'iloridBt is game 4
Adriamycin-14-phenyl-acetate-hydror'ilorid
2020th
1 g H-Bromdaunomycin-hydrochlorid wird in 600 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 3 g wasserfreiem Natriumphenylacetat behandelt. Die Suspension wird I Stunde lang unter Schütteln am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml 0,1 N-Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung m< zweimal mit Chloroform und dann mit n-Butylalkohol extrahiert, bis das ganze gefärbte Produkt in die organische Schicht übergegangen ist. Die gesammelten butanolischen Lösungen werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen und nach Abtrennung der Waschflüssigkeiten im Vakuum bis zur Kristallisation konzentriert. Nach Stehenlassen wird im Filter 14-Phenyiacetyl-adriamycin-hydrochlorid als orangeroter, amorpher Niederschlag gesammelt. Die Mischung wird im Vakuum bei 400C getrocknet. Es werden OJg des Produktes erhalten, F. I75-I77°C, [λ] £■>■ +27.0c (c= 0,05 Methanol).1 g of H-bromdaunomycin hydrochloride is suspended in 600 ml of anhydrous acetone and treated with 3 g of anhydrous sodium phenyl acetate. The suspension is refluxed with shaking for 1 hour and then cooled, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of 0.1 N hydrochloric acid and the obtained solution m <is passed twice with chloroform and then extracted with n-butyl alcohol until all the dyed product in the organic layer. The collected butanolic solutions are washed twice with a little water and, after the washing liquids have been separated off, concentrated in vacuo until crystallization. After standing, 14-phenyiacetyl-adriamycin hydrochloride is collected as an orange-red, amorphous precipitate in the filter. The mixture is dried at 40 ° C. in vacuo. OJg of the product are obtained, mp 175-177 ° C., [λ] £ ■> ■ +27.0 c (c = 0.05 methanol).
Beispiel 5
Adriamycin-H-nicotinat-hydrochloridExample 5
Adriamycin-H-nicotinate hydrochloride
1 g 14-Bromdaunomycin-hydrochlorid wird in 600 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und 3 g getrocknetes Kaliumnicotinat werden zugesetzt. Die Suspension wird 2 Stunden lang unter Schütteln am Rückfluß gehalten, dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform und 100 ml einer wässerigen 2%igen Natriumbicarbonatlösung behandelt Die Mischung wird gut geschüttelt und das Produkt in einen Trenntrichter eingebracht. Die beiden Schichten werden getrennt und die wässerige Phase wird wieder mit Chloroform extrahiert, bis das gesamte gefärbte Produkt in die organische Phase übergeführt ist Die gesammelten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, auf etwa 50 m! eingeengt und m·; 1 N-Sa!zsäure in Methanol gegen Kongorot angesäuert. Es wird ein amorpher Niederschlag von Adriamycin-14-nicotinaihydrochlorid erhalten, der über ein Filter gewonnen und aus Methanol—Chloroform kristallisiert wird. 0,5 g des Produktes werden erhalten, F. 180-182°C, [λ] Γ + 212° (c=0,05 Methanol).1 g of 14-bromdaunomycin hydrochloride is suspended in 600 ml of anhydrous acetone and 3 g of dried potassium nicotinate are added. The suspension is refluxed for 2 hours with shaking, then cooled, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is treated with 100 ml of chloroform and 100 ml of an aqueous 2% sodium bicarbonate solution. The mixture is shaken well and the product is transferred to a separatory funnel brought in. The two layers are separated and the aqueous phase is extracted again with chloroform until all of the colored product has been converted into the organic phase. The collected chloroform extracts are washed with water, to about 50 m! narrowed and m ·; 1 N-acid in methanol acidified against Congo red. An amorphous precipitate of adriamycin-14-nicotinai hydrochloride is obtained, which is collected on a filter and crystallized from methanol-chloroform. 0.5 g of the product are obtained, mp 180-182 ° C, [λ] Γ + 212 ° (c = 0.05 methanol).
Wenn man verfährt, wie in den obigen Beispielen beschrieben, jedoch Salze anderer Säuren verwendet, werden die folgenden Adriamycinester erhalten:If you proceed as described in the examples above, but use salts of other acids, the following adriamycin esters are obtained:
Adriamycin- 14-formiat,Adriamycin 14 formate,
Adriamycin-14-butyratAdriamycin 14 butyrate
Adriamycin- 14-glycolat,Adriamycin-14-glycolate,
Adriamycin-14-glycinat,Adriamycin-14-glycinate,
Adriamycin-14-hemisuccinatAdriamycin 14 hemisuccinate
Adriamycin-14-(2'-hydroxynaphthoat),Adriamycin 14- (2'-hydroxynaphthoate),
Adriamycin-14-cyclopentylpropionat,Adriamycin 14-cyclopentyl propionate,
Adriamycin-14-(2'-pyrrolcarboxylat),Adriamycin 14- (2'-pyrrole carboxylate),
Adriamycin- 14-carbamal undAdriamycin-14-carbamal and
Adriamycin-14-äthylcarbonat.Adriamycin 14 ethyl carbonate.
Claims (1)
I. Adriamycinester der allgemeinen FormelPatent claims:
I. Adriamycin esters of the general formula
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|---|---|---|---|
| DE19722260438 DE2260438C3 (en) | 1972-12-11 | 1972-12-11 | Adriamycin esters and their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals |
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| DE19722260438 DE2260438C3 (en) | 1972-12-11 | 1972-12-11 | Adriamycin esters and their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2260438A1 DE2260438A1 (en) | 1974-06-12 |
| DE2260438B2 true DE2260438B2 (en) | 1979-05-17 |
| DE2260438C3 DE2260438C3 (en) | 1980-01-10 |
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ID=5864029
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1972
- 1972-12-11 DE DE19722260438 patent/DE2260438C3/en not_active Expired
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