DE2200496A1 - Quinoline derivatives - Google Patents
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22Ü0A9C22Ü0A9C
München, 23. Dezember 1971 RAN 4103/10 K2Munich, December 23, 1971 RAN 4103/10 K2
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
"Chinolinderivate""Quinoline derivatives"
Die Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive Ohinolinderivate, die in«-, 2- und 5-Stellung epimer sind, der allgemeinen Formel (I)The invention relates to new racemic or optically active ohinoline derivatives which are epimeric in «-, 2- and 5-positions, the general formula (I)
HO.HO.
in der R die Vinyl- oder Äthylgruppe ist, ihre Säureadditionsealze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.in which R is the vinyl or ethyl group, their acid addition salts and a method for their production.
209830/1 121209830/1 121
22Ü043622Ü0436
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (Ha)The process for the preparation of the compounds of formula (I) is characterized in that compounds of the general formulas (II) and (Ha)
undand
IIII
in denen R die vorgenannte Bedeutung hat, oder ihre Antipoden oder Racemate mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel behandelt>oder ein Racemat oder eine optisch aktive Verbindung, die in 2- und 5-Stellung epimer ist, der allgemeinen Formel (III)in which R has the aforementioned meaning, or its antipodes or racemates are treated with a stereoselective reducing agent > or a racemate or an optically active compound which is epimeric in the 2- and 5-positions, of the general formula (III)
IIIIII
209830/ 1121209830/1121
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, hydroxyliert, oder ein Racemat oder eine optisch aktive Verbindung der allgemei nen Formel (IV)in which R has the aforementioned meaning, hydroxylated, or a racemate or an optically active compound of the general formula (IV)
■N—H■ N — H
IVIV
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, der Cyclisierung unterwirft, gegebenenfalls in der so erhaltenen Verbindung, in der R die Vinylgruppe bedeutet, die Vinylgruppe zur Äthylgruppe reduziert, gegebenenfalls das Racemat in die optischen Antipoden spaltet sowie gegebenenfalls die freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.in which R has the aforementioned meaning, subject to cyclization, optionally in the compound thus obtained, in which R denotes the vinyl group, the vinyl group is reduced to the ethyl group, optionally the racemate into the optical antipodes cleaves and, if appropriate, the free base into an acid addition salt convicted.
Bei der stereoselektiven Reduktion der Verbindungen der Formeln (II) und (Ha) erhält man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)The stereoselective reduction of the compounds of the formulas (II) and (Ha) gives the corresponding compounds of general formulas (Ia) and (Ib)
HOHO
undand
IaYes
IbIb
209830/ 112 1209830/112 1
in denen R die vorgenannte Bedeutung hat.in which R has the aforementioned meaning.
Die Umsetzung der 4-/5( R)-Äthyl (oder Vinyl)-4(S)-chinuclidin-2( R)-ylcarbony!/-chinoline der Formel (II), ihrer Antipoden oder Racemate, zu den <x( S)-/5( R)-Äthyl (oder Vinyl)-4(S)-chinucjidin-2( R)-yl7-4-chinolinmethano]en der Formel (Ia), ihren Antipoden bzw. Racematen, erfolgt unter Verwendung von stereos^] ektiven Reduktionsmitteln, wie Dialkylaluminiumhydride, z.B. Diisobutylaluminiumhydrid. Die Reduktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur angewendet werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion bei Temperaturen von etwa 20 bis 5O0C. Die Reduktion kann zweckmäßig in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther, z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorgenommen werden.The implementation of the 4- / 5 (R) -ethyl (or vinyl) -4 (S) -quinuclidin-2 (R) -ylcarbony! / - quinolines of the formula (II), their antipodes or racemates, to the <x ( S) - / 5 (R) -Ethyl (or vinyl) -4 (S) -quinucjidin-2 (R) -yl7-4-quinolinemethano] s of the formula (Ia), their antipodes or racemates, is carried out using stereoscopic reducing agents, such as dialkyl aluminum hydrides, for example diisobutyl aluminum hydride. The reduction is expediently carried out at room temperature. However, temperatures above or below room temperature can also be used. Preferably, the reduction is carried out at temperatures of about 20 to 5O 0 C. The reduction may conveniently be carried out in the presence of inert solvents such as hydrocarbons, for example benzene, toluene or xylene, or ethers, for example Diäthylather, tetrahydrofuran or dioxane, are made.
Die Umsetzung der 4-/5( R)-Äthyl (oder Vinyl)-4 (S)-chinuclidin-2( S)-ylcarbonyl/-chinoline der Formel (Ha), ihrer Antipoden oder Racemate, zu den o< (R)-/B( R)-Äthyl (oder Vinyl)-4(S)-chinuclidin-2( S)-yl74-chinolinmethanolen der Formel (Ib), ihren Antipoden bzw. Racematen, wird entsprechend den für die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Verfahren -vorgenommen.The implementation of 4- / 5 (R) -ethyl (or vinyl) -4 (S) -quinuclidine-2 ( S) -ylcarbonyl / -quinolines of the formula (Ha), their antipodes or racemates, to the o <(R) - / B (R) -ethyl (or vinyl) -4 (S) -quinuclidine-2 ( S) -yl74-quinolinemethanols of the formula (Ib), their antipodes or racemates, are used in accordance with those for the implementation of the compounds of the formula (II) described process performed.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (Ha), ihrer Antipoden oder Racemate, können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema (I) hergestellt werden, in dem R die Vinyl- oder Äthylgruppe und R. und Rp niedere Alkylreste bedeuten:The compounds of the formulas (II) and (Ha) used as starting compounds, their antipodes or racemates, can accordingly can be prepared according to the following reaction scheme (I), in which R is the vinyl or ethyl group and R. and Rp are lower alkyl radicals mean:
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Schema I 96 Scheme I 96
COOILCOOIL
COOR.COOR.
VIVI
Hydrolyse und DecarboxylierungHydrolysis and decarboxylation
VIIVII
HaHa
Ν—ΗΝ — Η
2 0 9 8 3 0/11212 0 9 8 3 0/1121
Bei dem Reaktionsschema (I) werden die Cinehoninaäure-(niederalkyl)-ester der Formel (V), die Analoge bekannter Verbindungen darstellen und in einfacher Weise nach bekannten Verfahren hergestellt werden, in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, mit den 1-Benzoyl-3 (R)-äthyl (oder vinyl )-4( R)-piperidinpropionsäureestern der Formel (VI), ihren Antipoden oder Racematen, die bekannte Verbindungen darstellen, zu den entsprechenden o6-./T-Benzoyl-3( R)-äthyl (oder vinyl)-4(R) piperidylmethyl/-vi-oxo-4-chinolinpropionsäureestern der Formel (VII), ihren Antipoden oder Racematen umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei der Temperatur des Rückflußsiedens vorgenommen. Es können jedoch auch niedrigere Temperaturen angewendet werden. Auch inerte Lösungsmittel, z.B. Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, können mit Vorteil verwendet werden. In reaction scheme (I), the cinehoninic acid (lower alkyl) esters of the formula (V), which are analogues of known compounds and are prepared in a simple manner by known processes, in the presence of a base, for example an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, sodium ethylate or Potassium tert-butoxide, with the 1-benzoyl-3 (R) -ethyl (or vinyl) -4 (R) -piperidinpropionic acid esters of the formula (VI), their antipodes or racemates, which are known compounds, to the corresponding o6 -. / T-Benzoyl-3 (R) -ethyl (or vinyl) -4 (R) piperidylmethyl / -vi-oxo-4-quinoline propionic acid esters of the formula (VII), their antipodes or racemates implemented. This reaction is preferably carried out at the reflux temperature. However, lower temperatures can also be used. Inert solvents such as ethers such as tetrahydrofuran or dioxane may be used with advantage.
Die Umsetzung der <X -/i-Benzoyl-3(R)-äthyl (oder vinyl)-4 (R)-piperidyl-methyl7-^-oxo-4-chinolinpropionsäureester der Formel (VII), ihrer Antipoden oder Racemate, zu den entsprechenden 4-/5-(3(R)-Äthyl (oder Vinyl)-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl/-chinolinen der Formel" (VIII), ihren Antipoden oder Racematen, wird unter Verwendung einer hydrolisierenden Verbindung, wie Chlorwasserstoffeäure, bei Rückflußtemperaturen vorgenommen. Ee können jedoch auch Temperaturen von unterhalb der Rückflußtemperatur von Vorteil sein. The implementation of the <X - / i-benzoyl-3 (R) -ethyl (or vinyl) -4 (R) -piperidyl-methyl7 - ^ - oxo-4-quinoline propionic acid esters of the formula (VII), their antipodes or racemates the corresponding 4- / 5- (3 (R) -Ethyl (or vinyl) -4 (R) -piperidyl) -1-oxopropyl / -quinolines of the formula "(VIII), their antipodes or racemates, using a hydrolyzing Compound, such as hydrochloric acid, carried out at reflux temperatures, but temperatures below the reflux temperature can also be advantageous.
Die N-Halogenierung der Verbindungen der Formel (VIII), ihrer Antipoden oder Raoemate, zu den entsprechenden N-Halogenverbin- The N-halogenation of the compounds of the formula (VIII), their antipodes or Raoemate, to the corresponding N-halogen compounds
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"7" ^200496" 7 " ^ 200496
düngen der Formel (IX), ihren Antipoden oder Racematen, wird unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie unterbromige Säure, Natriumhypochlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, in inerten Lösungsmitteln, wie Äthern,s.B.fertilize the formula (IX), their antipodes or racemates, is using a halogenating agent such as hypobromous acid, sodium hypochlorite, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide or N-bromoacetamide, in inert solvents such as ethers, see B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.Tetrahydrofuran or dioxane, chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or alkanols such as methanol or ethanol.
Die Cyclisierungsreaktion der !-Halogenverbindungen der Formel (IX), ihrer Antipoden oder Racemate, zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (Ha), ihren Antipoden oder Racematen, wird unter basischen Bedingungen, z.B. mit Natriumäthylat in Äthanol oder Natriummethylat in Methanol, oder unter stark sauren Bedingungen, z.B. mit Schwefelsäure, Phosphorsäure Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure/Schwefelsäure-Gemischen, durchgeführt» Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 5O0C, durchgeführt. Darüber hinaus kann die Cyclisierung auch mit Vorteil in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Kohlenwass'.rstoffe , z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe , wie Dichlormethan oder Chloroform, oder Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, vorgenommen werden.The cyclization reaction of the! -Halogen compounds of the formula (IX), their antipodes or racemates, to the corresponding compounds of the formulas (II) and (Ha), their antipodes or racemates, is carried out under basic conditions, for example with sodium ethylate in ethanol or sodium methylate in methanol , or under strongly acidic conditions, for example with sulfuric acid, phosphoric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or acetic acid / sulfuric acid mixtures, carried out "The reaction is conveniently carried out at room temperature or above, preferably at temperatures of 20 to 5O 0 C is performed. In addition, the cyclization can also be carried out with advantage in the presence of inert solvents, such as hydrocarbons, for example benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or chloroform, or ethers, such as diethyl ether or dioxane.
.Bei der Cyclisierung erhält man Gemische der epimeren Verbindungen der Formeln (II) und (Ha), die nach bekannten Verfahren z.B. mittels der-fraktionierten Kristallisation oder der Chromatographie in die entsprechenden Epimeren getrennt werden können. Das Gemiech der epimeren Verbindungen der Formeln (II) und (IXa) kann jjedooh, auch ohne vorherige Trennung in die ent-During the cyclization, mixtures of the epimeric compounds are obtained of the formulas (II) and (Ha), which are prepared by known processes, for example by means of fractional crystallization or chromatography can be separated into the corresponding epimers. The fragrance of the epimeric compounds of the formulas (II) and (IXa) can jjedooh, even without prior separation into the
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sprechenden Epimeren^weiter umgesetzt werden, wobei man als Reaktionsprodukte Gemische der Verbindungen der Formeln ( Ia) und (Ib) erhält, die nach bekannten Verfahren, z.B. mittels der fraktionierten Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.speaking epimers ^ are further implemented, being called Reaction products Mixtures of the compounds of the formulas (Ia) and (Ib) obtained by known processes, for example by means of fractional crystallization or chromatography.
Die Hydroxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) läßt sich durch die folgenden Reaktionsschemata (Ia) und (Ib) wiedergeben, in denen R die Vinyl- oder Äthylgruppe bedeutet:The hydroxylation of a compound of the general formula (III) can be carried out by the following reaction schemes (Ia) and (Ib) in which R represents the vinyl or ethyl group:
0 9 8 3 0/11210 9 8 3 0/1121
9 Schema Ia9 Scheme Ia
HIaHIa
IHbIHb
IbIb
209830/1121 '209830/1121 '
Schema IbScheme Ib
IIIcIIIc
IHdIHd
icic
IdId
-2 09 830/1121-2 09 830/1121
Die Hydroxylierung der Verbindungen der Formeln (Ilia), (HIb), (illc) und (HId), ihrer Antipoden oder Racemate, zu den Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) bzw. (Id) wird z.B. in Gegenwart von molekularem Sauerstoff und eines Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfoxid, Pyridin, Triphenylphosphin, Platinschwarz oder einem Trialkylphosphit, wie Triäthylphosphit, in stark basischer Lösung durchgeführt«,The hydroxylation of the compounds of the formulas (Ilia), (HIb), (illc) and (HId), their antipodes or racemates, to the compounds of the formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id), for example, in the presence of molecular oxygen and a reducing agent, such as dimethyl sulfoxide, pyridine, triphenyl phosphine, platinum black or a trialkyl phosphite such as triethyl phosphite in strongly basic solution carried out «,
Geeignete Basen für die vorgenannte Reaktion sind z.B. Alkalialkoholate, wie Kalium-tert.-butylat, Natrium-tert.-butylat, Natriurnisoamylat o3er Natriummethylat, oder Alkaliamide, wie Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid. Die Reaktion kann mit Vorteil in Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, HexamethylphoBphoramid, Pyridin oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Gemischender vorgenannten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Dimethylsulfoxid-tert.-Butanol-Gemisch in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat vorgenommen.Suitable bases for the aforementioned reaction are, for example, alkali alcoholates, such as potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, Sodium amylate or sodium methylate, or alkali amides, such as Lithium diisopropylamide or sodium amide. The reaction can be carried out with advantage in solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, Hexamethylphosphoramide, pyridine or tert-butanol, hydrocarbons, such as benzene or toluene, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or mixtures of the aforementioned solvents, be performed. The reaction is preferably carried out in a dimethyl sulfoxide-tert-butanol mixture in the presence made of potassium tert-butoxide.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln (Ilia), (HIb), (IHc) und (IHd), ihre Antipoden oder Racemate, können nach den folgenden Reaktionsschemata (II) und -(III) hergestellt werden, in denen R die vorgenannte Bedeutung hat, R, ein Waseerstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und Rc einen niederen Alkylrest, Arylrest oder Aryl-(niederalkyl)-rest bedeuten.The compounds of the formulas (Ilia), (HIb), (IHc) and (IHd) used as starting material, their antipodes or racemates, can be prepared according to the following reaction schemes (II) and - (III), in which R has the aforementioned meaning has, R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R is a hydrogen atom or an acyl radical and Rc is a lower alkyl radical, aryl radical or aryl (lower alkyl) radical.
209830/1121209830/1121
Schema IIScheme II
XTaXTa
XIVaXIVa
2 ng 83 σ/117 2 ng 83 σ / 11 7
" ?2ÖÜ496"? 2ÖÜ496
XIVbXIVb
_2j09830/1121_2j09830 / 1121
In dem Reaktionsschema II wird das 4-Methyl-chinolinderivat der Formel (X), das ein Analoges bekannter Verbindungen darstellt, und in bekannter Weise leicht herzustellen ist, mit einem 1-Acyl (oder 1-H)-3 (R)-vinyl (oder äthyl)-4 (S)-piperidinessigsäureester der Formel (XIa), dessen Antipode oder Racemat, die bekannte Verbindungen darstellen, in Gegenwart von Basen, wie Alkalihydriden, z.B. Natriumhydrid, Alkalialkoholaten, wie Natriummethylat, oder Lithiumdialkylamiden, wie Lithiumdiisopropylamid, zu dem 4-{3-/i-Acyl (oder 1-H)-3(R)-vinyl (oder äthyl)-4(S)-piperidyl/-2-oxopropylj -chinolin der Formel (XIIa), dessen Antipode oder Racemat kondensiert. Die Kondensation wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt, es können jedoch auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur angewendet werden. Vorzugsweise wird die Kondensation bei Temperaturen von etwa -70 bis etwa 500C durchgeführt. Darüber hinaus kann die Kondensation auch mit Vorteil in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe ., z.B. Benzol oder Hexan, Äther , z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt werden.In Reaction Scheme II, the 4-methyl-quinoline derivative of the formula (X), which is an analog of known compounds and is easy to prepare in a known manner, is treated with a 1-acyl (or 1-H) -3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -piperidine acetate of the formula (XIa), its antipode or racemate, which are known compounds, in the presence of bases, such as alkali hydrides, for example sodium hydride, alkali metal alcoholates, such as sodium methylate, or lithium dialkylamides, such as lithium diisopropylamide the 4- {3- / i-acyl (or 1-H) -3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -piperidyl / -2-oxopropylj -quinoline of the formula (XIIa), its antipode or Condensed racemate. The condensation is expediently carried out at room temperature, but temperatures above or below room temperature can also be used. Preferably, the condensation at temperatures of about -70 is performed to about 50 0 C. Additionally, the condensation can also with advantage in the presence of inert organic solvents, such as hydrocarbons., For example benzene or H e xan, ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, are performed.
Die Umwandlung des 4-£3-/^-Acyl oder ( 1-H)-3(R)-vinyl (oder äthyl)-4( S)-piperidyl/^-oxopropyl} -chinoline der Formel (XIIa) dessen Antipode oder Racemat, zu dem Gemisch der epimeren 4-[3-/3(R)-Vinyl (oder Äthyl)-4( S)-piperidyl7-2^-hydroxypropyl}-chinolinen der Formel (XIIIa), ihren Antipoden oder Racematen, erfolgt durch gleichzeitige Desacylierung, falls notwendig, und Reduktion. Die Desacylierung und die Reduktion werdenThe conversion of the 4- £ 3 - / ^ - acyl or (1-H) -3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -piperidyl / ^ - oxopropyl} -quinolines of the formula (XIIa) its antipode or racemate, to the mixture of the epimeric 4- [3- / 3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -piperidyl7-2 ^ -hydroxypropyl} -quinolines of the formula (XIIIa), its antipodes or racemates, is carried out by simultaneous deacylation, if necessary, and reduction. The deacylation and the reduction will be
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zweckmäßig unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Diisobuty!aluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffe , z.B. Benzol oder Toluol, oder Äther, z.B. Tetrahydrofuran,, durchgeführt. Die Desacylierung und die Reduktion werden zweckmäßig bei Raumtemperatur oder Temperaturen unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa -70 bis etwa 25 C, durchgeführt, ^ie Reduktion und die Desacylierung können auch stufenweise durchgeführt werden, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (XIIa), in der R. einen Acylrest darstellt, mit Natriumborhydrid reduziert und anschließend unter Verwendung von Desacylierungsmitteln, wie wäßrige Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, desacyliert. Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel (XIIIa) zu dem entsprechenden Gemisch der epimeren 4-J3-/3(R)-Vinyl (oder Äthyl)-4( S)-piperidyl7~ 2^-acyloxypropyl5-chinoline der Formel (XIVa), ihren Antipoden oder Racematen, unter Verwendung bekannter Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden organischen Säuren in Gegenwart ?ines Katalysators, wie Bortrifluorid, verestert werden.expediently using reducing agents such as diisobutyl aluminum hydride or sodium aluminum hydride, in inert organic solvents such as hydrocarbons, e.g. Benzene or toluene, or ethers such as tetrahydrofuran. The deacylation and the reduction are expediently carried out at room temperature or at temperatures below room temperature, preferably at temperatures from about -70 to about 25 C, carried out, ^ he reduction and deacylation can also be carried out in stages be carried out by initially using a compound of the formula (XIIa) in which R. is an acyl radical Sodium borohydride and then reduced using deacylating agents such as aqueous hydrochloric acid or sulfuric acid, deacylated. If necessary, the connection of the formula (XIIIa) to the corresponding mixture of the epimeric 4-J3- / 3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -piperidyl7 ~ 2 ^ -acyloxypropyl5-quinolines of the formula (XIVa), their antipodes or racemates, using known methods, e.g., by reaction with the appropriate organic acids in The presence of a catalyst, such as boron trifluoride, is esterified will.
Die Cyclisierung der epimeren 4-^3-/3(R)-Vinyl (oder Niederalkyl)-4( S)-piperidyl/-2^-hydroxy (oder acyloxy)-propyl]-chinoline der Formeln (XIIIa) und (XIVa), ihren Antipoden bzw. Racematen, zu 4-4(-^5lR) -Vinyl (oder Äthyl)-4( S)-chinuclidin-2(S) bzw. den 2(R)-yl7-niethylj-chinolinen der Formeln (lila) und (HIb), ihren Antipoden oder Racematen, wird unter Verwendung von Cyclisierungsmitteln, wie -organische Säuren, z.B. Eisessig, ,durchgeführt. Di Cyclisierung erfolgt zweck-The cyclization of the epimeric 4- ^ 3- / 3 (R) -vinyl (or lower alkyl) -4 ( S) -piperidyl / -2 ^ -hydroxy (or acyloxy) -propyl] -quinolines of the formulas (XIIIa) and (XIVa), their antipodes or racemates, to 4-4 (- ^ 5lR) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -quinuclidine-2 (S) or the 2 (R) -yl7-niethylj-quinolines of the formulas (purple) and (HIb), their antipodes or racemates, is produced using cyclizing agents such as -organic acids, e.g. glacial acetic acid,, carried out. The cyclization takes place expediently
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mäßig bei Raumtemperatur, es können jedoch auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur angewendet werden. Vorzugsweise wird die Cyclisierung bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 1000C durchgeführt. Darüber hinaus kann die Cyclisierung auch mit Vorteil in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, Äthern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.moderately at room temperature, but temperatures above or below room temperature can also be used. Preferably, the cyclization is carried out at temperatures of about 25 is carried out to about 100 0 C. In addition, the cyclization can also be carried out with advantage in the presence of inert organic solvents, such as hydrocarbons, for example benzene or toluene, ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
Bei dem Reaktionsschema IH kann die Herstellung der Verbindungen der Formeln (HIc) und (HId) unter Verwendung der in Schema II für die Herstellung der Verbindungen der Formeln (HIa) und (IHb) beschriebenen Verfahren und Bedingungen erfolgen.In Reaction Scheme IH, the preparation of the compounds of formulas (HIc) and (HId) can be carried out using the in Scheme II for the preparation of the compounds of formulas (HIa) and (IHb) described procedures and conditions take place.
Die erhaltenen Gemische der epimeren Verbindungen der Formeln (HIa) und (HIb) bzw. (IHc) und (IHd) können al3 solche der weiteren Reaktion unterworfen werden. Das hierbei entstehende Reaktionsprodukt, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) bzw. (Ic) und (Id) kann unter Verwendung bekannter Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden.The resulting mixtures of the epimeric compounds of the formulas (HIa) and (HIb) or (IHc) and (IHd) can all be subjected to the further reaction. The resulting reaction product, a mixture of the compounds of the formulas (Ia) and (Ib) or (Ic) and (Id), can be separated using known processes, such as fractional crystallization or chromatography.
Die Cyclisierung einer Verbindung der vorgenannten Formel (IV) läßt eich durch die Reaktioneschemata IV und V wiedergeben, in denen R die Vinyl- oder Äthylgruppe daretellt. The cyclization of a compound of the aforementioned formula (IV) can be represented by the reaction schemes IV and V , in which R represents the vinyl or ethyl group.
'.' it O P -: ρ'.' it O P -: ρ
^200496^ 200496
Schema IVScheme IV
209830/1121209830/1121
Schema VScheme V
IVbIVb
HOHO
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- 19 - 220Ü496- 19 - 220Ü496
Die Gyclisierung der vorgenannten Verbindungen der Formel (IVa), ihrer Antipoden oder Racemate , zu dem entsprechenden Gemisch aus dem o({Έ.)-/5(R)-Vinyl (oder Äthyl)-4( S)-chinuclidin-2(S)-yl/-4'-chinolinmethanol der Formel (Ia), deren Antipode oder Racemat und dem d( S)-/5(R)-Vinyl (oder Äthyl)-4(S)-chinuclidin-2(R)-y-l7-4'-chinolinmethanol der Formel (Ib), deren Antipode oder Racemat, erfolgt durch Umsetzung mit schwachen organischen oder anorganischen Protonensäuren, wie Wasser, Ammoniumchlorid, niederen Alkanolen, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Lewis-Säuren, z.B. Aluminiumoxid, Aluminiumchlorid oder Bortriiluorid. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder Äthern, z.B. i'iäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur spielt keine besondere Rolle. Vorzugsweise werden Temperaturen von etwa O0G bie zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches angewendet. The cyclization of the aforementioned compounds of the formula (IVa), their antipodes or racemates, to the corresponding mixture of the o ({Έ.) - / 5 ( R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -quinuclidine-2 ( S) -yl / -4'-quinolinemethanol of the formula (Ia), its antipode or racemate and the d ( S) - / 5 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -quinuclidine-2 (R) -y - l7-4'-quinolinemethanol of the formula (Ib), the antipode or racemate thereof, takes place by reaction with weak organic or inorganic protic acids, such as water, ammonium chloride, lower alkanols, for example methanol or ethanol, or Lewis acids, for example aluminum oxide , Aluminum chloride or boron triiluoride. The reaction is expediently carried out in the presence of inert organic solvents such as carbon disulfide, hydrocarbons such as benzene or toluene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon tetrachloride or chloroform, or ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. The reaction temperature does not play a special role. Temperatures of about 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture are preferably used.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IVb), deren Antipoden oder Racematen, zu den Verbindungen der Formeln (Ic) und (Id), deren Antipoden oder Racematen, wird gemäß den für die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IVa) beschriebenen Verfahren durchgeführt.The implementation of the compounds of the formula (IVb), their antipodes or racemates, to the compounds of the formulas (Ic) and (Id), their antipodes or racemates, is according to the for the implementation of the compounds of the formula (IVa) described process carried out.
Bei der vorgenannten Cyclisierungsreaktion erhält man Gemische der Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) und der Formeln (Ic) und (Id), die nach bekannten Verfahren, wie fraktionierteIn the aforementioned cyclization reaction, mixtures of the compounds of the formulas (Ia) and (Ib) and of the formulas are obtained (Ic) and (Id), which are fractionated according to known methods, such as
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Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.Crystallization or chromatography, can be separated.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) können nach den folgenden Reaktionsschemata VI und VII hergestellt werden, in denen R die Vinyl- oder Äthylgruppe, R! einen Acylrest und X ein Halogenatom bedeuten: The compounds of the formulas (IVa) and (IVb) used as starting compounds can be prepared according to the following reaction schemes VI and VII are produced, in which R is the vinyl or ethyl group, R! is an acyl radical and X is a halogen atom:
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^200496^ 200496
Schema VIScheme VI
XIIa1 XIIa 1
XVXV
XVIXVI
J-HJ-H
IVaIVa
209830/1 121209830/1 121
220U496.220U496.
Schema VIIScheme VII
XVaXVa
XVIaXVIa
IVbIVb
09830/112109830/1121
-23- 22ÜU496-23- 22ÜU496
Gemäß dem Reaktionsschema VI erfolgt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIIa')> deren Antipode oder Racemat, zu dem entsprechenden Gemisch der epimeren 4- [3-/i-Acyl-3(R)-vinyl (oder äthyl)-4(S)-piperidylZ-i^-halo^-oxopropy Ij -chinoline der Formel (XV), deren Antipoden bzw. Racematen, unter Verwendung von Halogenierungsmitteln, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid. Die Halogenierung kann in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, oder Äthern, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig mit radikalischen Katalysatoren, wie Dibenzoylperoxid; oder durch Bestrahlung mittels IR-Licht initiiert werden. Die Temperatur spielt keine besondere Rolle, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.According to reaction scheme VI, a compound of the formula (XIIa ')> its antipode or racemate is converted to the corresponding mixture of the epimeric 4- [3- / i-acyl-3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 ( S) -piperidylZ-i ^ -halo ^ -oxopropy Ij -quinolines of the formula (XV), their antipodes or racemates, using halogenating agents such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide or N-bromoacetamide. The halogenation can be carried out in inert organic solvents, such as hydrocarbons, for example benzene or toluene, halogenated hydrocarbons, for example carbon tetrachloride, or ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. The reaction can expediently with free radical catalysts, such as dibenzoyl peroxide ; or initiated by irradiation with IR light. The temperature is not particularly important, but the reaction is preferably carried out at temperatures in the range from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
Die Umsets^.ng der epimeren Verbindungen der Formel (XV), deren Antipoden oder Racematen, zu dem entsprechenden Gemisch aus diastereomeren 4-{3-/i-Acyl-3(R)-vinyl (oder äthyl)-4( S)-piperidyl7-1?f2£-oxapropyl} -chinolinen der Formel (XVI), deren Antipoden oder Racematen, kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Alkalihydriden, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweckmäßig in inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatische Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Äther , wie Diäthyläther, Tetra-The conversion of the epimeric compounds of the formula (XV), their antipodes or racemates, to the corresponding mixture of diastereomeric 4- {3- / i-acyl-3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -piperidyl7-1? f 2 £ -oxapropyl} -quinolines of the formula (XVI), their antipodes or racemates, can be carried out using reducing agents, such as alkali hydrides, for example sodium borohydride, potassium borohydride or lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride. The reduction is expediently in inert organic solvents, such as aliphatic alcohols, for example methanol or ethanol, or ethers, such as diethyl ether, tetra
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hydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von et v/a -70 G bis etwa Rückflui3temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.hydrofuran or dioxane, at temperatures in the range of et v / a -70 G to about the reflux temperature of the reaction mixture, carried out.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVI) zu dem entsprechenden Gemisch der diastereomeren 4-{3-/3(R)-Vinyl (oder Äthyl)-4( S)-piperidyl/-i£,2^-oxapropyl}-chinoline der Formel (IVa), deren Antipoden oder Racematen, wird unter Verwendung von Desacylierungsmitteln, wie Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder reduzierenden Desacylierun^smitteln, wie Dialkylaluminiumhydriden, z.B. Eiisobutylaluminiumhydrid, oder Alkalialuminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, durchgeführt. Die Desacylierung wird zweckmäßig in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Äthanol, Kohlenwasserstoffe , z.B. Toluol, oder Äther , z.B. Diethylether oder. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Desacylierungstemperatur spielt keine besondere Rolle. Zweckmäßig werden Temperaturen im Bereich von etwa -70 C bis etwa Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches angewendet.The conversion of a compound of the formula (XVI) to the corresponding mixture of the diastereomeric 4- {3- / 3 (R) -vinyl (or ethyl) -4 (S) -piperidyl / -i £, 2 ^ -oxapropyl} -quinolines of the formula (IVa), their antipodes or racemates, is carried out using deacylating agents, such as alkali metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or reducing deacylating agents, such as dialkylaluminum hydrides, for example egg isobutylaluminum hydride, or alkali aluminum hydrides, for example lithium aluminum hydrides, for example lithium aluminum hydrides. The deacylation is expediently carried out in the presence of inert organic solvents, such as lower alkanols, for example methanol or ethanol, hydrocarbons, for example toluene, or ethers, for example diethyl ether or. Tetrahydrofuran. The deacylation temperature does not play a special role. Temperatures in the range from about -70 ° C. to about the reflux temperature of the reaction mixture are expediently used.
In dem Reaktionsschema VII erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel (XIIb'), deren Antipoden oder Racematen, zu den Verbindungen der Formel (IVb), deren Antipoden oder Racematen, entsprechend den im Reaktionsachema VI beschriebenen Verfahren. In the reaction scheme VII, the reaction is carried out of compounds of formula (XIIb '), their antipodes or racemates, to give the compounds of formula (IVb), its antipodes or racemates, in accordance with the methods described in Reaktionsachema VI.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ejne Vinylgruppe ist, kann diese Vinylgrupp'e zur Äthylgruppe redu- In the compounds of the general formula (I) in which R is a vinyl group, this vinyl group can be reduced to the ethyl group
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- 25 - ^200496- 25 - ^ 200496
ziert werden. Diese Reduktion kann durch katalytische Hydrierung z.B. unter Verwendung von Edelmetallen, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Zweckmäßig wird die Hydrierung in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, z.B. Methanol oder Äthanol, organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Essigsäure oder Chlorwasserstoffsaure, oder Gemischen hiervon, durchgeführt. Darüber hinaus wird die Hydrierung zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur angewendet werden. Die Umsetzung kann auch durch eine chemische Reduktion in Gegenwart von Sauerstoff unter Verwendung von Hydrazinhydrat und eines Kupfer-iHj^salzes, wie Kupfer-( II)-sulfat, als Katalysator, durchgeführt werden. Zweckmäßig wird die Reduktion in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser oder niederen Alkanolen, z.B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. be adorned. This reduction can be carried out by catalytic hydrogenation, for example using noble metals such as palladium or Platinum. The hydrogenation is expedient in inert solvents, such as water, alcohols, e.g. methanol or Ethanol, organic or inorganic acids, e.g. acetic acid or hydrochloric acid, or mixtures thereof. In addition, the hydrogenation is expediently carried out at room temperature. However, temperatures can also be used be used above or below room temperature. The conversion can also be carried out by chemical reduction in Presence of oxygen using hydrazine hydrate and a copper-iHj ^ salt, such as copper (II) sulfate, as a catalyst, be performed. The reduction in polar solvents such as water or lower alkanols, e.g. Methanol or ethanol, preferably at temperatures in the range from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, carried out.
Erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form der Racemate, so können diese nach bekannten Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, getrennt werden.If the compounds of the general formula (I) are obtained in the form of the racemates, they can by known methods, such as fractional crystallization or salt formation with optically active acids.
'Die Verbindungen der Formel (I), deren Antipoden oder Racemate, bilden Säureadditionesalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure.'The compounds of the formula (I), their antipodes or racemates, form acid addition salts with inorganic acids, such as Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or Phosphoric acid, or with organic acids such as acetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid or p-toluenesulfonic acid.
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Die Verbindungen der Formel (I), deren Antipoden und Racemate sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon besitzen vorbeugende bzw. heilende Wirkung bei Malaria sowie antiarrhythmische Eigenschaften und sind deshalb wertvolle Antimalariamittel und Antiarrhythmika. Ihre therapeutische V/irkung ist in quantitativer Hinsicht ähnlich wie die des Chinins und Chinidins, ihre Toxizität ist jedoch wesentlich geringer. So ist z.B. die Toxizität der bevorzugten Verbindung der Formel (I), nämlich 7-Trifluormethyl-«( R)-/5(R)-äthyl-4( S)-chinuclidin-2(S)-yl7-4-chinolinmethanol, deren Antipode oder Racemat, etwa 7 bis 8 mal geringer als die des Chinins. Die racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel (I), die Antipoden und Racemate sowie deren Säureadditionssalze besitzen also bei wesentlich geringerer Toxizität Aktivitätseigenschaften, die denjenigen von Antimalariamitteln und Antiarrhythmika von bekannter Wirksamkeit und Sicherheit gleich sind.The compounds of the formula (I), their antipodes and racemates and the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof have a preventive or curative effect in malaria as well as antiarrhythmic properties and are therefore valuable antimalarials and antiarrhythmics. Your therapeutic effect is quantitatively similar to that of quinine and quinidine, but their toxicity is much lower. For example, the toxicity of the preferred compound of the formula (I), namely 7-trifluoromethyl- «(R) - / 5 (R) -ethyl-4 (S) -quinuclidin-2 (S) -yl7-4-quinolinemethanol, their antipode or racemate, about 7 to 8 times less than that of quinine. The racemic or optically active compounds of the formula (I) which have antipodes and racemates and their acid addition salts thus, with significantly lower toxicity, activity properties similar to those of antimalarial drugs and antiarrhythmic drugs of known effectiveness and safety are the same.
Die Verbindungen der Formel (I), deren Antipoden und Racemate sowie pharmakologischv verträgliche Säureadditionssalze können zu pharmakologisch üblichen Verabreichungsformen konfektioniert werden. Sie eignen sich z.B. für die orale oder parenterale Applikation unter Verwendung der üblichen pharmakologischen Hilfsmittel, wie organische oder anorganische inerte Trägerstoffe, z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzengummen, Pflanzenöle oder Polyalkylenglykole. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. in fester Form, wie Tabletten, Pastillen, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, wie Lösungen,'Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Weitere geeignete pharmakologische Hilfs-The compounds of formula (I), their antipodes and racemates and pharmacologically acceptable acid addition salts can be packaged into pharmacologically customary forms of administration. They are suitable e.g. for oral or parenteral Application using the usual pharmacological auxiliaries, such as organic or inorganic inert carriers, e.g. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, Talc, vegetable gums, vegetable oils or polyalkylene glycols. The pharmaceutical preparations can e.g. in solid form, such as tablets, lozenges, suppositories or capsules, or in liquid form, such as solutions, suspensions or emulsions. Other suitable pharmacological auxiliary
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-27- 2200A96-27- 2200A96
stoffe sind z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzoder Emulgiermittel, oder Salze, die zur Regelung des osmotischen Drucks dienen oder als Puffer wirken. Die Präparate können auch andere therapeutische Wirkstoffe enthalten.Substances are e.g. preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, or salts that regulate the osmotic Serve pressure or act as a buffer. The preparations can also contain other therapeutic agents.
Die in den vorgenannten Dosierungsformen enthaltenen Wirkstoff mengen können in weitem Rahmen schwanken. Die Häufigkeit, mit der diese Dosierungsformen verabreicht v/erden, hängt von der enthaltenen Wirkstoffmenge und von den Erfordernissen der pharmakologischen- Situation ab.The amounts of active ingredient contained in the aforementioned dosage forms can vary widely. The frequency, with which these dosage forms are administered depends on the amount of active ingredient contained and on the requirements of the pharmacological situation.
Der hier verwendete Ausdruck "Kiederalkyl" bedeutet gradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 C-Atomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe. Die Methyl- und Äthylgruppe werden bevorzugt. Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt alle Halogenatome, d.h., Brom-, Chlor-, Fluor- und Jodatome. Der Ausdruck "Acylrest" bedeutet niedere Alkanoylreste mit 1' bis 7 C-Atomen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl- oder Heptanoylgruppe. Der Ausdruck "Arylrest-5 bezeichnet Phenylgruppen, die durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder Halogenatome substituiert sein können. Die Bezeichnung "Aryl-niederalkylrest" bedeutet Kohlenwasserstoffreste mit 7 bis 12 C-Atomen, wie die Benzyl-, Phenäthyl™ oder Phenylpropylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkoxyreet" bezeichnet niedere Alkyläthergruppen, in denen der niedere Alkylrest die vorgenannte Bedeutung hat.The term "lower alkyl" used here means straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 7 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group. The methyl and ethyl groups are preferred. The term "halogen atom" includes all halogen atoms, ie, bromine, chlorine, fluorine and iodine atoms. The term “acyl radical” means lower alkanoyl radicals with 1 'to 7 carbon atoms, such as the formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl or heptanoyl group. The term "aryl radical 5 " denotes phenyl groups which can be substituted by one or more lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals or halogen atoms. The term "aryl lower alkyl radical" denotes hydrocarbon radicals with 7 to 12 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl ™ or The term "lower alkoxy group" denotes lower alkyl ether groups in which the lower alkyl radical has the aforementioned meaning.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.
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Beispiel 1
Herstellung der example 1
Making the
Eine mit Trockeneis gekühlte Lösung von etwa 0,206 Mol Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch Versetzen von 130 ml n-Butyllithium (etwa 1,6 M) in Hexan mit 13 ml Diisopropylamin bei -78 C unter trocknem Stickstoff-Schutzgas) wird unter Rühren tropfenweise (20 min) mit einer Lösung von 43,5 g 7-Trifluormethyllepidin in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das bräunliche^ 7-Trifluormethyllepidyllithium enthaltende Gemisch wird 30 Minuten bei -780C gerührt und dann tropfenweise (60 min) mit einer Lösung von 19,0 g des Racemats von cis-3-Äthyl-4-piperidinessigsäuremethylester in 140 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei -780C sowie 5 Stunden bei -25 C. Mittels 1 η wäßriger Salzsäure wird der pH auf einen Wert von 7 eingestellt, das erhaltene Gemisch wird gründlich mit Äther extrahiert, um nicht-umgesetztes 7-Trifluormethyllepidin zu entfernen. Die ätherischen Phasen werden 3 mal mit Wasser, das 5 Prozent Methanol enthält, gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Anschließend wird das Gemisch gründlich mit Chloroform extrahiert. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man 30 g eines viskosen, gelben Öls, das in das Dihydrochlorid umgewandelt wird. Beim Kristallisieren aus Äthanol erhalt man 26,4 g des Racemats von cis-7-Trif1■ irine thy 1-4-/3-( 3-äthy1-4-piperidyl)-2-oxopropyl/-chinolindi hyuro- chlorid. Die in der Mutterflüssigkeit" enthaltene freie BaseA solution, cooled with dry ice, of about 0.206 mol of lithium diisopropylamide (prepared by adding 130 ml of n-butyllithium (about 1.6 M) in hexane with 13 ml of diisopropylamine at -78 C under a dry nitrogen blanket) is added dropwise with stirring (20 min ) mixed with a solution of 43.5 g of 7-trifluoromethyllepidine in 150 ml of tetrahydrofuran. The brownish ^ 7-Trifluormethyllepidyllithium containing mixture is stirred for 30 minutes at -78 0 C and then treated dropwise (60 min) with a solution of 19.0 g of the racemate of cis-3-ethyl-4-piperidineacetic acid added in 140 ml of tetrahydrofuran. Stirring is continued for 1 hour at -78 0 C and 5 hours at -25 C. means 1 η aqueous hydrochloric acid the pH is adjusted to a value of 7, the resultant mixture is thoroughly extracted with ether to remove non-converted 7-Trifluormethyllepidin to remove. The ethereal phases are washed 3 times with water containing 5 percent methanol. The aqueous phases are combined and concentrated ammonium hydroxide, which is saturated with sodium chloride, is added until an alkaline reaction is achieved. The mixture is then extracted thoroughly with chloroform. The usual work-up gives 30 g of a viscous, yellow oil which is converted into the dihydrochloride. Crystallization from ethanol gives 26.4 g of the racemate of cis-7-Trif1 ■ irine thy 1-4- / 3- (3-ethy1-4-piperidyl) -2-oxopropyl / -quinoline dihydrochloride . The "free base" contained in the mother liquor
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wird an 500 g Kieselsäuregel (Merck, 0,05 -0,2 mm) adsorbiert und mit einem Chloroform-Methanol-Aminoniak-Gemisch im Verhältnis 89 : 10 : 1 eluiert. Hierbei erhält man weitere 3,2 g des Racemats von cis-7-Trifluormethyl-4-\/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-O is adsorbed on 500 g of silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm) and with a chloroform-methanol-ammonia mixture in the ratio 89: 10: 1 eluted. This gives a further 3.2 g of the racemate of cis-7-trifluoromethyl-4 - \ / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-O
Eine eisgekühlte Lösung von 14,6 g des Racemats von cis-7-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-oxopropyl7-chinolin in 200 ml Äthanol wird mit 1,5 g festem Natriumborhydrid versetzt. Nach 15-minütigem Rühren werden 100 ml Wasser zugegeben; das Äthanol wird im Vakuum verdampft. Der wäßrige Rückstand wird gründlich mit Chloroform extrahiert. Beim üblichen Aufarbeiten erhält man 15 g von amorphen, racemischen,epimeren cis-7-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-hydroxypropyl/-chinolinen. Dieses Rohprodukt wird in 500 ml Eisessig gelöst, dann werden 50 ml Bortrifluoridätherat zugegeben. Die· homogene Lösung wird 18 Stunden bei 500C gehalten. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird zwischem wäßrigem Ammoniumhydroxid und Chloroform verteilt. Nach dem üolichen Aufarbeiten erhält man 16 g der amorphen, racemischen,epimeren cis-7-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-acetoxypropyl7-chinoline. Dieses epimere Gemisch wird ohne weitere Reinigung 17 Stunden in 1 Liter Benzol, die 50 ml Ennigsäure und 150 g Natriumacetattrihydrat enthalten, unter leichtem Rückfluüsieden erhitzt. Das kalte Gemisch wird mit 200 ml Eiswasser versetzt, die wäßrige Phase wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 8 versetzt, anschließend von der Benzolächicht abgetrennt undAn ice-cold solution of 14.6 g of the racemate of cis-7-trifluoromethyl-4- / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-oxopropyl7-quinoline in 200 ml of ethanol is mixed with 1.5 g of solid sodium borohydride . After stirring for 15 minutes, 100 ml of water are added; the ethanol is evaporated in vacuo. The aqueous residue is extracted thoroughly with chloroform. Conventional work-up gives 15 g of amorphous, racemic, epimeric cis-7-trifluoromethyl-4- / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-hydroxypropyl / -quinolines. This crude product is dissolved in 500 ml of glacial acetic acid, then 50 ml of boron trifluoride etherate are added. The homogeneous solution is kept at 50 ° C. for 18 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue partitioned between aqueous ammonium hydroxide and chloroform. After working up, 16 g of the amorphous, racemic, epimeric cis-7-trifluoromethyl-4- / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-acetoxypropyl-7-quinolines are obtained. This epimeric mixture is heated under gentle reflux for 17 hours without further purification in 1 liter of benzene containing 50 ml of ennic acid and 150 g of sodium acetate trihydrate. The cold mixture is mixed with 200 ml of ice water, the aqueous phase is mixed with concentrated ammonium hydroxide up to a pH of about 8, then separated from the benzene layer and
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gründlich mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden nach dem Vereinigen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man 15 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an 540 g neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) adsorbiert und mit Äthylacetat eluiert. Man erhält etwa 10 g eines Gemisches des Racemats von Y'-Trifluormethyldesoxydihydrocinchorddin und des Racemats von T'-Trifluormethyldesoxydihydrocirichonin. Beim Eluieren mit Methanol erhält man etwa 3 g eines Gemisches von Ausgangsmaterial und Endprodukt, das unter den gleichen Bedingungen der Cyclisierung und der Aufarbeitung unterworfen wird. Die Reaktionsprodukte werden nach dem Vereinigen der weiteren Reinigung unterzogen , indem sie unter Verwendung von 1 η Salzsäure und Methylenchlorid der Verteilungsextraktion unterworfen werden. Anschließend wird die alkalisch gemachte wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält ein kristallines Gemisch des Racemats von 7'-Trifluormethyldeeoxydihydrocinchonidjnund des Racemats von 7'-Trifluormethyldesoxydihydrocinchonin, das nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther bei 85 bis 860C schmilzt. Dieses rohe Gemisch wird ohne weitere Reinigung in das Verfahren eingesetzt. extracted thoroughly with chloroform. The organic layers are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. This gives 15 g of crude product. The crude product is adsorbed on 540 g of neutral aluminum oxide (activity II) and eluted with ethyl acetate. About 10 g of a mixture of the racemate of Y'-trifluoromethyldeoxydihydrocinchorddin and the racemate of T'-trifluoromethyldeoxydihydrocirichonine are obtained. When eluting with methanol, about 3 g of a mixture of starting material and end product are obtained, which is subjected to cyclization and work-up under the same conditions. After combining, the reaction products are subjected to further purification by subjecting them to partition extraction using 1 η hydrochloric acid and methylene chloride. The aqueous phase, which has been made alkaline, is then extracted with methylene chloride and worked up in the customary manner. This gives a crystalline mixture of the racemate of 7'-Trifluormethyldeeoxydihydrocinchoni djnund of Ra cemats of 7'-Trifluormethyldesoxydihydrocinchonin which melts after recrystallization from ether / petroleum ether at 85-86 0 C. This crude mixture is used in the process without further purification.
( B) Verfahren der Erfindung (B) Process of the invention
Die Umsetzung wird in einem 500 ml fassenden Dreihalskolben ausgeführt, der mit einer Gasbürette verbunden und mit einem Gasauslaßrohr sowie einem Magnetrührer ausgerüstet ist. Ferner ist der Dreihalskolben über einen Goooh-Gummi mit einem Er-The reaction is carried out in a 500 ml three- necked flask which is connected to a gas burette and equipped with a gas outlet tube and a magnetic stirrer. Furthermore, the three-necked flask is connected to a goooh rubber with a
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lenmeyerkolben verbunden. Eine Lösung von 12,3 g eines Gemisches des Racemats von 7'-Trifluormethyldesoxydihydrocinehonidin
und des Racemats von 7'-Trifluormethyldesoxydihydrocinchonin
in 300 ml eines wasserfreien Gemisches aus Dimethylsulfoxid und tert.-Butanol (4 ι 1) wird zunächst einige Minuten
bei 200G in einer Atmosphäre von trocknem Sauerstoff gerührt
(hierbei wird keine O„-Aufnahme beobachtet), Anschließend werden
2 g (etwa 0,5 molar äquivalent) festes Kalium-tert.-butylat in
einem Guß zugegeben. Die erhaltene rötliche Lösung wird gerührt, während die Sauerstoffaufnahme gemessen wird. Nach dem
Verbrauch von 800 ml Sauerstoff (etwa 1 molar äquivalent; nach etwa 30 Minuten) werden 50 ml Wasser zugegeben und der pH wird
durch Zugabe von Essigsäure auf einen Wert von etwa 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Verwendung von Methylenchlorid und 1 η wäßriger Salzsäure der Verteilungsextraktion unterworfen.
Die wäßrige Phase wird nach dem Neutralisieren mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (pH-Wert etwa 8) gründlich mit Chloroform
esit'-ahiert. Beim üblichen Aufarbeiten erhält man 12,8 g
des rohen, kristallinen Produkts, das beim Kristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton 5,21 g von überwiegend racemischem
7'-Trifluormethyldihydrocinchonin in 2 Chargen ergibt. Die
-Mutterlaugen werden in das Hydrochlorid umgewandelt. Nach dem
Kristallisieren aus Äthanol erhält man 3,81 g von überwiegend
racemischem 7'-Trifluormethyläihydrocinchonidin als Monohyärochlorid.
Die freie Base der Mutterlaugen wird an 400 g Kieselsäuregel (Merck, 0,05 bis O92 mm) adsorbiert und mit Chloroform/
Triäthylamin/Methanol (89 ι 10 s 1) in folgender Reihenfolgelenmeyer flask connected. A solution of 12.3 g of a mixture of the racemate of 7'-trifluoromethyldeoxydihydrocinehonidine and the racemate of 7'-trifluoromethyldeoxydihydrocinchonine in 300 ml of an anhydrous mixture of dimethyl sulfoxide and tert-butanol (4 ι 1) is first a few minutes at 20 0 g stirred in an atmosphere of dry oxygen
(no O 2 uptake is observed here), 2 g (about 0.5 molar equivalent) of solid potassium tert-butoxide are then added in one go. The resulting reddish solution is stirred while the oxygen uptake is measured. After this
Consumption of 800 ml of oxygen (about 1 molar equivalent; after about 30 minutes) 50 ml of water are added and the pH is adjusted to a value of about 7 by adding acetic acid. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is subjected to partition extraction using methylene chloride and 1 η aqueous hydrochloric acid. After neutralizing with concentrated ammonium hydroxide (pH about 8), the aqueous phase is thoroughly dissolved with chloroform. In the usual work-up, 12.8 g of the crude, crystalline product are obtained, while 5.21 g of predominantly racemic product are obtained on crystallization from methylene chloride / acetone
Gives 7'-trifluoromethyldihydrocinchonine in 2 batches. the
-Mother liquors are converted into the hydrochloride. After this
Crystallization from ethanol gives 3.81 g of predominantly
racemic 7'-trifluoromethyläihydrocinchonidin as monohydrochloride. The free base of the mother liquors is adsorbed on 400 g of silica gel (Merck, 0.05 to O 9 2 mm) and treated with chloroform / triethylamine / methanol (89 ι 10 s 1) in the following order
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-32- 22ÜÜA96-32- 22ÜÜA96
eluiert: 1,3 g eines Gemisches der racemischen Threobasen, 0,4 g des Racemats von 7'-Trifluormethyldihydrocinchonin und 1,1 g des Racemats von 7 '-Trif luormethyldihyärocinchonidir;. Das Racemat von 7'-Trifluormethyldihydrocinchonidin schmilzt nach dem Kristallisieren und Umkristallisieren aus Aceton bei 175 bis 1760C, als Monohydrochlorid bei 265 bis 2670G (Zers.).eluted: 1.3 g of a mixture of the racemic threobases, 0.4 g of the racemate of 7'-trifluoromethyldihydrocinchonine and 1.1 g of the racemate of 7'-trifluoromethyldihyärocinchonidir ;. The racemate of 7'-Trifluormethyldihydrocinchonidin melts after crystallization and recrystallization from acetone at 175-176 0 C, as the monohydrochloride at 265-267 0 G (dec.).
Das Racemat von 7'-Trifluormethyldihydrocinchonin besitzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton einen Schmelzpunkt von 218 bis 219°C.The racemate of 7'-trifluoromethyldihydrocinchonine has a melting point after recrystallization from methylene chloride / acetone from 218 to 219 ° C.
(A) Herstellung der Ausgangsverbindungen Eine mit Trockeneis gekühlte Lösung von etwa 0,1 Mol Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch Versetzen von 62,5 ml you etwa 1,6 molarem n-Butyllithium in Hexan mit 11 g Diisopropylamin bei -780C unter Stickstoff) wird unter Rühren tropfenweise (28 min) mit einer Lösung von 21 g 7-Trifluormethyl]epidin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene rot-orange gefärbte Lösung von 7-Trifluormethyllepidyllithium wird 25 Minuten bei -780C unter Stickstoff gerührt. Man fügt tropfenweise (33 min) eine Lösung von 10 g des Racemats von -Cincholoiponäthylester in 250 ml Tetrahydrofuran zu und rührt noch 2,5 Stunden bei -780C sowie 18,5 Stunder, bei -25°C Anschließend werden 10 ml gesättigte Natriumsulfatlösung zugegeben, um das erhaltene Lithiumenolat zu hydrolisieren. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform aufgenommen,(A) Preparation of the starting compounds A dry ice cooled solution of about 0.1 mole of lithium diisopropylamide (prepared by adding 62.5 ml of 1.6 molar n you about-butyllithium in hexane with 11 g of diisopropylamine at -78 0 C under nitrogen) a solution of 21 g of 7-trifluoromethyl] epidine in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise (28 min) with stirring. The resulting red-orange solution of 7-Trifluormethyllepidyllithium 25 minutes at -78 0 C stirred under nitrogen. Is added dropwise (33 min) a solution of 10 g of the racemate of -Cincholoiponäthylester in 250 ml of tetrahydrofuran and stirred for 2.5 hours at -78 0 C and 18.5 Stunder, at -25 ° C Subsequently, 10 ml saturated Sodium sulfate solution added to hydrolyze the lithium enolate obtained. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture is evaporated. The residue is taken up in 500 ml of chloroform,
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2 mal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird unter Verwendung einer mit 450 g Kieselsäuregel beschickten Chromatographiersäule gereinigt. Man erhält 9,70 g des Racemats von trans-7'-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-oxopropyl/-chinolin in Form eines gelben Öls.Washed 2 times with 50 ml of water over anhydrous sodium sulfate dried and evaporated. The crude product is purified using a chromatography column loaded with 450 g of silica gel cleaned. 9.70 g of the racemate of trans-7'-trifluoromethyl-4- / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-oxopropyl / -quinoline are obtained in the form of a yellow oil.
Eine eiskalte Lösung von 9,75 g des Racemats von trans-7'-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-OXOPrOPyIZ-ChInOUn in 300 ml Äthanol (95-prozentig) wird unter Rühren portionsweise mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren werden 100 ml Wasser zugegeben und das Äthanol wird im Vakuum entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und gründlich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt ergibt nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen 9,45 g des rohen, racemischen,epimeren trans-7'-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-hydroxypropyl/-chinolins. An ice-cold solution of 9.75 g of the racemate of trans-7'-trifluoromethyl-4- / 3- ( 3-ethyl-4-piperidyl) -2-OXOPrOPyIZ-ChInOUn in 300 ml of ethanol (95 percent), 1.5 g of sodium borohydride are added in portions while stirring. After 1.5 hours 100 ml of water are added with stirring and the ethanol is removed in vacuo. The aqueous residue is treated with sodium chloride saturated and extracted thoroughly with chloroform. The chloroform extract gives after drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating 9.45 g of the crude, racemic, epimeric trans-7'-trifluoromethyl-4- / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-hydroxypropyl / -quinoline.
Eine Lösung von 9,45 g der rohen^racemischen, epimeren trans-7'-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-hydroxypropyl/'-chinoline in 290 ml Eisessig wird . mit 29 ml frisch destilliertem Bortrifluoridätherat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden auf 500C gehalten. Die Essigsäure wird durch Vakuumdestillation entfernt und nach'^'ügabe von 150 g Eiswasser wird die wäßrige Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid lauf einen pH-Wert von 8 eingestellt und gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. ManA solution of 9.45 g of the crude ^ racemic, epimeric trans-7'-trifluoromethyl-4- / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-hydroxypropyl / '- quinolines in 290 ml of glacial acetic acid becomes. mixed with 29 ml of freshly distilled boron trifluoride etherate. The mixture obtained is kept at 50 ° C. for 16 hours. The acetic acid is removed by vacuum distillation and after 150 g of ice water have been added, the aqueous solution is adjusted to a pH of 8 with concentrated ammonium hydroxide and extracted thoroughly with methylene chloride. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness. Man
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erhält 10,63 g der rohen, racemischen, epimeren trans-7'-Trifluormethyl-4-/3-( 3-äthyl-4-piperidyl)-2-acetoxypropy!/-chinoline als viskoses Öl.receives 10.63 g of the crude, racemic, epimeric trans-7'-trifluoromethyl-4- / 3- ( 3-ethyl-4-piperidyl) -2-acetoxypropy! / - quinolines as a viscous oil.
Eine Lösung von 10,14 g der. rohen racemischen epimeren trans-7'-Trifluormethyl-4-1(/3-(
3-äthyl-4-piperidyl)-2-acetoxypropyl/-chinoline in 1 Liter Benzol wird mit 50 ml Eisessig und 120 g
Natriumacetattrihydrat versetzt. Pas erhaltene Gemisch wird unter Rühren und Rückflußsieden 22 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen
werden 600 g Eiswasser zugesetzt und der pH wird unter Verwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen Wert
von etwa θ eingestellt. Die wäßrige Phase wird gründlich mit
Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt , über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 8,53 g des rohen Reaktionsprodukts. Das
rohe Produkt wird unter Verwendung einer mit 450 g Kieselsäuregel beschickten Säule chromatographiert. Beim Eluieren mit
Chloroform/Triäthylamin (9 ί 1) erhält man 3,48 g eines amorphen
Gemisches des Racemats von 7'-Trifluormethyl-3-epi-desoxydihydrocinchonidin
und des Racemats von 7'-Trifluormethyl-3-epi-desoxydihydrocinchonin.
A solution of 10.14 g of the. 50 ml of glacial acetic acid and 120 g of sodium acetate trihydrate are added to crude racemic epimeric trans-7'-trifluoromethyl-4- 1 ( / 3- (3-ethyl-4-piperidyl) -2-acetoxypropyl / -quinoline in 1 liter of benzene The mixture is heated with stirring and reflux for 22 hours, after cooling, 600 g of ice water is added and the pH is adjusted to a value using concentrated ammonium hydroxide
set of about θ. The aqueous phase is thoroughly with
Extracted methylene chloride, the organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 8.53 g of the crude reaction product are obtained. That
Crude product is chromatographed using a column loaded with 450 g of silica gel. When eluting with
Chloroform / triethylamine (9 ί 1) gives 3.48 g of an amorphous mixture of the racemate of 7'-trifluoromethyl-3-epi-deoxydihydrocinchonidine and the racemate of 7'-trifluoromethyl-3-epi-deoxydihydrocinchonine.
(B) Verfahren der Erfindung (B) Process of the invention
"Die Umsetzung wird in einem 250 ml fassenden Dreihalskolben
durchgeführt, der mit einer Gasbürette verbunden und mit einem Gaeauslaßrohr sowie einem Magnetrührer ausgerüstet ist. Ferner
ist der Dreihalskolben über einen Gooch-Gummi mit einem
Erlenmeyerkolben verbunden. Eine Lösung von 3,48 g eines Ge
misches des Racemats von 7l-Trifluormethyl-3-epi-desoxydihydro-"The reaction is in a 250 ml three-necked flask
carried out, which is connected to a gas burette and equipped with a gas outlet tube and a magnetic stirrer. Furthermore, the three-necked flask is connected to a gooch rubber with a
Erlenmeyer flask connected. A solution of 3.48 g of a mixture of the racemate of 7 l -trifluoromethyl-3-epi-deoxydihydro-
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cinchonidin und des Raceraats von 7'-Trifluormethyl-3-epi-desoxydihydrocinchonin in 170 ml Dimethylsulfoxid/tert.-Butanol (4 : 1) wird mit 1,69 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter einer Atmosphäre von trocknem Sauerstoff heftig gerührt. Die Sauerstoff aufnahme "beträgt 1,2 Mol-Äquivalent. Das Reaktionsgemisch färbt sich hellbraun* Dann wird es mit Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer 7-prozentigen wäßrigen Natriumhyärogeneartionatlösung (3 mal 25 ml) und VJasser (1 mal 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Beim Trennen der Rohprodukte mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel PFp1-,-0,2-0,05 (1 : 3); EIuiermittel Ghloroform/Triäthylamin/Methanol, 85 '· 10 : 5) erhält man 1,4 g des Racemats von 7'-Trifluormethyl-3-epi-dihydrocinchonidin vom P. 192 bis 193,5°C (aus Aceton) und 1,04 g des Racemats von 7'-Trifluormethyl-3-epi-dihydrocinohonin vom P. 182 bis 1840C (aus Aceton).cinchonidine and the racerate of 7'-trifluoromethyl-3-epi-deoxydihydrocinchonine in 170 ml of dimethyl sulfoxide / tert-butanol (4: 1) are mixed with 1.69 g of potassium tert-butoxide. The resulting solution is vigorously stirred under an atmosphere of dry oxygen. The oxygen uptake "is 1.2 mol equivalent. The reaction mixture turns light brown * Then it is mixed with water. The resulting solution is neutralized with acetic acid, then the solvents are stripped off in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of methylene chloride, (ml 3 times 25) with a 7-percentage aqueous Natriumhyärogeneartionatlösung and VJasser (1 times 25 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated Upon separation of the crude by column chromatography (silica gel PFp 1 -., - 0.2 to 0.05 (1: 3); eluent chloroform / triethylamine / methanol, 85 '· 10: 5) one obtains 1.4 g of the racemate of 7'-trifluoromethyl-3-epi-dihydrocinchonidine with a temperature of 192 to 193.5 ° C ( from acetone) and 1.04 g of the racemate of 7'-trifluoromethyl-3-epi-dihydrocinohonine from P. 182 to 184 0 C (from acetone).
Eine Lösung von 0,229 g (0,63 mlvlol) eines Gemisches des Racemats von 7'-TrifluormethyJL-dihydrocinchonidinon und 7'-Trifluormethyl-dihydrocinchoninon in 20 ml wasserfreiem Benzol wird unter Stickstoffatmosphäre mit 0,5 ml (1,25 Mol Äquivalent) Diisobutylaluminiumhydrid (25-prozentig) in Hexan versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Abwesenheit des Ausgangsketons auf einer Dünn-A solution of 0.229 g (0.63 mlvlol) of a mixture of the racemate of 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonidinone and 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchoninone in 20 ml of anhydrous benzene is under a nitrogen atmosphere with 0.5 ml (1.25 mol equivalent) of diisobutylaluminum hydride (25 percent) added to hexane. The reaction mixture is then stirred at room temperature until the absence of the starting ketone on a thin
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schicht beobachtet wird. Nach der Zersetzung des überschüssigen Hydrids mit Wasser und Zugabe von 1 η Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 10 wird das Gemisch gründlich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von vier präparativen Kieselgelplatten mit dem Lösungsmittelsystem Chloroform/Triäthylamin/ Methanol (89 : 10 : 1) chromatographiert. Man erhält 45 mg des RacematB von 7'-Trifluormethyl-dihydrocinchonin vom P. 215 bis 2180C (aus Aceton) und 139 mg des Racemats von 7'-Trifluormethyl-dihydrocinchonidin vom F. 169 bis 1710C (aus Aceton).layer is observed. After the excess hydride has been decomposed with water and 1 η sodium hydroxide has been added to a pH of about 10, the mixture is extracted thoroughly with chloroform. The chloroform extract is dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness. The crude product is chromatographed using four preparative silica gel plates with the solvent system chloroform / triethylamine / methanol (89: 10: 1). This gives 45 mg of the RacematB of 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonine from P. 215 to 218 0 C (from acetone) and 139 mg of the racemate of 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonidine, melting at 169 to 171 0 C (from acetone).
(A) Herstellung der Ausgangsverbindungen 34,1 ml von etwa 1,6 M (54,6 mMol) n-Butyllithium in · Hexan werden bei -780C unter trockenem Stickstoff mit 6,1 g (60,1 mMol) Diisopropylamin versetzt. Das so hergestellte Lithiumdiisopropylamid wird unter Rühren tropf env/eise ( 30 min) mit einer Lösung von 10,46 g (49,7 mMol) 7-Trifluormethyllepidin in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das bräunliche, 7-Trifluormethyllepidyllithium enthaltende Gemisch wird 30 Minuten bei -780C gerührt und dann tropfenweise ( 30 min) mit einer Lösung von 5,28 g (28,6 mMol) 3( R)-Athyl-4( S)-piperidinessigsäuremethylester in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei -780C und dann 3 Stunden bei -250C. Nach der Zugabe von Essigsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 6 werden 5 g KHCO, hinzugefügt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird(A) Preparation of the starting compounds 34.1 ml of about 1.6 M (54.6 mmol) of n-butyllithium in hexane are added at -78 · 0 C under dry nitrogen with 6.1 g (60.1 mmol) of diisopropylamine . A solution of 10.46 g (49.7 mmol) of 7-trifluoromethyllepidine in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the lithium diisopropylamide thus prepared, while stirring. The brownish, 7-Trifluormethyllepidyllithium containing mixture is stirred for 30 minutes at -78 0 C and then treated dropwise (30 min) with a solution of 5.28 g (28.6 mmol) of 3 (R) -Athyl-4 (S) - methyl piperidine acetate in 40 ml of tetrahydrofuran was added. Stirring is continued for 2 hours at -78 0 C and then for 3 hours at -25 0 C. After the addition of acetic acid to a pH of about 6 5 g of KHCO added. After standing overnight it will
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das Gemisch filtriert, der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der' Rückstand wird inthe mixture is filtered, the filter cake is washed with methanol. The filtrate is evaporated, the 'residue is in
300 ml Chloroform aufgenommen, mit 50 ml 3 η Kaliumhydroxid und mit 50 ml V/asser gewaschen. Die Chlproformlösung wird getrocknet, und eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine mit 420 g Kieselgel beschickte Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (89 s 10 : 1) chromatographiert. Hierbei erhält man 6,04 g (56 Prozent) von amorphem 7-Trifluormethyl-4f3-/3(R)-äthyl-4( S)-piperidyl/-2-oxopropyl}-chinolin. 300 ml of chloroform taken up, washed with 50 ml of 3 η potassium hydroxide and with 50 ml v / ater. The chlorproform solution is dried, and evaporated. The crude product is passed through a column charged with 420 g of silica gel using chloroform / methanol / ammonium hydroxide (89 s 10: 1). This gives 6.04 g (56 percent) of amorphous 7-trifluoromethyl-4f3- / 3 (R) -ethyl-4 ( S) -piperidyl / -2-oxopropyl} -quinoline.
Eine eisgekühlte Lösung von 16,5 g (45,3 mMol) 7-Trifluormethyl-4{3-/3(R)-äthyl-4-( S)-piperidyl/-2-oxopropylj-chinolin in 400 ml Äthanol (95-prozentig) wird mit 1,87 g (50 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, dann mit weiteren 0,45 g (12,5 mMol) Natriumborhydrid versetzt und anschließend nochmals 1 Stunde gerührt. Wach dem Zersetzen des überschüssigen liatriumborhydrids durch Zugabe von Essigäsure wird das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion (pH 8) versetzt. Nach dem Verdampfen des Äthanols wird der pH mit 3 η Kaliumhydroxid auf einen Wert von etwa 11 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wird mit Chloroform (3 mal 100 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 15,95 g (97 Prozent) der rohen epimeren 7-Trifluormethyl-4{3-/3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl7-2-hydroxypropylj·-chinoline. An ice-cold solution of 16.5 g (45.3 mmol) of 7-trifluoromethyl-4 {3- / 3 (R) -ethyl-4- ( S) -piperidyl / -2-oxopropylj-quinoline in 400 ml of ethanol (95 percent) is 1.87 g (50 mmol) Sodium borohydride added. The reaction mixture is stirred for 2 hours, then with a further 0.45 g (12.5 mmol) of sodium borohydride added and then stirred again for 1 hour. Wake up the decomposition of the excess liatrium borohydride by adding Acetic acid is added to the mixture with 200 ml of water and with concentrated ammonium hydroxide until an alkaline reaction (pH 8) added. After the ethanol has evaporated, the pH is adjusted to a value of about 11 with 3 η potassium hydroxide. The aqueous mixture is extracted with chloroform (3 times 100 ml). The chloroform extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. 15.95 g (97 percent) of the crude epimers are obtained 7-Trifluoromethyl-4 {3- / 3 (R) -ethyl-4 (S) -piperidyl7-2-hydroxypropylj-quinolines.
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Eine Lösung aus 15,5 g (42,3 mMol) der epimeren 7-Trifluormethyl-4^3-/3( R)-äthyl-4( S)-piperidyl7-2-hydroxypropyl$-chinoline in 600 ml Eisessig wird mit 60 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Das homogene Reaktionsgemisch wird 17 Stunden auf 500C gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit 200 g Eis versetzt. Nach dem Einstellen des pH auf einen Wert von etwa 8 unter Verwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxid wird das wäßrige Gemisch 3 mal mit 250 ml Methyjenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 15,7 g (91 #) der rohen epimeren 7-Trifluormethyl-4p-/3(R)-äthyl-4( S)-piperidyl7-2-acetoxypropylj-chinoline. A solution of 15.5 g (42.3 mmol) of the epimeric 7-trifluoromethyl-4 ^ 3- / 3 (R) -ethyl-4 (S) -piperidyl7-2-hydroxypropyl $ -quinolines in 600 ml of glacial acetic acid is added 60 ml of boron trifluoride etherate are added. The homogeneous reaction mixture is kept at 50 ° C. for 17 hours. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and 200 g of ice are added to the residue. After adjusting the pH to about 8 using concentrated ammonium hydroxide, the aqueous mixture is extracted 3 times with 250 ml of methylene chloride. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. 15.7 g (91 #) of the crude epimeric 7-trifluoromethyl-4p- / 3 (R) -ethyl-4 (S) -piperidyl7-2-acetoxypropyl-quinolines are obtained.
Ein Gemisch aus 15,2 g (37,3 mMol) der rohen epimeren 7-Trifluormethyl-4{3-^3(R)-äthyl-4( S)-piperidy^-2-acetoxypropyIj-chinoline, 1000ml Benzol, 50 ml Eisessig und 150 g Natriumacetattrihydrat wird unter Stickstoff-Schutzgas 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 600 g Eis versetzt, anschließend wird der pH unter Verwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen Wert von etwa 8 eingestellt. Dann wird die wäßrige Schicht vom Benzol abgetrennt und 3 mal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird mit der Benzolschicht vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,12 g Rohprodukt, das unter Verwendung einer mit 400 g Kieselgel beschickten Säule und einem Chloroform/Triäthylamin-Lösungsmitteleystem.( 9 J 1) chromatographiert. Zunächst werden 5,63 g eines Gemisches ausA mixture of 15.2 g (37.3 mmol) of the crude epimeric 7-trifluoromethyl-4 {3- ^ 3 (R) -ethyl-4 ( S) -piperidy ^ -2-acetoxypropyIj-quinoline, 1000 ml benzene, 50 ml glacial acetic acid and 150 g sodium acetate trihydrate is refluxed for 16 hours under a nitrogen blanket. The cooled mixture is poured with 600 g of ice added, then the pH is adjusted using concentrated Ammonium hydroxide adjusted to a value of about 8. The aqueous layer is then separated from the benzene and extracted 3 times with 500 ml of methylene chloride. This The extract is combined with the benzene layer, washed with 50 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 14.12 g of crude product are obtained which, using a column charged with 400 g of silica gel and a chloroform / triethylamine solvent system. 9 J 1) chromatographed. First, 5.63 g of a mixture are made
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7'-Trifluormethyl-desoxydihydrocinchonidin und 7'-Trifluormethyl-desoxy'dihydrocinchonin eluiert« Anschließend werden 5,65 g Olefine als Zwischenprodukte eluiert, die den ' gleichen Bedingungen der Cyclisierung und der Aufarbeitung unterworfen werden. Hierbei erhält man zusätzlich 1,57 g des vorgenannten Gemisches, d.h. insgesamt 7? 2 g (54 Prozent).7'-trifluoromethyl-deoxydihydrocinchonidine and 7'-trifluoromethyl-deoxy'dihydrocinchonine eluted "Then 5.65 g of olefins are eluted as intermediates, which the ' are subjected to the same cyclization and work-up conditions. This gives an additional 1.57 g of the aforementioned Mixture, i.e. a total of 7? 2 g (54 percent).
(B) Verfahren der Erfindung (B) Process of the invention
Die Umsetzung wird in einem 500 ml fassenden Dreihalskolben ausgeführt, der mit einer Gasbürette verbunden und mit einem Grasauslaßrohr sowie einem Magnetrührer ausgerüstet ist. Ferner ist der Dreihalskolben über einen Gooch-Gummi mit einem Erlenmeyerkolben verbunden.The reaction is carried out in a 500 ml three-necked flask, the one connected to a gas burette and with a grass outlet pipe as well as a magnetic stirrer. Furthermore, the three-necked flask is over a Gooch rubber with an Erlenmeyer flask tied together.
Eine Lösung von 7,2 g (20,7 mMol) eines Gemisches aus 7'-Trifluormethyl-desoxydihydrocinchonidin und 7'-Trifluormethyldesoxydihydrocinchonin in 250 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid/ tert.-Butanol (4 } 1) wird zunächst einige Minuten bei 2O0C in einer Atmosphäre von trocknem Sauerstoff gerührt. Hierbei wird keine O2-AiIi nähme beobachtet. Anschließend werden 3,5 g festes Kalium-tert.-butylat in einem Guß zugegeben. Die erhaltene rötliche Lösung wird gerührt, während die Sauerstoffaufnähme gemessen wird. Nach dem Verbrauch von 555 ml Sauerstoff (20 min, ber. 465 ml als 1 Mol' Äquivalent) wird das ReaktionsgemischA solution of 7.2 g (20.7 mmol) of a mixture of 7'-trifluoromethyl-desoxydihydrocinchonidin and 7'-Trifluormethyldesoxydihydrocinchonin in 250 ml of anhydrous dimethylsulfoxide / tert-butanol (4} 1) is first few minutes at 2O 0 C stirred in an atmosphere of dry oxygen. No O 2 aluminum intake is observed here. Then 3.5 g of solid potassium tert-butoxide are added in one go. The resulting reddish solution is stirred while the oxygen uptake is measured. After 555 ml of oxygen have been consumed (20 min, calc. 465 ml as 1 mol equivalent), the reaction mixture becomes
init 5 ml Wasser versetzt und der pH wird durch Hinzufügen von Essigsäure auf einen Wert von etwa 7 eingestellt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne unter reduziertem Druck wird der Rückstand In 500 ml Methylenchlorid5 ml of water are added and the pH is adjusted to a value of about 7 by adding acetic acid. After evaporating the reaction mixture to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 500 ml of methylene chloride
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aufgenommen. Nach dem Waschen mit 7,5-prozentigem Natriumhydrogencarbonat (3 mal 50 ml) und Wasser (1 mal 50 ml), Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wird das I.Iethylenchlorid abgedampft. Das Rohprodukt wird unter Verwendung einer mit 600 g Kieselgel beschickten Säule und Hexan/TriMthylamin/lsopropanol (85 : 10 : 5) als Eluiermittel chromatngraphiert. Die weniger polare Fraktion ergibt 1,9 grecorded. After washing with 7.5 percent sodium hydrogen carbonate (3 times 50 ml) and water (1 time 50 ml), drying The I.Iethylene chloride is added over anhydrous sodium sulfate and filtration evaporated. The crude product is obtained using a column charged with 600 g of silica gel and hexane / tri-methylamine / isopropanol (85: 10: 5) as eluent chromatographed. The less polar fraction gives 1.9 g
(25 Prozent) 7'-Trifluormethyl-dihydrocinchonin vom F. 227 bis 23O0C (aus Aceton); A^5= +H1° (c = 1,00 , CH3OH). Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt > 1740C (Zers.) (aus Äthanol); /cc/^2 = + 129,5° (c = 1,00 , CH3OH).(25 percent) 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonine mp 227 to 23O 0 C (from acetone); A ^ 5 = + H1 ° (c = 1.00, CH 3 OH). The dihydrochloride has a melting point of> 174 0 C (dec.) (From ethanol); / cc / ^ 2 = + 129.5 ° (c = 1.00, CH 3 OH).
Die stärker polare Fraktion ergibt 1,86 g (24,7 Prozent) 7•-Trifluormethyl-dihydrocinchonidin vom F. 163 bis 164 C (aus Methanol/Waaser); /0(J^ = -66,7° (c =0,9 , CH3OH). Das Dihydrochlorid besitzt ei;ien Schmelzpunkt von >184°C (Zers.) (aus Äthanol/Aceton); /*7$2 = -62,9° (c = 1,00 , CH3OH).The more polar fraction gives 1.86 g (24.7 percent) of 7 • -trifluoromethyl-dihydrocinchonidine with a melting point of 163 to 164 ° C. (from methanol / Waaser); / 0 (J ^ = -66.7 ° (c = 0.9, CH 3 OH). The dihydrochloride has a melting point of> 184 ° C (decomp.) (From ethanol / acetone); / * 7 $ 2 = -62.9 ° (c = 1.00, CH 3 OH).
(A) Herstellung der Ausgangsverbindungen 147 ml von etwa 1,6 M (0,235 Mol) n-Butyllithium in Hexan werden bei -78 C unter trockenem Stickstoff-Schutzgas mit 25 g (0,250 Mol) Diisopropylamin versetzt. Das so hergestellte ιLithiumdiisopropylamid wird unter Rühren tropfenweise (30 min) mit einer Lösung von 40,3 g (0,192 Mol) 7-Trifluormethyllepidin in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das bräunliche^ 7-Trifluormethyllepidyllithium enthaltende Gemisch wird 30 Minuten bei -78 C gerührt und dann tropfenweise ( 30 min) mit(A) Preparation of the starting compounds 147 ml of about 1.6 M (0.235 mol) n-butyllithium in hexane are mixed with 25 g (0.250 mol) diisopropylamine at -78 C under a dry nitrogen blanket. The ι lithium thus prepared is added dropwise (30 min) added with stirring a solution of 40.3 g (0.192 mol) of 7-Trifluormethyllepidin in 500 ml of tetrahydrofuran. The brownish ^ 7-Trifluormethyllepidyllithium containing mixture is stirred for 30 minutes at -78 C and then dropwise (30 min) with
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einer Lösung von 18,1 g (0,101 Mol) 3( R)-Vinyl-4(S)-piperidinessigsäuremethylester in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt noch 12 Stunden bei -780C und 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird der pH mit Eisessig auf einen Wert von etwa 7 eingestellt. Nach Zugabe von 250 ml Äther wird die organische Phase mit 16 mal 500 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (7,5-prozentig) extrahiert. Die wäßrigen Hydrogencarbonatextrakte werden mit 100 ml Äther und dann mit Chloroform zurückgewaschen. Nach dem Trocknen des Chloroformextrakts über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen erhält man 27,3 g (75 Prozent) von rohem 7-Trifluormethyl-4-p-Z3( R)-4( S)-piperidyl7-2-oxopropylj-chinolin.a solution of 18.1 g (0.101 mol) of 3 (R) -Vinyl-4 (S) -piperidine acetic acid methyl ester in 500 ml of tetrahydrofuran was added. Stirring is continued for 12 hours at -78 0 C and 3 hours at room temperature. Then the pH is adjusted to a value of about 7 with glacial acetic acid. After adding 250 ml of ether, the organic phase is extracted with 16 times 500 ml of sodium hydrogen carbonate solution (7.5 percent). The aqueous hydrogen carbonate extracts are washed back with 100 ml of ether and then with chloroform. After drying the chloroform extract over anhydrous sodium sulfate, filtering and evaporating, 27.3 g (75 percent) of crude 7-trifluoromethyl-4-p-Z3 (R) -4 (S) -piperidyl7-2-oxopropylj-quinoline are obtained.
Eine eisgekühlte Lösung von 26,3 g (0,0695 Mol) 7-Trifluormethyl-4f3-/3(R)-vinyl-4( S)-piperidyl/-2™oxopropyl^-chinolin in 600 ml Äthanol (95-prozentig) wird mit 3,5 g (0,945 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren des Reaktion8gemisches wird das überschüssige Natriumborhydrid durch Zugabe von Essigsäure zersetzt. Anschließend werden 300 ml Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion (pH^8) versetzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert (3 mal 100 ml), der Extrakt wird getrocknet und eingedampft» Man erhält 22,5 g (86 Prozent) der rohen epimeren 7-Trifluormethyl-4|3-/3(R)·™ vinyl-4( S/)-piperidyl7-2-hydro3£ypropylj-chinoline.An ice-cold solution of 26.3 g (0.0695 mol) 7-trifluoromethyl-4f3- / 3 (R) -vinyl-4 ( S) -piperidyl / -2 ™ oxopropyl ^ -quinoline in 600 ml of ethanol (95 percent) is mixed with 3.5 g (0.945 mol) of sodium borohydride. After stirring the reaction mixture for 2 hours the excess sodium borohydride is decomposed by adding acetic acid. Then 300 ml Water is added and the mixture thus obtained is mixed with concentrated ammonium hydroxide until an alkaline reaction (pH ^ 8) added. After the ethanol has evaporated, the aqueous mixture extracted with chloroform (3 times 100 ml), the The extract is dried and evaporated. 22.5 g are obtained (86 percent) of the crude epimeric 7-trifluoromethyl-4 | 3- / 3 (R) · ™ vinyl-4 (S /) - piperidyl7-2-hydro3 £ ypropylj-quinoline.
Eine Lösung von 219 5 g (0,0567 Mol) der rohen epimerenA solution of 21 9 5 g (0.0567 moles) of the crude epimers
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propylj-chinoline in 800 ml Eisessig wird mit 80 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Das homogene Reaktionsgeraisch wird 17 Stunden auf 5O0C gehalten. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 200 ι; Eis versetzt. Nachdem der pH mit konzentriertem Ammoniurnhydroxid auf einen Wert von etwa 8 eingestellt worden ist, wird das wäßrige Gemisch 3 mal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 20 g Rohprodukt, das unter Verwendung einer mit 600 g Kieselgel beschickten Säule und Chloroform/Triäthylamin/Methanol (85 : 10 : 5) als Eluiermittel chromatographiert wird. Man erhält 14,0 g (61 Prozent) der amorphen epimeren 7-Trifluormethyl-4f3-/3( R)-vinyl-4( S)-piperidyl/-2-acetoxypropylj-chinoline.propylj-quinoline in 800 ml of glacial acetic acid is mixed with 80 ml of boron trifluoride etherate. The homogeneous Reaktionsgeraisch 17 is held hours 5O 0 C. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue with 200 ι; Ice cream. After the pH has been adjusted to a value of about 8 with concentrated ammonium hydroxide, the aqueous mixture is extracted 3 times with 250 ml of methylene chloride. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. 20 g of crude product are obtained, which is chromatographed using a column charged with 600 g of silica gel and chloroform / triethylamine / methanol (85: 10: 5) as the eluent. 14.0 g (61 percent) of the amorphous epimeric 7-trifluoromethyl-4f3- / 3 (R) -vinyl-4 (S) -piperidyl / -2-acetoxypropyl-quinolines are obtained.
Ein Gemisch aus 14 g (0,0345 Mol) der epimeren 7-Trifluormethyl-473-/3(R)-vinyl-4( S)-piperidyl/-2-acetoxypropylj-chinoline, 900 ml Benzol, 45 ml Eisessig und 138 g Natriumacetattrihydrat wird unter Stickstoff-Schutzgas 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 200 g Eis versetzt, anschließend wird der pH mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen Wert von etwa 8 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird nach dem Abtrennen vom Benzol mit Methylenchlorid (3 mal 500 ml) extrahierte Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über eine mit 400 g Kieselgel beschickte Kolonne unter Verwendung von Chloroform/Triäthylamin (9 ί 1) als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält 4,8 g des cyclisierten Produkts und 7,8 g von inter-A mixture of 14 g (0.0345 mol) of the epimeric 7-trifluoromethyl-473- / 3 (R) -vinyl-4 ( S) -piperidyl / -2-acetoxypropylj-quinoline, 900 ml benzene, 45 ml glacial acetic acid and 138 g sodium acetate trihydrate is refluxed for 16 hours under a nitrogen blanket. The cooled mixture is mixed with 200 g of ice, then the pH is adjusted to a value of about 8 with concentrated ammonium hydroxide. The aqueous layer becomes after separating the benzene with methylene chloride (3 times 500 ml) extracted The organic phases are combined, washed with 100 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is passed through a column charged with 400 g of silica gel using chloroform / triethylamine (9 ί 1) chromatographed as the eluent. 4.8 g of the cyclized product and 7.8 g of inter-
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medlar gebildeten Olefinen* Die Olefine werden den gleichen Bedingungen der Cyclisierung und Aufarbeitung unterworfen. Hierbei erhält man zusätzlich 1,3 g des cyclisierten Produkts. Die Gesamtausbeute beträgt 6,1 g (51 Prozent) eines Gemisches von 7'-Trifluormethyl-desoxycinchonidin und 7'-Trifluormethyl-desoxycinchonin; ßU2^ = +73,3° (o = 1,3 , CH,OH).with the olefins formed * The olefins are subjected to the same cyclization and work-up conditions. This gives an additional 1.3 g of the cyclized product. The overall yield is 6.1 g (51 percent) of a mixture of 7'-trifluoromethyl-deoxycinchonidine and 7'-trifluoromethyl-deoxycinchonine ; ßU 2 ^ = + 73.3 ° (o = 1.3, CH, OH).
(B) Verfahren der Erfindung(B) Process of the invention
Die Umsetzung wird in einem 500 ml fassenden Dreihalskolben durchgeführt, der mit einer Gasbürette verbunden und mit einen-. Gasauslaß sowie einem Magnetrührer ausgerüstet ist. Der Dreihalskolben ist über einen Gooch-Gummi mit einem Erlenmeyerkolben verbunden.The reaction is carried out in a 500 ml three-necked flask connected to a gas burette and with a. Gas outlet and a magnetic stirrer is equipped. The three-necked flask is over a gooch gum with an Erlenmeyer flask tied together.
Eine Lösung von 5?7 g (0,0164 Mol) eines Gemisches von 7'-Trifluormethyl-desoxycinchonidin und 7'-Trifluormethyl-äesoxycinchonin in 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid/tert.-Butanol (4:1) wird zunächst einige Minuten bei 2O0C Jn einer Atmosphäre von trockenem Sauerstoff gerührt. Hierbei wird keine Op-Aufnähme beobachtet. Anschließend werden 2,96 g (0,0264 Mol) festes Ka- ' lium-tert.-butylat in einem Guß zugegeben. Die erhaltene rötliche Lösung wird gerührt, während die Sauerstoffaufnähme gemessen wird. Nach dem Verbrauch von 400 ml Sauerstoff (20 minc ber. 368 ml als 1 Mol Äquivalent) wird das ReaktionsgemischA solution of 5-7 g (0.0164 mol) of a mixture of 7'-trifluoromethyl-deoxycinchonidine and 7'-trifluoromethyl-eesoxycinchonine in 200 ml of anhydrous dimethylsulfoxide / tert-butanol (4: 1) is first heated for a few minutes at 2O Stirred at 0 C in an atmosphere of dry oxygen. No surgical recording is observed here. Then 2.96 g (0.0264 mol) of solid potassium tert-butoxide are added in one pour. The resulting reddish solution is stirred while the oxygen uptake is measured. After 400 ml of oxygen have been consumed (20 min c . 368 ml as 1 mol equivalent), the reaction mixture becomes
mit 5 ml Wasser versetzt , der pH wird mit Essigsäure auf einen Wert von etwa 7 eingestellt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid suspendiert und anschließend mit 7,5-prozentiger Hatriumhydrogencarbonatlösung (3 mal 50 ml) und Wasser (50 ml)mixed with 5 ml of water, the pH is adjusted with Acetic acid adjusted to a value of about 7. After evaporation under reduced pressure, the residue is dissolved in 500 ml Methylene chloride suspended and then with 7.5 percent sodium hydrogen carbonate solution (3 times 50 ml) and water (50 ml)
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gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 100 ml Methylenchloriπ zurückextrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 7,1 g des rohen kristallinen Produkts weiden unter Verwendung einer mit 600 g Kieselgel beschickten Kolonne und Chloroform/Triäthylamin (9 J 1) als Eluiermittel chromatography ert. Das weniger polare 7'-Trifluormethylcinchonin (1»4 g; 23,6 Prozent) wird aus Aceton kristallisiert, P. 223 bis 229°C, /~σ$ψ = + 154° (c = 0,95, CH,0H). Das stärker polare 7'-Trifluormethylcinchonidin (1,7 g , 28,7 c/>) wird in Form des Dihydrochloride aus Äthanol kristallisiert, F. 211 bis 215°C , ßg^ = -84,3° (c = 1,1 , CH5OH).washed. The aqueous layer is back-extracted with 100 ml of methylene chloride, the organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. 7.1 g of the crude crystalline product are chromatographed using a column charged with 600 g of silica gel and chloroform / triethylamine (9 J 1) as the eluent. The less polar 7'-trifluoromethylcinchonine (1 »4 g; 23.6 percent) is crystallized from acetone, P. 223 to 229 ° C, / ~ σ $ ψ = + 154 ° (c = 0.95, CH, 0H). The more polar 7'-trifluoromethylcinchonidine (1.7 g, 28.7 c />) is crystallized in the form of the dihydrochloride from ethanol, mp 211 to 215 ° C, βg ^ = -84.3 ° (c = 1, 1, CH 5 OH).
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 5'-Trifluormethyl-cinchonidin, 5'-Trifluormethyl-cinchonin, 6•-Trifluormethyl-cinchonidin, 6'-Trifluormethyl-cinchonin.Using the same procedure, the following compounds are made: 5'-trifluoromethyl-cinchonidine, 5'-trifluoromethyl-cinchonine, 6 • -trifluoromethyl-cinchonidine, 6'-trifluoromethyl-cinchonine.
(A) Herstellung der Ausgangsverbindungen Eine Lösung von 3,0 g 7-Trifluormethyl-4-f3-/i-'benzoyl-3( R)-vinyl-4(S)-piperidyl7-2-oxopropyl|-chinolin in 300 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird in einem 500 ml Pyrex-Kolcen mit 1,72 g festem N-Bromsuccinimid und einigen Kristallen Dibenzoylperoxid versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren mit ei j er 250 V/att IR-Heizlampe bestrahlt. Nach 90-minütiger Bestrahlung wird das refluxierende Gemisch abgekühlt und filtriert. Der(A) Preparation of the starting compounds A solution of 3.0 g of 7-trifluoromethyl-4-f3- / i-'benzoyl-3 (R) -vinyl-4 (S) -piperidyl7-2-oxopropyl | -quinoline in 300 ml 1.72 g of solid N-bromosuccinimide and a few crystals of dibenzoyl peroxide are added to anhydrous carbon tetrachloride in a 500 ml Pyrex flask. The mixture is irradiated with a 250 V / att IR heating lamp while stirring. After 90 minutes of irradiation, the refluxing mixture is cooled and filtered. Of the
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Filterkuchen wird mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, die Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein rohes amorphes Gemisch der epimeren 7-Trifluormethyl-4-f;5-/i-benzoyl-3( R)-vinyl-4( S)-piperidyl7-i£-brom-2-oxopropylj chinoline. Filter cake is washed with carbon tetrachloride which Filtrates are combined and evaporated to dryness. You get a crude amorphous mixture of the epimeric 7-trifluoromethyl-4-f; 5- / i-benzoyl-3 ( R) -vinyl-4 (S) -piperidyl7-i £ -bromo-2-oxopropylj quinolines.
Eine Lösung von 3>9 g der rohen epimeren 7-Trifluormethyl-4-f3-/i-benzoyl-3(R)-vinyl-4( S)-piperidyl7-1^-brom-2-oxopropylj chinoline in 300 ml Methanol wird nut einem Überschuß von festem Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50 ml V/asser versetzt und nochmals 12 Stunden gerührt. Nach dem Abdampfen des Methanols wird der wäßrige Rückstand gründlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Rohprodukt, das an 90 g neutralem Aluminiumoxid, Aktivität II, adsorbiert wird. Beim Eluieren mit Benzol, das.10 bis 50 Prozent Äthylacetat enthält, erhält man ein amorphes, untrennbares Gemisch der diastereomeren 7-Trifluormethyl-4-f3-/i--benzoyl-3(R)-vinyl-4( S)-piperidyl/-i|, 2^-oxapropylj »chinoline.A solution of 3> 9 g of the crude epimeric 7-trifluoromethyl-4-f3- / i-benzoyl-3 (R) -vinyl-4 ( S) -piperidyl7-1 ^ -bromo-2-oxopropylj quinolines in 300 ml of methanol is nut an excess of solid Sodium borohydride added. The solution is 30 minutes at room temperature stirred, then mixed with 50 ml v / water and stirred again for 12 hours. After the methanol has evaporated the aqueous residue extracted thoroughly with methylene chloride, the organic extracts are washed with water over Dried sodium sulfate and evaporated. A crude product is obtained which is adsorbed on 90 g of neutral aluminum oxide, activity II. When eluting with benzene, that's 10 to 50 percent Contains ethyl acetate, an amorphous, inseparable one is obtained Mixture of the diastereomeric 7-trifluoromethyl-4-f3- / i -benzoyl-3 (R) -vinyl-4 ( S) -piperidyl / -i |, 2 ^ -oxapropylj »quinolines.
Eine mit Trockeneis gekühlte Lösung von 1,2 g der diastereomeren 7-Trifluormetnyl-4-i-3-/i-benzoyl-3(R)-vinyl~4(S)-piperidyl/-16,2ξ-oxapropyIy-chinoline in 100 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren und unter trockenem Stickstoff-Schutzgas mit 2 ml einer etwa 1,5-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Man rührt noch 45 Minuten bei -780O, fügt dann 5 ml Methanol/Wasser ( 1 s 1) zu und rührt das Gemisch 90 Minuten bei 200C. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockne einge-A solution, cooled with dry ice, of 1.2 g of the diastereomeric 7-trifluoromethyl-4-i-3- / i-benzoyl-3 (R) -vinyl ~ 4 (S) -piperidyl / -16,2ξ-oxapropyIy-quinolines in 100 ml of anhydrous toluene are mixed with 2 ml of an approximately 1.5 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene while stirring and under a dry nitrogen blanket. Stirring is continued for 45 minutes at -78 0 O, add 5 ml of methanol / water (1 s 1) and stir the mixture for 90 minutes at 20 0 C. The precipitate is filtered off and washed with methanol. The filtrates are combined and evaporated to dryness.
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dampft. Das Rohprodukt wird mittels der praparativen Schichtchromatographie (Kieselgel GPp1--; Chloroform/Triäthylamin/ Methanol 85 : 10 : 5 ) getrennt. Man erhält ein amorphes, untrennbares Gemisch der diastereomeren 7-Trifluormethyl-J3-/3( R)-vinyl-4( S)-piperidyl/-1ξ, 2^-oxapropyl(-chinoline.steams. The crude product is separated by means of preparative layer chromatography (silica gel GPp 1 -; chloroform / triethylamine / methanol 85: 10: 5). An amorphous, inseparable mixture of the diastereomeric 7-trifluoromethyl-J3- / 3 (R) -vinyl-4 (S) -piperidyl / -1ξ, 2 ^ -oxapropyl (-quinolines) is obtained.
(B) Verfahren der Erfindung (B) Process of the invention
Eine Lösung von 0,356 g der diastereomeren 7-Trifluormethyl-4-j3-/3( R)-vinyl-4( S)-piperidyl/-1|,2^-oxapropyll-chinoline in 50 ml Toluol und 2 ml Äthanol wird 24 Stunden unter leichtem Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie getrennt. Man erhält das 7'-Trifluormethylcinchonidin unü 7'-Trifluormethylcinchonin.A solution of 0.356 g of the diastereomeric 7-trifluoromethyl-4-j3- / 3 ( R) -vinyl-4 (S) -piperidyl / -1 |, 2 ^ -oxapropyll-quinolines in 50 ml of toluene and 2 ml of ethanol is heated under gentle reflux for 24 hours. After evaporation of the solvents the residue is separated by means of preparative thin layer chromatography. The 7'-trifluoromethylcinchonidine is obtained 7'-trifluoromethylcinchonine.
Eine Lösung von 2,638 g (0,0075 Mol) 7'-Trifluormethylcinchonidin in 100 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1,5g Hydrazinhydrat (99-prozentig) und etwa 20 mg Kupfer-( II)-acetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend durch "Gelite" filtriert und eingedampft. Man erhält das 7'-Trifluormethyl-dihydrocinchonidin vom P. 163 bis 1640C (aus Methanol/Wasser).A solution of 2.638 g (0.0075 mol) of 7'-trifluoromethylcinchonidine in 100 ml of anhydrous methanol is mixed with 1.5 g of hydrazine hydrate (99 percent) and about 20 mg of copper (II) acetate. The reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature, then filtered through "Gelite" and evaporated. The 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonidine is obtained with a temperature of 163 to 164 ° C. (from methanol / water).
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- 47 Beispiel 8- 47 Example 8
Gemäß der angegebenen Rezeptur werden nach "bekannten Verfahren Kapseln hergestellt.According to the recipe given, "known methods Capsules made.
7'-Trifluormethyl-dihydrocinchonidin 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonidine
Maisstärke
TalkumCornstarch
talc
Gesamtgewicht 210 mgTotal weight 210 mg
Gemäß der angegebenen Rezeptur werden nach bekannten Verfahren Suppositorien hergestellt.According to the given recipe, suppositories are produced using known methods.
7'-Trifluormethyl-dihydrocinchonidin 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonidine
hydriertes Cocosnußöl
Carnauba-Wachshydrogenated coconut oil
Carnauba wax
pro 1,3 g Suppositoriumper 1.3 g of suppository
0,025 g 1,230 g 0,045 g0.025 g 1.230 g 0.045 g
Beispiel 10Example 10
Gemäß der angegebenen Rezeptur werden nach bekannten Verfahren Tabletten hergestellt.According to the given recipe, tablets are produced by known processes.
pro Tabletteper tablet
7'-Trifluormethyl-dihydrocinchonidin
Dicalciumphosphatdihydrat, ungemahlen Maisstärke
Magnesiumstearat -^ 7'-trifluoromethyl-dihydrocinchonidine dicalcium phosphate dihydrate, unground corn starch
Magnesium stearate - ^
Gesamtgewicht 225 mgTotal weight 225 mg
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