DE2254043C2 - LH-releasing hormone for nasal application - Google Patents

LH-releasing hormone for nasal application

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DE2254043C2 DE2254043A DE2254043A DE2254043C2 DE 2254043 C2 DE2254043 C2 DE 2254043C2 DE 2254043 A DE2254043 A DE 2254043A DE 2254043 A DE2254043 A DE 2254043A DE 2254043 C2 DE2254043 C2 DE 2254043C2
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Description

, ι , ι

33

se versehen werden. Beispiel 7se are provided. Example 7

Gelees werden z. B. in Kunststoff tuben oder in innenJellies are z. B. in plastic tubes or inside

schutzlackierten Tuben aus Reinaluminium oder Rein- In 91 destilliertem Wasser werden ohne zu erwärmenProtective coated tubes made of pure aluminum or pure In 91 distilled water are used without heating

zinn gefüllt Sinnvoll sind auch kleine Kunststoffbehäl- 35,44 g Citronensäure, 32,76 g Na2HPO* 400 g Sorbittin-filled Small plastic containers are also useful - 35.44 g citric acid, 32.76 g Na 2 HPO * 400 g sorbitol

ter z. B. aus Polyäthylen zur Aufnahme von Einzeldosen 5 und 40 g Chlorbutanol gelöst Dann werden 400 g LH-ter z. B. made of polyethylene to accommodate single doses of 5 and 40 g of chlorobutanol dissolved Then 400 g of LH-

der Lösungen oder des Gelees. Die erfindungsgemäßen RH gelöst Mit destilliertem Wasser wird auf 101 aufge-solutions or jelly. The RH according to the invention dissolved with distilled water is made up to 101

Zubereitungen enthalten ArzneimitteL Sie werden bei füllt und die Lösung filtriert Mensch und Tier angewendet und bewirken bei Hypo-Preparations contain medicinal products. When they are filled, the solution is filtered Applied to humans and animals and cause hypo-

thalarous-Insuffizienz oder bei hypothalamisch-hypo- Beispiel 8 physären Störungen die Ausschüttung von luteinisieren-thalarous insufficiency or with hypothalamic-hypo- Example 8 physical disturbances the distribution of luteinizing

dem Hormon und auch von follikelstimulierendem Hör- In 61 destilliertem Wasser von ca. 50° C werden 200 gthe hormone and also follicle-stimulating hearing In 61 distilled water at approx. 50 ° C are 200 g

mon, werden also beim weiblichen Organismus zur Her- Methylcellulose mit einem Durchschnittssubstitutions-mon, so in the female organism they become Her- methylcellulose with an average substitution

beiführung einer Ovulation zu einem bestimmten Zeit- grad von ca. 1,5 und einer Viskosität von 2700 bisinduction of ovulation at a certain time of approx. 1.5 and a viscosity of 2700 to

punkt, beim männlichen Organismus z. B. zur Behebung 4000 cP (z. B. Tylose·) suspendiert Man läßt die Sus-point, in the male organism z. B. to remedy 4000 cP (e.g. Tylose ·) suspended.

von Störungen der Spermatogenese angewandt , :s pension unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen.applied to disorders of spermatogenesis : cool the pension to room temperature while stirring.

Dabei quillt die Methylcellulose auf. In 31 destilliertemThe methyl cellulose swells in the process. In 31 distilled

Beispiel 1 Wasser werden 400 ml n-Essigsäure, 282 ml n-Natron-Example 1 400 ml of n-acetic acid, 282 ml of n-sodium

lauge, 350 g Mannit, 500 mg Benzalkoniumchlorid undliquor, 350 g mannitol, 500 mg benzalkonium chloride and

In 81 destilliertem Wasser werden ohne zu erwärmen zum Schluß 5 g LH-RH gelöst Die Lösung wird filtriertFinally, 5 g of LH-RH are dissolved in 81 distilled water without heating. The solution is filtered

31,2 g NaH2PO4 - 2 H2O, 66,29 g Na2HPO4,25 g Natri- 20 und mit der Methylcellulose-Lösung vereinigt Mit de-31.2 g NaH 2 PO 4 - 2 H 2 O, 66.29 g Na 2 HPO 4 , 25 g sodium 20 and combined with the methyl cellulose solution.

umchlorid »ri4 100 g Benzylalkohol gelöst Dann wird stilliertem Wasser wird auf 10 laufgefüllt 500 g Polyvinylpyrolidon mit einem K-Wert von 85 bisUmchlorid »ri4 100 g of benzyl alcohol dissolved. Stilled water is then made up to 10 liters 500 g of polyvinylpyrolidone with a K value of 85 to

95 (z. B. Kollidon· 90 d? >· Firma BASF) zugegeben und Beispiel 9 unter Rühren gelöst Zuletzt werden 1000 g LH-RH zugefügt und kalt gelöst Mit destilliertem Wasser wird auf 25 Zu 91 destilliertem Wasser werden 400 ml n-Essigsäu-10 laufgefüllt Die Lösung wird filtriert re, 282 ml η-Natronlauge, 50 g Natriumchlorid und95 (e.g. Kollidon 90 d?> From BASF) was added and Example 9 Dissolve with stirring Finally, 1000 g of LH-RH are added and dissolved in cold water. With distilled water to 25 to 91 of distilled water, 400 ml of n-acetic acid 10 are added The solution is filtered re, 282 ml of η-sodium hydroxide solution, 50 g of sodium chloride and

100 g Benzylalkohol gegeben. In dieser Mischung wer-Given 100 g of benzyl alcohol. In this mixture are

B eis pi el 2 den 10 g LH-RH-^cetat gelöst Es wird mit destilliertemExample pi el 2 the 10 g LH-RH- ^ acetate dissolved It is with distilled

Wasser auf 101 aufgefüllt Die Lösung wird filtriert Man verfährt nach Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle von Polyvinylpyrrolidon Polyvinylalkohol mit einem K-Wert von ca. 90 (z. B. Mowiol® N 90-98 der Firma Hoechst).Water made up to 101. The solution is filtered The procedure of Example 1 is repeated, but instead of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol with a K value of approx. 90 (e.g. Mowiol® N 90-98 from Hoechst).

Beispiel "\ Example "\

91 destilliertes Wasser werden zum Sieden erhitzt und darin 20 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester gelöst Man kühlt auf ca. 30° C ab, gibt 89,58 g Na2HPO4, 35,44 g Citronensäure, 10 g Natriumchlorid und 250 g Mannit zu und löst dann darin 10 g LH-RH auf. Man füllt mit destilliertem Wasser auf 101 auf und filtriert die Lösung.91 distilled water are heated to the boil and 20 g of p-hydroxybenzoic acid methyl ester are dissolved therein. The mixture is cooled to about 30 ° C., 89.58 g of Na 2 HPO 4 , 35.44 g of citric acid, 10 g of sodium chloride and 250 g of mannitol are added and then dissolves 10 g of LH-RH in it. It is made up to 101 with distilled water and the solution is filtered.

Beispiel 4Example 4

In 91 destilliertem Wasser von ca. 500C werden 50 g Methylcellulose mit einem Durchschnittssubstitutionsgrad von ca. 1,5 und einer Viskosität von 2700 bis 4000 cP (Tylose· MH 4000 ρ der Hoechst AG) suspendiert Man läßt die Suspension auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei quillt die Methylcellulose auf. Dann wird eine Mischung aus 400 ml η-Essigsäure und 282 ml η-Natronlauge zugegeben, daraufhin 350 g Mannit, 500 mg Benzalkoniumchlorid und 5 g LH-RH gelöst und anschließend mit destilliertem Wasser auf 101 aufgefüllt Die Lösung wird filtriert50 g of methyl cellulose with an average degree of substitution of approx. 1.5 and a viscosity of 2700 to 4000 cP (Tylose · MH 4000 ρ from Hoechst AG) are suspended in 91% of distilled water at approx. 50 ° C. The suspension is allowed to cool to room temperature. The methyl cellulose swells in the process. Then a mixture of 400 ml η-acetic acid and 282 ml η-sodium hydroxide solution is added, then 350 g mannitol, 500 mg benzalkonium chloride and 5 g LH-RH are dissolved and then made up to 101 with distilled water. The solution is filtered

Beispiel 5Example 5

6060

Man verfährt nach Beispiel 4, verwendet jedoch anstelle der Methylcellulose Hydroxyäthylcellulose.The procedure of Example 4 is followed, but instead of methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose is used.

Beispiel 6Example 6

6565

Man verfährt nach Beispiel 4, verwendet jedoch anstelle der Methylcellulose Hydroxypropylmethylcellulo-The procedure described in Example 4 is followed, but instead of the methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose is used.

Claims (2)

1 v. 2 zur-siibcutämen Injektion festgestellt (die relative RePatentansprüche: - sorptionsrate. wurde durch Vergleich der wirksamen Dosen, die eine Övulation bei Phenobarbital-blöckier-1 v. 2 for the sibcutaneous injection (the relative patent claims: - sorption rate. Was determined by comparing the effective doses which 1. LH-RH-Präparat zur nasalen Applikation, da - ten weiblichen Ratten ausgelöst hatten, bestimmt). Die durch gekennzeichnet, daß es LH-RH oder 5 entsprechenden Werte liegen für die orale Applikation ein physiologisch verträgliches LH-RH-SaIz in einer bei weniger als 0,05% und für diebuccale bei etwa wäßrigen Pufferlösung von pH 4 bis 7,2 zusammen 0,005%. Der letzte Befund ist besonders überraschend, mit üblichen Isotoniezusatz und Konservieriingsmh- da es sich hier auch um eine Anwendung auf einer teln enthält Schleimhaut handelt Die Versuche zeigen, daß LH-RH1. LH-RH preparation for nasal application, determined by the data triggered by female rats). the characterized in that there are LH-RH or 5 corresponding values for oral administration a physiologically compatible LH-RH salt in one at less than 0.05% and for diebuccale at about aqueous buffer solution from pH 4 to 7.2 together 0.005%. The last finding is particularly surprising, with the usual isotonic additive and conservation mh- since this is also an application on one teln contains mucous membrane acts The experiments show that LH-RH 2. LH-RH-Präparat nach Anspruch 1, dadurch ge- ίο bzw. LH-RH-Salze nasal in therapeutisch wirksamen kennzeichnet, daß es zusätzlich eine polymere Haft- Dosen appliziert werden kann.2. LH-RH preparation according to claim 1, characterized in that ίο or LH-RH salts are therapeutically effective nasally indicates that a polymer adhesive can can also be applied. substanz enthält Man erhält ein intranasal wirksameres LH-RH-halti-substance contains A more intranasally effective LH-RH content is obtained. . ges Präparat dadurch, daß man LH-RH oder seine Salze. total preparation by using LH-RH or its salts in einer wäßrigen Pufferlösung von pH 4 bis 7,2 löst unddissolves in an aqueous buffer solution of pH 4 to 7.2 and Gegenstand der Erfindung ist ein LH-RH-Präparat 15 einen Isotonie-erzeugenden Stoff und ein Konservie-The invention relates to an LH-RH preparation 15, an isotonicity-producing substance and a preservative zur intranasalen Anwendung. Mit LH-RH wird das Re- rungsmittel zufügtfor intranasal use. The detergent is added with LH-RH leasing Hormon des luteinisierenden Hormons bezeich- Den Lösungen wird zweckmäßig ein polymeres Haftnet Es ist ein — auch auf synthetischem Wege erhältli- mittel zugesetztLeasing hormone of the luteinizing hormone denotes the solutions, a polymer adhesive is expedient It is an additive that can also be obtained synthetically ches — Dekapeptid der Formel Die Zubereitungen enthalten vorzugsweise syntheti-ches - decapeptide of the formula The preparations preferably contain synthetic 20 sches LH-RH. Als physiologisch verträgliche Salze eig-20 cal LH-RH. Suitable as physiologically compatible salts Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHi nen sich beispielsweise Acetat, Citrat, Halogenide,Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHi NEN, for example, acetate, citrate, halides, Phosphat oder SuIf atPhosphate or SuIf at worin Pyr für den Pyroglutamylrest steht Das Hormon Als Puffer können z. B, Phosphat-, Acetat- oder Ci-where Pyr stands for the pyroglutamyl residue. The hormone. B, phosphate, acetate or Ci- wird im Hypothalamus gebildet und gelangt von dort in tratpuffer zur Anwendung kommen,is formed in the hypothalamus and from there is used in stepping buffer, den Hypophysenvorderlappen, wo es die Ausschüttung 25 Als Isotonie-erzeugende Stoffe eignen sich neben denthe anterior pituitary gland, where there is the secretion des luteinisierenden Hormons bewirkt Puffern bfcbpielsweise Mannit, Sorbit und Natriumchlo-of the luteinizing hormone causes buffers, e.g. mannitol, sorbitol and sodium Dieses Hormon mußte als Peptid bisher parenteral rid.Up until now, this hormone had to be rid of parenterally as a peptide. verabreicht werden. Als Konservierungsmittel können quartäre Ammoni-administered. Quaternary ammonia can be used as a preservative In der deutschen Offenlegungsschrift 17 67 927 wer- umverbindungen, Trichlorisobutanol, BenzylalkoholIn the German Offenlegungsschrift 17 67 927 are umverbindungen, trichloroisobutanol, benzyl alcohol den pharmazeutische Präparate zur intranasalen An- 30 oder p-Hydroxybenzoesäureester, jeweils allein oderthe pharmaceutical preparations for intranasal ana-30 or p-hydroxybenzoic acid esters, each alone or wendung, welche adrenocorticotrop wirksame Peptide miteinander kombiniert, eingesetzt werden. Als Dosie-Application, which combines adrenocorticotropic peptides with one another, are used. As a dosing in nicht wäßrigen, insbesondere öligen Suspensionen rung für die Konservierungsmittel gilt für Benzylalko-in non-aqueous, especially oily suspensions for the preservatives applies to benzyl alcohol oder Lösungen enthalten, beschrieben. Ölige Nasalprä- hol 1 bis 2%, p-Hydroxybenzoesäureester etwa 0,2 bisor contain solutions. Oily nasal preps 1 to 2%, p-hydroxybenzoic acid ester about 0.2 to parate sind aus Gründen der Toxizität ungeeignet Die 03%, Chlorbutanol etwa 0,4% und quartäre Ammoni-preparations are unsuitable for reasons of toxicity. The 03%, chlorobutanol about 0.4% and quaternary ammonium Wirkstoffe liegen entsprechend der Beschreibung insbe- 35 umverbindungen 0,01 bis 0,02%.According to the description, active ingredients are in particular 0.01 to 0.02%. sondere als Suspensionen vor. Bei den in geringen Men- Polymere Haftmittel sind Polyvinylpyrrolidon, PoIy-special as suspensions. The low-volume polymer adhesives are polyvinylpyrrolidone, poly- gen einzusetzenden, stark wirksamen Verbindungen vinylalkohol oder Celluloseether. Von der Dosierunggen to be used, highly effective compounds vinyl alcohol or cellulose ether. From the dosage sind Suspensionen keine geeignete Darreichungsform, dieser Haftsubstanzen hängt es ab, ob man die Zuberei-suspensions are not a suitable dosage form, it depends on these adhesive substances whether the preparation da hier mit Dosierproblemen gerechnet werden muß. tung als wäßrige Lösung oder als Gelee erhält Die Vis-because dosing problems must be expected here. treatment as an aqueous solution or as a jelly. Nun wurde aber gefunden, daß LH-RH sowohl als freies 40 kosität der Nasentropfen soll zwischen 30 und 30OcPBut it has now been found that LH-RH should be between 30 and 30OcP both as a free 40 viscosity of the nasal drops Peptid als auch als Salz in wäßriger Zubereitung intra- liegen. Das wird z. B. erreicht durch einen Zusatz von 5Peptide as well as a salt in an aqueous preparation intra- lie. This is z. B. achieved by adding 5 nasal eine Wirkung entfaltet, die überraschenderweise bis 15% Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert vonnasally developed an effect that surprisingly up to 15% polyvinylpyrrolidone with a K value of so hoch ist, daß nicht wesentlich höhere Dosierungen als ca. 85 bis 95 oder 0,5 bis 13% Methylcellulose mit einemis so high that dosages not significantly higher than about 85 to 95 or 0.5 to 13% methyl cellulose with a bei parenteraler Verabreichung erforderlich sind. Durchschnittssubstitutionsgrad von ca. 1,5 und einerare required for parenteral administration. Average degree of substitution of around 1.5 and one Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten 45 Viskosität von 2700 bis 4000 cP. Soll die wäßrige Zube-The preparations according to the invention contain a viscosity of 2700 to 4000 cP. Should the aqueous additive LH-RH oder ein physiologisch verträgliches LH-RH- reitung von LH-RH bzw. seinem Salz als Gelee ange-LH-RH or a physiologically compatible LH-RH preparation of LH-RH or its salt as a jelly SaIz in einer wäßrigen Pufferlösung von pH 4 bis 7,2 wandt werden, beträgt der Gehalt z. B. an obengenann-Salt are used in an aqueous buffer solution of pH 4 to 7.2, the content is z. B. at the above zusammen mit üblichen Isotoniezusatz und Konservie- ter Methylcellulose 1,5 bis 3%.together with the usual isotonic additive and preservative methyl cellulose 1.5 to 3%. rungsmitteln. Als Einzeldosis wendet man 0,025 mg bis 10 mg LH-resources. As a single dose, 0.025 mg to 10 mg LH- Es ist überraschend, daß aus den erfindungsgemäßen, 50 RH, bevorzugt 0,05 bis 5 mg LH-R;i an. Diese Einzeldo-It is surprising that from the 50 RH according to the invention, preferably 0.05 to 5 mg LH-R; i an. This single wäßrigen Zubereitungen das Peptid in ausreichender sis ist bei wäßrigen Lösungen in etwa 0,05 ml, bei Geleesaqueous preparations the peptide is in sufficient sis in aqueous solutions in about 0.05 ml, in jellies Menge resorbiert wird, da es bekannt ist, daß Peptide in etwa 0,05 g enthalten.Amount is absorbed as it is known that peptides contain approximately 0.05 g. durch im lebenden Organismus allgegenwärtige proteo- Die wäßrigen Lösungen werden in Glas- oder Kunstlytisch wirksame Enzyme, die nur im wäßrigen Medium stoff-Fläschchen mit Pipette oder Tropfeinsatz, ferner in voll aktiv sind, abgebaut werden und somit nicht mehr 55 Sprühflaschen, sogenannte Kunststoffquetschflaschen luteolytisch wirksam sind. So werden daher auch in der abgefüllt Bevorzugte Darreichungsform ist eine Druckerwähnten Offenlegungsschrift nur nicht wäßrige Prä- gaspackung. Ein kleiner Druckbehälter aus Glas oder parate von sehr gut wasserlöslichen Peptiden beschrie- Metall wird zu 10 bis 80% seines Volumens mit der ben, da so zumindest unmittelbar nach Applikation der erfindungsgemäßen LH-RH-Zubereitung gefüllt, mit ei-Wirkstoff vor der Zersetzung bewahrt wird. 60 nem geeigneten Ventil in an sich bekannter Weise ver-by proteo- The aqueous solutions are ubiquitous in the living organism Effective enzymes that are only available in the aqueous medium-vials with pipette or dropper insert, furthermore in are fully active, are broken down and therefore no longer 55 spray bottles, so-called plastic squeeze bottles are luteolytically effective. The preferred dosage form is therefore also mentioned in the printer Offenlegungsschrift only non-aqueous prepackaging. A small pressure vessel made of glass or Preparations of very water-soluble peptides described- 10 to 80% of its volume is made up of the metal ben, as filled with egg active ingredient at least immediately after application of the LH-RH preparation according to the invention is preserved from decomposition. 60 use a suitable valve in a manner known per se In Versuchen wurde nun festgestellt, daß die Resorp- schlossen und mit einem Inertgas wie Stickstoff oder tion von LH-RH aus einem erfindungsgemäßen, wäßri- Argon bis zu einem Druck von etwa 8 kg/cm2 überlagen Präparat durch die Nasenschleimhaut ins Blut gert.In experiments it has now been found that the resorp- tion closed and with an inert gas such as nitrogen or ion of LH-RH from an aqueous argon according to the invention up to a pressure of about 8 kg / cm 2 passes through the nasal mucous membrane into the blood. schneller erfolgt als der enzymatische Abbau des Pep- Verwendet man als Entnahmeventil ein Dosierventil,takes place faster than the enzymatic breakdown of the pep- If a metering valve is used as the extraction valve, tids. 65 so kann pro Betätigung des Ventils jeweils eine be-tids. 65 for each actuation of the valve, one Nach nasaler Behandlung von weiblichen Ratten mit stimmte, gleichbleibende Menge entnommen werden,After nasal treatment of female rats with the correct, constant amount to be taken, einer erfindungsgemäßen wäßrigen LH-RH-Lösung Zur besseren Anwendung kann das Ventil mit eineman aqueous LH-RH solution according to the invention. For better use, the valve can be equipped with a wurde eine Resorptionsrate von etwa 5% im Vergleich Nasenapplikator bzw. einer »mechanical break up«-Dü-a resorption rate of about 5% compared to a nose applicator and a »mechanical break up« -dü-
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