DE2206358C3 - Benzenesulfonyl-sermicarbazide, process for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents
Benzenesulfonyl-sermicarbazide, process for their preparation and pharmaceuticalsInfo
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Description
KOOC-KOOC-
-SO,- NHM-SO, - NHM
in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel IIin which M is an alkali metal, with a 4,4-diphenylsemicarbazide of the general formula II
C„H5 C "H 5
Het —NH- C— NHet - NH - C - N
(H)(H)
CnH5 C n H 5
worin Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, besitzt, umsetzt.wherein Het has the meaning given in claim 1, reacts.
6. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.6. Medicament consisting of a compound according to claims 1 to 4 and pharmaceutical usual auxiliary and carrier materials.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonvi-semicarbazide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. The invention relates to Benzolsulfonvi-semicarbazide, a process for their preparation and medicaments.
Sie betrifft insbesondere Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel IIn particular, it relates to benzenesulfonyl-semicarbazide of the general formula I.
-SO2-NH-CO-NH-HeI (I) kannter Weise ein Derivat der folgenden allgemeinen Forme!-SO 2 -NH-CO-NH-HeI (I) known a derivative of the following general form!
KOOC-KOOC-
SO1-NHMSO 1 -NHM
in der M ein Alkalimetall, wie beispielsweise Kalium oder Natrium, bedeutet, mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel Hin which M is an alkali metal such as potassium or sodium, with a 4,4-diphenylsemicarbazide of the general formula H
H<. -NH-C— NH <. -NH-C- N
QH5 QH 5
3535
40 in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. 40 in the Het has the meaning given above, converts.
Diese 4,4-Diphenyl-semicarbazide erhält man gemäß dem von J. M. Mc M a η u s und C.F.Gerber in J. of Med. Chem., 9, 256 (1966), beschriebenen Verfahren, indem man einen N-aminierten (Het-NH2) bicyclischen Heterocyclus mit Diphenylcarbamoylehlorid umsetzt.These 4,4-diphenyl-semicarbazides are obtained according to the method described by JM Mc M a η us and CF Gerber in J. of Med. Chem., 9, 256 (1966), by using an N-aminated (Het-NH 2 ) bicyclic heterocycle reacts with diphenylcarbamoylehlorid.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-aminierte bicyclische Heterocyclus kann gemäß dem von J. B. W r i g h t und R. E. W i 11 e 11 e in J. Med. and Pharm. Chem., 5. 819 (1962), beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man den bicyclischen Heterocyclus nitrosiert und dann das so erhaltene N-Nitrosoderivat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. The N-aminated bicyclic heterocycle used as starting material can according to the method of J. B. W r i g h t and R. E. W i 11 e 11 e in J. Med. And Pharm. Chem., Pp. 819 (1962) be prepared by nitrosating the bicyclic heterocycle and then the resulting N-nitroso derivative reduced with lithium aluminum hydride.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Teile sind auf das Gewicht bezogen. Die Schmelzpunkte wurden rr.it einer Kofler-Bank (K) oder mit der Kofler-Heizbank unter dem Mikroskop (mK) bestimmt. The following examples are intended to explain the invention further without, however, restricting it. All parts are based on weight. The melting points were determined using a Kofler bench (K) or the Kofler heating bench under the microscope (mK) determined.
1 -p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-aza-bicyclo[3.3,0]oct-3-yl)-harnstoff 1-p-Carboxybenzenesulfonyl-3- (3-aza-bicyclo [3.3.0] oct-3-yl) urea
Man giibt 32,1 Teile l,l-Diphenyl-3-(3-aza-bicyclo-[3.30]oct-3-yl)-harnstoff zu einer Suspension von 27.7 Teilen p-Carboxybenzolsulfonamid-dikaliumsalz in 300 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird während 90 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit einer 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltitriert, an der Luft getrocknet und dann aus 92 ml Dimethylformamid und 36 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 17,5 Teile 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (3 - azabicyclo-[3,3,0]oct-3-yl)-harnstoff. F. (K) 232 bis 235'-C:(mK):186bis 1910C.32.1 parts of 1,1-diphenyl-3- (3-aza-bicyclo- [3.30] oct-3-yl) urea are added to a suspension of 27.7 parts of p-carboxybenzenesulfonamide dipotassium salt in 300 ml of dimethylformamide and 50 ml Water. The reaction mixture is heated on a boiling water bath for 90 minutes and then concentrated in vacuo. The crude product thus obtained is taken up with 250 ml of water and 250 ml of ether. The aqueous phase is acidified to pH 3.5 with 1N hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off, dried in air and then recrystallized from 92 ml of dimethylformamide and 36 ml of water. 17.5 parts of 1 - ρ - carboxybenzenesulfonyl - 3 - (3 - azabicyclo [3.3.0] oct-3-yl) urea are obtained. F. (K) 232 to 235'-C: (mK): 186 to 191 0 C.
worin Het einen bicyclischen, über sein Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebundenen 3-Azabicyclo-[3,3,0]oct-3-yl-, 3-Azabicyclo[3,2,2]non-3-yl- oder 8-Azabicyclo[4,3,0]non-8-yl-Rest bedeutet.wherein Het is a bicyclic 3-azabicyclo- [3,3,0] oct-3-yl-, bonded to the NH group via its nitrogen atom, Means 3-azabicyclo [3.2.2] non-3-yl or 8-azabicyclo [4.3.0] non-8-yl radical.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich be-Beispiele 2 und 3The compounds of the general formula I can be prepared by following in per se examples 2 and 3
Die folgenden Derivate erhält man gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.The following derivatives are obtained according to the procedure described in Example 1.
2.1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (3 - aza - bicyclo-[3,2.2]non - 3 - yl) - harnstoff, Schmelzpunkt (K):2.1 - ρ - carboxybenzenesulfonyl - 3 - (3 - aza - bicyclo- [3.2.2] non - 3 - yl) - urea, melting point (K):
240 C: (mK): !8I bis !8TC; (DMF Wasser) erhält man ausgehend von l,l-Diphenyl-3-(3-aza-bicyclo-[ 3.2.2]non - 3 - yl) - harnstoff und dem Dikaliumsalz \ on p-Cai boxybenzolsulfonamid.240 C: (mK):! 8I to! 8TC; (DMF water) starting from l, l-diphenyl-3- (3-aza-bicyclo- [3.2.2] non - 3 - yl) - urea and the dipotassium salt \ on p-Cai boxybenzenesulfonamide.
3.1 -p-Carboxy benzolsulfonyl- 3- (8-aza-bicyclo-[4,3,0]non-8-yU-hamstoff, Schmelzpunkt (K): 250 C; Imk): I1JO bis 192 C; (DMF Wasser) erhält man ausgehend von I,l-Diphenyl-3-{8-azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid. 3.1 -p-carboxy benzenesulfonyl- 3- (8-aza-bicyclo- [4,3.0] non-8-yU-urea, melting point (K): 250 C; Imk): I 1 JO to 192 C; (DMF water) is obtained starting from 1,1-diphenyl-3- {8-azabicyclo [4.3.0] non-8-yl) urea and the dipotassium salt of p-carboxybenzenesulfonamide.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie verbessern insbesondere die Mikrozirkulation, besitzen fibrinolytische Eigenschaften und vermindern das Zusammenhaften und das Zusammenballen der Blutplättchen.The derivatives according to the invention have interesting pharmacological and therapeutic properties. In particular, they improve microcirculation, have fibrinolytic properties and reduce the clinging and clumping of platelets.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering, und die auf oralem Wege an der Maus bestimmte DL50 schwankt zwischen I und > 3 g kg.The toxicity of the compounds according to the invention is very low, and the DL 50 determined by the oral route on the mouse fluctuates between 1 and> 3 g kg.
Die Wirkung auf die Mikrozirkulation wurde gemäß dem Verfahren von French (Brit. J Exp. Path. 45, 467. 1964) am Mesocoecum von Ratten ermittelt. Es konnte beobachtet werden, daß die neuen Derivate das Auftreten und die Entwicklung von wandständigen Thromben verzögern und die Bildung von Blutplättchenthromben an geschädigten Wandungen vermindern. Die aktive Dosis bei diesen Untersuchungen schwankt zwischen 10 und 50 mg/kg.The effect on microcirculation was determined on the mesocoecum of rats according to the method of French (Brit. J Exp. Path. 45, 467, 1964). It has been observed that the new derivatives delay the occurrence and development of mural thrombi and reduce the formation of platelet thrombi on damaged walls. The active dose in these studies varies between 10 and 50 mg / kg.
Die fibrinolytische Wirkung wurde gemäß dem von von Kaulla in Am. J. din. Path., 29. 104 (1958). beschriebenen Verfahren untersucht. In einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg an Ratten verabreicht, rufen die neuen erfindungsgemäßen Derivate 30 bis 90 Minuten nach der Verabreichung eine Verminderung der Lysezeit der Euglobuüne von 16 bis 50% hervor.The fibrinolytic effect was determined according to that of von Kaulla in Am. J. din. Path., 29. 104 (1958). investigated method described. In a Dose of 10 to 100 mg / kg administered to rats call the new derivatives according to the invention 30 to 90 minutes after administration, the lysis time of the euglobuune is reduced by 16 to 50% emerged.
Das Inhibieren der Adhäsion der Plättchen durch die neuen erfindungsgemäßen Derivate wurde gemäß dem Verfahren von E. W. S a 1 ζ in a η η (J. Lab. Clin. Med., 62,724 [1923]) an Ratten und Kaninchen untersucht. Die Verabreichung der neuen Derivate in Dosen von 10 bis 50 mg/kg auf oralem Wege vermindert die Adhäsion der Blutplättchen um 30 bis 72%.The inhibition of the adhesion of the platelets by the new derivatives according to the invention was according to the method of E. W. S a 1 ζ in a η η (J. Lab. Clin. Med., 62,724 [1923]) on rats and rabbits. The administration of the new derivatives in Doses of 10 to 50 mg / kg reduced orally platelet adhesion by 30 to 72%.
Die Wirkung der neuen Derivate auf die Zusammenballung der Blutplättchen wurde gemäß dem fotometrischen Verfahren von Born und O'Brien, das von S i η a k ο s und C a e η (Rev. Fr. E. CHn. Biol., 11, 538 bis 541 [1966]), modifiziert wurde, ermittelt. Eine Konzentration der neuen Derivate von 100 bis 1000 y/ml inhibiert die durch Adenosindiphosphat in Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation um 27 bis 71%.The effect of the new derivatives on platelet aggregation was determined according to the photometric method by Born and O'Brien, used by S i η a k ο s and C a e η (Rev. Fr. E. CHn. Biol., 11, 538 to 541 [1966]) was modified. A concentration of the new derivatives from 100 to 1000 μg / ml inhibits those caused by adenosine diphosphate Platelet aggregation induced in rabbit plasma by 27 to 71%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich der inhibierenden Wirkung auf die Adhäsion der Blutplättchen untersucht, wobei als Vergleichssubstanz Dipyridamol. d. h. 2,6-Bis-[bis-(^-hydroxyäthylamino) - 4,8 - dipyridino-pyrimidio[5,4 - d] - pyrimidin, ein bekanntes, gegen die Adhäsion der Blutplättchen wirkendes Mittel eingesetzt wurde.The compounds according to the invention were tested in terms of the inhibiting effect on the adhesion of the blood platelets was examined, using dipyridamole as the comparison substance. d. H. 2,6-bis- [bis - (^ - hydroxyäthylamino) - 4,8 - dipyridino-pyrimidio [5,4 - d] - pyrimidine, a well-known, against the adhesion of the blood platelets active agent was used.
Die bei dieser vergleichenden Untersuchung erziehen Ergebnisse sowie die an der Maus bestimmten Toxizitätswerte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. The results of this comparative study as well as those determined on the mouse Toxicity values are summarized in the table below.
von Beispielconnection
of example
DL50 Maustoxicity
DL 50 mouse
f Behandlunesdosis:
50 mg/kg)Platelet adhesion
f Treatment dose:
50 mg / kg)
Inhibie
rungpercentage
Inhibition
tion
BehandlungLine after the
treatment
47%5%
47%
4Std.2 hours.
4h
72%48%
72%
4Std.2 hours.
4h
27%37%
27%
4Std.2 hours.
4h
inaktiv
inaktiv16%
inactive
inactive
(Vergleichs
substanz;Dipyridamole
(Comparative
substance;
2Std.
4 Std.1 H.
2 hours.
4 hours
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die gegenüber der Vergleichssubstanz weniger toxischen erfindungsgemäßen Derivate eine erhtblich stärkere Wirkung entfalten. Dies ergibt sich daraus, daß die Vergleichssubstanz Dipyridamol 2 Stunden nach der Behandlung keine Wirkung auf die Adhäsion der Blutplättchen mehr ausübt, während die erfindungsgemäßen Produkte nach Ablauf von 2 Stunden und sogar nach Ablauf von 4 Stunden nach der Behandlung eine beträchtliche Verminderung der Blutplättchenadhäsion zeigen.From the table above it can be seen that the less toxic compared to the comparison substance derivatives according to the invention display a considerably stronger effect. This follows from the fact that the Comparative substance dipyridamole 2 hours after the treatment no effect on the adhesion of the Platelets exercised more, while the products according to the invention after the lapse of 2 hours and a significant reduction in platelet adhesion even after the lapse of 4 hours after treatment show.
Es ist ferner festzustellen, daß alle neuen Derivate hinsichtlich ihrer hypoglykanischen Wirkung untersucht wurden, wobei festgestellt wurde, daß sie in überraschender Weise frei von einer Wirkung auf den Blutzuckergehalt sind.It should also be noted that all new derivatives examined for their hypoglycanic effect were found to be surprisingly devoid of any effect are the blood sugar levels.
Die geringe Toxizität dieser Derivate und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung dieser Substanzen in der Therapie, insbesondere zur Verhinderung und zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten und der Arteriosklerose.The low toxicity of these derivatives and the pharmacological properties described above permit the use of these substances in therapy, especially for prevention and for Treatment of thromboembolic diseases and arteriosclerosis.
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einem Derivat der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Tragermaterial oder Bindemittel, wie z. B. Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen vorliegen, die auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosen von 50 bis 500 mg einbis fünfmal täglich verabreicht werden können.The invention further comprises pharmaceutical compositions consisting of a derivative of general formula I together with a pharmaceutically suitable carrier material or binding agent, such as B. glucose, lactose, talc, starch, magnesium stearate or cocoa butter. This pharmaceutical Compositions can be in the form of tablets, dragees, capsules, or suppositories Solutions are available which can be administered orally, rectally or parenterally in doses of 50 to 500 mg einbis can be administered five times a day.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB463871 | 1971-02-15 | ||
| GB463871 | 1971-02-15 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2206358A1 DE2206358A1 (en) | 1972-08-31 |
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| DE2206358C3 true DE2206358C3 (en) | 1976-05-20 |
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