DE2224594A1 - CYCLOHEXYLEN-BIS (PHENOXYCARBONIC ACID DERIVATIVES) AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
CYCLOHEXYLEN-BIS (PHENOXYCARBONIC ACID DERIVATIVES) AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
- Publication number
- DE2224594A1 DE2224594A1 DE19722224594 DE2224594A DE2224594A1 DE 2224594 A1 DE2224594 A1 DE 2224594A1 DE 19722224594 DE19722224594 DE 19722224594 DE 2224594 A DE2224594 A DE 2224594A DE 2224594 A1 DE2224594 A1 DE 2224594A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- cooch
- compound according
- general formula
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Description
SlftlimiQ-CI-EIJICAIi COLIPAIiX, UIuLTED9
Osaka,, Japan "SlftlimiQ-CI-EIJICAIi COLIPAIiX, UIuLTED 9
Osaka "Japan"
nCyclohexyleii~bis~(pheno:sycarbonsäurederivate) und ihre Sü'ureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparatc" n Cyclohexyl ~ bis ~ (pheno: sycarboxylic acid derivatives) and their acid addition salts, processes for their preparation and medicinal products containing these compounds
Priorität: 22. Mai 1971, Japan, Hr. 34 866/71 undPriority: May 22, 1971, Japan, Mr. 34 866/71 and
Hr0 34 867/71Mr. 0 34 867/71
Die Erfindung betrifft neue Cyclohe:xylen~bis~(phenoxyoarbonsäurederivate), die sich vorzüglich zur Behandlung der Arterioiikleröse eignen und ausgezeichnete Cholesterin- und Lipidapiegelsenker sind» ■The invention relates to new Cyclohe: xylen ~ bis ~ (phenoxyoarboxylic acid derivatives), which are particularly suitable for the treatment of arteriosclerosis and excellent cholesterol and Lipid level lowerers are »■
Arteriosklerone ist eine bei Erwachsenen auftretende Xrankkeit, fur die es keine befriedigende Behandlung gibt. Obwohl die Ursache für die Artcriosklerose noch nicht bekannt ine, v/eiß man doch, daß eines der bezeichnendsten..histormthologischen Anzeichen für Arteriosklerose die Ablagerung vonAtherosclerone is a disease that occurs in adults for which there is no satisfactory treatment. Although the cause of the artcriosclerosis is not yet known, v / you know that one of the most characteristic ... historical-mthological Signs of arteriosclerosis the deposition of
2098 8 3/12192098 8 3/1219
ORIGINALORIGINAL
Lipiden im Blut ist. Aus diesem Grund wurde der gestörte lipidstoffwechsel tint ersucht, wobei der außergewöhnlich hohe Cholesterinspiegel ira Blut Beachtung fand. Es wurden zahlreiche experimenteile und klinische Daten berichtet, aus denen eine Beziehung zwischen der Arteriosklerose und den erhöhten Y/erten des Cholesterins oder der Lipide im Blut' ersichtlich ist. Die Entwicklung von Arzneipräparaten zur Senkung des erhöhten Cholesterin- oder Lipidspiegelfj im Blut ist daher .zur Verhinderung der Arteriosklerose äußerst wichtig.Lipids in the blood. Because of this, the disturbed lipid metabolism tint calls for being exceptional high blood cholesterol levels received attention. There were numerous experimental and clinical data reported, from which a relationship between the arteriosclerosis and the increased levels of cholesterol or lipids in the blood can be seen. The development of medicinal products to lower high cholesterol or lipid levels Blood is therefore extremely important in preventing atherosclerosis.
Es sind schon beträchtliche Anstrengungen zur Entwicklung von Cholesterin- und Lipidspiegelsenkern unternommen worden, und zahlreiche Verbindungen wurden klinisch geprüft. Keine dieser Verbindungen hat sich jedoch als vollkommen zufriedenstellend erwiesen. Einige dieser Verbindungen sind zwar gut wirksam, haben jedoch beträchtliche schädliche ITebenwirkungen. Andere dieser Verbindungen sind nur ungenügend wirksam, so daß sie in hohen Dosen angewendet werden müssen. Ein Beispiel für eine für den vorgenannten Zweck praktisch angewendete Verbindung ist 2-(p-Onlorpheno2y.)-2-methylpropioiisäureäthylester (Clofibrate) o Considerable efforts have been made to develop cholesterol and lipid lowering agents and numerous compounds have been clinically tested. However, none of these compounds have been found to be entirely satisfactory. Some of these compounds, while working well, have significant IT side effects. Other of these compounds are only insufficiently effective, so that they have to be used in high doses. An example of a compound practically used for the aforementioned purpose is 2- (p-Onlorpheno2y.) - 2-methylpropioiisäureäthylester (Clofibrate) o
Aufgabe der Erfindung war es, neue Verbindungen mit vorzüglicher cholesterinspiegelsenkendor Wirkung zur Verfügung zu stellen, die praktisch nicht -torisch sind und sich ausgezeichnet zur Behandlung von Arteriosklerose eignen. Dieso Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst,The object of the invention to provide novel compounds having excellent effect cholesterinspiegelsenkendor available that are not -torisch practical and excellent suitable for the treatment of atherosclerosis. This object is achieved by the invention,
BADOBIGiNAL 209883/1219BADOBIGiNAL 209883/1219
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Cyclohexylen-bisarbonsäurederivate) der allgemeinen Formel IThe invention thus relates to new cyclohexylene bisarboxylic acid derivatives) of the general formula I.
J R2 J R 2
0-0-COA , ν0-0-COA , ν
Bi H2 Bi H 2
0-C-COA0-C-COA
in der R^ und R~ gleich oder verschieden sind und ein■ Wasserstoffatom oder einen nieder-Alkylrest bedeuten und A ein Rest der allgemeinen Fürmelin which R ^ and R ~ are the same or different and a ■ Mean hydrogen atom or a lower-alkyl radical and A a remnant of the common primitives
-OCH-OH
JhCentury
in der, falls R~ ein Wasserstoff atom ist, R, ei3.ien Aminornieder-alkylrest. einen !-"nieder-Alkylaminoalliylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen mit einem heterocyclischen Rest substituierten Alkylrest bedeutet oder R, und R^ durch ein Heteroatom verbtmden sind und, falls dieses Heteroatom ein Stickstoffatom ist, dieses Stickstoffatom mit einem nieder-Alkylrest substituiert sein kann, oder A ein liest der allgemeinen Pormelin which, if R ~ is a hydrogen atom, R, is an amino lower alkyl radical. a! - "lower-alkylaminoalliyl radical, a denotes a heterocyclic radical or an alkyl radical substituted by a heterocyclic radical, or R, and R ^ through a heteroatom are connected and, if this heteroatom is a nitrogen atom, this nitrogen atom with a lower-alkyl radical can be substituted, or A reads a the general formula
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
209883/1219209883/1219
ist, in der Rr ein'Wasserstoffatom, einen Hydroxyalkylrest oder eines seiner Derivate und IV einen Hydroxyalkylrest' oder einen heterocyclischen Rest bedeutet oder R1- und Rr is in which R r is a hydrogen atom, a hydroxyalkyl radical or one of its derivatives and IV is a hydroxyalkyl radical or a heterocyclic radical, or R 1 - and Rr
S t ick2~'ύ οί'ί'atOM einen heterocyclischen zusammen mit dem ■ "V Ee si bilden oder Rr und R^ durch ein weiteres Heteroatom verbunden sind und, falls dieses Heteroatom ein Stickstoffatom ist, dieses Stickstoffatom mit einem nieder-Alkylrest substituiert sein kann, und ihre Säureadditionssalze.S t ick 2 ~ 'ύ οί'ί'atOM form a heterocyclic together with the ■ "V Ee si or R r and R ^ are connected by a further hetero atom and, if this hetero atom is a nitrogen atom, this nitrogen atom with a lower -Alkyl radical can be substituted, and their acid addition salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzügliche Mittel gegen Arteriosklerose«, Sie sind gut absorbierbar, praktisch nicht toxisch, ausgezeichnet verträglich und wirken weniger leberschwellend als Clofibrate.The compounds of the invention are excellent agents against arteriosclerosis «, they are easy to absorb, practical non-toxic, extremely well tolerated and have a less swelling effect on the liver than clofibrates.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hersteirungder erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention also relates to a method of manufacturing the Compounds according to the invention, which is characterized is that one
(a) in an sich bekannter Weise eine Cyclohexylen-bis-(phenoxycarbonsäure) der allgemeinen Formel II(A) in a manner known per se, a cyclohexylene-bis (phenoxycarboxylic acid) of the general formula II
Rl R2 O-C-COOH (II)Rl R 2 OC-COOH (II)
Rl R2 0-C-COOHRl R 2 0-C-COOH
in der R-, und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines-ihrer reaktiven Derivate mit einem ein Heteroatom enthaltenden Alkohol der allgemeinen Formel IIIin which R- and Rp have the meaning given above, or one of its reactive derivatives with an alcohol of the general formula III containing a heteroatom
BAD ORIGINAL 209883/1219BATH ORIGINAL 209883/1219
222459A222459A
r/r /
HO-CH^ . (Ill)HO-CH ^. (Ill)
in der-R0" "inia R- die vorstehend angegebene Bedeutung, haben, oder einem seiner Salze oder mit einem Amin der allgemeinen Formel IYin which -R 0 "" inia R- have the meaning given above, or one of its salts or with an amine of the general formula IY
in der R1- und Rr die vorstehend angegebene Bedeutung haben? oder einem seiner Salze umsetzt oderin which R 1 - and Rr have the meaning given above ? or converts one of its salts or
(b) einen Cyclohestylen-bis-Cpheno^tycarbonsäurealkylenaminoester) der allgemeinen Formel V(b) a Cyclohestylen-bis-Cpheno ^ tycarbonsäurealkylenaminoester) of the general formula V
R1 R2 R 1 R 2
0-C-COOXKH2 0-C-COOXKH 2
Rl R2. (V)Rl R 2 . (V)
0-^C-COOXNH2 0- ^ C-COOXNH 2
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Alkyl enre st. ist, erhitzt.in which R 1 and R 2 have the meaning given above and X is an alkyl enre. is heated.
In der Verfahrensweise (a) bedeutet der Ausdruck "reaktives Derivat" einer Cyelohexylen-bis-Cphenoxycarbonsüure) ein Süurehalogenid oder Säureanhydrid einer solchen Säure. In der Verfahrensweise, (b) bedeutet der Ausdruck "Alkylenrest" eine Äthylen-, Trimethy1en- oder Tetramethylengruppe.In the procedure (a), the term "reactive" means Derivative "of a Cyelohexylen-bis-Cphenoxycarbonsüure) a Acid halide or acid anhydride of such an acid. In the procedure, (b) the term "alkylene radical" means an ethylene, trimethylene or tetramethylene group.
20 98 83/ 121920 98 83/1219
Die Umsetzung eines Säurebalogenids einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einem inerten organischen - : Lößlingsmittel, wie Benaol, Toluol, Äther, Diosan, Tetrahydrofuran, Aceton, LIethylisobutylketoii, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, -oder in einem aus einem der vorgenannten organischen lösungsmittel und V/asser bestehenden Lösungsmittelgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base,wie Trimethylamine Triethylamin, Diäthylanilin oder Pyridin, oder einer anorganischen Base, wie Hatriumhydroxid, Kaliumhydroxid, natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Uatriumhydrogencarbonat, durchgeführt.The reaction of an acid halide of a compound of the general formula II with an alcohol of the general formula III is preferably in an inert organic - : Lößlingmittel, such as benaol, toluene, ether, diosane, tetrahydrofuran, acetone, LIethylisobutylketoii, chloroform or carbon tetrachloride, or in one from one of the aforementioned organic solvents and water existing solvent mixture in the presence or absence of an organic base, such as trimethylamine, triethylamine, diethylaniline or pyridine, or an inorganic base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
Die Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III kann in einem der vorgenannten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungs- und Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat, Natriumhydrogensulfat, Toluolsulfonsäure, einem Ionenaustauscher oder einem Dialkylcarbodiimid, durchgeführt v/erden. Der betreffende Ester kann auch durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IIThe esterification of a compound of the general formula II with an alcohol of the general Formula III can in one of the aforementioned inert solvents in the presence of a dehydration and Condensing agents, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen sulfate, toluenesulfonic acid, an ion exchanger or a dialkyl carbodiimide, carried out v / earth. The ester in question can also by reacting a carboxylic acid of the general formula II
einemone
mit/Chlorameisensäureester und \7eiteres Umsetzen des so erhaltenen gemischten Säureanhydride mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III erhalten werden.with / chloroformic acid ester and further reaction of the resultant mixed acid anhydrides with an alcohol of the general formula III can be obtained.
Y/enn das Heteroatom in dem Alkohol der allgemeinen Formel III ein Stickstoffatom ist und dieses als primärer oder sekundärer Amin-Stickstoff vorliegt, empfiehlt es sich, das Stickstoffatom 2.13. mit einer Benzyloxycarbonyl-, Trityl-Y / enn the hetero atom in the alcohol of the general formula III is a nitrogen atom and this as primary or secondary amine nitrogen is present, it is advisable to use the nitrogen atom 2.13. with a benzyloxycarbonyl, trityl
BAD ORIGINAL 20 flßR.1/1219BATH ORIGINAL 20 river 1/1219
oder o-Hitrophenylsulfinylgruppe zu schützen, wobei diese ■Gruppe nach der Veresterung leicht abgespalten werden kann.or to protect o-nitrophenylsulfinyl group, these ■ Group can be easily split off after esterification.
Spezielle Beispiele erfiiidungsgemäß;einsetzbarer Alkohole der allgemeinen Formel III sind Aminoall^lalkohole, wie Äthanoramiiie und Propanolamine und deren Derivate, Pyridylalkylalkohole und deren Derivate, Piperidylalkohole und. deren Derivate, Piperazylalkohole und deren Derivate., Pyrrolidylalkohole und deren Derivate, PyrroIyIalkylalkohole und deren Derivate, Mux-paolylalkohole und deren Derivate,·Thiophenylalkylalkohole, Thiazonylalkylalkohole, Oxazolylalkylalkohole, Puranylalkylalkohole und Pyranylalkohole.Specific examples according to the invention ; Usable alcohols of the general formula III are aminoall ^ lalcohols such as Äthanoramiiie and propanolamines and their derivatives, pyridylalkyl alcohols and their derivatives, piperidyl alcohols and. their derivatives, piperazyl alcohols and their derivatives, pyrrolidyl alcohols and their derivatives, pyrrolylalkyl alcohols and their derivatives, mux-paolyl alcohols and their derivatives, thiophenylalkyl alcohols, thiazonylalkyl alcohols, oxazolylalkyl alcohols, puranylalkyl alcohols, and pyranyl alcohols.
Die Urasetzimg eines Säurehalogenids einer Verbindung derThe urasetzimg of an acid halide of a compound of
allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Pororganischen general formula II with an amine of the general pororganic
mel IV kanu in einem inerten /Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, Äther, Diosan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methylethylketon, Hethylisobutylketon, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Y/asser oder einem aus einem der vorgenannten organischen Lösungsmittel und Wasser bestehenden Lösungsmittelgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Diäthylanilin oder Pyridin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, IvaliumhydroxLd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Hatriumhydrogencarbonat, durchgeführt werden, wobei das. entsprechende Säureamid der allgemeinen Formel I erhalten wird.mel IV canoe in an inert / solvent such as benzene, Toluene, an aliphatic hydrocarbon, ether, diosane, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, Chloroform or carbon tetrachloride, or in water or a solvent mixture consisting of one of the aforementioned organic solvents and water in the presence or the absence of an organic base such as trimethylamine, triethylamine, diethylaniline or pyridine, or one inorganic base, such as sodium hydroxide, ivalium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, be carried out, the. Corresponding acid amide of the general formula I is obtained.
"- 8 —"- 8th -
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Andn der allgemeinen Formel IV oder mit einem dieser Amine, dessen weitere reaktive Gruppen gegebenenfalls durch S chutzgr lippen geschützt sind, kann mit äquimolaren !!engen der vorgenannten Reaktionspartner oder mit einem Überschuß eines der Reaktionspartner in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Katalysators, wie Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat, Toluolsulfonsäure, ToluolsulfonylchloridThe reaction of a carboxylic acid of the general formula II with an Andn of the general formula IV or with a these amines, their other reactive groups, if appropriate are protected by protective lips, can be done with equimolar !! close of the aforementioned reactants or with a Excess of one of the reactants in the absence or presence of a catalyst such as sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, Toluenesulfonic acid, toluenesulfonyl chloride
oder
oder einem sauren/basischen Ionenaustauscher, wie IRA-400, IR-50 oder IR-120, falls notwendig in einem Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann einige Stunden bis einige 10 Stunden "bei
60 bis 1400C durchgeführt werden, wobei das bei der Umsetzung
gebildete l/asser gegebenenfalls abgezogen werden kann.
Das Amid der allgemeinen Formel I kann auchor
or an acidic / basic ion exchanger such as IRA-400, IR-50 or IR-120, if necessary in a solvent such as benzene, toluene or xylene. The reaction can be from several hours to several 10 hours' at 60 are carried out up to 140 0 C, the l / ater optionally can be withdrawn formed in the reaction. The amide of the general formula I can also be
durch Auflösen der beiden Ausgangsverbindungen in einem der vorgenannten, für die Umsetzung eines Säurehalogenids und eines Amins geeigneten-Lösungsmittel hergestellt werden, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungskatalysators, wie einem Dialkylcarbodiimid, einige 10 iJinuten bis einige 10 Stunden bei Temperaturen von vorzugsweise -15 bis 300C durchgeführt wird.by dissolving the two starting compounds in one of the aforementioned solvents suitable for the reaction of an acid halide and an amine, the reaction being carried out in the presence of a dehydration catalyst such as a dialkylcarbodiimide for a few 10 minutes to a few 10 hours at temperatures of preferably -15 to 30 0 C is carried out.
Das Amid der allgemeinen Formel I kann auch durch UmsetzenThe amide of the general formula I can also be reacted
einem,one
einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit z.Bo/Chlorameisensäureester bei vorzugsweise ~40 bis 400C und anschließendes Umsetzen des so erhaltenen gemischten Säureanhydrids bei vorzugsweise -40 bis 400C mit einem Amin der allgemeinena carboxylic acid of the general formula II with z.Bo/Chlorameisensäureester preferably at ~ 40 till 40 0 C and then reacting the thus obtained mixed acid anhydride preferably at -40 to 40 0 C with an amine of general
Formel IV hergestellt werden.Formula IV can be produced.
Daß Amid der allgemeinen formel I kann weiterhin durch Umsetzen eines'Esterderivats einer Carbonsäure der allgemeinenThat amide of the general formula I can continue by reacting eine'Esterderivats of a carboxylic acid of the general
z.B. Formel II, in der die Hydroxylgruppen/durch nieder-Alkoxy-, Itfitrophenoxy- oder ITitrobenzyl oxy gruppen ersetzt wurden, mit einem Arnin der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, .einem anderen Alkohol, Benaol oder Toluol, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, wie liatriumalkoholat, Trialkylainin, Kaliumhydroxid,' Hatriumhydroxid, Kaliumcarbonat, natriumcarbonat oder einer anderen organischen Base, hergestellt werden.e.g. formula II, in which the hydroxyl groups / by lower-alkoxy, Itfitrophenoxy or ITitrobenzyl oxy groups were replaced with an amine of the general formula IV in a solvent, such as methanol, ethanol,. another alcohol, Benaol or Toluene, in the presence or absence of a catalyst, such as liatric alcoholate, trialkylainin, potassium hydroxide, sodium hydroxide, Potassium carbonate, sodium carbonate or another organic base.
Spezielle Beispiele erfinduiigsgemäß einsetzbarer Amine der " allgemeinen Formel IV sind Aminoalkylalkohole, wie Äthanolamin, Propanolanin, Diethanolamin und deren Derivate, hete- ^cycloaliphatische Verbindungen, wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Llorpholin und deren Derivate, heterocyclische Verbindungen, wie Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyran und Pyridin.Specific examples according to the invention usable amines of " general formula IV are aminoalkyl alcohols, such as ethanolamine, propanolamine, diethanolamine and their derivatives, hete- ^ cycloaliphatic compounds such as pyrrolidine, piperidine, piperazine and llorpholine and their derivatives, heterocyclic Compounds such as furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, Imidazole, pyrazole, pyran and pyridine.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch unter Verwendung von·z.B. Phosphin- und Llercaptoamin-Katalysatoren aus einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II und einem Alkohol der allgemeinen Formel III oder einem Amin der allgemeinen Formel IV nach Art einer Oxidations-Reduktions-Kondensation (vgl. Tetrahedron letters (1970), Seiten 1901 bis 1904 oder J. Am, Chem, Soc., Band 90 (1964), Seite 4490), hergestellt v/erden.The compounds of general formula I can also be prepared using e.g. Phosphine and Llercaptoamine Catalysts from a carboxylic acid of the general formula II and an alcohol of the general formula III or an amine of the general Formula IV in the manner of an oxidation-reduction condensation (cf. Tetrahedron letters (1970), pages 1901 to 1904 or J. Am, Chem, Soc., Vol. 90 (1964), page 4490), produced v / earth.
209RRi/12iV ■ BAD-Q*»»209RRi / 12iV ■ BAD-Q * »»
Die Umsetzung gemäß der Verfahrensweise (b) ist neu, 'Das Erhitzen wird .vorzugsweise box Temperaturen von 50 bis 100 C durchgeführt, wobei ein Eydro;cyalkylsäurea:.iid der allgemeinen Formel I entsteht, mit der Liaßgabe, daß A in der allgemeinen Formel I der RestThe implementation according to procedure (b) is new, 'Das Heating is preferred at temperatures of 50 to 100 ° C carried out, with an Eydro; cyalkylsäurea: .iid of the general Formula I arises with the understanding that A in general formula I is the remainder
-IT-IT
R6 R 6
istj wobei Rr ein Wasserstoffatom und Rr' ein Hydrozyalkylrest ist.isj where R r is a hydrogen atom and Rr 'is a hydrozyalkyl radical.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Cyclohexylen-bis-(phenoxycarbonsäuren) der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen, die nach einem der nachstehenden Reaktionsschemata hergestellt werden, in denen R-. und R0 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y ein nieder-Alkylrest ist.The cyclohexylenebis (phenoxycarboxylic acids) of the general formula II used as starting compounds are also new compounds which are prepared according to one of the following reaction schemes in which R-. and R 0 have the meaning given above and Y is a lower-alkyl radical.
Verfahrensweise 1Procedure 1
Alkalialkali
BAO ORIGINALBAO ORIGINAL
+ GIIGl7 + R1-GO-R2 + GIIGl 7 + R 1 -GO-R 2
R1 R0 0-C-COOHR 1 R 0 0 -C-COOH
R1 R
4 R 1 R
4th
0-G-CCOH0-G-CCOH
Verfahrensweise 2 -Procedure 2 -
sL/2
+ X-C-GOOYsL / 2
+ XC-GOOY
R1 Rp C)-C-COOIR 1 Rp C) -C-COOI
R] R2 0-G-COOY R ] R 2 O-G-COOY
Hydrolyse^Hydrolysis ^
O-G-GüOIIO-G-GüOII
R-. R0 4/2R-. R 0 4/2
O-G-GOOHO-G-GOOH
Die erfindungsgernäßeii Säureadditionssalze umfassen die Salze von Aminderivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel I9 in äev der Rest A eine Amingruppe enthält, mit anorganischen oder organischen Säuren, v/ie Chlorwasserst off säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, LIaleinsäure und Fuiaiarsäure, Die erfindungsgemäßen Säure additions salze haben ebenfalls gute pharmazeutische Eigenschaften, \yie eine hohe Löslichkeit I1JId einen günstigen pH-V/crt in Lösung.The acid addition salts according to the invention include the salts of amine derivatives of compounds of the general formula I 9 in which the radical A contains an amine group, with inorganic or organic acids, v / ie hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid acid, succinic acid, and LIaleinsäure Fuiaiarsäure, The acid addition salts of the invention also have good pharmaceutical properties, \ yie a high solubility I 1 JID a low pH-V / crt in solution.
Die Erfindung betrifft ferner Araneipräparate-, die lninde-, stens ein Cycloherr:ylen-bis-(pheno;iycarbariinsäurederivat) der' allgemeinen Forrael I als Y/irlistoff enthalten. Die erfindungsgemäßen Cholesterinspiegelsenker können z,B, oral verabreicht werden· Die '.Pagesdosis beträgt bei oraler Verabreichung anThe invention also relates to Araneipreparate-, the lninde-, at least one Cycloherr: ylen-bis- (pheno; iycarbariinsäurederivat) der ' general Forrael I included as Y / irlistoff. The invention Cholesterol lowering drugs can, for example, be administered orally · The '.page dose for oral administration is on
209883/1219 .* =i' ^ -■■-."209883/1219. * = I '^ - ■■ -. "
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
erwachsene Menschen gewöhnlich 0,2 bis I5Sg0 Die erfindungsgemäßen Cliolesterinspiegelsenker können in jeder zur oralen Verabreichung geeigneten Form, me in Form von Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder Pulver, angewendet v/erden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung der vorgenannten Arzneipräparate in üblicher Weise mit einem festen Träger vermischt.oder der Träger mit diesen Verbindungen imprägniert werden.human adults usually 0.2 to 5 I Sg 0 Cliolesterinspiegelsenker The present invention may be in any form suitable for oral administration, me in the form of capsules, in liquid form, as tablets or powder, applied v / ground. The compounds according to the invention can be mixed with a solid carrier in the customary manner for the production of the aforementioned medicinal preparations, or the carrier can be impregnated with these compounds.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
OCCuOCH2CH2CH2N^ H3CC2H5 OCCOOCH2CH2Ch2N^ ·OCCuOCH 2 CH 2 CH 2 N ^ H 3 CC 2 H 5 OCCOOCH 2 CH 2 Ch 2 N ^ ·
In 150 ml wasserfreiem Benaol werden 6 g 1,1-Bisf4f-(1"-carboxy-1"-methylpropoxy)-phenyl]-cyclohexan und 30 g Thionylchlorid gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das entsprechende Säurechlorid als Rohprodukt erhalten wird. Dieses Säurechlorid wird unter Rühren während 30 Llinuten bei 100C in eine Lösung von 2,6 g 3-Dimethylaminopropanol und 2,6 g Triethylamin in 150 ml wasserfreiem Toluol eingetragen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 100C gerührt und dann 15 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter latriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann mit Aktivkohle6 g of 1,1-Bisf4 f - (1 "-carboxy-1" -methylpropoxy) -phenyl] -cyclohexane and 30 g of thionyl chloride are dissolved in 150 ml of anhydrous Benaol. This solution is refluxed with stirring for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give the corresponding acid chloride as a crude product. This acid chloride is introduced into 150 ml of anhydrous toluene with stirring for 30 Llinuten at 10 0 C in a solution of 2.6 g of 3-dimethylaminopropanol and 2.6 g of triethylamine. The mixture is stirred for 2 hours at 10 ° C. and then left to stand for 15 hours. The reaction mixture is washed with cold sodium carbonate solution and then with water and then with activated charcoal
209883/1219 bao original209883/1219 bao original
22245B422245B4
, Der so erhaltene Ester wird in Diäthyläther gö~ löst, und in diese !lösung wird gasförmiger Ohlorwasserstoff eingeleitet» wobei das entsprechende Hydrochlorid erhalten w;ird, Bas Hydrochlorid wird gründlich mit Äther gewaschen und zur Entfernung des Chlorwasserstoffs mit.einer wässrigen liatriumparbonatlösung behandelt. Das so" erhaltene Produkt v/ird mit V/asser gewaschen,, getrocknet und konzentriert, wo-The ester thus obtained is dissolved in diethyl ether, and gaseous hydrogen chloride is passed into this solution, the corresponding hydrochloride being obtained ; The base hydrochloride is washed thoroughly with ether and treated with an aqueous carbonate solution to remove the hydrogen chloride. The product thus obtained is washed with water, dried and concentrated, whereupon
2^5 bei 5,0 g des entsprechenden-Esters erhalten werden,2 ^ 5 can be obtained at 5.0 g of the corresponding ester,
Elementaranalyse:Elemental analysis:
H3CC2H5 H 3 CC 2 H 5
OCCOOCH2CH2N^OCCOOCH 2 CH 2 N ^
OCCOOCH2CH2IrCOCCOOCH 2 CH 2 IrC
C2H5 C 2 H 5
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird aus 6 g 1,1-Bis[4"'— (1u-carboxy-1n-methylpropoxy)--phenyl3--cyclohexan, 30 g Thionylchlorid und 120 ml wasserfreiem Benzol * ein Säurechlorid als Rohprodukt hergestellt. Dieses Säurechlorid wird mit*3 g Diätliylaminoäthanol und 3 g Triäthylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 behandelt, wobei 5,9 g des entsprechenden Esters erhalten werden. = 1,5272.According to the method described in Example 1, 6 g of 1,1-bis [4 "'- (1 u -carboxy-1 n -methylpropoxy) -phenyl3-cyclohexane, 30 g of thionyl chloride and 120 ml of anhydrous benzene * are converted into an acid chloride This acid chloride is reacted with 3 g of diethylaminoethanol and 3 g of triethylamine.The reaction mixture is treated as in Example 1, 5.9 g of the corresponding ester being obtained = 1.5272.
209883/1219209883/1219
22245842224584
Elementaranalyse:Elemental analysis:
I\fI \ f
: 72,03 9,37' 4,20 Prozent gef.: 72,02 9,45 4,07 Prozent: 72.03 9.37 '4.20 percent found: 72.02 9.45 4.07 percent
H3C C2H5 H 3 CC 2 H 5
OCCOOCH2CH2NOCCOOCH 2 CH 2 N
.H3C O2H5 .H 3 CO 2 H 5
3 .CH3 3 .CH 3
CH3 CH 3
7f1 δ 1,1-'BiO- [4l-(1l1-carboxy-111-"methylpropoxy)-phenylJ~ cyclohexan und 4,9 g 2-Diisopropylamnoathanol-hydroohlorid werden in Benzol in Gegenwart von 0,8 g p-Toluolsulfonsäure 6 Stiniden unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wird als Azeotrop mit Benzol abgezogen, wobei das Gemisch weiter unter Rückfluß erhitzt wird. Das Realctionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 behandelt, wobei 3,1 g des entsprechenden Esters erhalten werden, n-^ =1,5195.7f1 δ 1.1'BiO- [4 R - (1-carboxy-1 L1 11 - "methylpropoxy) -phenylJ ~ cyclohexane and 4.9 g of 2-Diisopropylamnoathanol-hydroohlorid be in benzene in the presence of 0.8 g p -Toluenesulfonic acid 6 Stiniden heated under reflux. The water formed is removed as an azeotrope with benzene, the mixture is further heated under reflux. The reaction mixture is treated according to Example 1, whereby 3.1 g of the corresponding ester are obtained, n- ^ = 1.5195.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
209883/1219209883/1219
Beispiel 4Example 4
H3C C2H5 H3C C 2 H 5
O- CCOOCH2CH2IiHCOOCH2 O- CCOOCH 2 CH 2 IiHCOOCH 2
H5C C2H5 H 5 CC 2 H 5
0- CCOOCH2CH2McOOCH2 0- CCOOCH 2 CH 2 McOOCH 2
Gemäß dem in. Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird aus 4»7 g 1,1-Bis--[4l--(1n-carbosy-1"--niethylpropo2^y)-phenylJ-cyclohexan, 30 g iHiiony !chlor id und 100 ml Benzol das entsprechende Säurcchlorid als Rohprodukt hergestellt. Dieses Säurechlorid wird mit 3,9 g IT-BenzylosycarbOnylaminoäthanol lind 2,3 g Triethylamin gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger IJatriumcarbonatlösung und Viasser gewaschen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das erhaltene Öl wird chromatographischIn accordance with the process described in Example 1, 4 »7 g of 1,1- bis- [4 l - (1 n -carbosy-1" -niethylpropo2 ^ y) -phenyl / cyclohexane, 30 g of iHiiony / chlorine id and 100 ml of benzene, the corresponding acid chloride is prepared as the crude product. This acid chloride is reacted with 3.9 g of IT-benzylosycarbonylaminoethanol and 2.3 g of triethylamine according to Example 1. The reaction mixture is washed successively with dilute hydrochloric acid, water, aqueous sodium carbonate solution and water. The reaction mixture is then dried and treated with activated charcoal, and the oil obtained is chromatographed
gereinigt, wobei 4,0 g des entsprechenden Esters erhalten 22 purified, with 4.0 g of the corresponding ester obtained 22
v/erden,v / earth,
= 1,5501,= 1.5501,
Elementaranalyse:Elemental analysis:
OCCOOCHoCHOCCOOCHoCH
H3CO2H5 H 3 CO 2 H 5
2HCl2HCl
OCCOOCH2CH2Kh2 OCCOOCH 2 CH 2 Kh 2
In 150 ml Äthanol, das 1,3 g Di-N-benzyloxycarbonylamino-In 150 ml of ethanol containing 1.3 g of di-N-benzyloxycarbonylamino-
. 209883/1219. 209883/1219
äthanole st er des 1,1 - U' - (1" -G arboxy-1" -methylpropoxy) ~ phenyl]-cyclohexane und 0,1 g gelösten Chlorwasserstoff ent- % hält, wird bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Palladiumauf-Kohle-Katalysators Wasserstoff eingeleitet. Die Umsetzung ist nach 2 Stunden beendet, wobei die Vollständigkeit durch das Fehlen des auf der Ausgangsverbindung beruhenden Fleckes bei der Dünnschichtchromatographie bestätigt wird. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird aus Biäthyläther..kristallisiert, wobei 1,4 g des entsprechenden Hydrochlorids erhalten werden. P. 1140G (Zersetzung).he äthanole st of 1.1 - U '- (1 "-G arboxy-1" -methylpropoxy) ~ phenyl] cyclohexanes and holds 0.1 g of dissolved hydrogen chloride corresponds%, at room temperature in the presence of a palladium-on-carbon Initiated catalyst hydrogen. The reaction has ended after 2 hours, the completeness being confirmed by the absence of the spot based on the starting compound in thin-layer chromatography. The catalyst is then filtered off and the solvent is distilled off. The remaining oil is crystallized from diethyl ether, 1.4 g of the corresponding hydrochloride being obtained. P. 114 0 G (decomposition).
Element ar analyse:Element ar analysis:
ClCl
CH5
OCCOOCH2 CH 5
OCCOOCH 2
OOCOOCH2 OOCOOCH 2
In 80 ml Dichlormethan werden 4,3 g 1 > i-Bis 1"-methyläthoxy)-phenylJ-cyclohexan und 2,2 g Triethylamin gelöst. Die so erhaltene Lösung wird auf unter -50C abgekühlt und unter starkem Rühren während 30 Minuten tropfenweise mit 2,6 g Ghlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch1wird 1 Stunde bei der vorgenannten üemperatur gerührt und dann mit einer Lös,ung von 3 g Pyridinearbinol in DichlormethanIn 80 ml of dichloromethane, 4.3 g 1> i-1 Up "-methyläthoxy) -phenylJ-cyclohexane and 2.2 g of triethylamine are dissolved. The solution thus obtained is cooled to below -5 0 C and under vigorous stirring for 30 minutes 2.6 g of ethyl chloroformate are added dropwise The mixture 1 is stirred for 1 hour at the aforementioned temperature and then with a solution of 3 g of pyridine arbinol in dichloromethane
20 9883/121920 9883/1219
.17 «·.17 «·
vermischt, wobei die Temperatur des Gemis/Qhes auf «5 "bis 10^0 gehalten wird· Bas Gemisch wird 1 Stunde bei der vor« genannten Temperatur- und dann 1 Stande bei Raumtemperatur gerührtt Anschließend wird das Reaktionsgemisoh gemäß 1 behandelt und gereinigt, wobei 3j4 S d©§ Esters erhalten werden,mixed, with the temperature of the Gemis / Qhes on «5" to 10 ^ 0 is kept · The mixture is 1 hour at the before « mentioned temperature and then 1 level at room temperature The reaction mixture is then stirred according to 1 treated and cleaned, whereby 3j4 S d © § Esters are obtained
0 - .E H 0 -. EH
ber,? ?3,29 6,86 4,50 Prozent : 73,49 6,78 - 4,^8about,? 3.29 6.86 4.50 percent : 73.49 6.78 - 4, ^ 8
Beispiel 7Example 7
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird aus. 4,3 g 1,1-Bis-[4'-(1"-carboxy-1"-methyläthoxy)«phenyl]-cyclohexan, 30 g Thionylchlorid und 80 ml wasserfreiem Benzol das entsprechende Säurechlorid als Rohprodukt hergestellt, Dieses Säurechlorid wird mit 2,3 g. 4-Hydroxy-H-methylpiperidin und 2*1 g Triethylamin umgesetzt und gemaß Beispiel 1 behandelt, wobei 2,1 g des entsprechendenthe procedure described in Example 1 is used. 4.3 g 1,1-bis [4 '- (1 "-carboxy-1" -methylethoxy) «phenyl] cyclohexane, 30 g of thionyl chloride and 80 ml of anhydrous Benzene, the corresponding acid chloride produced as a crude product. This acid chloride is 2.3 g. 4-hydroxy-H-methylpiperidine and 2 * 1 g of triethylamine reacted and according to Example 1 treated, with 2.1 g of the corresponding
22
Esters erhalten werden, Hn =* 1,5300,22nd
Esters are obtained, H n = * 1.5300,
Elementaranalyse: 0 HElemental analysis: 0 H
ber.: 71,89 8,57 4,41 Prozent gef.: 71,89 8,55 4,30 Prozent 2 09 88 3VT219 ' calc .: 71.89 8.57 4.41 percent found: 71.89 8.55 4.30 percent 2 09 88 3VT219 '
Beispiel 8Example 8
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen, Verfahren wird aus 4,7 g 1 »1-BiB-[4'-(1l1^carbo2Ey-'1It--metliylpropo2iy)-"phenyl]--cyGlo-hexan, 3Q g !Thionylchlorid "und 100 ml Benzol das entsprechen"-de Säurechlorid als Rohprodukt hergestellt, Dieses Säureohlorid wird mit einer Lösung von 3 g Pyridinoarbinol in · 100 ml (Toluol umgese'cat. Das Reaktionsgemisch v/ird gemäß Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei 5?1 g des entsprechenden Esters erhalten werden, ru = 1»5β71·According to the method described in Example 1, 4.7 g of 1 »1-BiB- [4 '- (1 l1 ^ carbo2Ey-'1 It --metliylpropo2iy) -" phenyl] - cyGlo-hexane, 3Q g! Thionyl chloride "and 100 ml of benzene the corresponding" -de acid chloride prepared as a crude product. This acid chloride is reacted with a solution of 3 g of pyridinoarbinol in 100 ml (toluene ? 1 g of the corresponding ester can be obtained, ru = 1 »5β71 ·
Elementaranalyse;Elemental analysis;
ber,; gef.:.ber ,; found:.
(a) Herstellung von(a) Manufacture of
o<o <
H3C C2H5 H 3 CC 2 H 5
0-0 -COIiHCH2CH2OH)2 0-0 -COIiHCH 2 CH 2 OH) 2
In 100 ml Dichlormethan werden 4,7 g 1,1-Bis- [4'-(1ncarbo2cy-1"-methylpropoxy)-phenylj~cyclohexan und 2,2 g Triäthylamin gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren während 40 Minuten bei -50O tropfenv/eise mit 2,6 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 90 LIi-In 100 ml of dichloromethane, 4.7 g of 1,1-bis [4 '- dissolved (1 carbo2cy n-1 "-methylpropoxy) -phenylj ~ cyclohexane and 2.2 g of triethylamine this solution at stirring during 40 minutes. -5 0 O was added dropwise 2.6 g of ethyl chloroformate.
2 0 9 8 8 3/12192 0 9 8 8 3/1219
. nuten bei -5 0C gerührt und dann während 3P LIinuten bei einer Temperatur unter-50C tropfenweise mit einer lösung von 1,3 g Äthanolamin in 20 ml Dichlormethan versetzt. Dieses Gemisch wird anschließend 1 Stunde bei der vor-. utes stirred at -5 0 C, and then during 3P LIinuten at a temperature below 5 0 C is added dropwise a solution of 1.3 g of ethanolamine in 20 ml of dichloromethane. This mixture is then 1 hour at the pre-
- genannten Temperatur? gerührt. Sodann wird das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wird während 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt^ anschließend konzentriert und zusammen mit Diäthyläther in einen Scheidetrichter überzahl"b, in dem das Gemisch nacheinander mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser,.wässriger natriumcarbonat Io sung und Wasser gewaschen wird. Hach dem Trocknen und Konzentrieren werden 3,4 g des entsprechenden Amids als Rohprodukt erhalten. Hach chromatographischer- mentioned temperature? touched. Then the cooling bath removed and the mixture allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours ^ then concentrated and poured into a separating funnel together with diethyl ether majority "b, in which the mixture successively with cold dilute hydrochloric acid, water, aqueous sodium carbonate solution and water. Well dry and concentration, 3.4 g of the corresponding amide are obtained as a crude product. Hach chromatographic
Reinigung an Kieselgel v/erden 2,7 g gereinigtes Amid erhalten. Purification on silica gel v / earth obtained 2.7 g of purified amide.
Elementaranalyse: GHHElemental analysis: GHH
ber./: 69,28 8,36 5,05 Prozent gef.: 69,22 , 8,36 4,93 Prozentber./: 69.28 8.36 5.05 percent found: 69.22, 8.36 4.93 percent
(b) Herstellung des entsprechenden Acetylderivats(b) Preparation of the corresponding acetyl derivative
Der in Stufe (a) hergestellte Amidoalkohol \vird mit Aeetylchlorid in üblicher Weise acetyliert, wobei dasThe amido alcohol produced in step (a) is also used Aeetylchlorid in the usual way acetylated, the
22 entsprechende Acetylderivat erhalten wird., n^ = 1,534522 corresponding acetyl derivative is obtained., N ^ = 1.5345
Elementaranalyse: 0 H HElemental analysis: 0 H H
ber.: 67,69 7,89 4,39 Prozentber .: 67.69 7.89 4.39 percent
gef.: 67,62 7*82 4,40 Prozent'found: 67.62 7 * 82 4.40 percent '
20988 3/121920988 3/1219
BAOOFttGINAi.BAOOFttGINAi.
In 100 ml wasserfreiem Toluol werden 4,9 g 1,1-Bis-[4!- (1"—carbäthoxy—1"-methylätlio:qy·)-phenyl]«-cyclohexan "und 2,0 g Äthanolamin gelöst. Die Lösung wird mit 0,1 g Hatriummethylat versetzt und dann unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reak-In 100 ml of anhydrous toluene, 4.9 g of 1,1-bis [4 ! - Dissolved (1 "-carbethoxy-1" -methylätlio: qy ·) -phenyl] «-cyclohexane" and 2.0 g of ethanolamine. 0.1 g of sodium methylate is added to the solution and then refluxed for 20 hours while stirring. After cooling down, the reaction
kalter tionsgemisch nacheinander mit/verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger liatriumcarbonatlösuhg und Wasser gewaschen. Anschließend wird das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 3,4 g des entsprechenden Amidoalkohols als 'Rohprodukt erhalten werden.cold mixture in succession with / dilute hydrochloric acid, water, aqueous liatrium carbonate solution and water. Afterward the mixture is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 3.4 g of the corresponding Amido alcohol can be obtained as' crude product.
In 50 ml wasserfreiem Toluol werden 3,3 g des vorstehend erhaltenen Amidoalkohols und 1,4 g Triäthylamin gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren während 20 Minuten bei 0 bis 50C tropfenweise, mit 1,1 g Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei der vorgenannten Temperatur und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter verdünnter Salzsäure und mit V/as- · ser gewaschen,, Das Gemisch wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie an Iiieselgel gereinigt, wobei 2,5 g des entsprechenden Acetylderivats erhalten werden. η?** = 1,5341.3.3 g of the amido alcohol obtained above and 1.4 g of triethylamine are dissolved in 50 ml of anhydrous toluene. 1.1 g of acetyl chloride are added dropwise to this solution while stirring at 0 to 5 ° C. over a period of 20 minutes. The mixture is stirred for 30 minutes at the aforementioned temperature and then for 3 hours at room temperature and then left to stand for 15 hours. The reaction mixture is washed with cold, dilute hydrochloric acid and with V / A water. The mixture is then dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel to give 2.5 g of the corresponding acetyl derivative. η? ** = 1.5341.
göf * igöf * i
O-O-GOH Ö) v. / 1 OO-GOH Ö) v. / 1
In 100 ml aioluöl v/e3?den 6 g 1^1-Bis- ^'-(^ siiihylptföpösiy) -phenyl]«cyölohesan und 30 g * "Die Jjosung wird 2. Stünden unter Rückfluß erhitat»In 100 ml aioluöl v / e3 to 6 g 1 ^ 1-bis ^ - (^ siiihylptföpösiy) phenyl] "cyölohesan and 30 g *" The Jjosung is the second stood erhitat reflux "
wird das üb-ersohÜBsige !hionylchlorid und das lioiuöl unter vermindertem Druck abdestilliert» Der Rückstand wird mit 50 ml IColuöl versetzt, die ebenfalls untei? vermindertem Druck abdestilliert v/erden» Diese Be-the excess! hionyl chloride and the lioiuöl distilled off under reduced pressure »The 50 ml of Icolu oil are added to the residue, which likewise under? distilled off under reduced pressure.
als Rohproduktas a raw product
hähdlüng v/ird noch zweimal \7iederholt, wobeiv&äs entspreöhende Säurechlorid erhalten wird, das. kein iDhionylchlorid mehr enthält* line Lösung von 4»5 g Morpholin und 2,7 g ftrläthylamin in 100 ml wasserfreiem .toluol wird unter Rühren Wahrend 1 Stunde bei 0 bis 5°0 tropfenweise mit ©iner Lösung des vorstehend erhaltenen Säurechlorids in 50 ml wasserfreiem Toluol versetzt» Das Gemisch v/ird 2 Stunden bei der vorgenannten Temperatur, 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 500G weiter gerührt* Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Hatriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen» lach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt aus Benzol-Petroläther und dann aushähdlüng v / ill be still 7iederholt twice \, where v & äs entspreöhende acid chloride is obtained. no iDhionylchlorid contains * line solution of 4 »5 g of morpholine and 2.7 ftrläthylamin g in 100 ml of anhydrous .toluol with stirring During 1 hour to 5 ° 0 was added dropwise at 0 with © iner solution of the acid chloride obtained above in 50 ml of anhydrous toluene »the mixture v / ill be 2 hours at the aforementioned temperature, for 2 hours at room temperature and 2 hours at 50 0 G further stirred * the reaction mixture is washed successively with dilute hydrochloric acid, water, aqueous sodium carbonate solution and water. After the solvent has been distilled off, the reaction product is made from benzene-petroleum ether and then from
20 9883/121920 9883/1219
Benaol-Essigoaureäthylester imikristallisiert, wobei 5,2, g des entsprechenden Amido erhalten werden« F0 149 "bis 150 0.Benaol ethyl acetate imi-crystallized, with 5.2 g of the corresponding amido being obtained "F 0 149" to 150 0.
Beispiel 12Example 12
C C2H5 / C C2H5 /
A'OA'O
In 50 ml Toluol werden 5 g 1,1-Bisproposy)-phenyl]-cyclohesan, 3'g H-Methylpiperazin und 1 g Kaliumhydrogensulfat gelöst« Die lösung wird 30 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß"in einer mit einem Wasserabscheider versehenen Apparatur der Dehydratisierung unterworfen. Wach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit kalter wässriger latriumcarbonatlösung und Y/asser gewaschen, wobei 4>0 g des entsprechenden Amids erhalten werden. P. 65 bis 670O.5 g of 1,1-bisproposy) phenyl] cyclohesane, 3 g of H-methylpiperazine and 1 g of potassium hydrogen sulfate are dissolved in 50 ml of toluene. The solution is dehydrated for 30 hours by refluxing in a water separator subjected. wax cooling, the reaction mixture is washed successively with cold aqueous latriumcarbonatlösung and Y / ater washed to give 4> 0 g are obtained the corresponding amide. P. 65 to 67 0 O.
Das Hydrochlorid des vorstehend 'genannten Amids hat einen 2P. von 160 bis 1610C (Zersetzung).The hydrochloride of the above amide has a 2P. from 160 to 161 0 C (decomposition).
209883/1219209883/1219
■ Beispiel 13 .'■■ Example 13. '■
/^_ .H3C C2H5 / ^ _ .H3C C2H5
V Γ** (-€j)~0-^-GOMl-^i)2 · 2HGlV Γ ** (- € j) ~ 0 - ^ - GOMl- ^ i) 2 · 2HGl
In 150 ml ToIuqI werden 2,2 g 2-Anri.nopyridin und 4 "g Dicycloliexylcarbodiimid gelöst« Die Lösung wird auf -5°0 abgekühlt und dann unter Rüliren während 10 Hinuten tropf env;eise mit einer auf -5°C geldihlten Lösung von A95 g 1 »1—Bis— Ql·* —(1n — carbo3iy-1"-nethylproposy)-phenyl]-cycloliesan in 100 ml Diäthylät'her versetzt, Pas so erhaltene Gemisch wird 20 Minuten bei -50C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hach 15stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Piltrat wird mit 0,2 g Essigsäure versetat. Kach2.2 g of 2-anri.nopyridine and 4 "g of dicycloliexylcarbodiimide are dissolved in 150 ml of toluql. The solution is cooled to -5 ° C. and then dripped with a solution cooled to -5 ° C. for 10 hours while stirring of A 9 5 g of 1 »1-bis-Ql · * - (1 n -carbo3iy-1" -nethylproposy) -phenyl] -cycloliesan in 100 ml of diethyl ether are added, the resulting mixture is 20 minutes at -5 0 C and stirred for a further 2 hours at room temperature. After standing for 15 hours, the reaction mixture is filtered and the piltrate is treated with 0.2 g of acetic acid. Kach
das Gemisch filtriert, und das Piltrat wird 30minütigem Rühren v/ird / . nacheinander mit V/asser, wässriger natriumcarbonat lösung und Wasser gewaschen. Anschließend wird in die Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Sodann v/ird die Lösung konzentriert, wobei 4,1 g des entsprechenden Amid-hydrochlorids erhalten werden. F. 118 bis 1130Cthe mixture is filtered and the piltrate is stirred for 30 minutes. washed successively with water, aqueous sodium carbonate solution and water. Gaseous hydrogen chloride is then passed into the solution. The solution is then concentrated to give 4.1 g of the corresponding amide hydrochloride. F. 118 to 113 0 C
— 1- 1
Elementaranalyse: C H Έ öl Elemental analysis: CH Έ oil
ber.: 65,79 6,68 8,08 10,22 Prozent gefi:J 65,63 7,04 7,94 10,13 Prozentber .: 65.79 6.68 8.08 10.22 percent gefi: J 65.63 7.04 7.94 10.13 percent
Beispiel 14Example 14
(a) Herstellung von(a) Manufacture of
209883/1219209883/1219
. BADORlGiNAL. BADORLGiNAL
In 50 ml Benzol werden 4,6 g 1,1~Bis-f4'~(1"-co..rbo:£y-1"- , me thyläthosy)-phenyl J-cyclohexeoi und 30 g Thionylchlorid . In 50 ml of benzene, 4.6 g of 1,1 bis-f4 '(1 "-c o ..rbo: £ y-1" -, methylethosy) -phenyl J-cyclohexeoi and 30 g of thionyl chloride are added.
■j gelöst, und die Lösung wird 2 -Stunden unter Rückfluß er- , hitat. Gemäß dem in Beispiel 11. beschriebenen Verfahren wird das entsprechende Säurechlorid als Rohprodukt erhal- j ten, Ivine Lösung von 3,9 g TT-Benzylosycarbonylaminoäthanol j■ j dissolved, and the solution is refluxed for 2 hours, hitat. Following the procedure described in Example 11 the corresponding acid chloride is obtained as a crude product ten, Ivine solution of 3.9 g of TT-Benzylosycarbonylaminoäthanol j
t und 2,3 g Triethylamin in 50 ml Benzol wird wahrend 1 Stun- ' J de bei 0 bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung des vorste- ; hend erhaltenen Säurechlorids in 50 ml Benzol versetzt. ■ ! Das Gemisch wird gemäß Beispiel 11 behandelt und durch f t and 2.3 g of triethylamine in 50 ml of benzene is added dropwise with a solution of the above for 1 hour at 0 to 5 ° C; The acid chloride obtained was added in 50 ml of benzene. ■! The mixture is treated according to Example 11 and f
Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 4,7 g des 'Purified chromatography on silica gel, 4.7 g of the '
24 > 24 >
N-Bciizyloxycarbonylaminoesters erhalten werden, B 1,5500,N-Bciizyloxycarbonylaminoesters are obtained, B. 1.5500,
Elementaranalyse: C H IT IElemental analysis: C H IT I
ber.: 69,50 6,85 3,52 Prozent J gef.: 69,39 6,90 3,41 Prozent )ber .: 69.50 6.85 3.52 percent y found: 69.39 6.90 3.41 percent)
(b) Herstellung von . \ (b) Manufacture of . \
-<^y OC (CH5) 2COIeCH2CH2OHJ2 ί - <^ y OC (CH 5 ) 2COIeCH 2 CH 2 OHJ 2 ί
4 g des in Stufe (a) erhaltenen IT-Benzyloxycarbonylainino- ■ j4 g of the IT-Benzyloxycarbonylainino- ■ j obtained in step (a)
esters werden in 20 g Äthanol gelöst und mit 1 g Palladium- f.esters are dissolved in 20 g of ethanol and 1 g of palladium f.
auf-Kohle versetzt«, Diese Lösung wird mit Wasserstoff be- },'on-charcoal «, this solution is loaded with hydrogen}, '
aufschlagt, wobei bei normalem Druck in 2 Stunden die theo- ;'■hits, with normal pressure in 2 hours the theo-; '■
retische Wasserstoffmenge aufgenommen Wird. Nach dem Ab- γ,retic amount of hydrogen is absorbed. After the ab- γ,
filtrieren des Palladium-auf-Kohle-Katalysators v/ird die ' I- filter the palladium-on-carbon catalyst v / ird the ' I-
Lösung bei 60 bis 700C konzentriert. Das Konzentrat wird in Diäthyläther gelöst und nacheinander mit kalter Salzsäure, Wasser, wässriger IJatriumcarbonatlösung und Wasser .: Solution at 60 to 70 0 C concentrated. The concentrate is dissolved in diethyl ether and successively with cold hydrochloric acid, water, aqueous sodium carbonate solution and water. :
209883/1219209883/1219
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über v/asserfreiem natriumsulfat getrocknet und bei 60 bis 7O0C konzentriert, wobei 3,0 g des" entsprechenden Äraidoalkoliols. erhalten werden.washed. The resulting solution is concentrated on v / asserfreiem sodium sulfate and at 60 to 7O 0 C to give 3.0 g of the "corresponding Äraidoalkoliols. Be obtained.
(c) 2,0 g des in Stufe (b) erhaltenen yiinidoalkohols und 1,0 g Dimethylanilin v/erden in 50 ml Benzol gelöst und gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 1,8 g des entsprechenden Acetylderivats erhellten worden, τιψ = 1,5340. · .(c) 2.0 g of the yiinido alcohol obtained in step (b) and 1.0 g of dimethylaniline dissolved in 50 ml of benzene and treated according to the method described in Example 10, with 1.8 g of the corresponding acetyl derivative being illuminated, τιψ = 1.5340. ·.
Element ar analyse: G H . TTElement ar analysis: G H. TT
, ber.ί 66,86 7,59 , 4,59 Prozent gef.: 66,70 7,62 4,51 Prozent, calculated 66.86 7.59, 4.59 percent found: 66.70 7.62 4.51 percent
Die cholesterinspiegelsenken.de Y/irkung der vorstehend hergestellten Verbindungen wird gemäß dem nachstehenden Verfahren geprüft.The cholesterolspiegelsenken.de Y / effect of the above prepared Connections are tested according to the procedure below.
Männliche 130 bis 16O g schwere Wistar-Eatten werden in verschiedene Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe 5 bis 10 2iere umfaßt. Die zu prüfenden Verbindungen werden den Ratten während 7 llagen oral mittels einer j.iagensonde verabreicht» Hach dieser Zeit werdenunter schwacher ükhernarkose Blutproben aus der unteren Holilverie entnoainene ■ Ferner wird das GewichtMale Wistar rats weighing 130 to 160 g are divided into different groups, each group comprising 5 to 10 animals. The compounds to be tested are the rats for 7 l l agen orally administered by means of a j.iagensonde "Hach this time be weak ükhernarkose blood samples from the lower Holilverie entnoainen e ■ Further, the weight
der Labor und dan- Serum-Cholesterin und- die i'>erum-Triglyceride becbiaüit. Die cholesfcei'insplGgelnonlieride'-'./li'kuiig wird 'air. Prozentsatz dus. SerUiii-ChöiLesiiet'iüs -der^^oiifcrollgruppe ausgedrückt. Die lijlgbbniöse -SiM -iirulai?-naolisbo'hcm-the laboratory and dan- serum cholesterol and- the i '> erum triglycerides becbiaüit. The cholesfcei'insplGgelnonlieride '-'. / Li'kuiig becomes' air. Percentage dus. SerUiii-ChöiLesiiet'iüs -of the ^^ oiifcrollgruppe expressed. The lij l gbbniöse -SiM -iirulai? -Naolisbo'hcm-
den Tabelle zusammengestellt". In der Tabelle entsprechen die ITuirtncm der Verbindungen den. liurtfnern der yorateh.ej.iden Beispiele. -compiled in the table ". In the table correspond the ITuirtncm of the connections the. liurtfnern of the yorateh.ej.iden Examples. -
T a b e 1 1 eT a b e 1 1 e
dimg
Hr0 Connect
dimg
Mr. 0
rag/kgDose,
rag / kg
dauer,
TageExperimental
duration,
Days
inde:: (1)Chole aterin
inde :: (1)
ridinde;:
(D S eruin
ridinde ;:
(D
Lsber<-
p;eV7;Lclit .
(2)relativec
Lsber <-
p; eV7; Lclit.
(2)
brateC Io f.ι-
fry
bei behandc-lter Gi'i'iino orhriLtcnri1 './ort t)c. L ixcmtro.L!iji.'UM:'ü oL'iiaLIcuci* Mark with treated Gi'i'iino orhriLtcnri 1 './ort t) c. L ixcmtro.L! Iji.'UM : 'ü oL'iiaLIcuci * Mark
'-■ ' " ' Iie{>o-.!v;ov.rLU!ib in .·■; '- ■'"' Iie {> o -.! V; ov. R LU! Ib in. · ■;
(2) Ucl:xbive£5 fiebei'gcv/ichfe = (2) Ucl: xbive £ 5 fiebei'gcv / ichfe =
100 ?; Kürpoi'^'cv/ic:1.100?; Kürpoi '^' cv / ic: 1 .
■: ■ 2Gi1HBI/ ] ? 10 ■: ■ 2Gi 1 HBI /]? 10
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Claims (1)
0- C-COAR 1 R 2
0- C-COA
nieder-Alkylrest substituiert sein kann, oder A ein Rest der allgemeinen Formelin which, if R 0 is a hydrogen atom, R. is an amino lower alkyl radical, an IT-lower alkylaiidnoalkyl radical, ea.nen heterocyclic Re ^ t or an alleyl radical substituted by a heterocyclic radical, or R and R 1 by a hetero atom are connected and, if this hetero atom is a nitrogen atom, this nitrogen atom with a
lower-alkyl can be substituted, or A is a radical of the general formula
odei" eines seiner Derivate und Rg einen Hydrosyallcylrestis, in which R ^ is a hydrogen atom, a HydroxyalkyIrest
odei "one of its derivatives and Rg a hydrosyallcyl radical
3ο Verbindung nach Anspruch 1 der Formeland their acid addition salts.
3ο compound according to claim 1 of the formula
4» Verbindung nach Anspruch 1 der Formeland their acid addition salts.
4 »Compound according to claim 1 of the formula
- 0 - C — COOCH2CH2EH2 0 - C - COOCH 2 CH2NH2 H-rC CoH 5
- 0 - C - COOCH 2 CH 2 EH 2
'( ^Vo-C-COOCH2 O-C-COOCH 2 H 5 CC 2 H 5
'(^ Vo-C-COOCH 2
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL737304392A NL152338B (en) | 1972-05-26 | 1973-03-29 | CROSS-JOINT. |
| US362785A US3881324A (en) | 1972-05-26 | 1973-05-22 | Universal joint |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3486771A JPS5020056B1 (en) | 1971-05-22 | 1971-05-22 | |
| JP3486671A JPS5030613B1 (en) | 1971-05-22 | 1971-05-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2224594A1 true DE2224594A1 (en) | 1973-01-18 |
| DE2224594B2 DE2224594B2 (en) | 1975-05-07 |
| DE2224594C3 DE2224594C3 (en) | 1975-12-18 |
Family
ID=26373738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722224594 Granted DE2224594A1 (en) | 1971-05-22 | 1972-05-26 | CYCLOHEXYLEN-BIS (PHENOXYCARBONIC ACID DERIVATIVES) AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE783702A (en) |
| CA (1) | CA976160A (en) |
| CH (1) | CH577460A5 (en) |
| DD (1) | DD97652A5 (en) |
| DE (1) | DE2224594A1 (en) |
| DK (1) | DK135420B (en) |
| FI (1) | FI54289C (en) |
| FR (1) | FR2138687B1 (en) |
| GB (1) | GB1356747A (en) |
| HU (1) | HU163355B (en) |
| NL (1) | NL148043B (en) |
| NO (1) | NO136249C (en) |
| SE (1) | SE385472B (en) |
-
1972
- 1972-05-09 NO NO164272A patent/NO136249C/en unknown
- 1972-05-10 FR FR7216752A patent/FR2138687B1/fr not_active Expired
- 1972-05-10 NL NL7206316A patent/NL148043B/en unknown
- 1972-05-19 DD DD16311072A patent/DD97652A5/xx unknown
- 1972-05-19 CH CH748672A patent/CH577460A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-19 BE BE783702A patent/BE783702A/en unknown
- 1972-05-19 FI FI142572A patent/FI54289C/en active
- 1972-05-19 CA CA142,601A patent/CA976160A/en not_active Expired
- 1972-05-19 DK DK253572A patent/DK135420B/en unknown
- 1972-05-19 SE SE662372A patent/SE385472B/en unknown
- 1972-05-22 HU HUSU000740 patent/HU163355B/hu unknown
- 1972-05-22 GB GB2392072A patent/GB1356747A/en not_active Expired
- 1972-05-26 DE DE19722224594 patent/DE2224594A1/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2138687B1 (en) | 1975-10-17 |
| DD97652A5 (en) | 1973-05-12 |
| NL7206316A (en) | 1972-11-24 |
| GB1356747A (en) | 1974-06-12 |
| HU163355B (en) | 1973-07-28 |
| NL148043B (en) | 1975-12-15 |
| DE2224594B2 (en) | 1975-05-07 |
| DK135420B (en) | 1977-04-25 |
| SE385472B (en) | 1976-07-05 |
| FI54289C (en) | 1978-11-10 |
| BE783702A (en) | 1972-09-18 |
| NO136249C (en) | 1977-08-10 |
| CA976160A (en) | 1975-10-14 |
| FR2138687A1 (en) | 1973-01-05 |
| FI54289B (en) | 1978-07-31 |
| CH577460A5 (en) | 1976-07-15 |
| DE2224594C3 (en) | 1975-12-18 |
| NO136249B (en) | 1977-05-02 |
| DK135420C (en) | 1977-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH421078A (en) | Process for the preparation of aminoacetylene compounds | |
| CH643247A5 (en) | DIPHENYLBUTYL-PIPERAZINE CARBOXAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. | |
| DE2807623C2 (en) | 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidine derivatives, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE3309596A1 (en) | 2-SUBSTITUTED 1- (3'-AMINOALKYL) -1,2,3,4-TETRAHYDRO-SS-CARBOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE AS MEDICINAL PRODUCT | |
| DE2712023A1 (en) | SULFONAMIDOAMINOBENZOESIC ACID DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING SUCH, AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME | |
| DE2164636B2 (en) | N- (PhenoxyalkyD- a -methylphenäthylamine, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DD145104B3 (en) | PROCESS FOR PREPARING POLYALKOXYPHENYLPYRROLIDONE | |
| DE60013225T2 (en) | 4-Hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives having opioid agonistic activity and pharmaceuticals containing them | |
| DE2320355A1 (en) | 1,3-DISUBSTITUTED 3-AROYL PROPANES AND THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| EP0065295A1 (en) | Tryptamine derivatives of thienyloxypropanol amines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and preparation of the latter | |
| DE2514630A1 (en) | THYRONAMINE DERIVATIVES, METHODS OF MANUFACTURING THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| DE2819896A1 (en) | CHROME DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME | |
| CH493467A (en) | Dibenzosuberene derivs | |
| DE2224594A1 (en) | CYCLOHEXYLEN-BIS (PHENOXYCARBONIC ACID DERIVATIVES) AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE3101093A1 (en) | 1-PHENYL-4-MORPHOLINO-BUT-1-EN-3-OL-DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME | |
| DE2013256C (en) | ||
| CH644364A5 (en) | 4- (NAPHTHALINYLOXY) PIPERIDINE DERIVATIVES. | |
| AT331217B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW AMINOBENZYLAMINES AND THEIR ACID ADDITION SALTS | |
| AT331214B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW AMINOBENZYLAMINES AND THEIR ACID ADDITION SALTS | |
| DD150060A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW PHENTHIAZINE DERIVATIVES | |
| AT282593B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW RACEMIC OR OPTICALLY ACTIVE (1-2'-NITRILOPHENOXY) -2-HYDROXY-3-ISOPROPYLAMINOPROPANE AND ITS SALTS | |
| AT331215B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW AMINOBENZYLAMINES AND THEIR ACID ADDITION SALTS | |
| DE1944758C3 (en) | 1 -Cinnamoyl ^ -methyl-S-methoxy-Sindolylessigsäureester, process for their preparation and medicinal products | |
| DE2500692C3 (en) | Derivatives of 4-amidoalkylene-4'oxy diphenyls | |
| AT331216B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW AMINOBENZYLAMINES AND THEIR ACID ADDITION SALTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |