DE2259527A1

DE2259527A1 - Tetrahalo-salicylanilides - antiparasitic esp for trematodes and nematodes

Info

Publication number: DE2259527A1
Application number: DE19722259527
Authority: DE
Inventors: Bruce Adam Forsyth; Graeme Laird Guy; David Ernest Pryor
Original assignee: ICI Australia Ltd
Current assignee: Orica Ltd
Priority date: 1972-12-05
Filing date: 1972-12-05
Publication date: 1973-06-14

Abstract

Compsns contain title cpds of formula: (where R = H or lower acyl, X1, X2 = Br or I two of X3, X4, X5, X6 are H the other two are Cl, Br, or I with the condition that when X3 = Cl, Br or I then X4 and X6 = H) many of which are novel cpds. The compsns may also be used as textile treatment agents or additives for detergents, soaps, cutting oils, paints etc.

Description

" Arzneimittel zum Abtöten von Endoparasiten in Trarmblütern, Salicylanilide mit Endoparasitizidwirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff Die Erfindung betrifft Arzneimittel zum Abtöten von Endoparasiten (internal parasites), insbesondere Trematoden und Nematoden bei VJarmblütern."Medicines for killing endoparasites in terrestrial animals, salicylanilides with endoparasiticidal activity, process for their preparation and their use as Active pharmaceutical ingredient The invention relates to pharmaceuticals for killing endoparasites (internal parasites), especially trematodes and nematodes in VJarmblütern.

Ein Beispiel eines Nematoden ist der Leberegel (Fasciola hepatica), ein in den Gallengängen der Leber von Wiederkäuern, wie Rindern, Schafen und Ziegen, angesiedelter Parasit. Der Leberegel verursacht jedes Jahr beträchtliche wirtschaftlich Verluste und zwar nicht nur durch den Tod der Wirtstiere, sondern auch durch die Vernichtung des Werts des Fleisches und der von den befallenen Tieren erzeugten Wolle. Bei Rindern ergibt sich aus dem Befall durch Leberegel außerdem ein Verlust bezüglich des Milchbrtrags sowie zusätzlich ein Verlust, der beträchtlich sein kann, dadurch, daß befallene Lebern als Nahrungsmittel für Menschen nicht mehr verwertbar sind-.An example of a nematode is the liver fluke (Fasciola hepatica), one in the bile ducts of the liver of ruminants such as cattle, sheep and goats, resident parasite. The liver fluke creates considerable economically every year Losses, not only through the death of the host animals, but also through the Destruction of the value of the meat and that produced by the infested animals Wool. In cattle, liver fluke infestation also results in loss in terms of milk yield as well as a loss that can be considerable, because infected livers are no longer usable as food for humans are-.

Ein Beispiel eines Nematoden ist Haemonchus contor-tus, ein im Labmagen oder vierten ragen von Widerkäüern vorkommender parasitärer Fadenwurm. Es handelt sich dabei um einen blutsaugenden Parasiten, der, wenn er in großer Zahl vorkommt, Anämie und schließlich den Tod des Wirts verursachen kann. Haemonchus contortus kann nicht nur bezüglich des Werts der Tiere, die er töten kann, sondern auch im Hinblick auf die Verringerung der Erzeugung an Wirtschaftsgütern, wie Wolle und Fleisch, außerordentlich hohe Verluste verursachen.An example of a nematode is Haemonchus contor-tus, one in the abomasum or fourth, parasitic nematodes from ruminants protrude. It deals is a blood-sucking one Parasite that when in large Number occurrences can cause anemia and eventual host death. Haemonchus contortus can not only regard the value of the animals it can kill, but also with a view to reducing the production of assets such as wool and meat, cause extraordinarily high losses.

Es besteht daher ein dringender wirtschaftlicher Bedarf an chemischen Verbindungen bzw. Arzneimittelwirkstoffen zur Behandlung von Tieren, die sowohl ungefährlich sind, als auch Häufigkeit des Auftretens und Schwere von durch Trematoden und/oder Nematoden verursachten Erkrankungen wirksam vermindern können.There is therefore an urgent economic need for chemicals Compounds or active pharmaceutical ingredients for the treatment of animals, both are harmless, as well as the frequency of occurrence and severity of trematodes and / or can effectively reduce diseases caused by nematodes.

Es wurde bereits vorgeschlagen, bestimmte Salicylanilide als Flukizide (Saugwurmabtötungsmittel) zu verwenden. So ist in der australischen Patentanmdung Nr. 34 997/63 die Verwendung von 3,5,4'-Trihalogensalicylaniliden und in der australischen Patentschrift Nr. 277 925 die Verwendung von 3,5,3',4'-Tetrachlorsalicylanilid für den hier in Rede stehenden Zweck beschrieben.It has already been suggested that certain salicylanilides be used as flukicides (Suction worm killer) to use. So is in the Australian patent application No. 34 997/63 the use of 3,5,4'-trihalosalicylanilides and in the Australian U.S. Patent No. 277 925 discloses the use of 3,5,3 ', 4'-tetrachlorosalicylanilide for the purpose in question here.

Es wurde nun gefunden, daß eine bestimmte Klasse von Tetrahalogensalicylaniliden eine bislang unbekannte und überraschend hohe Flukizidwirkung besitzt. Diese Verbindungen sind sowohl den in der australischen Patentanmeldung Nr. 34 997/63 vorgeschlagenen Trihalogensalicylaniliden als auch dem aus der australischen Patentschrift Nr. 277 925 bekannten Tetrachlorsalicylanilid deutlich überlegen. Einige dieser Salicylanilide besitzen außerdem eine hohe Aktivität gegen Nematoden, wie Haemonchus contortus.It has now been found that a certain class of tetrahalosalicylanilides has a previously unknown and surprisingly high flukicidal effect. These connections are both those proposed in Australian Patent Application No. 34 997/63 Trihalosalicylanilides as well as that from Australian Patent No. 277 925 known tetrachlorosalicylanilide clearly superior. Some of these salicylanilides also have a high activity against nematodes such as Haemonchus contortus.

Gegenstand der Erfindung istsomitein Arzneimittel zum Abtöten von (bestimmten) Endoparasiten (internal parasites) in Warmblütern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff mindestens ein Salicylanilid der Formel enthält, in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Acylrest ist, X1 und x2 gleich oder-verschieden sind und je ein Brom-oder Jodatom bedeuten und X3, X4, X5 und x6 gleich oder verschieden sind und je ein VJasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß jeweils zwei der Reste X3 X4, X5 und x6, Wasserstoffatome sind und zwar, wenn X3 eine Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, die beiden Reste X4 und X6 alasserstoff atome sind.The invention thus relates to a medicament for killing (certain) endoparasites (internal parasites) in warm-blooded animals, which is characterized in that it contains at least one salicylanilide of the formula as active ingredient contains, in which R is a hydrogen atom or a lower acyl radical, X1 and x2 are identical or different and each represent a bromine or iodine atom and X3, X4, X5 and x6 are identical or different and each have a hydrogen, chlorine, Mean bromine or iodine atom, with the proviso that in each case two of the radicals X3, X4, X5 and x6 are hydrogen atoms and that, if X3 is a chlorine, bromine or iodine atom, the two radicals X4 and X6 are hydrogen atoms.

Unter einem "niederen Acylrest" ist eine Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise eine Acetylgruppe zu verstehen.A "lower acyl radical" is an acyl group with 1 to 6 carbon atoms, preferably to be understood as an acetyl group.

Bei bevorzugten Salicylaniliden der Formel I ist X1 gleich X2 und sind zwei der Reste X3, X4, X5 und X6 untereinander gleich und stehen jeweils für ein Chlor- oder Bromatom.In preferred salicylanilides of the formula I, X1 is X2 and two of the radicals X3, X4, X5 and X6 are identical to one another and each stand for a chlorine or bromine atom.

Es wurde festgestellt, daß 3,5-Dijod-2',4'-dibromsalicylanilid und 3,5-Dijod-3',5'-dichlorsalicylanilid sowie die Acetylderivate dieser Verbindungen von besonderem Interesse bzw. besonderer Bedeutung bei der Vernichtung von Leberegeln sind. So zeigt beispielsweise 3,5-Dijod-2',4'-dibromsalicylanilid beim Schaf bereises in Dosen von nur 1 mg/kg flukizide bzw. Saugwurm-abtötende Wirkung. Außerdem ist seine Toxizität bei Säugetieren gering.It was found that 3,5-diiodo-2 ', 4'-dibromosalicylanilide and 3,5-Diiodo-3 ', 5'-dichlorosalicylanilide and the acetyl derivatives of these compounds of particular interest or importance in the destruction of liver fluke are. For example, 3,5-diiodo-2 ', 4'-dibromosalicylanilide shows in sheep travel in doses of only 1 mg / kg, it has a flukicidal or suction worm-killing effect. Also is its toxicity in mammals is low.

So wurde festgestellt, daß sogar noch Dosen in einer Höhe von 60 mg/kg beim Schaf keine schädliche Wirkung besitzen.It was found that even doses as high as 60 mg / kg have no harmful effect on sheep.

Bestimmte Salicylanilide der Formel I sind neu, so daß die Erfindung weiterhin folgende Salicylanilide der Formel I als chemische Verbindungen betrifft: 3,5-Dijod-3',4'-dibromsalicylanilid, 3, 5-Dijod-2' ,4'-dibromsalicylanilid, 3,5-Dijod-2',4'-dichlorsalicylanilid, 3,5-Dijod-3',5'-dichlorsalicylanilid, 3,4',5-Trijod-2'-chlorsalicylanilid, 3,5-Dijod-3',5'-dibromsalicylanilid, 3,3',4',5-Tetrabromsalicylanilid, 3,3,5,5'-Tetrabromsalicylanilid, 3,5-Dibrom-3',5'-dichlorsalicylanilid, 2',3,4',5-Tetrajodsalicylanilid, 3,3',4',5-Tetrajodsalicylanilid und 3,3',5,5'-Tetrajodsalicylanilid sowie die Acetylderivate der genannten Verbindungen.Certain salicylanilides of the formula I are new, so the invention also relates to the following salicylanilides of the formula I as chemical compounds: 3,5-diiodo-3 ', 4'-dibromosalicylanilide, 3, 5-diiodo-2', 4'-dibromosalicylanilide, 3,5-diiodo-2 ', 4'-dichlorosalicylanilide, 3,5-diiodo-3 ', 5'-dichlorosalicylanilide, 3,4', 5-triiodo-2'-chlorosalicylanilide, 3,5-diiodo-3 ', 5'-dibromosalicylanilide, 3,3 ', 4', 5-tetrabromosalicylanilide, 3,3,5,5'-tetrabromosalicylanilide, 3,5-dibromo-3 ', 5'-dichlorosalicylanilide, 2 ', 3,4', 5-tetraiodosalicylanilide, 3,3 ', 4', 5-tetraiodosalicylanilide and 3,3 ', 5,5'-tetraiodosalicylanilide and the acetyl derivatives of the compounds mentioned.

Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel können lurch Umsetzen geeignet substituierter Salicvlsäure oder Salicylsäurederivate mit geeignet substituierten Anilinen hergestellt werden.The active ingredients of the medicaments according to the invention can be reacted suitably substituted salicylic acid or salicylic acid derivatives with suitably substituted ones Anilines are produced.

Die Erfindung betrifft somit weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Salicylaniliden der Formel 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel in der X1 und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Anilin der Formel in der X3, X4 X5 und X6 wie vorstehend angegeben, definiert sind.The invention thus further relates to a process for the preparation of salicylanilides of the formula 1 by reacting a compound of the formula in which X1 and X2 are as defined above and Y is a chlorine or bromine atom or a hydroxyl group, with an aniline of the formula in which X3, X4, X5 and X6 are defined as above.

Die acylierten Verbindungen können durch Acylieren der wie vorstehend beschrieben hergestellten Reaktionsprodukte, z.B. durch Umsetzen der Reaktionsprodukte mit einem Säurechlorid, hergestellt werden.The acylated compounds can be obtained by acylating as above reaction products produced as described, e.g. by reacting the reaction products with an acid chloride.

Wahlweise kann man Salicylanilide der Formel I, bei denen die Substituenten X3 und X5 beides Halogenatome sind, dadurch herstellen, daß man Anilin mit einer Verbindung der Formel II umsetzt und das dabei erhaltene 3,5-Dihalogensalicylanilid zu einem 2',3,4', 5-Tetrahaiogensalicylanilid halogeniert.Optionally, you can salicylanilides of the formula I, in which the substituents X3 and X5 are both halogen atoms, by making aniline with a Reacts compound of formula II and the resulting 3,5-dihalosalicylanilide halogenated to a 2 ', 3,4', 5-tetrahaiogen salicylanilide.

Nach einem weiteren Alternativverfahren können 2',4'-dihalogenierte Salicylanilide hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X1 und X2 Wasserstoffatome sind, mit einem 2,4-Dihalogenanilin umsetzt und das dabei erhaltene 2' ,4'-Dihalogensalicylanilid dann zu einem 2',3,4',5-Tetrahalogensalicylanilid halogeniert.According to a further alternative method, 2 ', 4'-dihalogenated Salicylanilides are made by making a compound of the general formula II, wherein X1 and X2 are hydrogen atoms, is reacted with a 2,4-dihaloaniline and the 2 ', 4'-dihalosalicylanilide thus obtained then to a 2', 3,4 ', 5-tetrahalosalicylanilide halogenated.

Die Arzneimittel der Erfindung sind auf dem Gebiet der Tiermedizin anwendbar. Sie sind wirksame Anthelmintika und insbesondere gegen reife und unreife Leberegel@der Gattung Fasciola wirksam.The medicaments of the invention are in the field of veterinary medicine applicable. They are effective anthelmintics and especially against ripe and immature ones Liver fluke @ of the genus Fasciola effective.

Zahlreiche Arzneimittel der Erfindung sind auch gegen Nematoden, wie Haemonchus contortus, wirksam.Numerous medicaments of the invention are also against nematodes, such as Haemonchus contortus, effective.

Die hohe Aktivität gegen unreife Leberegel und Haemonchus contortus ist vor allem deswegen überraschend,weil Flukizide im allgemeinen gegen unreife Leberegel erheblich weniger wirksam als gegen erwachsene Egel sind und außerdem häufig keine Wirkung gegen Nematoden, wie Haemonchus contortus, besitzen.The high activity against immature liver fluke and Haemonchus contortus is especially surprising because flukicides are generally used against immature Liver fluke are considerably less effective than against adult leeches and moreover often have no effect against nematodes such as Haemonchus contortus.

Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern zur Vernichtung bestimmter Endopa@siten zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Warmblütern eine therapeutisch wirksame Dosis eines Arzneimittels verabreicht, das als Wirkstoff mindestens ein Salicylanilid der Formel I enthält.The invention also provides a method for treating warm-blooded animals for the destruction of certain Endop @ sites available, which is characterized is to give warm-blooded animals a therapeutically effective dose of a drug administered which contains at least one salicylanilide of the formula I as active ingredient.

Für eine wirksame Behandlung sind bestimmte Dosierungsmengen erwünscht, die von der als Wirkstoff verwendeten Verbindung, der Art des behandelten Tieres und dem jeweils zu bekämpfenden Eingeweidewurm (Enthelminthen) abhängt. In der Regel wird eine ausreichende Wirkung gegen Egel erzielt, wenn man die Arzneimittel in einer einzigen Dosis in einer Menge, die einer Wirkstoffdosis von 1 bis 50 und vorzugsweise 3 bis 20 mgXkg Körpergewicht des behandelten Tieres entspricht, verabreicht.Certain dosage levels are desirable for effective treatment, that of the compound used as the active ingredient, the type of animal treated and the intestinal worms (dehelminths) to be controlled. Usually a sufficient effect against leeches is achieved if the drugs are used in a single dose in an amount corresponding to a dose of active ingredient from 1 to 50 and preferably 3 to 20 mgXkg body weight of the treated animal, administered.

Die Arzneimittel der Erfindung können in Abhängigkeit davon, was für ein Tier im Einzelfall behandelt wird, auf welche Weise bei dieser Tierart eine Wurmbekämpfungsbehandlung in der Regel durchgeführt wird, welche Materialien verwendet werden und welche Enthelminthen jeweils zu bekämpfen sind, auf eine Reihe verschiedener liege verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie in ein4t einzigen wirksamen Dosis oral oder parenteral dann verabreicht, wenn eine Saugwurm- oder Nematodeninfektion erkennbar oder-itu vermuten ist.' Die Arzneimittel der -Erfindung können für sich allein-oder in Kombination mit anderen Anthelmintika, Parasitiziden und/oder antibakteriellen Mitteln angewandt werden.The medicaments of the invention, depending on what for an animal is treated on a case-by-case basis, in which way a Worm control treatment is usually done whatever materials are used and which dehelminths are to be combated in a number of different ways lounger can be administered. Preferably they are used in a single effective dose Administered orally or parenterally in the event of a suction worm or nematode infection recognizable or-itu suspect is. ' The Medicines of the Invention Can be used alone or in combination with other anthelmintics, parasiticides and / or antibacterial agents can be used.

Die Anteilsmengen der in den Arzneimitteln der Erfindung enthaltenen Wurmmittelwirkstoffe, sowie der übrigen Bestandteile werden in Abhängigkeit von der Art der anzuwendenden Behandlung, dem Wirtstier und der jeweils zu behandelnden Parasitenerkrankung variiert. In der Regel sind jedoch Arzneimittel brauchbar, die insgesamt 0,001 bis 95 Gewichtsprozent Wirkstoffverbindung(en) und als Rest beliebige geeignete Träger enthalten. Weiterhin sollen die Arzneimittel genügend Wirkstoff enthalten, um eine wirksame Dosierung für eine geeignete bzw. ausreichende Behandlung der jeweiligen Parasitenerkrankung zur Verfügung zu stellen. The proportions of those contained in the medicaments of the invention The active ingredients for worming agents, as well as the other ingredients, are dependent on the type of treatment to be applied, the host animal and the particular treatment to be treated Parasitic disease varies. Usually, however, drugs are useful that a total of 0.001 to 95 percent by weight of active compound (s) and the remainder any suitable carriers included. Furthermore, the drugs should have enough active ingredient included to provide an effective dosage for appropriate or adequate treatment the respective parasite disease available.

Es kann eine Reihe verschiedener Behandlungsarten angewandt werden, die jeweils bis zu einem gewissen, Grad die allgemeine Art des Arzneimittels bestimmen. Beispielsweise können die Wurmmittel Haustieren in Form von Dosierungseinheiten für einmalige orale Verabreichung, wie Tabletten, Pillen, Kapseln oder Tränken, oder in für parenterale Verabreichung geeigneter flüssiger Form verabreicht oder als Futtervormischung konfektioniert -werden, die dem Tierfutter später zugemischt wird. A number of different types of treatment can be used, each, to some extent, determining the general nature of the drug. For example, the anthelmintics can be used in the form of unit doses for pets for single oral administration, such as tablets, pills, capsules or potions, or administered in liquid form suitable for parenteral administration or can be made up as feed premix, which will later be added to the animal feed will.

Bei erfindungsgemäßen Arzneimitteln in Form fester Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln oder Pillen, können außer dem bzw. den Wirkstoffen) beliebige andere, zur Herstellung solcher Arzneimittelformen geeignete, pharmakologisch unbedenkliche Träger und vorzugsweise alimentär geeignete Materialien verwendet werden, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat,.. 'Pflanzenschleime o.a. Wenn Kapseln angewandt werden, so kann der Wirkstoff außerdem in praktisch unverdünnter Form verwendet werden, wobei das einzige andere Material das der Kapselhülle selbst ist, die aus harter oder weicher Gelatine oder einem beliebigen anderen pharmakologisch unbedenklichen Verkapselungsmatera1 bestehen kann. Wenn die Dosierungsform zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist, kann der Wirkstoff zweckmäßig mit einem verträglichen Grundträger gemischt werden. Bei allen diesen Formen, d.h. bei Tabletten, Pillen, Kapseln und injizierbaren Arzneipräparaten, beträgt der Gehalt an Wirkstoff(en) zweckmäßig etwa 5 bis 80 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels.In the case of medicaments according to the invention in the form of fixed dosage units, such as tablets, capsules or pills, can besides the active ingredient (s) any other pharmacologically acceptable ones suitable for the production of such pharmaceutical forms Carriers and preferably alimentary suitable materials are used, such as starch, Lactose, talc, magnesium stearate, .. 'Plant mucilage o.a. if Capsules are used, so the active ingredient can also be practically undiluted Form can be used, the only other material being that of the capsule shell itself is that of hard or soft gelatin or any other pharmacological harmless encapsulation material can exist. When the dosage form is for parenteral Administration is intended, the active ingredient can expediently with a compatible Basic carriers can be mixed. In all of these forms, i.e. tablets, pills, Capsules and injectable medicinal preparations, the content of active ingredient (s) expediently about 5 to 80 percent by weight, based on the total weight of the medicament.

Bei Dosierungseinheiten in Form von Tränken kann der Wirkstoff mit Stoffen gemischt werden, die als Hilfsmittel bei seiner nachfolgenden Suspendierung in Wasser wirken, wie Bentonit, Tone, wasserlösliche Stärkearten, Cellulosederivate, Pflanzenschleime, Netzmittel und dergl.,um eine trockene Trankvormischung herzustellen, die erst unmittelbar vor der Verwendung in Wasser eingemischt wird. In Trankvormischungen können außer.uspendiermitteln auch weitere Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Antischaummittel und dergl. verwendet werden. Eine solche trockene Trankvormischung kann bis zu 95 Gewichtsprozent ;Jirkstoff(e) und als Rest Excipienten enthalten. Vorzugsweise enthalten feste Zubereitungen 30 bis 95 Gewichtsprozent Wirkstoff(e). Das feste Produkt soll mit soviel Wasser versetzt werden, daß man eine angemessene Wirkstoffdosis in einer für eine einmalige orale Verabreichung passenden Flüssigkeitsmenge erhält. Als Trank zu verabreichende flüssige Arzneimittelgemische mit einem Gehalt an trockenen Bestandteilen von etwa 10 bis 50 Gewichtsprozent sind in der Regel geeignet. Vorzugsweise beträgt der Feststoffgehalt 15 bis 30 Gewichtsprozent.In the case of dosage units in the form of drinkings, the active ingredient can be added Substances are mixed as an aid in its subsequent suspension act in water, such as bentonite, clays, water-soluble starches, cellulose derivatives, Plant slimes, wetting agents and the like to make a dry potion premix, which is mixed into water just before use. In potion premixes In addition to suspending agents, other ingredients such as preservatives, Anti-foaming agents and the like can be used. Such a dry potion premix may contain up to 95 percent by weight; active ingredient (s) and the remainder excipients. Solid preparations preferably contain 30 to 95 percent by weight of active ingredient (s). The solid product should be mixed with so much water that one adequate Dose of active ingredient in an amount of liquid suitable for a single oral administration receives. Liquid drug mixtures with a content to be administered as a drink at dry ingredients are from about 10 to 50 percent by weight usually suitable. The solids content is preferably 15 to 30 percent by weight.

Wenn die Arzneimittel als Futtermittel, Futterzusatz oder Futtervormischungen verwendet werden sollen, so werden sie mit geeigneten Bestandteilen einer Tierfutterration vermischt Hierzu eignen sich alle für diesen Zweck in der Regel verwendeten festen, oral aufnehmbaren Träger, wie Trockentreber, Maismehl, Citrusmehl, Gärungsrückstände, gemahlene Austerschalen, Attapulgitton, Weizenmühlenabfälle (wheat shorts), lösliche Melassebestandteile, Maiskolbenmehl, eßbare pflanzliche Stoff, Soyamehl aus gerösteten, geschälten Soyabohnen (toasted dehulled soya flour), Soyabohnenmühlenbeschickung, Antibiotikummycele, Soyaschrot, zerkleinerter Kalk und dergl. Die Wirks-toffverbindungen -werden nach Methoden, wie Mahlen, Rühren, Walzen oder Trommeln gründlich in dem festen inerten Trägermaterial dispergiert bzw. innig damit vermischt. Durch Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und Ändern des Mengenverhältnisses von Träger zu Wirkstoff(en) lassen sich Arzneimittelgemische jeder gewünschten Konzentration herstellen.When the drugs are used as feed, feed additive or feed premixes are to be used, they are mixed with suitable components of an animal feed ration mixed for this purpose, all solid, orally ingestible carriers, such as spent grains, corn flour, citrus flour, fermentation residues, ground oyster shells, attapulgite clay, wheat shorts, soluble Molasses ingredients, corn on the cob flour, edible vegetable matter, soy flour made from roasted, peeled soybeans (toasted dehulled soya flour), soybean mill feed, Antibiotic gummy celes, soya meal, crushed lime and the like. The active ingredient compounds - are thoroughly in the after methods such as grinding, stirring, rolling or tumbling solid inert carrier material dispersed or intimately mixed with it. By choice suitable diluents and changing the proportions of carrier to active ingredient (s) pharmaceutical mixtures of any desired concentration can be produced.

Futterzusätze mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 10 bis 30 Gewichtsprozent sind besonders geeignet als Zusatz zu Futtermitteln, Der Wirkstoff wird in der Regel gleichmäßig im Verdünnungsmittel dispergiert bzw. damit vermischt, kann jedoch'fallweise auch am Träger adsorbiert werden.Feed additives with an active ingredient content of about 10 to 30 percent by weight are particularly suitable as an additive to feed, the active ingredient is usually dispersed evenly in the diluent or mixed with it, however, it can be used in some cases can also be adsorbed on the carrier.

Diese Futterzusätze werden dem fertigen Tierfutter in einer Menge zugesetzt, die zu einer Wirkstoffendkonzentration führt, welche jeweils gewünscht wird, um den Vlurmbefall mit Hilfe der Tierration einzudämmen oder zu behandeln. Die bevorzugte Konzentration im Futtermittel hängt zwar von den jeweils verwendeten Wirkstoffen ab, Jedoch kann gesagt werden, daß die Wirkstoffe der Erfindung in der Regel in Konzentrationen von 0,05 bis 25 Prozent im Futter verfüttert werden. Wie vorstehend bereits erwähnt, werden die Tiere vorzugsweise dann behandelt, wenn der Befall offensichtlich oder zu vermuten ist, wobei die Behandlung am zweckmäßigsten durch orale Verabreichung einer einzigen Dosis erfolgt. Die Verabreichung von mit Arzneimittel versetztem Futter ist somit nicht bevorzugt, kann aber sicherlich angewandt werden. Gleichermaßen kann man auch die im Futter vorhandenen Arzneimittel-bzw, Wirkstoffmengen auf etwa 0,001 bis 3,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Futters,verringern und das mit Arzneimittel versetzte Futter huber längere Zeit hinweg verabreichen. Dies ware im Prinzip eine praventive oder prophylaktische Maßnahme, ist aber, was nochmals betont sei, nicht die Anwendungsart der Wahl. Eine andere Methode zur Anwendung der Arzneimittel der Erfindung bei Tieren, deren Futter zweckmäßig pelletiert wird, wie beispielsweise bei Schafen, besteht darin, die Arzneimittel den Pellets direkt einzuverleiben.These feed additives are added to the finished animal feed in an amount added, which leads to a final active ingredient concentration which is desired in each case is used to control the vlurma infestation with the help of the animal ration contain or treat. The preferred concentration in the feed depends on the each active ingredients used, However, it can be said that the active ingredients of the invention usually in concentrations of 0.05 to 25 percent in the feed be fed. As mentioned above, the animals are preferred then treated when the infestation is obvious or suspected, with treatment most conveniently by oral administration of a single dose. The administration medicated feed is therefore not preferred, but it certainly can can be applied. In the same way, you can also use the medicinal or Amounts of active ingredient to about 0.001 to 3.0 percent by weight based on weight of the feed, and the medicated feed for a longer period of time administer away. In principle, this would be a preventive or prophylactic measure, but, which should be emphasized again, is not the type of application of choice. Another Method of using the medicaments of the invention in animals whose feed is appropriate Pelleted, as in sheep, is the drug incorporate directly into the pellets.

Beispielsweise können die Arzneimittel der Erfindung ohne weiteres für Fütterungszwecke geeigneten Alfalfa-Pellets - fUr die therapeutische Anwendung in Mengen von 2 bis 110 g/O,45 kg und für prophylaktische Anwendung in geringeren Konzentratione!n von beispielsweise 80 bis 1000 mg/0,45 kg - einverleibt werden. Diese Pellets können dann an Tiere verfiittert axerelen.For example, the medicaments of the invention can readily Alfalfa pellets suitable for feeding purposes - for therapeutic use in amounts from 2 to 110 g / O.45 kg and for prophylactic use in smaller amounts Concentrations of, for example, 80 to 1000 mg / 0.45 kg - can be incorporated. These pellets can then be fed to animals.

Die Arzneimittel der Erfindung ionnen gegebenenfalls auch andere veterinärmedizinisch anwendbare Arzneistoffe enthalten.The medicaments of the invention may also be used for other veterinary purposes Contain applicable drugs.

Veterinärarzneistoffe, die in den Tierarzneimitteln der Ereindung in Abhängigkeit von der Anwendungs- bzw. Verabreichungsweise der Arzneimittel enthalten sein. können, sind beispielsweise Piperazin, 1-Diäthylcarbamyl-4-methylpiperazin, Tetrachloräthylen, organische und anorganische Arsenverbindungen, Tetramisol, 2-Phenylbenzimidazol, Thiabendazol, Phenothiazin, Mebendazol und Pyrantelsalze.Veterinary drugs used in veterinary drugs for erection in Contain depending on the application or mode of administration of the drug be. are, for example, piperazine, 1-diethylcarbamyl-4-methylpiperazine, Tetrachlorethylene, organic and inorganic arsenic compounds, tetramisole, 2-phenylbenzimidazole, Thiabendazole, phenothiazine, mebendazole and pyrantle salts.

Bestimmte erfindungsgemäße Präparate bzw. Salicylanilide der Erfindung sind als Textilbehandlungsmittel und Zusatzstoffe für Detergentien, Seifen und Schneidöle, Anstrichfarben und Reinigungsmittel für harte Oberflächen verwendbar, um durch mikrobiologische Mittel verursachte Zersetzung beim Lagern zu verhindern.Certain preparations according to the invention or salicylanilides of the invention are used as textile treatment agents and additives for detergents, soaps and cutting oils, Paints and detergents for hard surfaces can be used by microbiological Means to prevent decomposition caused by storage.

Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail below by means of examples.

Angaben in Teilen beziehen sich in den Beispielen, wenn nichts anderes angegeben ist, stets auf das Gewicht.Details in parts relate to the examples, unless otherwise stated is indicated, always on the weight.

Bispiel 1 Es wurde 3,5-DiJod-2',4'-dibromsalicylanilid hergestellt, wozu eine Lösung von 2 Mol 2,4-Dibromanilin in Äthylendichlorid unter Rühren mit 1 Mol in Äthyldichlorid gelöstem 3,5-Dijodsalicylsäurechlorid versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt , worauf die dabei ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert wurden. Dabei wurden nadelförmige, bei 2160C schmelzende Kristalle erhalten. Die Struktur des Produkts wurde durch Infrarot- und Massenspektroskopie bestätigt.Example 1 3,5-diiodo-2 ', 4'-dibromosalicylanilide was prepared, including a solution of 2 moles of 2,4-dibromaniline in ethylene dichloride with stirring 1 mol of 3,5-diiodosalicylic acid chloride dissolved in ethyl dichloride was added. That The reaction mixture was stirred at room temperature for several hours, whereupon the precipitated crystals filtered off, washed with hot water and extracted from acetic acid were recrystallized. This produced needle-shaped crystals melting at 2160C obtain. The structure of the product was determined by infrared and mass spectroscopy confirmed.

Beispiel 2 Beispiel 1 wurde mehrmals wiederholt, wobei abweichend davon jeweils anstelle von 3,5-Dijodsalicylsäurechlorid und 2,4-Dibromanilin die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ausgangsmaterialien im gleichen Mengenverhältnis ein- und zu dem jeweils in der Tabelle aufgeführten Produkt umgesetzt wurden.Example 2 Example 1 was repeated several times, with deviating of which in each case instead of 3,5-diiodosalicylic acid chloride and 2,4-dibromaniline starting materials listed in the table below in the same proportion and converted to the product listed in the table.

Die Struktur der Produkte wurde jeweils durch Infrarot- und Massenspektroskopie bestätigt. Versuch Ausgangsmaterial Smp., Produkt °C Nr. Salicylsäure- Anilin chlorid 1 3,5-Dijod- 2,4-Dichlor- 3,5-Dijod-2',4'-dichlorsalicylanilid 211 2 3,5-Dibrom- 2,4-Dibrom- 3,5,2',4'-Tetrabromsalicylanilid 200 3 3,5-Dibrom- 2,4-Dichlor- 3,5-Dibrom-2',4'-dichlorsalicylanilid 184 4 3,5-Dijod- 2-Chlor-4-jod- 3,5-Dijod-2'-chlor-4'-jodsalicylanlid 172 5 3,5-Dijod- 2,4-Dijod- 2',3,4',5-Tetrajodsalicylanilid 245 6 3,5-Dibrom- 2,4-Dijod- 3,5-Dibrom-2',4'-dijodsalicylanilid 215 7 3,5-Dijod- 3,5-Dibrom- 3,5-Dijod-3',5'-dibromsalicylanilid 200 8 3,5-Dijod- 3,5-Dichlor- 3,5-Dijod-3',5'-dichlorsalicylanilid 214 9 3,5-Dibrom- 3,5-Dibrom- 3,3',5,5'-Tetrabromsalicylanilid 191 10 3,5-Dibrom- 3,5-Dichlor- 3,5-Dibrom-3',5'-dibromsalicylanilid 170 11 3,5-Dijod- 3,4-Dibrom- 3,5-Dijod-3',4'-dibromsalicylanilid 192 12 3,5-Dijod- 3,4-Dichlor- 3,5-Dijod-3',4'-dichlorsalicylanilid 207 13 3,5-Dibrom- 3,4-Dibrom- 3,3',4',5-Tetrabromsalicylanilid 160 14 3,5-Dibrom- 3,4-Dichlor- 3,5-Dibrom-3',4'-dichlorsalicylanilid ca. 170 15 3,5-Dijod- 3,4-Dijod- 3,3',4',5-Tetrajodsalicylanilid 136 16 3,5-Dijod- 3,5-Dijod- 3,3',5,5'-Tetrajodsalicylanilid 203 Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wurde 3,5-Dijod-2',4'-dibromsalicylanilid hergestellt, wobei jedoch abweichend davon als Ausgangsmaterial 1 Mol 3,5-Dijodsalicylsäurechlorid und 1 Mol 2,4-Dibromanilin verwendet und 1 Mol Pyridin zugesetzt wurde, um die bei der Umsetzung entstehende Salzsäure zu neutralisieren. Das Produkt wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2160C erhalten wurden. Der Versuch wurde unter Verwendung von 1 Mol Triäthylamin (statt des Pyridins) wiederholt, wobei das gleiche Ergebnis erzielt wurde.The structure of the products was confirmed by infrared and mass spectroscopy, respectively. Trial starting material m.p., Product ° C No. Salicylic aniline chloride 1 3,5-diiodo-2,4-dichloro-3,5-diiodo-2 ', 4'-dichlorosalicylanilide 211 2 3,5-dibromo-2,4-dibromo-3,5,2 ', 4'-tetrabromosalicylanilide 200 3 3,5-dibromo-2,4-dichloro-3,5-dibromo-2 ', 4'-dichlorosalicylanilide 184 4 3,5-diiodo-2-chloro-4-iodo-3,5-diiodo-2'-chloro-4'-iodosalicylanlide 172 5 3,5-Diiodo-2,4-Diiodo-2 ', 3,4', 5-Tetraiodosalicylanilide 245 6 3,5-dibromo-2,4-diiodo-3,5-dibromo-2 ', 4'-diiodosalicylanilide 215 7 3,5-Diiodo-3,5-Dibromo-3,5-Diiodo-3 ', 5'-Dibromosalicylanilide 200 8 3,5-Diiodo-3,5-Dichloro-3,5-Diiodo-3 ', 5'-Dichlorosalicylanilide 214 9 3,5-dibromo-3,5-dibromo-3,3 ', 5,5'-tetrabromosalicylanilide 191 10 3,5-dibromo-3,5-dichloro-3,5-dibromo-3 ', 5'-dibromosalicylanilide 170 11 3,5-Diiodo-3,4-Dibromo-3,5-Diiodo-3 ', 4'-Dibromosalicylanilide 192 12 3,5-diiodo-3,4-dichloro-3,5-diiodo-3 ', 4'-dichlorosalicylanilide 207 13 3,5-dibromo-3,4-dibromo-3,3 ', 4', 5-tetrabromosalicylanilide 160 14 3,5-dibromo-3,4-dichloro-3,5-dibromo-3 ', 4'-dichlorosalicylanilide approx. 170 15 3,5-Diiodo-3,4-Diiodo-3,3 ', 4', 5-Tetraiodosalicylanilide 136 16 3,5-Diiodo-3,5-Diiodo-3,3 ', 5,5'-Tetraiodosalicylanilide 203 EXAMPLE 3 3,5-Diiodo-2 ', 4'-dibromosalicylanilide was prepared analogously to Example 1, however, in contrast to this, 1 mol of 3,5-Diiodosalicylic acid chloride and 1 mol of 2,4-Dibromaniline were used as starting material and 1 mol of pyridine was added, to neutralize the hydrochloric acid formed during the reaction. The product was recrystallized from acetic acid to give white crystals with a melting point of 2160C. The experiment was repeated using 1 mole of triethylamine (instead of the pyridine) and the same result was obtained.

reispiel 4 Es wurde 3,5-Dijod-2',4'-dibromsalicylanilid hergestellttindem ein Gemisch aus äquimolaren Mengen 3,5-Dijodsalicylsäure und 2,4-Dibromanilin in Toluol mit PC13 mehrere Stunden arn Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt und das Produkt aus Essigsäure umkristallisiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 216°C erhalten wurde.Example 4 3,5-Diiodo-2 ', 4'-dibromosalicylanilide was prepared in this way a mixture of equimolar amounts of 3,5-diiodosalicylic acid and 2,4-dibromaniline in Toluene was refluxed with PC13 for several hours. Then the solvent became removed by steam distillation and the product recrystallized from acetic acid, a product having a melting point of 216 ° C was obtained.

Beispiel 5 Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur O-Acylierung von Salicylaniliden.Example 5 This example illustrates a procedure for O-acylation of salicylanilides.

1 Mol 3,5-Dijod-2',4'-dibromsalicylanilid wurde in trockenem: Diäthyläther gelöst, worauf die Lösung mit 1 Mol Natriumhydrid behandelt wurde. Der Lösung wurden 1,1 Mol Acetylchlorid zugetropft, die 1 Stunde gerührt wurde. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde mit einem Buchnertrichter abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei weine Kristalle vom Smp. 1800C erhalten wurden. Die Struktur des Produkts wurde durch Infrarotspektroskopie bestätigt. Dann wurde der Versuch wiederholt, wobei jedoch abweichend davon 1 Mol 3,5-Dijod-2',4'-dichlorsalicylanilid anstelle des 3,5-Dijod-2', 4'-dibromsalicylanilids verwendet wurde. Die als Produkt erhaltenen weißen Kristalle hatten vor dem. Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 1740C und nach dem Umkristallisieren in Essigsäureäthylester einen Schmelzpunkt von 1780C. Die Struktur des Produkts wurde durch Infrarot- und Massenspektroskopie bestätigt.1 mole of 3,5-diiodo-2 ', 4'-dibromosalicylanilide was in dry: diethyl ether dissolved, whereupon the solution was treated with 1 mol of sodium hydride. The solution was 1.1 mol of acetyl chloride was added dropwise, which was stirred for 1 hour. The unusual one Precipitate was filtered off with a Buchner funnel, washed with water and recrystallized from diethyl ether, with crying Crystals of m.p. 1800C. The structure of the product was determined by infrared spectroscopy confirmed. Then the experiment was repeated, but deviating therefrom 1 mol 3,5-diiodo-2 ', 4'-dichlorosalicylanilide instead of 3,5-diiodo-2', 4'-dibromosalicylanilide was used. The white crystals obtained as the product had before. Recrystallize a melting point of 1740C and after recrystallization from ethyl acetate a melting point of 1780C. The structure of the product was determined by infrared and Confirmed by mass spectroscopy.

Beispiel 6 Dieses Beispiel erläutert eine weitere Methode zur O-Acylierung von Salicylaniliden.Example 6 This example illustrates another method of O-acylation of salicylanilides.

6,23 g (0,01 Mol) 21,4'-Dibrom-3,5-dijodsalicylahilid wurden in etwa 75 ml Dioxan und etwa 6 ml Triäthylamin gelöst. Dann wurde die Lösung mit Essigsäureanhydrid (etwa 6 ml) im Überschuß versetzt und die Mischung etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt.6.23 grams (0.01 moles) of 21,4'-dibromo-3,5-diiodosalicylahilide were approximately 75 ml of dioxane and about 6 ml of triethylamine dissolved. Then the solution was made with acetic anhydride (about 6 ml) in excess and the mixture on a steam bath for about 1 hour heated.

Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt isoliert.Then the reaction mixture was poured into water and the reaction product isolated.

Ausbeute: 6,3 g (95 Prozent der Theorie); Smp. 1800C.Yield: 6.3 g (95 percent of theory); M.p. 1800C.

Der Versuch wurde mit v;erschiedenen Tetrahalogensalicylaniliden wiederholt, wobei folgende O-acetylierte Verbindungen erhalten wurden: Smp. 1880C Smp. 180°C Smp. 2020C Smp. 178°C 13 e i s p i e l 7 Es wurden als wäßrige Versuchstranke verwendbare Arzneimittel nach folgender allgemeiner Methode hergestellt: Sin Gemisch aus der erforderlichen Menge an Wirkstoff(en) und 40 ml einer wäßrigen, 0,25gewichtsprozentigen Lubrol Lösung ('Lubrol E"ist eine Handelsbezeichnung für ein Octylphenoläthoxylat) wurde 30 Minuten in einer Kugelmühle gemahlen, worauf die dabei erhaltene Suspension als wäßrige Tränke verwendet wurde.The experiment was repeated with various tetrahalosalicylanilides, the following O-acetylated compounds being obtained: M.p. 1880C Mp. 180 ° C. Mp. 2020C. Mp. 178 ° C. 13 Example 7 Pharmaceuticals which can be used as aqueous test beverages were prepared according to the following general method: A mixture of the required amount of active ingredient (s) and 40 ml of an aqueous, 0.25% by weight Lubrol Solution ('Lubrol E' is a trade name for an octylphenol ethoxylate) was ground in a ball mill for 30 minutes, after which the suspension obtained was used as an aqueous drink.

Beispiel 8 Nach dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellte Arzneimittel wurden zur Behandlung von mit Schafleberegel (Fasciola hepatica) befallenen Schafen durch einmalige Verabreichung einer Dosis der Trane verwendet. Die Anzahl der Leberegeleier im Kct der Versuchstiere wurde jeweils zur Zeit der Behandlung, sowie 4, 7, 8 und 10 Tage nach der Behandlung bestimmt. Eine bestimmte Zeit nach der Behandlung wurden die Schafe jeweils getötet, worauf die Zahl ausgewachsener Leberegel in ihrer Leber ermittelt wurde.Example 8 Medicaments prepared according to the procedure of Example 7 were used to treat sheep infected with sheep liver fluke (Fasciola hepatica) used by administering a single dose of Trane. The number of liver fluke eggs in the Kct of the test animals at the time of treatment, as well as 4, 7, 8 and Determined 10 days after treatment. A certain time after the treatment were given the sheep each killed, whereupon the Number of adult liver fluke was found in her liver.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind jeweils Menge und Struktur des Wirkstoffs in den jeweils geprüften Arzneimitteln sowie das Ergebnis der Behandlung eines Schafes mit dem fraglichen Arzneimittel aufgeführt.In Table 1 below, the amount and structure of the Active ingredient in the medicinal products tested as well as the result of the treatment of a sheep with the medicine in question.

Tabelle I i - 18 - LL5Y5Ll kk O)Q) I t +r » @= (Eier / . O t bEP Di o a ge- Anzahl er- O ozDX n 4 1 7 8 10 tötet am wachsener O s: u 3 4 O 10 U O cl 8 170 0 fl 0 o X ~ . . u tu F ~< ~~~ 13FJ 420 W , , 5 11 5 X X O M 521 § iiZ \ N ^4 n F ew O E 8 A B X 1@ ai 4 S 13Xt lo"t ß Tabelle I (Fortsetzung) I kk WQ) claQI C1 I rn o o C' Fkaleierzahl < /cr Kot am > X-ten | a Deha,ndlunq Ergebnisse Dosis O'wC W W Q, Q) O tötet am ci wachsener P rng/kg S ed U X 10 :0 , , Ta Fluke O C U CI O -r( rl rnIX r o 460 300 O O =r O 1 OH 1 1 ~~~ 2.,5 k getötet k o o o oo " 2.5 2290 420 1 nicht ooR¼i 1 getötet pj dC) U >o O + . o N OH Cl NU N N . . . 3r II 4 130 - 0 - 0 11 0 OE m X,' N N . H H H W H | X H U , H 2 9 > z, x, S 1 O 0~1 I n L Tabelle I (Fortsetzung) I kk tni N ol-c r( U: N U ~ Kot an O O O O O » R sl; Taae nach der Dehandlunq - Ergebnisse Schafe ge- ..... er- O t1 b E U IWj 0 4 1 7 8 10 @ W oo 1OH cl 210 - 0 C CO" O O' 2 O I I 11 O ru II 3 440 - 0 - 0 11 0 t¢; t z \ c, ~ ~~ .~~ ~ ~ ai 1 k 410 - ooooii 37.5 1930 I . . ~ . . rc C) z 2350 - - - - 10 0 i Ci --- ~ ~~ 3r 8 0 11 0 H | O H0 v O O H n > O g la: (U Ln 1 j 0i MI m M m OH 3r 1 viti O at 8 ~ ~ 390 ~, k 11 ~,., ~~~~~~ k U m 2 t)' 9 + 4 uA 4, E z Hß fi k, h I = : ~ ~ O Ci D x, I m k m W iO X O X O a Tabelle I (Fortsetzung) I kk a} z Ul Fcikaleierzahl <Eier l o O O am Post-Mortern- 4 R Tage nach der Behandlung Ergebnisse z @ @= ~ ~ ~~~ ~ ka, o Em i Z k IW O) rJ w 4 I 1.0 340 1 240 10 31 1 O 1.5 560 1 90 10 O 1 19 1 = ~~ . ~ .~. . .~~ a) 1 90Mn kU 1 .~.~~~~ \ 650 0 10 1 0 2.5 1 - 3r r Cl 4 1- 14 / 1.:: 2.5 990 lt. 270 1 10 0 rlC1 3r ~ . 1' ii. rll O / 2. Ir OH 3r 2 1 10 10 0 80 10 OLn m 10 U nu N N N I . - rl 2 < t H ffi 4 æ . H XH H X Tabelle I (Fortsetzung) I kk É < 3 ~ ~~ ~ w ~, O cM rEP 0 01 8 10 tötet am wachsener X-ten Ta Fluke u) rdQ)W O 0 rlrjci O C rl cl rl öy; oH S 8 0 430 0 Oi aO 0 10 0 on 2.5 360 0 11 41 = br ~ ~ ~ ~~~ ~ Q fHi . 280 - .~ rlC1 1 .~ 5 420 f 0 11 1 y¼"\C0ÖÄ\'r In a . T W 0 19 X t 43 o E Wo W X c 5 Jc 8 t 8 t og /t U] H sH ; H H H Tabelle I (Fortsetzung) 1 k -rcuQ, rnX A Fcaleierzahl (Eier /g a < > ka) >:-ten E nach der Dehandlun Ergebnisse Schafe tt Anzahl er- m dQ(U rr rl rl P4 O :G Ta Fluke cßX =I Cl Dosis 5 W° n O V rf M bE 1 1 1 1 Pl 3r 1 0-C-CH2 riQ 320 11 0 = 3r 4 <3r: Us O O O g 1 CO-OH2 Cl , ~~~~~ ~~~~ ~~~ O - 1 | D D m t t D X 4 Q m h Xh Õ 8 d tf o mN õ u I e) cz cz c) S . k o v o-o I , D Õ \t ~] t 0=D a 4 H Xh, H e H i3eispiel 9 Nach der Methode von Beispiel 7 hergestellte Arzneimittel wurden dazu verwendet, mit nicht ausgereiften Schafleberegeln infizierte Schafe (Fasciola hepatica)/zu behandeln, denen das Arzneimittel jeweils als Trank in einer einzigen Dosis verabreicht wurde.Table I. i - 18 - LL5Y5Ll kk O) Q) I. t + r »@ = (eggs /. O t bEP Tue oa ge number O ozDX n 4 1 7 8 10 kills as it grows O s: u 3 4 O 10 UO cl 8 170 0 fl 0 o X ~. . u tu F ~ <~~~ 13FJ 420 W,, 5 11 5 XXOM 521 § iiZ \ N ^ 4 n F ew OE 8 AB X 1 @ ai 4 S 13Xt lo "t ß Table I (continued) I. kk WQ) claQI C1 I rn oo C 'number of feces </ cr feces on> Xth | a deha, ndlunq results Dose O'wC WWQ, Q) O kills at the ci grower P rng / kg S ed UX 10: 0,, Ta Fluke OCU CI O -r (rl rnIX ro 460 300 OO = r O 1 OH 1 1 ~~~ 2nd, 5 k killed kooo oo "2.5 2290 420 1 no ooR¼i 1 killed pj dC) U> o O +. o N OH Cl NU NN . . . 3r II 4 130 - 0 - 0 11 0 OE m X, 'NN . HHH WH | XHU, H 2 9 > z, x, S 1 O 0 ~ 1 I n L Table I (continued) I. kk tni N ol-c r (U: NU ~ Kot an OOOOO »R sl; Taae after the Dehandlunq - Results Sheep ..... he O t1 b EU IWj 0 4 1 7 8 10 @ W oo 1OH cl 210 - 0 C CO "OO '2 OII 11 O ru II 3 440 - 0 - 0 11 0 t ¢; tz \ c, ~ ~~. ~~ ~ ~ ai 1 k 410 - ooooii 37.5 1930 I. . ~. . rc C) z 2350 - - - - 10 0 i Ci --- ~ ~~ 3r 8 0 11 0 H | O H0 v OOH n> O g la: (U Ln 1 j 0i MI m M m OH 3r 1 viti O at 8 ~ ~ 390 ~, k 11 ~,., ~~~~~~ k At 2 o'clock t) '9 + 4 uA 4, E z Hß fi k, h I =: ~ ~ O Ci D x, I mkm W iO XOXO a Table I (continued) I. kk a} z Ul number of fecical eggs <eggs lo OO at post-mortem 4 R days after treatment results z @ @ = ~ ~ ~~~ ~ ka, o Em i Z k IW O) rJ w 4 I 1.0 340 1 240 10 31 1 O 1.5 560 1 90 10 O 1 19 1 = ~~. ~. ~. . . ~~ a) 1 90Mn kU 1. ~. ~~~~ \ 650 0 10 1 0 2.5 1 - 3r r Cl 4 1- 14/1. :: 2.5 990 according to 270 1 10 0 rlC1 3r ~. 1 'ii. rll O / 2. Ir OH 3r 2 1 10 10 0 80 10 OLn m 10 U nu NNNI . - rl 2 <t H ffi 4 æ. H XH HX Table I (continued) I. kk É <3 ~ ~~ ~ w ~, O cM rEP 0 01 8 10 kills growing Xth Ta Fluke u) rdQ) WO 0 rlrjci OC rl cl rl öy; oH S 8 0 430 0 Oi aO 0 10 0 on 2.5 360 0 11 41 = br ~ ~ ~ ~~~ ~ Q fHi. 280 -. ~ rlC1 1. ~ 5 420 f 0 11 1 y¼ "\ C0ÖÄ \ 'r In a. T W 0 19 X t 43 o E Wo WX c 5 Jc 8 t 8 t og / t U] H sH; HHH Table I (continued) 1 k -rcuQ, rnX A Fcaleier number (eggs / ga <> ka) >: - th E after the Dehandlun results Sheep tt number m dQ (U rr rl rl P4 O: G Ta Fluke cßX = I Cl dose 5 W ° n OV rf M bE 1 1 1 1 Pl 3r 1 0-C-CH2 riQ 320 11 0 = 3r 4 <3r: Us OOO g 1 CO-OH2 Cl , ~~~~~ ~~~~ ~~~ O - 1 | DD mtt DX 4 Q mh Xh Õ 8 d tf o mN õ u I e) cz cz c) S. kov oo I, D Õ \ t ~] t 0 = D a 4 H Xh, H e H Example 9 Medicaments produced by the method of Example 7 were used to treat sheep (Fasciola hepatica) infected with immature sheep liver rules, to which the medicament was each administered as a drink in a single dose.

Infektiöse Leberegelmetacercariae wurden aus Laborkulturen des Schneckenzwischenwirts (Lymnaea tometosa) gewonnen und so abgezählt, daß Schafen, von denen bekannt war, daß sie frei von Leberegeln waren, jeweils 300 Stück durch das t4aul eingegeben werden konnten. Wenn die sich demzufolge entwickelnde Infektion mit Leberegeln ein vorgeschriebenes Alter (gewöhnlich 6 Wochen) erreicht hatte, wurden die Schafe mit dem jeweils zu prüfenden Arzneimittel in verschiedenen Dosen behan-, delt. Dann ließ man die Infektion sich zur Reife ausentwickeln.Infectious liver fluke metacercariae were derived from laboratory cultures of the snail host (Lymnaea tometosa) and counted so that sheep, of which it was known, that they were free of liver fluke, each 300 pieces entered through the t4aul could become. When the liver fluke infection develops as a result When the sheep reached the prescribed age (usually 6 weeks), the sheep were with treated in different doses for each drug to be tested. then the infection was allowed to develop to maturity.

Wenn die Leberegel 12 bis 14 Wochen alt waren, wurden die Schafe jeweils getötet und aus ihren Lebern alle Leberegel entfernt und gezählt. Die Zahl der Leberegel in den behandelten Tieren wurde dann mit derjenigen der Leberegel in nicht behandelten Vergleichstieren verglichen und die Wirksamkeit der Behandlung berechnet.When the liver fluke was 12 to 14 weeks old, the sheep became each killed and all liver fluke removed from their livers and counted. The number of liver fluke in the treated animals was then compared to that of the liver fluke in the untreated Comparison animals compared and the effectiveness of the treatment calculated.

In der nachstehenden Tabelle II sind jeweils Menge und Strukturformel der in den auf diese Weise getesteten Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe sowie die Post-Mortem-Ergebnisse und die Zeit zwischen der Behandlung und dem Tod der Schafe angegeben. Tabelle II Wirkstoff % Wirksamkeit gegen unreife Legeregel n QI OC o 8 mg/kg Wochen Wochen Wochen Wochen 1 OR ol 8 87 12 94 oo- O OD al 16 90 0 - j¼\ci rlX 16 99 1 OH rl H.t vH t Hu, E 2 § v v v W E t uH h t ) 9 t Tabelle II (Fortsetzung) Wirkstoff % Wirksamkeit gegen unreife Leberegel C OP) C rcU 0 CR C 1 (H g3r - ------ I------ -Ix GO ry o cO ao \o rn\ H I S K 62 u 4 8 ) 3b \ H X H \ X 4 xn 1. = B e i s p 1 e 1 10 Nach der Methode von Beispiel 7 hergestellte Arzneimittel wurden zur Behandlung von Schafen verwendet, die 10 Tage vorher mit jeweils 3000 infektiven Larven von Haemonchus contortus infiziert worden waren, wobei den Schafen jeweils eine einmalige Dosis in Form eines Tranks eingegeben wurde. Die infektiven Larven waren durch einwöchiges Bebrüten des Kots eines infizierten Donoschafs bei 25,60C erhalten worden.Table II below shows the amount and structural formula of the active ingredients contained in the medicaments tested in this way, as well as the post-mortem results and the time between treatment and death of the sheep. Table II Active ingredient% activity against immature laying rule n QI OC O 8 mg / kg weeks weeks weeks weeks 1 OR ol 8 87 12 94 oo- O OD al 16 90 0 - j¼ \ ci rlX 16 99 1 OH rl Ht vH t Hu, E 2 § vvv WE t uH ht) 9 t Table II (continued) Active Ingredient% Activity Against Immature Liver Flukes C. OP) C. rcU 0 CR C. 1 (H g3r - ------ I ------ -Ix GO ry o cO ao \ o rn \ HISK 62 u 4 8) 3b \ HXH \ X 4th xn 1. = B eisp 1 e 1 10 Medicaments produced by the method of Example 7 were used to treat sheep which had been infected 10 days beforehand with 3000 infective larvae of Haemonchus contortus, the sheep being given a single dose in the form of a drink . The infective larvae were obtained by incubating the faeces of an infected dono sheep for one week at 25.60C.

Als die Infektion mit Haemonchus contortus 28 Tage alt und reif war, wurden alle behandelten Schafe sowie eine AnWahl infizierter, jedoch unbehandelter Vergleichsschafe getötet und die in ihren Magen enthaltenen Würmer durch Waschen und Sieben des Mageninhalts gewonnen bzw. isoliert. Der mit den einzelnen untersuchten Arzneimitteln erzielte Behandlungserfolg wurde -jeweils durch Vergleich der Zahl der Würmer in den behandelten Versuchstieren mit derjenigen in den Vergleichstieren bewertet.When the Haemonchus contortus infection was 28 days old and ripe, all treated sheep and a selection of infected but untreated sheep became Control sheep killed and the worms contained in their stomachs by washing and sieving the stomach contents recovered or isolated. The one examined with the individual The success of the drug treatment was determined by comparing the number in each case of the worms in the treated test animals with that in the comparison animals rated.

In der nachstehenden Tabelle III sind jeweils Menge und Strukturformel der in den einzelnen geprüften Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe sowie die erzielten Behandlungsergebnisse aufgeführt.In Table III below, the amount and structural formula are in each case the active ingredients contained in the individual medicinal products tested as well as the achieved Treatment results listed.

Tabelle III 1 Wirkstoff ge- Q) Wirkstoff C;ecen gen 10 Tage br alte Haemonchus rd \O Cl <n> t, WI " OH 3r 4 99.1 ¼Ä k 3r n X 8 O 97 97 " 0 gl cn o\ o QI Q\ Lt 1 - CC-R -C1 8 79 rl4L aa Cl -rC CO-NR D W 76 S X o c) n c) c) H 4\ H U H H > 9 v Tabelle III (Fortsetzung) Sol %Wirkstoff gegen co Wirkstoff gegen r: O 10 Tage alte a ß - - .- ~ 01 Cl 8 cl 1 ; 8 80 1 75 rlt9 tn , 8 81.4 lil q S O H / A, +t Ht9 H /ts B e i s p i e 1 11 Nach der Methode von Beispiel 7 wurde eine Reihe von Arzneimitteln hergestellt, die nicht der Lehre der Erfindung entsprechende Wirkstoffe enthielten. Diese Arzneimittel wurden analog Beispiel 8 getestet.Table III 1 active ingredient Q) Active ingredient C; ecen for 10 days br old Haemonchus rd \ O Cl <n> t, WI "OH 3r 4 99.1 ¼Ä k 3r n X 8 O 97 97 "0 gl cn o \ o QI Q \ Lt 1 - CC-R -C1 8 79 rl4L aa Cl -rC CO-NR ext. 76 SX oc) nc) c) H 4 \ HUHH> 9 v Table III (continued) Sol% active ingredient against co active ingredient against r: O 10 days old a ß - - .- ~ 01 Cl 8th cl 1 ; 8 80 1 75 rlt9 tn, 8 81.4 lil q SOH / A, + t Ht9 H / ts EXAMPLE 11 Using the method of Example 7, a number of medicaments were produced which did not contain active ingredients that correspond to the teaching of the invention. These drugs were tested as in Example 8.

In der nachfolgenden Tabelle IV sind jeweils Menge und Strukturformel der in den jeweils getesteten Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe sowie die damit erzielten Behandlungsergebnisse aufgeführt.The amount and structural formula are in each case in Table IV below the active ingredients contained in the medicinal products tested, as well as those associated with them treatment results achieved.

Tabelle IV I Wirkstoff Faleierzahl (Eier /g Kot am -----. o Tage nach der @ o G, ge- Anzahl er- Dosis 0 4 7 8 10 tötet am wachsener Strukturfortriel rng/kg - X-ten Ta Fluke j o Schafe in 24 Stunden verendet R MM cl OH Cl 800 30 - - - - 1 - ¼ ¼ci 42 80 - 1 - 10 - 8 13 150 100 - 90 - 10 37 cl 4 340 190 l l t rlo F;n 01 O @ ~ ~~ ~ -~ H H ----L--------- a > 3 X X * 41 t Tabelle IV (Fortsetzung) I.~ kk z C rcrua, C vrX ¢. Fkaleier:'.ahl h q-l /a Kot am Post-.1ortem- O 5: Jj Tage nach der S i p, O:G I C mEi O) ri Q1 V1X U E: ge- Anzahl er- t ~~ | ~ ~ ~~ C O 2 OM Cl - Schafe nach O K hD Cli . . ~ Ox F Co-NH 3 ,8o nicht cl' getötet h ~~ O ls > . cl O Cl ~ .4~~~~~ 13 470 ii 1 Cl Cl cl E , @ ta gX ~I h 2 , O 8 ^> Af ti . Ut Tabelle IV (Fortsetzung) I +1 Fflkaleierzahl < n Kot am Post-ortem- O Tage oi - ---------- o ge- Anzahl er- X-ten Ta Fluke 11° z X>C I I I 4 280 - | S $,4 al k@t S I ri ui 1 OH . O å 8 :3 170 - - cl t Tabelle IV (Fortsetzung) k S -«S -- - ^- > kc cUO) H Q} @ rloar C rn X V F<kaleier:ahl <Eier ~ Kot am ...... ~~ . X-ten Tage nach ---- Schafe 48 t W # er- Ck rrlEc +r Y +I IW P) O) Q) a, ru J C CI +1 +I +I +r il v, ril Q,O O co a 0 4 o O C O 0 0 3 j r> +r 1 280 ~ getötet rl 1 01 S ° nicht a 240 1; ;;;t = t X » O 4 280 getötet cl W \ ue o o o ~ A H 40 C Ak Hk Q At) t- h ° O O X h i t Tabelle IV (Fortsetzung) I k k - L cuo c S; Fakaleierzahl < 3 Kot am Post-tortem- X-ten Tage nach T ---- Dehandlun ---------- m h b g « ge- Anzahl er- Dosis 04 7 8 10 tötet J am wachsener Strukturforrtel rng/kg O n Ta Cl . ~ OH I 5.0 CI------ 230 . . eihöttet oo 02N . . ~ . . ------- . 3r nicht 5.0 650 , 840' getötet =U- 4 (3rJ k rcc) OH .~ 780 N \0 > n k ritz riX O O iOO m\ Ir; Ir; in O . ~ ~ ~~~~~.~~~ o H S,IJ A 0 tJ o tNX B e i s p i e 1 12 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 3,5-Dihalogen-2',4'-dibromsalicylaniliden durch Halogenieren von 2',4'-Dibromsalicylanilid.Table IV I. Active ingredient False number (eggs / g feces on -----. o days after the @ o G, ge number Dose 0 4 7 8 10 kills growing Structure progression / kg - Xth Ta Fluke jo sheep perish in 24 hours R MM cl OH Cl 800 30 - - - - 1 - ¼ ¼ci 42 80 - 1 - 10 - 8 13 150 100 - 90 - 10 37 cl 4 340 190 llt rlo F; n 01 O @ ~ ~~ ~ - ~ HH ---- L --------- a> 3 XX * 41 t Table IV (continued) I. ~ kk z C. rcrua, C vrX ¢. Fkaleier: '. Ahl h ql / a Kot am Post-.1ortem- O 5: Yy days after the S i p, O: GIC mEi O) ri Q1 V1X UE: number of t ~~ | ~ ~ ~~ CO 2 OM Cl - sheep after OK hD Cli. . ~ Ox F Co-NH 3, 8o not cl 'killed h ~~ O ls>. cl O Cl ~ .4 ~~~~~ 13 470 ii 1 Cl Cl cl E, @ ta gX ~ I h 2, O 8 ^> Af ti . Ut Table IV (continued) I. +1 number of faeces <n faeces at the post office O days oi - ---------- o ge number Xth Ta Fluke 11 ° z X> CIII 4 280 - | S. $, 4 al k @ t SI ri ui 1 OH . O å 8: 3 170 - - cl t Table IV (continued) k S - «S - - ^ -> kc cUO) HQ} @ rloar C rn X V F <kaleier: ahl <eggs ~ feces on ...... ~~. Xth days after ---- Sheep 48 t W # er Ck rrlEc + r Y + I IW P) O) Q) a, ru JC CI +1 + I + I + r il v, ril Q, OO co a 0 4 o OCO 0 0 3 j r> + r 1,280 killed rl 1 01 S ° not a 240 1; ;;; t = t X »O 4,280 killed cl W \ ue ooo ~ AH 40 C Ak Hk Q At) t- h ° OOX hit Table IV (continued) I. kk - L cuo c S; Number of feces <3 faeces at the post-cake Xth days after T ---- Dehandlun ---------- mhbg «ge number Dose 04 7 8 10 kills J am growing Structural formula rng / kg O n Ta Cl. ~ OH I 5.0 CI ------ 230. . eihött oo 02N. . ~. . -------. 3r not 5.0 650,840 'killed = U- 4 (3rJ k rcc) OH. ~ 780 N \ 0> n k ritz riX OO iOO me; Ir; in O . ~ ~ ~~~~~. ~~~ o HS, IJ A 0 tJ o tNX Example 1 12 This example illustrates the preparation of 3,5-dihalo-2 ', 4'-dibromosalicylanilides by halogenating 2', 4'-dibromosalicylanilide.

Ein Gemisch aus 34,5 g Salicylsäure, 62,75 g 2,4-Dibromanilin, 150 ml Chlorbenzol und 13,7 g Phosphortrichlorid wurde 2 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch heiß filtriert. Beim Abkühlen wurde kristallines 2',4'-Dibromsalicylanilid vom Smp. 1870C erhalten.A mixture of 34.5 g salicylic acid, 62.75 g 2,4-dibromaniline, 150 ml of chlorobenzene and 13.7 g of phosphorus trichloride were stirred for 2 hours and under reflux heated. Then the mixture was filtered hot. On cooling it became crystalline Obtained 2 ', 4'-dibromosalicylanilide of m.p. 1870C.

Ein Gemisch aus 3,7 g 2',4'-Dibromsalicylanilid, 1,4 g Jod, 1,5 ml 29prozentigem Wasserstoffperoxid und 50 ml Wasser wurde 5 Stunden bei 750 gerührt. Dann wurde überschüssiges Jod mit Natriummetabisulfit zerstört. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und umkristallisiert, wobei 3,5-Dichlor-2',4'-dibromsalicylanilid erhalten wurde. Die Struktur des Produkts wurde durch Infrarotspektroskopie bestätigt.A mixture of 3.7 g 2 ', 4'-dibromosalicylanilide, 1.4 g iodine, 1.5 ml 29 percent hydrogen peroxide and 50 ml of water were stirred at 750 for 5 hours. Then excess iodine was destroyed with sodium metabisulfite. The crude product was filtered off and recrystallized, 3,5-dichloro-2 ', 4'-dibromosalicylanilide being obtained became. The structure of the product was confirmed by infrared spectroscopy.

Claims

P a, t e n t a n s p r u c h e

1. Medicines for killing endoparasites in warm-blooded animals, as characterized in that there is at least one compound of the formula as an active ingredient contains, in which R is a hydrogen atom or a lower acyl radical, 1 and X2 are identical or different and each represent a bromine or iodine atom and X3, X4, X5 and x6 are identical or different and each is a hydrogen, chlorine , Bromine or iodine atom. with the proviso. that in each case two of the radicals X3, X4, y5 and X6 are hydrogen atoms and that, if X3 is a chlorine, bromine or iodine atom, both radicals X and X6 are hydrogen atoms.

2. Medicines @ach @nspruch 1, characterized in that it is at least ei @ e contains compound of formula I in which X1 and X2 are the same and two of the X3, X4, X5 and X6 radicals are identical to one another and are each chlorine or bromine atoms are.

3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that it contains at least one compound of the formula I in which R is a hydrogen atom or acetyl radical.

4. 3,5-Diiodo-3 ', 4'-dibromosalicylanilide and its acetyl derivative.

5. 3,5-Diiodo-2 ', 4'-dibromosalicylanilide and its acetyl derivative.

6. 5,5-Diiodo-2 ', 4'-dichlorosalicylanilide and its acetyl derivative.

7. 3,5-Diiodo-3 ', 5'-dichlorosalicylanilide and its acetyl derivative.

8. 3,5-Diiodo-3 ', 5'-dibromosalicylanilide and its acetyl derivative.

9. 3,3 ', 4', 5-tetrabromosalicylanilide and its acetyl derivative.

10. 3,3 ', 5,5'-tetrabromosalicylanilide and its acetyl derivative.

11. 3,5-dibromo-3 ', 5'-dichlorosalicylanilide and its acetyl derivative.

12. 2 ', 3,4', 5-tetraiodosalicylanilide and its acetyl derivative.

13. 3,3 ', 4', 5-tetraiodosalicylanilide and its acetyl derivative.

14. 3,3 ', 5,5'-tetraiodosalicylanilide and its acetyl derivative.

15. 3,4 ', 5-triiodo-2'-chlorosalicylanilide and its acetyl derivative.

16. A process for the preparation of active ingredients of the formula I according to any one of the preceding claims, characterized in that optionally a) a compound of the formula in the. X1 and X2 are as defined in claim 1 and Y is a chlorine or bromine atom or a hydroxyl group, with an aniline of the formula in which X3, X4, X5 and x6 are as defined in one of the preceding claims, reacts and optionally acylates the reaction product, b) reacts a compound of the formula II with aniline and then adds the aniline ring of the 3,5-dihalosalicylanilide obtained a product of the formula III in which X3 and x5 are identical and are each halogen atoms, halogenated, and optionally acylated the reaction product, or c) a compound of the formula II in which X1 and X2 are hydrogen atoms is reacted with a 2,4-dihaloaniline , then the 2 ', 4'-dihalosalicylanilide Eu obtained is halogenated with a 2', 3,4 ', 5-tetrahalosalicylanilide and this optionally acylated.

17. Use of medicaments according to one of claims 1 to 3 for killing endoparasites in warm-blooded animals in an active ingredient dose of 1 to 50, preferably 3 to 20 mg / kg of body weight corresponding amount