DE2204105A1 - Cephalosporin and penicillin inters -1 - (1-carboxy-2-methyl -1-propenyl)-3-opt substd amino-4-(propargyl or allenyl-thio) azetidi - Google Patents

Cephalosporin and penicillin inters -1 - (1-carboxy-2-methyl -1-propenyl)-3-opt substd amino-4-(propargyl or allenyl-thio) azetidi

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DE2204105A1 DE19722204105 DE2204105A DE2204105A1 DE 2204105 A1 DE2204105 A1 DE 2204105A1 DE 19722204105 DE19722204105 DE 19722204105 DE 2204105 A DE2204105 A DE 2204105A DE 2204105 A1 DE2204105 A1 DE 2204105A1
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John Herbert Charles Nayler
Michael John Pearson
Robert Southgate
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Abstract

Novel title cpds of formula: (where X = opt. substd. amino, R = a carboxylic acid radical opt. as the amide, salt ester or thioester, R1 = -CH2-C triple bond C-R7 or -CH=C=CH-R7 and R7 = H or opt. substd. alkyl, aralkyl or aryl) and their acid addn salts are prepd. by reaction of a penicillanic acid with a strong base and a cpd. ZCH2C triple bond CR7 (where Z = a reactive gp).

Description

"Seco-Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung" Die Erfindung betrifft neue Seco-Penicilline und Verfahren zu ihrer erstellung."Seco-Penicillins and Process for Their Preparation" The Invention concerns new seco-penicillins and the process for their creation.

Gegenstand eines älteren Rechtes (1p 20 37 193.1) sind Seco-Penicilline der allgemeinen Formel I in der R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylrest, R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder ein salzbildendes Ion, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Aralkyl- oder Acylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Aralkylrest ist.The subject of an earlier right (1p 20 37 193.1) are seco-penicillins of the general formula I. in which R is an alkyl, aralkyl or alkenyl radical, R¹ is a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl or aryl radical or a salt-forming ion, R2 is a hydrogen atom or an aralkyl or acyl radical and R3 is a hydrogen atom or an aralkyl radical.

Zur Herstellung der Seco-Penicilline der allgemeinen Formel (I) wurde ein Penicillansäurederivat der allgemeinen Formel (II) (II) in der R, R1, R2 und R3 wie in Formel (I) definiert sind, in einem wasserfreien flüssigen Medium mit einer starken Base, die den ß-Lactamring des Penicillansäurederivats nicht spaltet, umgesetzt. Anschließend wird das erhaltene Produkt mit einem Alkylierungs-, Aralkylierungs- oder Alkenylierungsmittel umgesetzt. Weitere Einzelheiten dieser Reaktion sind in BE-PS 754 125 (entsprechend der britischen Anmeldung 37977/69 beschrieben.To produce the Seco-penicillins of the general formula (I), a penicillanic acid derivative of the general formula (II) (II) in which R, R1, R2 and R3 are as defined in formula (I), reacted in an anhydrous liquid medium with a strong base which does not cleave the β-lactam ring of the penicillanic acid derivative. The product obtained is then reacted with an alkylating, aralkylating or alkenylating agent. Further details of this reaction are described in BE-PS 754 125 (corresponding to British application 37977/69.

Aufgabe der Erfindung war es, dieses Herstellungsverfahren erweitern, um eine größere Anzahl von Seco-Penicillinen herzustellen, die wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese von picyclischen Strukturen sind, vor allem für Gepheme mit antibakterieller oder anderer biologischer Aktivität.The object of the invention was to expand this manufacturing process, to produce a larger number of seco-penicillins, which are valuable intermediates are in the synthesis of picyclic structures, especially for gephems with antibacterial or other biological activity.

Gegenstand der Erfindung sind somit Seco-Penicilline der allgemeinen Formel (III) und ihre Säureadditionssalze in der X eine gegebenenfalls substituierte Aminoge Gppe eine Carboxylgruppe oder deren Salz, Amid, Ester oder Thioester, R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa) bedeuten -[ CH2C # C - R4 ] -[ CH = C = CH - R4 ] (IV) (IVa) wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist.The invention thus relates to seco-penicillins of the general formula (III) and their acid addition salts in which X is an optionally substituted amino group, a carboxyl group or its salt, amide, ester or thioester, R¹ is a group of the general formula (IV) or (IVa) - [CH2C # C - R4] - [CH = C = CH - R4] (IV) (IVa) where R4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group.

Spezielle Beispiele für den Rest R sind niedrige Alkylcarbonsäureester oder -thioester (z.B. Mehyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylester oder -thioesver), Aralkylester oder -thioester (z.B. Benzyl- oder substituierte Benzylester oder -thioester), Arylester oder -thioester (z.B. ein Phenyl- oder substituierter Phenylester oder -thioester), der 2,2,2-Trichloräthylester oder -thioester. Gelegentlich ist es vorteilhaft, einen bester zu verwenden, der vor der Herstellung neuer Carboxylderivate leicht in die freie Säure verwandelt werden kann. Beispiele für leicht abspaltbare Ester sind der 2,2,2-Trichloräthylester (durch schwache alkalische Hydrolyse oder Behandlung mit Zink und einer Säure, z.B. Essigsäure) und der p-Methoxybenzylester (mit einer starken wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure, abspaltbar).Specific examples of the radical R are lower alkyl carboxylic acid esters or thioesters (e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl ester or thioester), aralkyl esters or thioesters (e.g. benzyl or substituted benzyl esters or thioesters), aryl esters or thioester (e.g. a phenyl or substituted phenyl ester or thioester), the 2,2,2-trichloroethyl ester or thioester. Occasionally it is beneficial to have one best to use the easy to use before making new carboxyl derivatives free acid can be transformed. Examples of easily cleavable esters are the 2,2,2-trichloroethyl ester (by weak alkaline hydrolysis or treatment with zinc and an acid, e.g. acetic acid) and the p-methoxybenzyl ester (with a strong anhydrous acid, such as trifluoroacetic acid, can be split off).

Der Rest R kann auch ein Carbonsäureamid sein, z.B. ein Mono-oder Dialkylamid, wie Mono- oder Diäthylamid oder ein Mono-oder Diaralkylamid, wie Dibenzylamid.The radical R can also be a carboxamide, for example a mono- or Dialkylamide, such as mono- or diethylamide, or a mono- or diaralkylamide, such as dibenzylamide.

Die Salze der Seco-Penicilline der allgemeinen Formel (III) (sowohl saure wie basische Additionssalze) können in üblicher Weise hergestellt werden.The salts of the seco-penicillins of the general formula (III) (both acidic and basic addition salts) can be prepared in the usual way.

In Formel (III) ist der Rest X eine substituierte Aminogruppe, z.B. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, obwohl monosubstituierte Aminogruppen bevorzugt werden.In formula (III) the radical X is a substituted amino group, e.g. a mono- or disubstituted amino group, although monosubstituted amino groups to be favoured.

Spezielle Beispiele für monosubstituierte Aminogruppen sind Aralkylaminogruppen, wie Benzylamino-, Triphenylmethylamino- und Acylaminogruppen, wie sie in den Seitenketten der bekannten antibakteriell aktiven Cephalosporine und Penicilline gefunden wurden, z.B. Phenylacetylamino- und Phenoxyacetylaminogruppen.Specific examples of monosubstituted amino groups are aralkylamino groups, such as benzylamino, triphenylmethylamino and acylamino groups as found in the side chains of the known antibacterially active cephalosporins and penicillins were found, e.g., phenylacetylamino and phenoxyacetylamino groups.

Da der Acetidinring der Verbindung der allgemeinen Formel (III) zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, können diese Verbindungen in vier verschiedenen stereoisomeren Formen oder als Gemisch von zwei oder mehreren dieser Formen vorliegen. Aus diesem Grund ist die allgemeine Formel (ZIP) für die Seco-Penicilline nicht auf ein spezielles Stereoisorneres beschränkt.Since the acetidine ring of the compound of general formula (III) two Containing asymmetric carbon atoms, these compounds can be in four different ways stereoisomeric forms or as a mixture of two or more of these forms. Because of this, the general formula (ZIP) for the Seco-Penicillins is not limited to a special stereo element.

Die bevorzugten Isomeren haben die allgemeine Formel (liga), die bekanntlich der Stereochemie der natürlichen Penicilline und Cephalosporine entspricht. The preferred isomers have the general formula (liga), which is known to correspond to the stereochemistry of the natural penicillins and cephalosporins.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Seco-Penicilline der allgemeinen Formel (III), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man e-in Penicillansäure-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) in der'R eine veresterte Carboxylgruppe und R5 eine Aralkylgruppe ist, in einem wasserfreien flüssigen Medium mit einer starken Base, die den ß-Lactamring des Penicillansäurederivats nicht spaltet, und mit einem Reaktionsmittel der allgemeinen Formel (IVb) umsetzt Z - CH2 - C = C - R4 (IVb) in der R4 wie in Formel (IV) und (IVa) definiert ist und der Rest Z ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe ist, die die Gruppe £CH2- C = C - R4 g an das Schwefelatom bindet.The invention also relates to a process for the preparation of the seco-penicillins of the general formula (III), which is characterized in that e-in penicillanic acid derivative of the general formula (IIa) in der'R is an esterified carboxyl group and R5 is an aralkyl group, in an anhydrous liquid medium with a strong base that does not cleave the ß-lactam ring of the penicillanic acid derivative, and with a reagent of the general formula (IVb) reacts Z - CH2 - C = C - R4 (IVb) in which R4 is as defined in formula (IV) and (IVa) and the radical Z is a reactive atom or a reactive group which bonds the group £ CH2-C = C-R4 g to the sulfur atom .

Dieses Verfahren ergibt im allgemeinen ein Seco-Penicillin der allgemeinen Formel (IIIb) in der R1 eine Gruppe der Formel (IV) ist. Mit einigen Basen und mit einigen Reaktionsmitteln der Formel (ivb) jedoch kommt es gelegentlich zu einer Verschiebung der Mehrfachbindung, so daß das erhaltene Seco-Penicillin der Formel (III) ein Gemisch von Verbindungen ist, in welchen der Rest R1 eine Gruppe der Formel (IV) und (IVa) ist. Diese beiden Produkte können spektroskopisch identifiziert und durch herkömmliche Methoden, wie Chromatographie, getrennt werden. Gelegentlich ist es jedoch nicht notwendig, die Isomeren zu trennen, da das Gemisch als solches für weitere Reaktionsschritte verwendet werden kann.This procedure generally gives a seco-penicillin of the general formula (IIIb) in which R1 is a group of the formula (IV). With some bases and with some reactants of the formula (ivb), however, there is occasionally a shift in the multiple bond, so that the seco-penicillin of the formula (III) obtained is a mixture of compounds in which the radical R1 is a group of the formula ( IV) and (IVa). These two products can be identified spectroscopically and separated by conventional methods such as chromatography. Occasionally, however, it is not necessary to separate the isomers, since the mixture can be used as such for further reaction steps.

Die Reaktion kann in einem Schritt durchgeführt werden, indem man gleichzeitig die starke Base und das Reaktionsmittel der Formel (IVb) zur Umsetzung bringt. In einigen Fällen kann es vorteilhafter sein, zuerst das Reaktionsmittel der Formel (lVb) und dann, dem Fortschreiten der Reaktion entsprechend, die Base zuzusetzen.The reaction can be carried out in one step by at the same time the strong base and the reactant of the formula (IVb) for the reaction brings. In some cases it may be more advantageous to use the reactant first of formula (IVb) and then, as the reaction progresses, the base to add.

Beispiele für geeignete starke Basen, die zur Spaltung des Thiazolidonringes des Penicillansäure-Derivats verwendet werden können, sind Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumhydrid, die Alkalisalze tertiärer Alkohole, insbesondere Kaliumtert.-butoxid, und die alkalimetallörganischen Verbindungen, wie Natriumdimethysulfoxid, Es scheint, daß bei Verwendung eines Alkalisalzes tertiärer Alkohole, wie Kalium-tert.-butoxid, eher ein Gemisch von isomeren Seco-Penicillinen der Formel (IlIb), in der der Rest R eine Gruppe der Formel (IV) und (IVa) ist, erhalten wird.Examples of suitable strong bases which cleave the thiazolidone ring of the penicillanic acid derivative are alkali metal hydrides, especially sodium hydride, the alkali salts of tertiary alcohols, especially potassium tert-butoxide, and the organic alkali metal compounds, such as sodium dimethysulfoxide, it seems that when using an alkali salt of tertiary alcohols, such as potassium tert-butoxide, rather a mixture of isomeric seco-penicillins of the formula (IlIb), in which the remainder R is a group of formula (IV) and (IVa) is obtained.

Geeignete reaktive Atome oder Gruppen Z, die die Gruppe der Formel (IV) an das Schwefelatom binden, sind Halogene, insbesondere Brom und Jod.Suitable reactive atoms or groups Z that make up the group of the formula (IV) bind to the sulfur atom are halogens, especially bromine and iodine.

Als wasserfreies Reaktionsmedium wird vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch von tert.-Butanol und Tetrahydrofuran verwendet.Tetrahydrofuran is preferably used as the anhydrous reaction medium, Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a mixture of tert-butanol and tetrahydrofuran used.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann zwar'ganz allgemein auf die Penicillansäure-Derivate der allgemeinen Formel (IIa) angewendet werden, doch reagieren einige dieser Derivate rascher als andere.The method according to the invention can be applied quite generally to the penicillanic acid derivatives of the general formula (IIa) can be used, but some of these derivatives react faster than others.

Penicillansäure-Derivate, in denen der Rest R5 eine Tritylgruppe ist, sind besonders geeignete Ausgangsverbindungen.Penicillanic acid derivatives in which the radical R5 is a trityl group, are particularly suitable starting compounds.

Die veresterte Carboxylgruppe R der Verbindungen der Formel (ItIb) kann durch jede herkömmliche Methode (z.B. katalytische Hydrierung im Fall des Benzylesters oder Abspaltung mit wasserfreier Säure im Fall des p-Methoxybenzylesters) entfernt werden. Die erhaltene freie Carboxylgruppe kann anschließend in ein Salz oder ein Amid durch herkömmliche Methoden umgewandelt werden. Ebenso kann man die Aralkylgruppe R5 abspalten (z.B.The esterified carboxyl group R of the compounds of the formula (ItIb) can be by any conventional method (e.g. catalytic hydrogenation in the case of the benzyl ester or cleavage with anhydrous acid in the case of the p-methoxybenzyl ester) will. The free carboxyl group obtained can then be converted into a salt or a Amide can be converted by conventional methods. One can also use the aralkyl group Split off R5 (e.g.

durch Behandlung mit einer Säure, wenn R5 = Trityl ist und die freie Aminogruppe kann neu substituiert werden (z.B. mit einem Säurehalogenid, einem Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid).by treatment with an acid when R5 = trityl and the free one Amino group can be newly substituted (e.g. with an acid halide, an anhydride or a mixed anhydride).

Die Seco-Penicilline der allgemeinen Formel (III) sind wertvolle Zwischenprodukte in der komplizierten und mehrstufigen Synthese der kondensierten ß-Lactamstrukturen, die den Penicillinen und den Cephalosporinen verwandt sind. Bis vor kurzem wurden die Modifikationen der Penicillinstruktur vor allem durch die Einführung neuer Acylaminoseitenketten in der 6-Position des Rings und, zu einem geringeren Ausmaß, in der Bildung gewisser Derivate der 3-Carboxylgruppe erreicht.The Seco-penicillins of the general formula (III) are valuable intermediate products in the complicated and multi-step synthesis of the condensed ß-lactam structures, related to penicillins and cephalosporins. Until recently were the modifications of the penicillin structure mainly through the introduction of new acylamino side chains in the 6 position of the ring and, to a lesser extent, in the formation of some Reached derivatives of the 3-carboxyl group.

Bei den Cephalosporinen wurden die Veränderungen vor allem in der 7-Acylaminoseitenkette, der 3-Acetoxy- und der 4-Carboxylgruppe vorgenommen. Wegen der relativen Instabilität des ß-Lactamringes sowohl der Cephalosporine als auch der Penicilline wurden jedoch grundlegendere Änderungen der beiden Kerne, bei denen der ß-Lactamring intakt bleibt, nur selten durchgeführt.In the case of the cephalosporins, the changes were mainly in the 7-acylamino side chain, the 3-acetoxy and the 4-carboxyl group. Because the relative instability of the ß-lactam rings of both the cephalosporins as well as the penicillins, however, more fundamental changes were made to the two nuclei, in which the ß-lactam ring remains intact, only rarely performed.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Seco-Penicille der allgemeinen Formel (III) sind vor allem wegen des reaktiven S-Substituenten, z.B. wegen der Propargyl- oder substitulierten Propargylgruppe (1v) oder der Allenyl- oder substituierten Allenylgruppe (IVa), von Interesse. Haben die Gruppen der Formel (IV) oder (IVa) noch weitere funktionelle Substituenten, so dürfen diese die Bindungsreaktion an das Schwefelatom nicht stören oder sie müssen während dieser Reaktion gut geschützt sein.The Seco-Penicille produced in the process according to the invention general formula (III) are mainly because of the reactive S-substituent, e.g. because of the propargyl or substituted propargyl group (1v) or the allenyl or substituted allenyl group (IVa), of interest. Do the groups of the formula (IV) or (IVa) still have further functional substituents, then these may cause the binding reaction to not interfere with the sulfur atom or they must be well protected during this reaction be.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (OIL) sind vor allem wertvoll als Zwischenprodukte in einer Synthesenfolge, die zur Herstellung von neuen oder bekannten Verbindungen, die die bicyclische Cephemstruktur haben und antibakteriell aktiv sind, -führt.The compounds of the formula (OIL) prepared according to the invention are especially valuable as intermediate products in a synthesis sequence leading to the production of new or known compounds that have the bicyclic cephem structure and are antibacterially active, -leads.

Eine typische Reaktionsfolge ist im folgenden Schema zusammengestellt, die verschiedenen Stufen müssen jedoch nicht unbedingt in der angegebenen Folge durchgeSiihrt werden: Umsetzen mit 4 4 Phv oSCE^C 3 CR s 2 8 CR -o S Ums$;0e$ mit 5, sCllC=-CR4 Nall oH CO22 t Schritt 1 C%R Umsetzen mit 4 C02R Umsetzen mit % CN < SCC=CR (1) CHO 1/ (?) cno n04 1 ° Schritt Schritt 2 Schritt 3 'Umsetzen mit BWClE / SCH2C--CX4 sOC=-OR'4 S0X0- 024 < J OR4 13 (2) ls Cl Base oN\C 0 I I 18 8 CH / Schritt 4 C%R CO2R 4 1120 ridin I?gk, Piperidin X 18 Schritt 5 erhit~ % CN < S abspalten zen - > ;?g 0 rRruppe \ Schritt 6 C02R8 Schritt'7 R9CO \< > I 0 O co2E Die erste Stufe dieses Schemas ist Gegenstand dieser Erfindung.A typical reaction sequence is compiled in the following scheme, but the various stages do not necessarily have to be carried out in the order given: Transfer with 4 4 Phv oSCE ^ C 3 CR s 2 8 CR -o S Ums $; 0e $ with 5, sCllC = -CR4 Nall oH CO22 t Step 1 C% R Implement with 4 C02R Implementation with% CN <SCC = CR (1) CHO 1 / (?) Cno n04 1 ° step Step 2 Step 3 'Realize with BWClE / SCH2C - CX4 sOC = -OR'4 S0X0- 024 <J OR4 13th (2) ls Cl Base oN \ C 0 II 18 8 CH / Step 4 C% R CO2R 4th 1120 ridin I? gk, Piperidine X 18th Step 5 get ~% CN <S split off zen ->;? g 0 r group \ Step 6 C02R8 Step'7 R9CO \ <> I. 0 O co2E The first stage of this scheme is the subject of this invention.

Stufe 2 ist in GB-PS Nr. 53949/70 und 28885/71, Stufen 3, 4 und 5 in GB-PS Nr. 0141/72 beschrieben. Stufe 6 ist in GB-PS Nr. 0142/72 und Stufe 7 sowie die Endprodukte sind in GB-PS Nr. 0143/72 beschrieben.Level 2 is in GB-PS Nos. 53949/70 and 28885/71, levels 3, 4 and 5 described in GB-PS No. 0141/72. Level 6 is in GB-PS No. 0142/72 and level 7 as well the end products are described in GB-PS No. 0143/72.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on (II) und 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(allenylthio)-azetidin-2-on (III) 5,48 g 6-ß- (Triphenylmethylamino)-penicillinsäure-benzylester (I) werden in 100 ml eines 1 : 1-Gemisches aus getrocknetem Tetrahydrofuran und tert.-Butanol unter Stickstoffschutz gerührt und 2,38 g Propargylbromid werden zugesetzt. Eine Lösung aus 1,3 g Kalium-tert.-butoxid in 12 ml tert.-Butanol und 12 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 2 1/2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum stark eingeengt und mit Äthylacetat versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf 150 g Kieselgel mit 2 Liter Äthylacetat/Leichtbenzin (1 : 9) als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 1,58 g der Verbindung (III) als schaumartiges Produkt.Example 1 Preparation of 1- (1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (propargylthio) -azetidin-2-one (II) and 1- (1-benzyloxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (allenylthio) -azetidin-2-one (III) 5.48 g of 6-ß- (triphenylmethylamino) -penicillinic acid benzyl ester (I) are stirred in 100 ml of a 1: 1 mixture of dried tetrahydrofuran and tert-butanol under nitrogen protection and 2.38 g of propargyl bromide are added. A solution of 1.3 g of potassium tert-butoxide in 12 ml of tert-butanol and 12 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over the course of 2 1/2 hours. After a further 15 minutes, the reaction mixture is strongly concentrated in vacuo and ethyl acetate is added. The organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 150 g of silica gel with 2 liters of ethyl acetate / light gasoline (1: 9) as the mobile phase. 1.58 g of compound (III) are obtained as a foam-like product.

v max (CHCl3) 1940 (Allen), 1760 (ß-Lactam), 1715 (Ester), 1625 (Doppelbindung) cm-1.v max (CHCl3) 1940 (Allen), 1760 (ß-lactam), 1715 (ester), 1625 (double bond) cm-1.

6 ppm (CDCl3) 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,84 (b.s.,1H, D2O ausgetauscht), 4,43 (verbreitetes Signal, fällt in einem Dublett zusammen, 111, J=5Hz nach D20 Austausch), 4,76 (d, 1H, J=5Hz). 5,07 (AB-Quartett, 211, J=12Hz), 4,63-5,5 (m, 311), 7,10-7,66 (m,20H).6 ppm (CDCl3) 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.84 (b.s., 1H, D2O exchanged), 4.43 (common signal, coincides in a doublet, 111, J = 5Hz after D20 Exchange), 4.76 (d, 1H, J = 5Hz). 5.07 (AB-Quartet, 211, J = 12Hz), 4.63-5.5 (m, 311), 7.10-7.66 (m, 20H).

Die weitere Eluierung der Kolonne mit 500 ml Äthylacetat/ Ligroin (2 : 8) ergibt 2,85 g der Verbindung (II), Fp. 86 bis 88°C.The further elution of the column with 500 ml of ethyl acetate / ligroin (2: 8) gives 2.85 g of compound (II), m.p. 86 to 88 ° C.

C H -N S C36H34N203S; ber.: 75,25; 5,96; 4,88; 5,58; gef.: 75,45; 6,19; 4,45; 5,23. C H -N S C36H34N203S; calc .: 75.25; 5.96; 4.88; 5.58; Found: 75.45; 6.19; 4.45; 5.23.

v max (CHCl3) 3250 (Dreifachbindung C-H); 1759 (ß-Lactam); 1718 (Ester); 1622 cm 1 (Doppelbindung).v max (CHCl3) 3250 (triple bond C-H); 1759 (β-lactam); 1718 (ester); 1622 cm 1 (double bond).

6 ppm (CDCl3) 1,98 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), [Acetyl-C-H liegt unter diesen beiden Signalen], 2,67 (t,2H), 3,6 (m, 1H), 4,53 (d, 111, J=5Hz), 4,83 (d, 111, J=5Hz), 5,08 (q, 2H, J=12Hz), 7,0-7,7 (m, 5H).6 ppm (CDCl3) 1.98 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), [acetyl-C-H is below these two signals], 2.67 (t, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.53 (d, 111, J = 5Hz), 4.83 (d, 111, J = 5Hz), 5.08 (q, 2H, J = 12Hz), 7.0-7.7 (m, 5H).

Beispiel 2 Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-phenylprop-2-ynylthio)-azetidin-2-on (IV) a) 2,74 g 6-ß-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure-benzylester werden unter Stickstoffschutz in 50 ml 1 g 1-Brom-3-phenylprop-2-yn enthaltendem, getrocknetem Tetrahydrofuran gerührt. 0,48 g Natriumhydrid als 60prozentige Öldispersion werden zugesetzt und das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünn t und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Der getrocknete Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Durch Filtration erhält man 1,05 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Die Chromatographie der Mutterlauge auf Silicagel mit Äthylacetat/Ligroin (1 : 9) ergibt weitere 230 mg nicht umgesetztes Äusgangsmaterial (l) und 905 mg schawnartiges Produkt (IV).Example 2 Preparation of 1- (1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (3-phenylprop-2-ynylthio) -azetidin-2-one (IV) a) 2.74 g of 6-ß- (triphenylmethylamino) -penicillanic acid benzyl ester are stirred under nitrogen protection in 50 ml of 1-g of 1-bromo-3-phenylprop-2-yn containing dried tetrahydrofuran. 0.48 g of sodium hydride as a 60 percent oil dispersion are added and the mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and water. The dried ethyl acetate extract is evaporated to dryness and the residue is treated with ethyl acetate. Filtration gives 1.05 g of unreacted starting material. Chromatography of the mother liquor on silica gel with ethyl acetate / ligroin (1: 9) gives a further 230 mg of unreacted starting material (I) and 905 mg of pearly product (IV).

v max (CHCl3) 1760 (ß-Lactam), 1715 (Ester), 1625 (Doppelbindung). 6 ppm (CDCl3) 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 311), 2,95 (AB Quartett, J=17Hz), 2,95 (b, 111, durch D20 ausgetauscht), 4,55(verbreitetes Signal, fällt zu einem Dublett zusammen, 1M, J=5Hz, nach D20 Austausch), 4,93 (d, J=SHz), 4,98 (s,2H), 7-7,7 (m, 25H).v max (CHCl3) 1760 (β-lactam), 1715 (ester), 1625 (double bond). 6 ppm (CDCl3) 2.07 (s, 3H), 2.17 (s, 311), 2.95 (AB quartet, J = 17Hz), 2.95 (b, 111, replaced by D20), 4.55 (common signal, collapses into a doublet, 1M, J = 5Hz, after D20 exchange), 4.93 (d, J = SHz), 4.98 (s, 2H), 7-7.7 (m, 25H).

b) 2,74 g 6-ß-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure-benzylester (I) werden unter Stickstoffschutz in 50 ml eines 1 : 1-Gemisches aus getrocknetem Tetrahydrofuran und tert.-Butanol gerührt.b) 2.74 g of 6-ß- (triphenylmethylamino) -penicillanic acid benzyl ester (I) are in 50 ml of a 1: 1 mixture of dried tetrahydrofuran under nitrogen protection and stirred tert-butanol.

1 g 1-Brom-3-phenylprop-2-yn wird zugesetzt. Im Verlauf von 2 Stunden wird tropfenweise eine Lösung aus 0,65 g Kalium-tert.-butoxid in 6 ml tert. -Butanol und 6 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach weiteren 10 Minuten wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält ein schaumartiges Produkt. Durch Chromatographie auf 100 g Kieselgel mit Äthylacetat/Ligroin (1 : 9) als Laufmittel erhält man 260 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und 2,15 g schaumartiges Produkt (IV).1 g of 1-bromo-3-phenylprop-2-yn is added. Over the course of 2 hours a solution of 0.65 g of potassium tert-butoxide in 6 ml of tert. -Butanol and 6 ml of tetrahydrofuran added. After a further 10 minutes, according to the example 1 worked up and a foam-like product is obtained. By chromatography on 100 g of silica gel with ethyl acetate / ligroin (1: 9) as the mobile phase, 260 is obtained mg of unreacted starting material and 2.15 g of foam-like product (IV).

Beispiel 3 Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethvlamino ) -4- (but-2-vnylthio) -azetidin-2-on (V) 1,1 g 6-ß- (Triphenylmethylamino)-penicillansäure-benzylester- in 40 ml, 0,3 g 1-Brombut-2-yn enthaltendem, getrocknetem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffschutz mit 0,2 g Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion behandelt. Man erhitzt 7 Stunden unter Rückfluß und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die getrockneten Äthylacetatextrakte werden zur Trockne eingedampft und- der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Durch Filtration erhält man 0,5 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (I). Die Mutterlauge wird auf Kieselgel mit Äthylacetat/Leichtbenzin (3 : 7) chromatographiert. Man erhält 0,11 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und 0,25 g schaumartiges Produkt (V).Example 3 Preparation of 1- (1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethamino) -4- (but-2-vinylthio) -azetidin-2-one (V) 1.1 g of 6-ß- (triphenylmethylamino) penicillanic acid benzyl ester in 40 ml of dried tetrahydrofuran containing 0.3 g of 1-bromobut-2-yn are treated with 0.2 g of sodium hydride as a 50 percent dispersion under nitrogen protection. The mixture is refluxed for 7 hours and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with 150 ml of ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution and water. The dried ethyl acetate extracts are evaporated to dryness and the residue is treated with ethyl acetate. Filtration gives 0.5 g of unreacted starting material (I). The mother liquor is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / light gasoline (3: 7). 0.11 g of unreacted starting material and 0.25 g of foam-like product (V) are obtained.

max (CHCl3) 1760 cm 1 (ß-Lactam-carbonyl), 1720 cm 1 (Ester), 1625 cm-1 (C=C). max (CHCl3) 1760 cm 1 (β-lactam carbonyl), 1720 cm 1 (ester), 1625 cm-1 (C = C).

6 ppm (CDCl3) 1,67 (t, 3H, J=2,5Hz); 2,00 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,63 (q, 2H, J=2,5Hz); 2,92 (d, 1H, exch. NH); 4,50 (dd, 1H, fällt zu einem Singlett zusammen, J=5H nach D20-Zugabe); 4,75 (d, 1H, J=5Hz); 5,08 (q, 2H, J=12Hz); 7,1-7,6 (Aryl, 20H).6 ppm (CDCl3) 1.67 (t, 3H, J = 2.5Hz); 2.00 (s, 3H); 2.22 (s. 3H); 2.63 (q, 2H, J = 2.5Hz); 2.92 (d, 1H, exch. NH); 4.50 (dd, 1H, falls to a singlet together, J = 5H after addition of D20); 4.75 (d, 1H, J = 5Hz); 5.08 (q, 2H, J = 12Hz); 7.1-7.6 (Aryl, 20H).

Beispiel 4 Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(pent-2-ynylthio)-azetidin-2-on (VI) Unter Verwendung von 0,32 g 1-Brompent-2-yn anstelle des 1-Brombut-2-yn gemäß Beispiel 3 erhält man 0,54 g des schaumartigen Produktes (VI).Example 4 Preparation of 1- (1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (pent-2-ynylthio) -azetidin-2-one (VI) Using 0.32 g of 1-bromopent-2-yn instead of the 1-bromobut-2-yn according to Example 3 gives 0.54 g of the foam-like product (VI).

v max (CHCl3), 1759 cm 1 (ß-Lactam-carbonyl), 1718 cm (Ester), 1625 cm 1 (C =C).v max (CHCl3), 1759 cm 1 (β-lactam carbonyl), 1718 cm (ester), 1625 cm 1 (C = C).

6 ppm (CDCl3) 1,03 (t, 3H, J=7Hz); 1,99 (s, 3H); 2,08 (Multiplett, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,68 (q, 2H, J=2Hz); 2,91 (d, 1H exch. J=8Hz); 4,48 (d,d, 1H, fällt zu einem Singlett zusammen J=5H nach D20-Zugabe); 4,78 (d,, 1H, J=5Hz); 5,07 (q, 2H, J=12Hz); 7,1-7,6 (20H, Aryl).6 ppm (CDCl3) 1.03 (t, 3H, J = 7Hz); 1.99 (s, 3H); 2.08 (multiplet, 2H); 2.22 (s. 3H); 2.68 (q, 2H, J = 2Hz); 2.91 (d, 1H exch. J = 8Hz); 4.48 (d, d, 1H, drops together to a singlet J = 5H after addition of D20); 4.78 (d ,, 1H, J = 5Hz); 5.07 (q, 2H, J = 12Hz); 7.1-7.6 (20H, aryl).

Beispiel 5 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on (II) 25 g 6-ß- (Triphenylmethylamine) -penicillansäure-benzylester (I) in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 1,85 g Natriumhydrid und 25 ml Propargylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffschutz 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Äthylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlö-Lösung' und Wasser gewaschen. Die getrockneten Äthylacetatextrakte werden eingedampft, man erhält 26 g schaumartiges Produkt.. Nach Behandlung mit Äthylacetat werden 6,22 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (I) abfiltriert. Die Chromatographie der Mutterlauge auf Silicagel gibt 8,5 g der Verbindung (II) als gummiartiges Produkt, das sich nach Behandlung mit 10prozentigem Äthylacetat/60-800C Ligroin verfestigt. Fp. 90 bis 920C.Example 5 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (propargylthio) -azetidin-2-one (II) 25 g of 6-ß- (triphenylmethylamine) -penicillanic acid benzyl ester (I) in 400 ml of anhydrous tetrahydrofuran are mixed with 1.85 g of sodium hydride and 25 ml of propargyl bromide. The reaction mixture is refluxed for 8 hours under nitrogen protection, diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution and water. The dried ethyl acetate extracts are evaporated, 26 g of foam-like product are obtained. After treatment with ethyl acetate, 6.22 g of unreacted starting material (I) are filtered off. Chromatography of the mother liquor on silica gel gives 8.5 g of compound (II) as a gummy product which solidifies after treatment with 10% ethyl acetate / 60-800 ° C. ligroin. M.p. 90 to 920C.

Beispiel 6 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-amino-4-(propargylthio)-azetidin-2-on (VII) 8,52 g des Lactams (II) werden in 20 ml Aceton gelöst und auf -200C abgekühlt. Eine Lösung aus 3,03 g p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Aceton wird im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 0°C stehengelassen. Man erhält 6,148 g des p-Toluolsulfonats der Base (VII) als feine weiße Nadeln, Fp. 175 bis 1790C.Example 6 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3-amino-4- (propargylthio) -azetidin-2-one (VII) 8.52 g of the lactam (II) are dissolved in 20 ml of acetone and cooled to -200C. A solution of 3.03 g of p-toluenesulfonic acid in 10 ml of acetone is added over 5 minutes. The reaction mixture is left to stand at 0 ° C. overnight. 6.148 g of the p-toluenesulfonate of the base (VII) are obtained as fine white needles, melting point 175 to 1790C.

v max 1780 (ß-Lactam); 1685 (Ester); 1625 cm 1 (Doppelbindung).v max 1780 (β-lactam); 1685 (ester); 1625 cm 1 (double bond).

# ppm [(CD3)2SO] 1,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,16 (t, 1H, J=2,5Hz), 3,5 (d, 2H, J=2,5Hz), 4,95 (d, 1H, J = 5Hz), 5,25 (s, 2I1), 5,43 (d, 1H, J= 5Hz), 7,0-7,7 (m,9H).# ppm [(CD3) 2SO] 1.98 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.16 (t, 1H, J = 2.5Hz), 3.5 (d, 2H, J = 2.5Hz), 4.95 (d, 1H, J = 5Hz), 5.25 (s, 2I1), 5.43 ( d, 1H, J = 5Hz), 7.0-7.7 (m, 9H).

B e i s p i e l 7 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propeny 4-(propargylthio)-azetidin-2-on (VIII) 2,58 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes der Verbindung (VII) werden in 40 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit 1,1 g getrocknetem Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird auf -200C abgekühit und weitere 1,1 g Triäthylamin zugesetzt. Eine Lösung aus 950 mg Phenoxyacetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Nach etwa 5 Minuten wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem schaumartigen Produkt'eingedampft. Nach Chromatographie auf Kieselgel mit 30prozentigem Äthylacetat/60-800CLigroin als Laufmittel erhält man 1,85 g der Verbindung (VIII) als schaumartiges Produkt.Example 7 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propeny 4- (propargylthio) -azetidin-2-one (VIII) 2.58 g of the p-toluenesulfonic acid salt of the compound (VII) are suspended in 40 ml of methylene chloride, and 1.1 g of dried triethylamine are added. The solution is cooled to -200 ° C. and a further 1.1 g of triethylamine are added. A solution of 950 mg of phenoxyacetyl chloride in 10 ml of methylene chloride is added dropwise with stirring. After about 5 minutes the mixture is washed with water, dried and evaporated to a foam-like product. After chromatography on silica gel with 30 percent ethyl acetate / 60-800CLigroin as the mobile phase, 1.85 g of compound (VIII) is obtained as a foam-like product.

v max 3375 (NH), 3260 (Dreifachbindung C-H), 1768 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1690 (Amid), 1630 cm-1 (Doppelbindung).v max 3375 (NH), 3260 (triple bond C-H), 1768 (β-lactam), 1720 (Ester), 1690 (amide), 1630 cm-1 (double bond).

6 ppm (CDCl3) 2,07 (s, 3H), 2,11 (t, 1H, J = 2,5Hz), 2,30 (s, 3H), 3,08 (d, 211, J = 2,5Hz), 4,58 (s, 2H), 5,22 (q, 2H, J = 12Hz), 5,43 (m, 2H), 7,5 (m, 1111).6 ppm (CDCl3) 2.07 (s, 3H), 2.11 (t, 1H, J = 2.5Hz), 2.30 (s, 3H), 3.08 (d, 211, J = 2.5Hz), 4.58 (s, 2H), 5.22 (q, 2H, J = 12Hz), 5.43 (m, 2H), 7.5 (m, 1111).

Beispiel 8 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(phthalimido)-4-propargylthio)-azetidin-2-on (IX) 4,75 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes der Base (VII) werden- in 100 ml Äthylacetat aufgeschlämmt und das Gemisch mit Sprozentiger Natriumbicarbonatlösung solange geschüttelt, bis sich das Salz gelöst hat. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,12 g der freien Base (VII) als Feststoff.Example 8 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (phthalimido) -4-propargylthio) -azetidin-2-one (IX) 4.75 g of the p-toluenesulfonic acid salt of the base (VII) are slurried in 100 ml of ethyl acetate and the mixture is shaken with 1% sodium bicarbonate solution until the salt has dissolved. The organic phase is separated off, washed with water, dried and evaporated. 3.12 g of the free base (VII) are obtained as a solid.

Die Base (VII)wird in 25 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und mit 2 g N-Carbäthoxyphthalimid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und mit weiteren 2 g N-Carbäthoxyphthalimid, gefolgt von 15 ml getrocknetem Methylenchlorid, versetzt. Nach weiteren 6 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und zu einem schaumartigen Produkt eingedampft. Das Produkt wird in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 4 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach 2 bis 3 Minuten fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der in Äthylacetat aufgenommen wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, gut getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Nach Chromatographie auf Kieselgel mit 30 Prozent Athylacetat/Ligroin erhält man 3,41 g der Verbindung (IX)als weiße Nadeln, Fp. 1190C.The base (VII) is dissolved in 25 ml of dried methylene chloride and mixed with 2 g of N-carbethoxyphthalimide. The mixture is at room temperature 18 Stirred for hours and with a further 2 g of N-carbethoxyphthalimide, followed by 15 ml of dried methylene chloride are added. After a further 6 hours at room temperature the reaction mixture is washed with 1N hydrochloric acid and twice with water, the dried organic phase and evaporated to a foam-like product. That Product is taken up in 100 ml of methanol and mixed with 4 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution offset. After 2 to 3 minutes, a voluminous precipitate separates out in ethyl acetate is recorded. The organic phase is washed with water and dried well and evaporated to a solid. After chromatography on silica gel with 30 percent Ethyl acetate / ligroin gives 3.41 g of compound (IX) as white needles, melting point 1190C.

C H N S C26H22N2S05; ber.: 65,82; 4,67; 5,91; 6,76; gef.: 65,3; 4,69; 5,6; 7,59. C H N S C26H22N2S05; calc .: 65.82; 4.67; 5.91; 6.76; Found: 65.3; 4.69; 5.6; 7.59.

v max (Nujol) 3220 (Acetylen-C-H), 1762, 1762, 1705,1625 cm¹ (Doppelbindung).v max (Nujol) 3220 (acetylene-C-H), 1762, 1762, 1705, 1625 cm-1 (double bond).

6 ppm (CDCl3) 2,07 (t, 1H, J= 2,5Hz), zu 2,32, (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,05 (d, 2K, J= 2,5Hz), 5,28 (q, 2H, J= 12Hz), 5,53 (d, 111, J = 5 Hz), 5,71 (d, 1H, J= 5Hz), 7,43 (s, 111), 7,84 (4H, charakteristisches phthalimido-aromatisches Muster).6 ppm (CDCl3) 2.07 (t, 1H, J = 2.5Hz), to 2.32, (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (d, 2K, J = 2.5Hz), 5.28 (q, 2H, J = 12Hz), 5.53 (d, 111, J = 5 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 5Hz), 7.43 (s, 111), 7.84 (4H, characteristic phthalimido-aromatic Template).

Beispiel 9 Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-amino-4-(but-2-ynylthio)-azetidin-2-on (X) 300 mg des Lactams (V) werden in 5 ml Aceton gelöst und auf -200C abgekühlt. Eine Lösung aus 105 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2,5 ml Aceton wird bei -200C tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C über Nacht stehengelassen, anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Äthylacetat gelöst, einmal mit Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 6 mal mit je 10 ml 2 n Salzsäure gewaschen. Der saure Extrakt wird gekühlt und der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf gerade alkalisch eingestellt. Es wird viermal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert und mit Nasser gewaschen. Der getrocknete sithylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kris-tallisiert aus Äther, man erhält 110 mg der freien Base (X), Fp. 77 bis 79°C.Example 9 Preparation of 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3-amino-4- (but-2-ynylthio) -azetidin-2-one (X) 300 mg of the lactam (V) are dissolved in 5 ml of acetone and cooled to -200C. A solution of 105 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 2.5 ml of acetone is added dropwise at -200C over the course of 5 minutes. The reaction mixture is left to stand at 0 ° C. overnight and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in 25 ml of ethyl acetate, washed once with 1% aqueous sodium bicarbonate solution and 6 times with 10 ml of 2N hydrochloric acid each time. The acidic extract is cooled and the pH adjusted to just alkaline with sodium bicarbonate. It is extracted four times with 20 ml of ethyl acetate each time and washed with water. The dried sithylacetate extract is evaporated to dryness. The residue crystallized from ether, 110 mg of the free base (X), melting point 77 ° to 79 ° C., were obtained.

C19H22N203S; Molgew. ber.: 358,1351 gef.: 358,1360 v maX(CHCl3), 1760 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1625 cm 1 (Doppelbindung).C19H22N203S; Molecular weight ber .: 358.1351 found: 358.1360 v maX (CHCl3), 1760 (β-lactam), 1720 (ester), 1625 cm 1 (double bond).

B e i s p i e l 10 Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(phenoxyacetamido)-4-(but-2-ynylthio)-azetidin-2-on (XI) Eine Lösung aus 126 mg des Lactams (X) in 2 ml Methylenchlorid und 100 mg Triäthylamin wird auf -200C abgekühlt und mit 70 mg Phenoxyacetylchlorid in 1 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen, die getrocknete organische Phase eingedampft und das zurückbleibende gummiartige Produkt auf Kieselgel chrornatographiert. Man erhält 131 mg eines schaumartigen Produktes (XI).Example 10 Preparation of 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (phenoxyacetamido) -4- (but-2-ynylthio) -azetidin-2-one (XI) A solution of 126 mg of the lactam (X) in 2 ml of methylene chloride and 100 mg of triethylamine is cooled to -200 ° C. and 70 mg of phenoxyacetyl chloride in 1 ml of methylene chloride are added dropwise. After 5 minutes, the reaction mixture is diluted with methylene chloride and washed with water, the dried organic phase is evaporated and the remaining gummy product is chromatographed on silica gel. 131 mg of a foam-like product (XI) are obtained.

v max (CHCl3), 3370 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1690 (Amidcarbonyl), 1630 cm-1 (Doppelbindung).v max (CHCl3), 3370 (NH), 1770 (ß-lactam), 1720 (ester), 1690 (amide carbonyl), 1630 cm-1 (double bond).

B e i s p i e 1 11 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(phenoxyacetamido)-4- (pent-2-ynylthio ) -azetidin-2-on (Xii) 1,078 g des Lactams (VI) werden in Aceton gelöst und auf -200C abgekühlt. Eine Lösung aus 0,36 g p-Toluolsulfonsäure in Aceton wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 0°C über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampftund der Rückstand in 30 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen.Example 1 11 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (phenoxyacetamido) -4- (pent-2-ynylthio) -azetidin-2-one (Xii) 1.078 g of the lactam (VI) are dissolved in acetone and cooled to -200C. A solution of 0.36 g of p-toluenesulfonic acid in acetone is added and the reaction mixture is left to stand at 0 ° C. overnight. The solvent is evaporated and the residue is taken up in 30 ml of dry methylene chloride.

0,84 ml Triäthylamin werden zugesetzt, und die Lösung wird auf -200C abgekühlt. Eine Lösung aus 0,45 g Phenoxyacetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gummiartigen Produkt eingedampft. Nach Chromatographie auf Kieselgel mit Äthylacetat/Leichtbenzin erhält man zuerst Tritylalkohol, dann 0,43 g gummiartiges Produkt (XII).0.84 ml of triethylamine are added and the solution is brought to -200C cooled down. A solution of 0.45 g of phenoxyacetyl chloride in 10 ml of methylene chloride is added dropwise with stirring. After 5 minutes the mixture is washed with aqueous Washed sodium chloride solution, dried and evaporated to a gummy product. After chromatography on silica gel with ethyl acetate / light gasoline, one obtains first Trityl alcohol, then 0.43 g of gummy product (XII).

Vmax(CHCl3) 3370 cm 1 (NH), 1770 cm 1 (ß-C0), 1720 cm 1 (Ester), 1630 c,-1 (Doppelbindung).Vmax (CHCl3) 3370 cm 1 (NH), 1770 cm 1 (β-C0), 1720 cm 1 (ester), 1630 c, -1 (double bond).

6 ppm (CDCl3) 1,1 zu (t, 3H, J = 7Hz) 2,l1 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,9-2,45 (Multiplett, 2H); 3,15 (t, J=2,511z, 2); 4,65 (s, 2H); 5,29 (Singlett, 2H); 5,41-5,63 (m2H); 6,92-7,54 (1111, Aryl + N11).6 ppm (CDCl3) 1.1 to (t, 3H, J = 7Hz) 2, l1 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 1.9-2.45 (multiplet, 2H); 3.15 (t, J = 2.511z, 2); 4.65 (s, 2H); 5.29 (singlet, 2H); 5.41-5.63 (m2H); 6.92-7.54 (1111, aryl + N11).

B e i s p i e l 12 (a) 3-Benzyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäuremethylester (XIV) 111 mg 3-Benzyl-7-tritylamino-3-cephem-4-carbonsäuremethylester (XIII) werden in 1,5 ml Aceton gelöst und auf -200C abgekühlt. 40 mg p-Toluolsulfonsäure in 0,5 ml Aceton werden innerhalb weniger Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wird bei 0°C 16 Stunden stehengelassen. Die Dünnschichtchromatographie weist auf nicht umgesetztes Produkt (XIII).Example 12 (a) 3-Benzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid methyl ester (XIV) 111 mg of 3-benzyl-7-tritylamino-3-cephem-4-carboxylic acid methyl ester (XIII) are dissolved in 1.5 ml of acetone and cooled to -200C. 40 mg of p-toluenesulfonic acid in 0.5 ml of acetone are added dropwise within a few minutes. The solution is left to stand at 0 ° C. for 16 hours. Thin-layer chromatography indicates unreacted product (XIII).

Weitere 10 mg p-Toluolsulfonsäure werden zugesetzt, die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Äthylacetat versetzt und mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete ororganische Phase wird zur Trockne eingedampft, man erhält die freie Base (XIV), die mit Tritylalkohol verunreinigt ist.A further 10 mg of p-toluenesulfonic acid are added, the solution for 4 hours left to stand at room temperature, then treated with ethyl acetate and diluted with washed aqueous sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution. the the dried organic phase is evaporated to dryness, the free one is obtained Base (XIV) contaminated with trityl alcohol.

(b) 3-Benzy1-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäuremethylester (XV) Das Rohprodukt (XIV) des Beispiels 12a wird in 3 ml getrocknetem Dichlormethan gelöst und auf -200C abgekühlt. Es werden 22 mg getrocknetes Triäthylamin in 0,5 ml .5ichlorntethan, dann -36 mg Phenoxyacetylchlorid in 0,5 ml Dichlormethan zugesetzt.(b) 3-Benzy1-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid methyl ester (XV) The crude product (XIV) of Example 12a is dissolved in 3 ml of dried dichloromethane and cooled to -200C. 22 mg of dried triethylamine in 0.5 ml of .5ichlorntethane, then -36 mg of phenoxyacetyl chloride in 0.5 ml of dichloromethane are added.

Nach 15 Minuten wird die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen.After 15 minutes the solution is washed twice with water.

getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie auf Kieselgel erhält man 61 mg des Produktes (XV) als weißen Feststoff. Eine Probe wird aus Äthylacetat/60-80°C Ligroin umkristallisiert, Fp. 161 bis 1620C.dried and evaporated. After chromatography on silica gel receives 61 mg of the product (XV) are obtained as a white solid. A sample is made from ethyl acetate / 60-80 ° C Ligroin recrystallized, m.p. 161 to 1620C.

v max(Nujol) 3215, 1775, 1718, 1670, 1625 cm-1 6 ppm (CDCl3) 3,27 (AB-Quartett, J= 19Hz), 3,83 (AB-Quartett, J= 15Hz), 3,9 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J = 5Hz), 5,88 (q, 111, J= 5Hz, 10Hz), 6,8-7,5 (m, 11H).v max (Nujol) 3215, 1775, 1718, 1670, 1625 cm-1 6 ppm (CDCl3) 3.27 (AB-quartet, J = 19Hz), 3.83 (AB-quartet, J = 15Hz), 3.9 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.03 (d, 1H, J = 5Hz), 5.88 (q, 111, J = 5Hz, 10Hz), 6.8-7.5 (m, 11H).

Die minimale Inhibitorkenzentration (M.I.C.) dieser Verbindung (XV), die notwendig ist, um das Wachstum von fünf typischen gram-positiven Bakterien zu verhindern, ist in Tabelle 1 zusammengestellt.The minimum inhibitor concentration (M.I.C.) of this compound (XV), which is necessary to the growth of five typical gram-positive bacteria prevent, is summarized in Table 1.

Tabelle I Organismus M.I.C. (llg/ml) Agar B.subtilis 1,95 Staph. aureus Oxford | 0,98 Staph. aureus Russell 15,6 ß-hämolytische Strep.CN10 1,95 Strep. pneumoniae CN33 0,98 Table I. Organism MIC (llg / ml) agar B. subtilis 1.95 Staph. aureus Oxford | 0.98 Staph. aureus Russell 15.6 β-hemolytic strep CN10 1.95 Strep. pneumoniae CN33 0.98

Claims (15)

P a t e @ @ a n s p r ü c h e 1. Seco-Penicilline der allgemeinen Formel (III) und ihre Säureadditionssalze in der X eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, R eir? Carboxylgruppe cder deren Salz, Amid, Ester oder Thioester, R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa) bedeuten { CH2C = C - R4] [ CH = CH - R4] (iv) (IVa) wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist.P ate @ @ claims 1. Seco-penicillins of the general formula (III) and their acid addition salts in which X is an optionally substituted amino group, R eir? Carboxyl group or its salt, amide, ester or thioester, R¹ is a group of the general formula (IV) or (IVa) {CH2C = C - R4] [CH = CH - R4] (iv) (IVa) where R4 is a hydrogen atom or is an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group. 2. Seco-Penicilline nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß X eine Amino- oder eine Mono- oder Diarylalkylaminogruppe, H eine veresterte Carboxylgruppe ist.2. Seco-penicillins according to claim 1, characterized in that X an amino or a mono- or diarylalkylamino group, H an esterified carboxyl group is. 3. Seco-Penicilline nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Aminogruppe oder eine Triphenylmethylaminegruppe ist.3. Seco-penicillins according to claim 1 and 2, characterized in that that X is an amino group or a triphenylmethylamine group. 4. Seco-Penicilline nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzyloxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe ist.4. Seco-penicillins according to claim 1 to 3, characterized in that that R is a benzyloxycarbonyl or p-methoxybenzyloxycarbonyl group. 5. 1-(1-Benzyl:oxycarbonyS-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on.5. 1- (1-Benzyl: oxycarbonyS-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (propargylthio) -azetidin-2-one. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(allenylthio)-azetidin-2-on.1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (allenylthio) -azetidin-2-one. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-phenylprop-2-ynylthio)-azetidin-2-on.1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino) -4- (3-phenylprop-2-ynylthio) -azetidin-2-one. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino ) -4- (but-2-ynylthio)-azetidin-2-on.1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino ) -4- (but-2-ynylthio) -azetidin-2-one. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino-4-(pent-2-ynylthio)-azetidin-2-on.1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (triphenylmethylamino-4- (pent-2-ynylthio) -azetidin-2-one. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(amino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on.1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (amino) -4- (propargylthio) -azetidin-2-one. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(phenoxyacetamido)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on.1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (phenoxyacetamido) -4- (propargylthio) -azetidin-2-one. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(phthalimido)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on.1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3- (phthalimido) -4- (propargylthio) -azetidin-2-one. 6. Verfahren zur Herstellung der Seco-Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillansäurederivat; der allgemeinen Formel (II) in der R eine veresterte Carboxylgruppe und R5 eine Aralkylgruppe in einem wasserfreien flüssigen Mediun mit einer s-tarken Base, die den ß-Lactamring des Penicillansäurederivats nicht spaltet, und mit einem Reaktionsmittel der Formel (IVb) umsetzt Z - CH2 - C ~ G - R4 (IVb) wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und 2 ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe ist, die die Gruppe [CH2 - C # C - R4] an das Schwefelatom bindet.6. A process for the preparation of Seco-penicillins according to claim 1, characterized in that a penicillanic acid derivative; of the general formula (II) in which R is an esterified carboxyl group and R5 is an aralkyl group in an anhydrous liquid medium with a strong base that does not cleave the ß-lactam ring of the penicillanic acid derivative and reacts with a reagent of the formula (IVb) Z - CH2 - C ~ G - R4 (IVb) where R4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group and 2 is a reactive atom or a reactive group which bonds the group [CH2 - C # C - R4] to the sulfur atom. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base ein Alkalimetallhydrid, eine Alkalisalz eines tertiären Alkohols oder eine alkaliorganische Verbindung verwendet.7. The method according to claim 6, characterized in that as strong base an alkali metal hydride, an alkali salt of a tertiary alcohol or an organic alkali compound is used. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumdimethylsulfoxid verwendet.8. The method according to claim 7, characterized in that as strong base sodium hydride, potassium tert-butoxide or sodium dimethyl sulfoxide are used. 9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Atom oder die reaktive Gruppe Z in der Verbindung der Formel (IVb) Brom oder Jod ist.9. The method according to claim 6 to 8, characterized in that the reactive atom or the reactive group Z in the compound of the formula (IVb) bromine or iodine. 10. Verfahren nach Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreies flüssiges Medium Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch aus tert.-Butanol und Tetrahydrofuran verwendet.10. The method according to claim 6 to 9, characterized in that one as an anhydrous liquid medium tetrahydrofuran, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide or a mixture of tert-butanol and tetrahydrofuran is used. 11. Verfahren nach Anspruch 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Penicillansäurederivat der Formel (II) ausgeht, in der R eine Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe und R5 die Triphenylmethylgruppe ist.11. The method according to claim 6 to 10, characterized in that one starts from a penicillanic acid derivative of the formula (II) in which R is an alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl or aralkoxycarbonyl group and R5 is the triphenylmethyl group. 12. Verfahren nach Anspruch 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die veresterte Carboxylgruppe R durch katalytische Hydrierung oder Behandlung mit wasserfreier Säure in eine freie Carboxylgruppe umwandelt.12. The method according to claim 6 to 11, characterized in that the esterified carboxyl group R by catalytic hydrogenation or treatment converted into a free carboxyl group with anhydrous acid. 13. Verfahren nach Anspruch 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man weiterhin die erhaltene freie Säure in ein Amid, ein Thioester oder in ein Salz umwandelt 13. The method according to claim 6 to 12, characterized in that you continue to convert the free acid obtained into an amide, a thioester or a salt converts 14. Verfahren nach Anspruch G bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man außerdem den Aralkylrest R5 durch saure Hydrolyse ab spaltet.14. The method according to claim G to 13, characterized in that one also cleaves the aralkyl radical R5 by acid hydrolysis. 15. Verfahren nach-Anspruch 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene unsubstituierte Amin mit einem Acylierungsmittel zum Monoacylamin umsetzt.15. The method according to claim 6 to 14, characterized in that the unsubstituted amine obtained with an acylating agent to monoacylamine implements.
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