DE2226822A1 - NEW PENICILLINS AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEM - Google Patents

NEW PENICILLINS AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEM

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DE2226822A1
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mol
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Kenneth David Hardy
Peter Daniel Roy
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Beecham Group PLC
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Description

" Heue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung ""Hay penicillins and process for their production"

Priorität; 4. Juni 1971, Grossbritannien, Nr. 18 890/71Priority; June 4, 1971, Great Britain, No. 18 890/71

Die Erfindung betrifft neue Penicilline, die sich von der 6-Aminopenicillansäure ableiten und wertvolle antibakterielle Mittel sind. Ausserdem können diese Penicilline als Nährzusätze zu Tierfutter verwendet werden, und sie eignen sich auch zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und stellen wertvolle Pharmazeatika für die Tier- und Humanmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar, welche durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufen werden οThe invention relates to new penicillins derived from 6-aminopenicillanic acid and valuable antibacterial ones Means are. In addition, these penicillins can be used as nutritional additives to animal feed, and they are suitable also for the treatment of mastitis in cattle and provide valuable pharmaceuticals for animal and human medicine for treatment of infectious diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria ο

Gegenstand der Erfindung sind Penicilline der allgemeinen Formel (i), deren nicht-toxische Salze oder Ester The invention relates to penicillins of the general formula (i), their non-toxic salts or esters

309850/118 6309850/118 6

R-CH- CO -KH - CH — CH C'^R-CH-CO -KH-CH-CH C '^

I ■ i ! t CH3I ■ i! t CH 3

CO ■—N —· CH COOHCO n - N - • CH COOH

NH -CO -NH-RNH -CO -NH-R

in 'der R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R eine Acylgruppe bedeutet.in 'the R is an optionally substituted phenyl group and R represents an acyl group.

Die Salze der Penicilline der allgemeinen Formel (i) sind nichttoxische Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Ammoiiium- und substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. Salze von nichttoxischen Aminen, wie Trialkylamine, z.B. Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin,The salts of the penicillins of the general formula (i) are non-toxic salts of metals such as sodium, potassium, calcium and Aluminum, ammonium and substituted ammonium salts, e.g. Salts of non-toxic amines such as trialkylamines, e.g. triethylamine, Procaine, dibenzylamine, N-benzyl-ß-phenethylamine, 1-ephenamine, Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine,

auch Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine, die/mitalso Ν, Ν'-bis-dehydroabietylethylenediamine and other amines that / with

Benzylpenicillin Salze bilden.Forming benzylpenicillin salts.

Die Ester der erfindungsgemässen Penicilline sind nichttoxische Ester, insbesondere solche, die im Körper selbst leicht hydrolysieren und dadurch die zugrundeliegenden Penioillansäurederivate freisetzen» Beispiele solcher Ester sind Acyloxyalkylester, insbesondere die Acyloxymethylester, wie Acetoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester.The esters of the penicillins according to the invention are non-toxic esters, in particular those that are present in the body itself easily hydrolyze and thereby the underlying penioillanic acid derivatives release »Examples of such esters are acyloxyalkyl esters, especially the acyloxymethyl esters, such as Acetoxymethyl and pivaloyloxymethyl esters.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Penicilline der Formel (I), deren Salze und Ester, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man entwederThe invention also relates to a method of production the penicillins of the formula (I), their salts and esters, which is characterized in that either

a) 6-Aminopenicillansäure, deren Salz oder Ester mit einem re-a) 6-aminopenicillanic acid, its salt or ester with a re

3 0 9 8 5 0/11863 0 9 8 5 0/1186

aktiven Acylierungsniittel, welches sich von einer Säure der Formel (ii) ableitet active acylating agent derived from an acid of formula (ii)

H-CH-COOHH-CH-COOH

NH (II)NH (II)

COCO

NH-CO-NH-R1 .NH-CO-NH-R 1 .

in der R und R wie in Formel (i) definiert sind, oderin which R and R are as defined in formula (i), or

b) ein Aminopenicillin der Formel (III), dsssen Salz oder Esterb) an aminopenicillin of the formula (III), this salt or ester

S \ JCBL - - ' S \ JCBL - - '

R_OH— CO-NH-CH — CH Cf ^R_OH - CO - NH - CH - CH Cf ^

NH CO — N CH-COOHNH CO - N CH-COOH

in der R-wie in Formel (i) definiert ist, mit einem N-Methyl-N-nitroBo-N'-acylbiuret umsetzt und das Produkt gegebenenfalls in das Salz oder den Ester umwandelt.in which R- is as defined in formula (i) with an N-methyl-N-nitroBo-N'-acylbiuret converts and optionally converts the product into the salt or ester.

Bas N-Methyl-N-nitroso-iP-acylbiuret erhält man durch Acylierung von N-Methylbiuret mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid zu E-Methyl-N'-acylbiuret und durch Behandeln dieser Verbindung mit salpetriger Säure.Bas N-methyl-N-nitroso-iP-acylbiuret is obtained by acylation of N-methylbiuret with an acid halide or anhydride to E-methyl-N'-acylbiuret and by treating this compound with nitrous acid.

Ist R in Formel (i) eine substituierte Phenylgruppe, so sind Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- und Hydroxylgruppen geeignete Substituenten» Für die Acylgruppe R ist jede bekannte Acylgruppe geeignet.If R in formula (i) is a substituted phenyl group, then are Halogen atoms, alkyl, alkoxy and hydroxyl groups are suitable substituents »For the acyl group R is any known acyl group suitable.

309850/1186309850/1186

Die erfindungsgemässen Penicilline, deren Salze und Ester, können sowohl in der D- und L-Form als auch als D-L-Gemisch vorliegen«The inventive penicillins, their salts and esters, can be in the D- and L-form as well as a D-L-mixture «

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 a) N*-Acetyl-N-methylbiuret Example 1 a) N * -acetyl-N-methylbiuret

Zu einer Suspension von 5,0 g (0,0427 Mol) N-Methylbiuret in 25 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 5,4 g (5 ml, 0,0529 Mol) Acetanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 1 Stunde lang erhitzt und dann abgekühlte Der entstandene farblose Niederschlag wird gesammelt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5,9 g (87 Prozent), Fp0 2280G (unter Zersetzung). Eine analytisch reine Probe erhält man durch Waschen des Produkts mit heissem Äthanol <> 5.4 g (5 ml, 0.0529 mol) of acetic anhydride are added to a suspension of 5.0 g (0.0427 mol) of N-methylbiuret in 25 ml of glacial acetic acid and 1 ml of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is heated on the water bath for 1 hour and then cooled. The resulting colorless precipitate is collected, washed with ethanol and dried in vacuo. Yield: 5.9 g (87 percent), melting point 0 228 0 g (with decomposition). An analytically pure sample is obtained by washing the product with hot ethanol <>

C5HgN3O3 C 5 HgN 3 O 3 .C, %.C,% H, fo H, fo ν, i ν, i berechnet:calculated: 37,7437.74 5,665.66 26,4126.41 gefunden:found: 37,8037.80 5,695.69 26,1426.14

NMR/[CD3 )2S07NMR / [CD 3 ) 2 SO7

= 2'12 (3H' S} Acetv1)» 2,60 und= 2 '12 (3H ' S} Acetv1 ) »2.60 and

2,78 (3H, d, Methyl).2.78 (3H, d, methyl).

Dieses ELublett wird ein Singulett in D3 This e-doublet becomes a singlet in D 3

309850/1186309850/1186

b) H*-Acetyl-N-methyl-N-nitrosobiuret b) H * -acetyl-N-methyl-N-nitrosobiuret

4,5 g (0,0652 Mol) festes Natriumnitrit werden' Portionen im Verlauf von 20 Minuten zu einer kalten (5 "bis 100C) gerührten Lösung von 3,76 g (0,0236 Mol) Ή'-Acetyl-Ji-methylbiuret in 70 ml 98- bis lOOprozentigerAmeisensäure zugesetzt. Die Lösung wird unter .Rühren 2 1/2 Stunden gekühlt, dann im Vakuum der Wasserstrahlpumpe auf einem Wasserbad von 600O auf etwa ein Drittel eingeengt» Die Restlösung wird mit einem gleichen Volumen kaltem Wasser versetzt und 1 Stunde lang bei O0C stehen gelassen» Der schwach gelbe Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet»
Ausbeute: 2,1 g (47 Prozent); Fp» 1040C (unter Zersetzung).4.5 g (0.0652 mol) of solid sodium nitrite are 'portions in the course of 20 minutes to a cold (5 "to 10 0 C) stirred solution of 3.76 g (0.0236 mol) of Ή ' -acetyl-Ji Methylbiuret in 70 ml of 98 to 100 percent formic acid is added. The solution is cooled with stirring for 2 1/2 hours, then concentrated to about a third in the vacuum of the water jet pump on a water bath of 60 0 O. The remaining solution is cold with an equal volume Water is added and the mixture is left to stand for 1 hour at 0 ° C. »The pale yellow precipitate is washed with water and dried in vacuo»
Yield: 2.1 g (47 percent); Melting point 104 ° C. (with decomposition).

c) Penicillin c) penicillin

Zu einer gerührten Lösung,von 4,03 g (0,01 Mol) Ampicillintrihydrat und 1,11 g (0,011 Mol) Triäthylamin in 25 ml Wasser werden im Verlauf von 10 Minuten portionsweise 2,07 g (0,011 Mol) N'-Acetyl-N-methyl-H-nitrosobiuret zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang gerührt und filtriert ο Das klare Piltrat wird mit 50 nil Äthylacetat extrahiert, mit Eis gekühlt, der pH-Wert wird mit 5n Salzsäure auf 1,6 eingestellt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte, die das Penicillin als freie Säure enthalten, werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum konzentriert.To a stirred solution of 4.03 g (0.01 mol) of ampicillin trihydrate and 1.11 g (0.011 mol) of triethylamine in 25 ml of water 2.07 g (0.011 mol) of N'-acetyl-N-methyl-H-nitrosobiuret are added in portions over the course of 10 minutes. Then the reaction mixture is stirred for 4 hours and filtered ο The clear piltrate is extracted with 50 nil ethyl acetate, cooled with ice, the pH is adjusted to 1.6 with 5N hydrochloric acid. The aqueous phase is washed twice with 50 ml of ethyl acetate each time washed. The combined organic extracts, which contain the penicillin as free acid, are poured over magnesium sulfate dried and concentrated in vacuo to a foam.

Der Rückstand wird gewogen/ in 50 ml Aceton gelöst und mit 15 ml Aceton, das ein Äquivalent 2m Kalium-2-äthyIcapronat inThe residue is weighed / dissolved in 50 ml of acetone and 15 ml of acetone, which contains one equivalent of 2m potassium 2-äthyIcapronat in

309850/11*"309850/11 * "

n-Butanol enthält, versetzte Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet» Ausbeute: 1,48 g (29 Prozent) Kalium-D-oL-acetyl-allophanamidobenzylpenicillanat. Contains n-butanol, offset The resulting precipitate is filtered off, washed with acetone and dried. Yield: 1.48 g (29 percent) potassium D-oL-acetyl-allophanamidobenzyl penicillanate.

NMR ZTCD5)2 S07 : <? = 1,50 (6H, d, gem-Dimethyl ), (3H, s, Methyl), 4,40 (1H1 b, C^-Proton), 5,39 (2H, q, ß-Lactam), 5,72 (1H, s, °C -Proton), 7,35 (5H, s, aromatisch), 9,05 (2H, m, NH-Protonen), 10,70 (1H, m, NH-Proton)oNMR ZTCD 5 ) 2 S07: <? = 1.50 (6H, d, gem-dimethyl), (3H, s, methyl), 4.40 (1H 1 b, C ^ proton), 5.39 (2H, q, β-lactam), 5 , 72 (1H, s, ° C proton), 7.35 (5H, s, aromatic), 9.05 (2H, m, NH protons), 10.70 (1H, m, NH proton) etc.

Beispiel 2Example 2

Kalium-D-(-)-Qi-ac etyl-allophanamido-p-hydroxybenzylpenicilianatPotassium D - (-) - Qi-ac etyl-allophanamido-p-hydroxybenzyl penicilianate

Dieses Penicillin erhält man gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 4,19 g D-(-)-<*—Amino-p-hydroxybenzyl-penicillin-hydrat anstelle von Ampicillin-trihydrat. Ausbeute: 1,20 g (23 Prozent) Kalium-D-(-)-OC-acetyl-allophanamido-p-hydroxybenzyl-penicillanatο This penicillin is obtained according to Example 1 using 4.19 g of D - (-) - <* - amino-p-hydroxybenzyl penicillin hydrate instead of ampicillin trihydrate. Yield: 1.20 g (23 percent) potassium D - (-) - OC-acetyl-allophanamido-p-hydroxybenzyl-penicillanatο

NMR /CCD5)2SO7: S = 1,50 (6H, d, gem-Dimethyl ), 2,15 (3H, s, Methyl) ,3,97 (1H, B1 C^-Proton), 5,35 (2H, m, ß-lactame), .NMR / CCD 5 ) 2 SO7: S = 1.50 (6H, d, gem-dimethyl), 2.15 (3H, s, methyl), 3.97 (1H, B 1 C ^ proton), 5, 35 (2H, m, β-lactams),.

5,65 (1R, s, (X/-Proton), 7,00 (4H, q, aromatische Protonen), 8,90 (2H, m, NH-Pro.tonen , D9O-AuStausch)..5.65 (1R, s, (X / proton), 7.00 (4H, q, aromatic protons), 8.90 (2H, m, NH protons, D 9 O exchange) ..

30 98 5ö'/1 18630 98 5ö '/ 1 186

Beispiel 3 'Example 3 '

Kalium-D-(-)-p6-benzoyl-allophanamido-benzylpenicillaTiat a) D{-)-ol -Ureidophenylessigsäure Potassium D - (-) - p6-benzoyl-allophanamido-benzylpenicillate a ) D {-) - ol -ureidophenylacetic acid

Ein Gemisch von 15,10 g (0,10 Mol) D-(-)-od.-Aminophenylessigsäure und 8,93 g (0,11 Mol) Kaliumcyanat in 150 g Wasser -wird am Rückfluss 15 Minuten lang erhitzt, bis eine klare lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtr.at wird mit 5n Salzsäure stark angesäuert und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen gelassen. Der dabei entstehende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält" man 12,10 g (62 Prozent) D-(-)-oC-Ureidophenylessigsäure als farblose Nadeln, Fp0 2000G (unter Zersetzung).A mixture of 15.10 g (0.10 mol) of D - (-) - or aminophenylacetic acid and 8.93 g (0.11 mol) of potassium cyanate in 150 g of water is refluxed for 15 minutes until a a clear solution is created. The reaction mixture is cooled and filtered. The Filtr.at is strongly acidified with 5N hydrochloric acid and left to stand at room temperature for 30 minutes. The resulting precipitate is washed with water and dried in vacuo. After recrystallization from water, 12.10 g (62 percent) of D - (-) - oC-ureidophenylacetic acid are obtained as colorless needles, melting point 0 200 0 G (with decomposition).

NMR /[CD5)2SO7: (^L= 5,22 (1H, d, <*--Proton, bildet ein Singulett nach D2O-Austausch), 5,70 (2H, s, NH2, DgO-Austausch), 6,79 (1H, d, NH, D2O-AuStausch), 7,40 (5H, s, aromatische Protonen) ONMR / [CD 5 ) 2 SO7: (^ L = 5.22 (1H, d, <* - proton, forms a singlet after D 2 O exchange), 5.70 (2H, s, NH 2 , DgO Exchange), 6.79 (1H, d, NH, D 2 O exchange), 7.40 (5H, s, aromatic protons) O

b) D-(-)-c?t-Benzoyl-allophanamido-phenylessigsäure b) D - (-) - c? t-Benzoyl-allophanamido-phenylacetic acid

Eine Suspension von 9,71 g (0,05 Mol) fein gemahlener. D-(-)-o(.-Ureidophenylessigsäure in 250 ml trockenem Äther wird auf-ί einmal mit H,71 g (0,10 Mol) Benzoylisocyauat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt« Das Rohprodukt wird abfiltriert und gut mit Äther gewaschene Man reinigt durch Extraktion mit 200 mlA suspension of 9.71 g (0.05 mol) of finely ground. D - (-) - o (.- ureidophenylacetic acid in 250 ml of dry ether, H, 71 g (0.10 mol) of benzoyl isocyanate are added to-ί once. The reaction mixture is refluxed overnight and then cooled. The crude product is filtered off and mixed well Ether washed man is purified by extraction with 200 ml

309850/1186309850/1186

1n Natronlauge, Filtrieren und anschliessendes Ansäuern mit 1n Salzsäure. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol erhält man 6,49 g (38 Prozent) D-(-)-<X-Benzoylallophanamido-phenylessigsäure als farblose Kristalle, Pp». 1820G (unter Zersetzung) =1N sodium hydroxide solution, filtering and subsequent acidification with 1N hydrochloric acid. After recrystallization from aqueous alcohol, 6.49 g (38 percent) of D - (-) - <X-Benzoylallophanamido-phenylacetic acid are obtained as colorless crystals, Pp ». 182 0 G (with decomposition) =

NMR ZTCI>5)2SO7: ö'ppjn = 5,41 (1H, d, o^ 7,45 (511, s, aromatische Protonen), 7,59 (3H, m, PhCO-Protonen), 8,05 (2H, m, PhCO-Protonen), 8,90 (1H, d, NH-Proton, benachbart zu einem (X-Proton, D2O-Austausch), 10,50 (1H, s, NH-Proton, D20-AustauBch) 11,33 (1H, s, NH-Proton, DgO-Austausch).NMR ZTCI> 5 ) 2 SO7: δ'ppjn = 5.41 (1H, d, o ^ 7.45 (511, s, aromatic protons), 7.59 (3H, m, PhCO protons), 8.05 (2H, m, PhCO protons), 8.90 (1H, d, NH proton, adjacent to one (X proton, D 2 O exchange), 10.50 (1H, s, NH proton, D20 Exchange) 11.33 (1H, s, NH proton, DgO exchange).

c) Penicillin c) penicillin

Eine Lösung von 3,41 g (0,01 Mol) D-(-)-<=><.-Benzylallophanamidophenylessigsäure und 1,40 ml Triethylamin in 20 ml getrocknetem Aceton wird auf -50C abgekühlt und mit 0,96 ml Chlorameisensäure-.ä'thylester und 1 bis 2 Tropfen Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -5°C 30 Minuten lang gerührt, dann mit einer Lösung von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 10 ml Wasser, 10 ml 1n Natronlauge und 10 ml Aceton,, die auf -50C abgekühlt worden sind, versetzte Die entstandene klare Lösung wird ohne Kühlung weitere 2 Stunden gerührt und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert« Die wässrige Phase wird mit 35 ml Äthylacetat extrahiert und auf pH 1,5 mit 0,5n Salzsäure angesäuert. Die organischen Phasen werden abgetrennt, die wässrige Phase wird noch einmal mit 35 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte, die das Penicillin in freier säureform enthalten, werden über Magnesiumsulfat getrocknet und imA solution of 3.41 g (0.01 mol) of D - (-) - <=><.- Benzylallophanamidophenylessigsäure and 1.40 ml of triethylamine in 20 ml of dry acetone is cooled to -5 0 C and treated with 0.96 ml Ethyl chloroformate and 1 to 2 drops of pyridine are added. The reaction mixture is stirred at -5 ° C for 30 minutes, then with a solution of 2.16 g (0.01 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 10 ml of water, 10 ml of 1N sodium hydroxide solution and 10 ml of acetone, the -5 0 C have been cooled, staggered The resulting clear solution is stirred without cooling for a further 2 hours and extracted twice with 50 ml ether extracted "The aqueous phase is extracted with 35 ml ethyl acetate and acidified to pH 1.5 with 0.5 N hydrochloric acid. The organic phases are separated off and the aqueous phase is extracted once more with 35 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts, which contain the penicillin in free acid form, are dried over magnesium sulfate and im

309850/1186309850/1186

Vakuum zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand wird in 50 ml getrocknetem Aceton gelöst, mit 50 ml Aceton, das 1 ÄquivalentEvaporated to dryness in vacuo ο The residue is dissolved in 50 ml Dissolved dried acetone, with 50 ml of acetone, the 1 equivalent

2m Kalium-2-äthylcapronat in n-Butanol enthält, versetzt* Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet <>2m contains potassium 2-ethylcaproate in n-butanol, mixed * The precipitate is filtered off, washed with acetone and im Vacuum dried <>

Ausbeute: 4,04 g (59 Prozent) Kalium-D-(-)-cX-benzoyl-allophan amido-benzylpenicillanatοYield: 4.04 g (59 percent) potassium D - (-) - cX-benzoyl-allophane amido-benzylpenicillanatο

NMR /TCD5)2 S07: ö* = 1,47 (6H, d, gem-Dimethyl), 3,95 OH, s, C5-Protou), 5,35 (2H, -s, ß-Lactame), . 5,78 (1H, d, oc-Proton bildet ein Singulett nach D2O-AUStausch), 7,41 (5H,' m, aromatische Protonen), 7,60 (3H, m, PhCO-Protonen), 8,00 (2H, m, PhCO-Prοtonen), "9,24 (2H, m,.UH-Protonen, DpO-Austausch).NMR / TCD 5 ) 2 S07: δ * = 1.47 (6H, d, gem-dimethyl), 3.95 OH, s, C 5 -protou), 5.35 (2H, -s, ß-lactams) ,. 5.78 (1H, d, oc proton forms a singlet after D2O exchange), 7.41 (5H, 'm, aromatic protons), 7.60 (3H, m, PhCO protons), 8.00 ( 2H, m, PhCO protons), "9.24 (2H, m, .UH protons, DpO exchange).

Beispiel 4'Example 4 '

Kalium-D-(-)- Potassium-D - (-) - oL-oil- (p-nitrotenzoyl)-allophanamidobenzylpenicillanat(p-nitrotenzoyl) allophanamidobenzyl penicillanate

a) D-(-)-qc-(p-Uitrobenzoyl)-allophanamido-phenylessigsäure a) D - (-) - qc- (p-Uitrobenzoyl) -allophanamido-phenylacetic acid

Gemäss Beispiel 3b werden 1,94 g (0,01 Mol) D-(-)-Ureidophenylessigsäure in 50 ml getrocknetem Äther mit 2,94 g (0,02 Mol) p-Nitrobenzoyl-isocyanat versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol erhält man 2,65 g (78 Prozent) D-(-)-oC-( p-Nitrobenzoyl)-allophanamido-phenyles3igsäure, Fp0 2080C (unter Zersetzung)οAccording to Example 3b, 1.94 g (0.01 mol) of D - (-) - ureidophenylacetic acid in 50 ml of dried ether are mixed with 2.94 g (0.02 mol) of p-nitrobenzoyl isocyanate. After recrystallization from aqueous alcohol, 2.65 g (78 percent) of D - (-) - oC- (p-nitrobenzoyl) -allophanamido-phenylacetic acid, mp 0 208 0 C (with decomposition) o

30 9850/118630 9850/1186

NMR /JCOj)2 SO/: ο1 = 5,38 (Hl, d,^-Proton, bildet ein Singulett nach DgO-Austausch), 7,40 (5H, s, aromatische Protonen), 8?28 (4H, q, p-Nitrophenyl-Protonen), 8,86 (1H, d, NH-Proton, "benachbart zu ot-Proton, D2O-Austausch), 10,31 (IH,a,NH-Proton, D2O Austausch), . . ■ etwaNMR / JCOj) 2 SO /: ο 1 = 5.38 (Hl, d, ^ - proton, forms a singlet after DgO exchange), 7.40 (5H, s, aromatic protons), 8 ? 28 (4H, q, p-nitrophenyl protons), 8.86 (1H, d, NH proton, "adjacent to ot proton, D 2 O exchange), 10.31 (IH, a, NH proton , D 2 O exchange),.. ■ about

11,6 (1H, breite Absorption, NH-Proton, DgO-Austausch).11.6 (1H, broad absorption, NH proton, DgO exchange).

b) Penicillin b) penicillin

Kupplung mit dem Gemäss Beispiel 3c erhält man das Penicillin durch/gemischten Anhydrid von 1,93 g (0,005 Mol) D-(-)-oC-(p-Nitrobenzoyl)-allophananido-phenylessigsäure an 1,08 g (0,005 Mol) 6-Aminopenicillansäure οCoupling with the example 3c, the penicillin is obtained through / mixed Anhydride of 1.93 g (0.005 mol) of D - (-) - oC- (p-nitrobenzoyl) -allophananido-phenylacetic acid of 1.08 g (0.005 mol) of 6-aminopenicillanic acid ο

Ausbeute· 0,96 g (31 Prozent) D-(-)- ©c-(p-Nitrobenzoyl)-allophanamido-benzylpenicillanat» Yield 0.96 g (31 percent) D - (-) - © c- (p-nitrobenzoyl) -allophanamido-benzylpenicillanate »

.NMR Z""CD5OD7: ö* =1,57 (6H, t, gem-Dimethyl), 4,21 (1H, m, G^-Proton), 5,44 (3H, m, ß-Lactame und <X-Proton), 7,40 (5H, m, aromatische Protonen), 8,20 (4H, q., p-Nitrophenyl-Protonen)ο .NMR Z "" CD 5 OD7: δ * = 1.57 (6H, t, gem-dimethyl), 4.21 (1H, m, G ^ proton), 5.44 (3H, m, β-lactams and <X proton), 7.40 (5H, m, aromatic protons), 8.20 (4H, q., p-nitrophenyl protons) ο

Beispiel 5 ·Example 5

Kalium-D-(-)-cX-furoyl-allophanamido-benzylpenicillanat a) D-(-) -Qi -Furoyl-allophanamido-phenylessigsäure Potassium D - (-) - cX-furoyl-allophanamido-benzylpenicillanate a) D - (-) -Qi -Furoyl-allophanamido-phenylacetic acid

Gemäss Beispiel 3b werden 4,85 g (0,025 Mol) D-(-)-oC-Ureidophenylessigsäure in 150 ml getrocknetem Äther mit 4,78 g (0,035 Mol) 2-Puroyl-isocyanat versetzte Ausbeute: 5,3 g» According to Example 3b, 4.85 g (0.025 mol) of D - (-) - oC-ureidophenylacetic acid in 150 ml of dried ether are mixed with 4.78 g (0.035 mol) of 2-puroyl isocyanate. Yield: 5.3 g »

309850/ 1186309850/1186

3,0 g dieses Rohprodukts wer*den :durch Waschen mit 150 ml siedendem Wasser gereinigt. Der unlösliche Niederschlag wird getrocknet. Man erhält 1,75 g D-{-)-oi'-Furoyl-allophanamidophenylessigsäure, Fpο 1980C (unter Zersetzung)»3.0 g of this crude product are: Purified by washing with 150 ml of boiling water. The insoluble precipitate is dried. 1.75 g is obtained D - {-) - oi'-furoyl allophanamidophenylessigsäure, Fpο 198 0 C (with decomposition) "

NMR /JQT)^)2S(S? ό = 5,43 (1H, d, «.-Proton, bildet ein Singulett nach D2O-AuStausch), 6,77 OH, q., Furoyl-Proton), 7,46 (5H, B, aromatische Protonen), 8,05 (1H, m, Furoyl-Proton), . 8,83 OH, d, MH, benachbart zu oc -Proton, D2O-AuStausch) , 10,30 (1H, s, NH-Proton, DgO-Austausch), 11,35 (1H, ß, NH-Proton, D2O-AuStausch).NMR / JQT) ^) 2 S (S? Ό = 5.43 (1H, d, «. Proton, forms a singlet after D 2 O exchange), 6.77 OH, q., Furoyl proton), 7.46 (5H, B, aromatic protons), 8.05 (1H, m, furoyl proton),. 8.83 OH, d, MH, adjacent to oc proton, D 2 O exchange), 10.30 (1H, s, NH proton, DgO exchange), 11.35 (1H, ß, NH proton , D 2 O exchange).

b) Penicillin b) penicillin

Kupplung mit dem GemäsB Beispiel 3c erhält man das Penicillin durch/gemischten Anhydrid von 1,66 g (0,005 Mol) D-(-)-ocrFur oylalloph.auamido-phenylessigsäure an 1,08 g (0,005 Mol) 6-Aminopenicillansäure .Coupling with the GemäsB Example 3c, the penicillin is obtained through / mixed Anhydride of 1.66 g (0.005 mol) D - (-) - ocrFur oylalloph.auamido-phenylacetic acid of 1.08 g (0.005 mol) of 6-aminopenicillanic acid.

Ausbeute: 1,65 g (58 Prozent)Kalium-D7-)-ot-iuroyl-allophanainidobenzylpenieillanat. Yield: 1.65 g (58 percent) potassium D7 -) - ot-iuroyl-allophanainidobenzylpenieillanate.

NMR £^^Ί)^)2^0/: ö' = 1,49 (OH, d, gem-Jimethyl), 3,97 (1H, s, C^roton), 5,36 (2H, m, ß-Lactame), 5,75 (1H, d, οι-Proton, .bildet ein Singulett nach D2O-AuStausch), 6,66 (1H, q, 5"uroyl-Proton), 7,35 (5H, m, aromatische Protonen), 7,49 OH, d, Puroyl-Proton), 7,92 (1H, m, Puroyl-Proton), 9,22 (2H, m, NH-Protonen, D2O-Austausch)0 NMR £ ^^ Ί) ^) 2 ^ 0 /: ö '= 1.49 (OH, d, gem-jimethyl), 3.97 (1H, s, C ^ roton), 5.36 (2H, m, ß-lactams), 5.75 (1H, d, οι proton,. forms a singlet after D 2 O exchange), 6.66 (1H, q, 5 "uroyl proton), 7.35 (5H, m, aromatic protons), 7.49 OH, d, puroyl proton), 7.92 (1H, m, puroyl proton), 9.22 (2H, m, NH protons, D 2 O exchange) 0

309850/ 1 1 86309850/1 1 86

Claims (8)

Patentansprüche jClaims j Penicilline der allgemeinen Formel (i), deren nichttoxische Salze und Ester Penicillins of the general formula (i), their non-toxic salts and esters R-CH- CO -NH-CH- CH (R-CH- CO -NH-CH- CH ( ! I .1 I ^ (D! I .1 I ^ (D NH CO-N CH COOHNH CO-N CH COOH COCO CO-NH—R1 CO-NH-R 1 in der R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R eine Acylgruppe bedeuten.in which R is an optionally substituted phenyl group and R is an acyl group. 2. D-(-)-a -Acetyl-allophanamido-penicillansäure und deren nich-ttoxische Salze.2. D - (-) - a -acetyl-allophanamido-penicillanic acid and its non-toxic salts. 3· D-(-)-oc-Acetyl-allophanamido-p-hydroxy •■-benzylpenicillansäure und deren nichttoxische Salze.3 · D - (-) - oc-acetyl-allophanamido-p-hydroxy • ■ -benzylpenicillanic acid and their non-toxic salts. 4· D-(-)-1£ -Benzoyl-allophanamido-benzylpenicillansäure und deren nichttoxische Salze.4 · D - (-) - 1 £ -Benzoyl-allophanamido-benzylpenicillanic acid and their non-toxic salts. 5. D-(-)-oC-Nitrobenzoyl-allophanamido-benzylpenicillansäure und deren nichttoxische Salze.5. D - (-) - oC -nitrobenzoyl-allophanamido-benzylpenicillanic acid and its non-toxic salts. 6. D-(-)-oc-Furoyl-allophanamido-benzylpenicillansäure und deren nichttoxische Salze.6. D - (-) - oc-furoyl-allophanamido-benzylpenicillanic acid and their non-toxic salts. 309850/1186309850/1186 — I \) — - I \) - 7· Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch "bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder7 · Process for the production of the penicillins according to claim "to 6, characterized in that one either a) 6-Aminopenicillansäure, deren Salz oder Ester, mita) 6-aminopenicillanic acid, its salt or ester, with welches sich von einer Säure einem reaktiven Acylierungsmittel./der Formel (II) ableitetwhich is derived from an acid to a reactive acylating agent / of the formula (II) R-CH-COOHR-CH-COOH NH > (II)NH> (II) COCO NH-CO-NH- R1 NH-CO-NH- R 1 in der R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, oderin which R and R are as defined in claim 1, or b) ein . Aminopenicillin der Formel (III),dessen Salz oder Esterb) a. Aminopenicillin of the formula (III), its salt or Ester R — CH-.CO-NH-CH- CH Cn R - CH-.CO-NH-CH-CH C n ! ■ « · JB3 (III) ! ■ «· JB 3 (III) C CO-N— CH COOHC CO-N-CH COOH in der R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem N-Methyl-N-nitroso-N'-acylbiuret umsetzt und das Produkt gegebenenfalls in das Salz, oder den Ester umwandelt.in which R is as defined in claim 1 with one N-methyl-N-nitroso-N'-acylbiuret converts and the product optionally converted into the salt or the ester. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das reaktive Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, Anhydrid oder gemischte-s Anhydrid ist»8. The method according to claim 7, characterized in that the reactive acylating agent is an acid halide, Anhydride or mixed-s anhydride is » 309850/1 186309850/1 186 nqeso/11a snqeso / 11a s
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