DE221266C

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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

- M 221266 KLASSE 30 7i. GRUPPE- M 221266 CLASS 30 7i. GROUP

Patentiert im Deutschen Reiche vom 8. November 1908 ab.Patented in the German Empire on November 8, 1908.

Das Arsen hat in Form der arsenigen Säure sowie in letzter Zeit hauptsächlich auch in Form organischer Verbindungen therapeutisch weitgehende Anwendung gefunden.
Es wurde nun festgestellt, daß auch die Wirkung der spezifischen Mittel gegen Infektionskrankheiten durch Einführung des Arsens in hervorragendem Maße gesteigert werden kann. Bakterienkulturen, die hierbei in BetrachtArsenic has found extensive therapeutic application in the form of arsenic acid and, lately, mainly in the form of organic compounds.
It has now been found that the effect of the specific agents against infectious diseases can also be increased to an outstanding degree by introducing arsenic. Bacterial cultures that are considered here

ίο kommen, besitzen an und für sich eine äußerst geringe Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Arsen, so daß schon verhältnismäßig sehr geringe Zusätze von arseniger Säure zu den Nährböden jede Weiterentwicklung der Bakterien verhindern; durch sehr allmähliche Gewöhnung in Nährsubstraten gelingt es indessen, die Kulturen auf arsenhaltigen Nährböden zu üppigster Entwicklung zu bringen.ίο come, own one extremely in and of itself low resistance to arsenic, so that relatively very low Additions of arsenic acid to the culture media result in any further development of the bacteria impede; however, through very gradual accustoming to nutrient substrates, the cultures to bring to the most abundant development on arsenic-containing culture media.

Die auf diesem Wege arsenfest gemachten Bakterien nehmen nach längerem Wachstum auf solchen arsenhaltigen Nährböden eine nicht unerhebliche Menge von Arsen in ihre Leibessubstanz auf.The bacteria made arsenic-proof in this way take after prolonged growth on such arsenic-containing culture media a not inconsiderable amount of arsenic in their body substance on.

Hierbei hat es sich ergeben, daß nach Beendigung des Wachstums der Kulturen mit dem in der Nährbouillon zurückgebliebenen, also von den Bakterien nicht aufgenommenen Arsen gleichfalls eine Veränderung, und zwar eine Veränderung in spezifischem Sinne vor sich gegangen ist. Das ursprünglich als anorganische Verbindung, arsenige Säure, zu dem Nährboden hinzugefügte Arsen ist nach der Entwicklung der Kultur zum größten Teil in Form einer organischen Verbindung vorhanden.It has been found that after the growth of the cultures with the arsenic left behind in the nutrient broth, i.e. not absorbed by the bacteria likewise a change, and a change in a specific sense in front of it has gone. Originally as an inorganic compound, arsenic acid, to the breeding ground added arsenic is mostly present in the form of an organic compound after the culture has developed.

Beide Produkte, also sowohl die arsenhaltigen Bakterienleiber, als auch die arsenhaltige und in spezifischer Weise modifizierte Nährbouillon, finden zur Therapie der entsprechenden Infektionskrankheiten Verwendung.Both products, i.e. both the arsenic-containing bacterial bodies and the arsenic-containing and Specifically modified nutrient broths are used to treat the relevant infectious diseases Use.

Example.

Um die Widerstandsfähigkeit genuiner Tuberkelbazillen gegen Arsen festzustellen, wurde zu einer Nährbouillon, auf der Tuberkelbazillen sehr gut gediehen, arsenige Säure in wechselnder Menge hinzugefügt und die einzelnen Portionen dieser arsenhaltigen Bouillon mit frischen Tuberkelbazillen geimpft. Aus dieser Versuchsreihe ging hervor, daß arsenige Säure, im Verhältnis von ι : 200000 der Bouillon zugefügt, bereits imstande ist, die Entwicklung von Tuberkelbazillen sehr stark zu hemmen, während ein Zusatz von arseniger Säure zur Bouillon von ι : 150000 imstande war, jede Weiterentwicklung der Tuberkelbazillen vollkommen zu verhindern. Ließ man nun Tuberkelbazillen auf einer Nährbouillon, die arsenige Säure in einem Verhältnis von 1 : 200000 enthielt, längere Zeit wachsen und übertrug man darauf diese spärlich entwickelten Bazillen auf eine Bouillon mit höherem Arsengehalt, z. B. auf eine solche, deren Arsengehalt zur Bouillon im ! Verhältnis von 1 : 175000 stand, und übertrug man die hierauf gewachsenen Bazillen auf eine Bouillon mit einem Arsengehalt von 1 : 150000, so gediehen die Tuberkelbazillen auf dieser Bouillon, die vorher keinerlei Wachstum aufkommen ließ, bereits recht üppig. Bei Fortsetzung dieses Züchtungsverfahrens, bei dem man die Bazillen immer von einer Bouillon mit geringerem Arsengehalt auf eine Bouillon mit höherem Arsengehalt übertrug, gelangte manIn order to determine the resistance of genuine tubercle bacilli to arsenic, to a nutrient broth on which tubercle bacilli thrived very well, arsenic acid in varying degrees Amount added and the individual servings of this arsenic-containing broth with fresh tubercle bacilli vaccinated. From this series of experiments it was found that arsenous acid, in proportion from ι: 200000 added to the bouillon, is already able to develop Inhibit tubercle bacilli very strongly while adding arsenic acid to the broth from ι: 150000 was able to any advancement to completely prevent the tubercle bacilli. If tubercle bacilli were left on a nutrient broth, the arsenic acid in a ratio of 1: 200,000, grow for a long time and transferred to it these sparsely developed bacilli on a broth with a higher arsenic content, e.g. B. on one whose arsenic content corresponds to the bouillon in the! Ratio of 1: 175000 stood, and transferred the bacilli that have grown on this are placed on a bouillon with an arsenic content of 1: 150,000, in this way the tubercle bacilli thrived on this broth, which previously did not grow at all let, already quite lush. If you continue this breeding process, in which you always get the bacilli from a bouillon with A lower arsenic content was transferred to a broth with a higher arsenic content

schließlich zu ■ tatsächlich arsenfesten Tuberkelbazillen, die auf einer Nährbouillon mit einem Gehalt an Arsen von ι : 15000, ja sogar von ι : 10000 und von 1 : 7500 sehr üppig gediehen. Ganz besonders üppig war das Wachstum dieser arsenfesten Bazillen auf einer Nährbouillon, die Arsen im Verhältnis von 1 :15000 enthielt. Von 500 ecm einer Bouillon dieser Zusammensetzung wurden nach vierwöchentlichem Wachstum nicht weniger als 4 g scharf getrockneter Tuberkelbazillen gewonnen. Diese Tuberkelbazillen wurden einer quantitativen Analyse unterworfen. Dabei wurde gefunden, daß sie einen Arsengehalt von 0,006 g, berechnet auf As₂O₃, in 1 g Trockensubstanz enthielten.finally to ■ actually arsenic-resistant tubercle bacilli, which thrived very profusely on a nutrient broth with an arsenic content of ι: 15000, even ι: 10000 and 1: 7500. These arsenic-resistant bacilli grew particularly abundantly on a nutrient broth containing arsenic in a ratio of 1: 15,000. After four weeks of growth, no less than 4 g of sharply dried tubercle bacilli were obtained from 500 ecm of a broth of this composition. These tubercle bacilli were subjected to quantitative analysis. It was found that they contained an arsenic content of 0.006 g, calculated on As ₂ O ₃ , in 1 g of dry matter.

Was nun die Nährbouillon anbelangt, aus der die Tuberkelbazillen durch ihre Entwicklung einen Teil des ursprünglichen Arsengehaltes entnommen hatten, so wurde gefunden, daß das Arsen, das der Bouillon als arsem'ge Säure zugesetzt worden war, nach Beseitigung der auf der Bouillon gewachsenen Bazillen als organische Verbindung vorhanden war. DieseAs for the nutrient broth from which the tubercle bacilli develop had removed part of the original arsenic content, it was found that the arsenic, which had been added to the broth as arsenic acid, after removal of the Bacilli growing on the broth was present as an organic compound. These

25. Tatsache wurde zunächst dadurch festgestellt, daß bei Fällung der Arsentuberkelbouillon mit Alkohol der weitaus größte Anteil des Arsens, das nach Berechnung noch in der Bouillon verblieben sein mußte, sich nicht in dem durch Alkohol hervorgerufenen Niederschlage, sondern in der alkoholischen Lösung vorfand. Über die chemische Natur dieser organischen Arsenverbindungen sind zur Zeit nähere Angaben nicht möglich, indessen hat sich bei Tierversuchen gezeigt, daß ihnen die sppzifische Wirkung des Tuberkulins zukommt.25. The fact was first established by the fact that the arsenic tubercle broth was precipitated with Alcohol is by far the largest proportion of the arsenic that, according to calculations, still remained in the bouillon had to be, not in the precipitate caused by alcohol, but found in the alcoholic solution. About the chemical nature of these organic Arsenic compounds are currently not possible to provide more detailed information, however, at Animal experiments have shown that they have the specific effect of tuberculin.

Durch die Patentschrift 13326g ist zwar ein Verfahren, organische Arsenverbindungen mittels Mikroorganismen herzustellen, bekannt geworden. Während aber nach diesem Verfahren nur Hefe, also eine für den Menschen nicht pathogene Bakterienart dazu benutzt wird, um eine organische Arsenverbindung ganz allgemeiner Natur zu gewinnen, die dazu dienen soll, Arsen in möglichst bekömmlicher Weise dem Organismus einzuverleiben, zielt das den Gegenstand vorliegender Erfindung bildende Verfahren darauf ab, Arsenverbindungen zu bereiten, die die Arsen wirkung mit der spezifischen Wirkung der betreffenden pathogenen Bakterienarten verbinden, so daß also z. B. die aus Tuberkelbazillen gewonnenen arsenhaltigen Produkte sowohl die bekannte spezifische Wirkung der Tuberkelbazillenderivate als aucli die allgemein therapeutische Wirkung der Arsenpräparate aufweisen.By the patent 13326g is a process, organic arsenic compounds by means of Produce microorganisms became known. But while following this procedure only yeast, a type of bacteria that is not pathogenic to humans, is used to to obtain an organic arsenic compound of a very general nature, which is intended to serve The aim of the object is to incorporate arsenic into the organism in the most digestible way possible Processes forming the present invention are aimed at preparing arsenic compounds, which combine the arsenic effect with the specific action of the relevant pathogenic bacterial species, so that z. B. the arsenic-containing products obtained from tubercle bacilli as well as the known specific ones Effect of the tubercle bacillus derivatives as well as the general therapeutic effect of arsenic preparations.

Claims

Patent Claims:

1. A process for the production of particularly effective bacterial cultures, consisting of that bacteria are grown on arsenic-containing media.

2. Process for carrying out the process mentioned under 1, consisting in that the cultures are repeatedly transferred from culture media with a low to those with a higher arsenic content.