DE2163036A1 - Externally applied pharmaceutical product - or cosmetic with skin compatible and insol carrier material - Google Patents
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Abstract
Description
Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat mit Retardwirkung für externe Applikation ========================================= Die Erfindung betrifft ein äußerlich anzuwendendes pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat mit Retardwirkung, das aus einem feinteiligen hochporösen Pulver als Trägersubstanz besteht, in das der Wirkstoff eingelagert ist. Das Pulver kann in einem verflüssigten Treibgas suspendiert sein, in dem sowohl das Pulver als auch der Wirkstoff unlöslich sind und als Spray appliziert werden. Der Wirkstoff wird nach dem Aufbringen auf die Haut und der Benetzung durch das Hautsekret über einen längeren Zeitraum hinweg langsam an die Haut abgegeben. Im Austausch werden Geruchstoffe von d-em Pulver aufgenommen. Pharmaceutical or cosmetic preparation with sustained release effect for external application ========================================== The invention relates an externally applied pharmaceutical or cosmetic preparation with a sustained release effect, which consists of a finely divided, highly porous powder as a carrier substance into which the active ingredient is stored. The powder can be suspended in a liquefied propellant gas in which both the powder and the active ingredient are insoluble and as a spray be applied. The active ingredient is after Applying to the Skin and the wetting by the skin secretion over a longer period of time slowly released to the skin. In exchange, odorous substances are released from d-em powder recorded.
An ein Retard-Präparat für äußere Anwendung müssen die folgenden Forderungen gestellt werden: Die Trägersubstanz muß hautverträglich sein, sie muß im Hautsekret unlöslich sein und sie darf hinsichtlich Farbe und Korngröße nicht störend wirken. Der Wirkstoff muß im Hautsekret löslich sein. Die Abgaberate des Wirkstoffes sollte über die Anwendungszeit möglichst konstant bleiben, damit der Wirkstoff ökonomisch angewandt und eine anfängliche Überdosierung vermieden wird.The following requirements must be met by a sustained-release preparation for external use be provided: The carrier substance must be skin-friendly, it must be in the skin secretion be insoluble and it must not have a disruptive effect in terms of color and grain size. The active ingredient must be soluble in the skin secretion. The rate of release of the active ingredient should Remain as constant as possible over the application time, so that the active ingredient is economical applied and an initial overdose is avoided.
Die Forderungen für iie Trägersubstanz werden erfindungsgemäß dadurch erfüllt, daß sie aus einem Pulver mit einer Korngröße von weniger als 100 /um besteht. wobei die Einzelkörner hochporös sind. Die Trägersubstanz muß farblos oder hautfarben sein oder einen gewünschten Farbeffekt aufweisen.According to the invention, the requirements for the carrier substance are thereby met fulfilled that it consists of a powder with a grain size of less than 100 / µm. the individual grains being highly porous. The carrier substance must be colorless or skin-colored be or have a desired color effect.
Es ist bekannt bei einem zur Injektion oder zur oralen Apllikation bestimmten Medikament eine Retardwirkung dadurch zu erzielen, daß der Wirkstoff an der Oberfläche eines Adsorbens gebunden wird. Die Desorption von der Oberfläche geschieht langsam, die Wirkstoffabgabe wird verzögert. Beispielsweise wird bei dem injizierbaren Adsorbatimpfstoff die immunisierende Wirkung dadurch-verlängertt daß der Wirkstoff an kolloidalem Aluminiumhydroxid gebunden wird. Bei oral applizierbaren Medikamenten hat sich die Bindung des Wirkstoffes an Aktivkohle bewährt Für externe Anwendungen benützt man Mhschungen von Wirkstoffen mit Stärke, Talkum und Zinkoxid. Die Pudergrundlagen sind nicht porös, sie weisen jedoch auf Grund ihrer feinen Verteilung zum Teil eine relativ große "äuBere" spezifische Oberfläche und dadurch Adsorptionsvermögen auf. Sie können daher sowohl für Wirkstoffe, als auch für das Hautsekret als Adsorbens dienen.It is known in one for injection or for oral application certain drug to achieve a sustained release effect in that the active ingredient is bound to the surface of an adsorbent. The desorption from the surface happens slowly, the release of the active substance is delayed. For example, the injectable adsorbate vaccine the immunizing Effect thereby prolonged that the active ingredient is bound to colloidal aluminum hydroxide. For orally administered Medicines, the binding of the active ingredient to activated charcoal has proven itself for external Applications are used to combine active ingredients with starch, talc and zinc oxide. The powder bases are not porous, but they show due to their fine distribution partly a relatively large "outer" specific surface and thus adsorption capacity on. They can therefore act as an adsorbent both for active ingredients and for the skin secretion to serve.
Die Trägersubstanzen gemäß der Erfindung sind hochporös und besItzen deshalb eine große spezifische Oberfläche. Diese Oberfläche wird jedoch nicht von der Außenfläche des Korns gebildet, sondern im wesentlichen von den Porenwänden. Zusätzlich zur Adsorption tritt in den Poren Kapillarkondensation auf, wodurch das Sorptionsvermögen der Trägersubstanzen gemäß der Erfindung erheblich höher ist, als das üblicher Puder. Weil bei der Abgabe des Wirkstoffes dieser zunächst aus dem Porensystem herausdiffundieren muß, bevor er von der Haut resorbiert werden kann, tritt ein Retardeffekt auf, der bei üblichen Wirkstoff/Pulver-Mischungen in dieser Stärke nicht beobachtet wird.The carrier substances according to the invention are highly porous and possess therefore a large specific surface. However, this surface is not supported by formed by the outer surface of the grain, but essentially by the pore walls. In addition to adsorption, capillary condensation occurs in the pores, causing the The sorption capacity of the carrier substances according to the invention is considerably higher, than the usual powder. Because when the active ingredient is released, it initially stops must diffuse out of the pore system before it can be absorbed by the skin can, a sustained release effect occurs, which is common in the case of conventional active ingredient / powder mixtures this strength is not observed.
Je nach der Porenstruktur haben die Trägersubstanzen gemäß der Erfindung verschiedene Eigenschaften hinsichtlich der Retardwirkung: 1. Bei einer Trägersubstanz mit großer innerer spezfft q Oberfläche bei der der Wirkstoff adsorptiv gebunden ist, erfolgt die Wirkstoffabgabe etwa exponentiell, weil die Abgaberate zu jedem Zeitpunkt etwa proportional der noch gespeicherten Wirkstoffmenge ist. Von den Abmessungen der spezifischen Oberfläche hängt sowohl die speicherbare Wirkstoffmenge, als auch der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe ab. Die Wirkungsdauer eines Präparates läßt sich durch Wahl einer Trägersubstanz für einen bestimmten Wirkstoff variieren. Derartige Trägersubstanzen werden vorteilhaft dann benützt, wenn der Wirkstoff an der Haut mehr oder weniger lange haftet und wenn eine anfängliche stärkere Dosierung erwünscht ist. Vorteilhaft ist dabei, daß die auf dem Adsorbens freigewordenen Adsorptionsplätze sehr schnell zur Aufnahme von Geruchsstoffen zur Verfügung stehen.Depending on the pore structure, the carrier substances according to the invention have various properties with regard to the sustained release effect: 1. At a carrier substance with a large internal specfft q surface in which the active ingredient Is adsorptively bound, the release of the active ingredient occurs approximately exponentially because the The rate of release at any point in time is roughly proportional to the amount of active ingredient still stored is. From the dimensions of the specific surface depends both the storable Amount of active ingredient, as well as the time course of the active ingredient release. The duration of action of a preparation can be determined by choosing a carrier substance for a certain Active ingredient vary. Such carrier substances are advantageously used if the active ingredient adheres to the skin for a longer or shorter period and if an initial one higher dosage is desirable. It is advantageous that the on the adsorbent vacated adsorption sites very quickly to absorb odorous substances To be available.
2. Bei einer Trägersubstanz mit poröser Struktur, bei der weniger die Adsorption, als die Kapillarkondensation die Speicherung des Wirkstoffes bewirkt, kann der Vorgang ähnlich verlaufen, wie bei der adsorptiven Speicherung.2. In the case of a carrier substance with a porous structure, in which less the adsorption, as the capillary condensation causes the storage of the active substance, the process can be similar to that of adsorptive storage.
Ein anderes Verhalten zeigt jedoch ein Porensystem mit sogenannten Tintenfaßporen. Mit Tintenfaßporen werden Poren bezeichnet, die im einfachsten Fall aus einem Hohlraum bestehen, der mit einem engen Porenhals nach außen geöffnet ist, (siehe i.B. S.J. Gregg, K.S.W. Sing: Adsorption, Surface Area and Porosity; London: Academic Press 1967; S. 145 ff). Bei derartigen Poren sind zwei Parameter unabhängig voneinander veränderlich: das Volumen des Hohlraumes und die Abmessungen (lichte Weite und Länge) des Porenhalses. Die speicherbare Wirkstoffmenge hängt fast ausschließlich vom Volumen des Hohlraumes ab, der zeitliche Verlauf und die Dauer der Wirkstoffabgabe wird bei einem verhältnismäßig engem Porenhals vorwiegend von dessen Dimensionen bestimmt, d.h sie ist unabhängig von der deponierten Menge. A pore system with so-called Inkwell pores. Inkwell pores are pores, in the simplest case consist of a cavity that is open to the outside with a narrow pore neck, (see i..B. S.J. Gregg, K.S.W. Sing: Adsorption, Surface Area and Porosity; London: Academic Press 1967; P. 145 ff). There are two parameters in such pores independent mutually variable: the volume of the cavity and the dimensions (clear Width and length) of the pore neck. The amount of active ingredient that can be stored depends almost exclusively on the volume of the cavity, the time course and duration of the drug release in the case of a relatively narrow pore neck, it depends primarily on its dimensions determined, i.e. it is independent of the amount deposited.
In der Praxis kann der Hohlraum eine sehr unregelmäßige Form haben und er kann auch durch mehrere Porenhälse mit verschiedenem Durchmesser und unterschiedlicher Länge nach außen geöffnet sein. Die Porenhälse wiederum können schlitz- oder zylinderförmige Gestalt haben, sie können gekrümmt sein und ihre lichte Weite kann über die Länge des Porenhalses schwanken. Die Porenhälse müssen nicht direkt an der äußeren Oberfläche raiinden; es können auch mehrere zunächst einen breiteren Kanal bilden, der mit der äußeren Oberfläche verbunden ist. Ein Porensystem setzt sich in der Praxis meist aus einer Vielzahl von Poren sehr unterschiedlicher Formen und Abmessungen zusammen. Solche sehr kompliziert aufgebauten Porensysteme verhalten sich wie ein System von Tintenfaßporen, wenn im Durchschnitt die Durchmesser der Hohlräume mehr als doppelt so groß sind, als die zugehörigen Porenhälse.In practice the cavity can be very irregular in shape and it can also be formed by several necks of pores with different diameters and different Length to be open to the outside. The pore necks in turn can be slit-shaped or cylindrical They can have shape, they can be curved and their clear width can be along their length of the pore neck fluctuate. The pore necks do not have to be directly on the outer surface raiinden; it can also initially form a wider channel with several the outer surface is connected. A pore system usually sets up in practice composed of a multitude of pores of very different shapes and dimensions. Such very complex pore systems behave like a system of Inkwell pores when on average the diameters of the cavities more than double are as big as the associated pore necks.
Für die erfindungsgemäße Anwendung interessieren nur Tintenfaßporen, deren Porenhälse dem Bereich der Mikro- und Mesoporen angehören, also lichte Weiten von weniger als 0,1 Zum bis herab zu einigen Atomdurchmessern haben, (siehe z.B.For the application according to the invention, only inkwell pores are of interest, whose pore necks correspond to the area of the micro- and mesopores belong to that is, clearances of less than 0.1 µm down to a few atomic diameters have, (see e.g.
D.H. Everett, R.H. Ottewill (eds.): Surface Area Determination; Londda:ButterKorth 1970, S. 63).D.H. Everett, R.H. Ottewill (eds.): Surface Area Determination; Londda: ButterKorth 1970, p. 63).
Nach der Applikation eines Puders, das aus einer unlöslichen Trägersubstanz mit Tintenfaßporen mit einem darin gespeicherten Wirkstoff besteht, wird dieses zunächst vom Hautsekret benetzt. Sodann diffundiert aurcn das Sekret der Wirkstoff aus den Hohlräumen nach außen, während das Sekret und Geruchsstoffe in die Hohlräume hinein diffundieren. In den Hohlräumen ist die Konzentration des Wirkstoffes zenächst 1, während sie außerhalb des Präparates O ist. Umgekehrt verhält es sich: mit dem Hautsekret. Die Abgaberate des Wirkstoffes wird durch die Abmessungen des Porenhalses und durch den Konzentrationsgradienten vorgegeben. Hinsichtlich des zeitlichen Verlaufs der Wirkstoffabgabe sind zwei Fälle zu unterscheiden: a) Der Wirkstoff ist im Hautsekret nur beschränkt löslich und bildet eine separate Phase. Dann bleibt die Wirkstoffkonzentration im Hohlraum und dadurch die Abgaberate so lange konstant, bis die separate Phase verschwunden ist. Danach fällt die Abgaberate relativ schnell auf Q ab.After the application of a powder that consists of an insoluble carrier substance with inkwell pores with an active ingredient stored therein, this becomes initially wetted by the skin secretion. Then the secretion of the active substance diffuses itself from the cavities to the outside, while the secretion and odorous substances enter the cavities diffuse into it. In the cavities, the concentration of the active ingredient is the closest 1, while it is outside the preparation O. The opposite is true: with the Skin secretions. The rate of release of the active ingredient is determined by the dimensions of the pore neck and given by the concentration gradient. With regard to the course over time There are two cases of active substance release: a) The active substance is in the skin secretion only partially soluble and forms a separate phase. Then the active ingredient concentration remains in the cavity and thereby the rate of release constant until the separate phase disappeared. After that, the delivery rate drops to Q relatively quickly.
b) Der Wirkstoff ist in jedem Verhältnis mischbar mit dem Hautsekret. In diesem Fall nimmt die Konzentration des Wirkstoffes im Hohlraum laufend ab. Dementsprechend verringert sich auch ständig die Diffusionsgeschwindigkeit im Porenhals und die Abgaberate. Der Porenhals wirkt jedoch als Widerstand für den Wirkstoffstrom und verlängert die Wirkungsdauer.b) The active ingredient is miscible with the in any ratio Skin secretions. In this case, the concentration of the active ingredient in the cavity decreases continuously. Accordingly The rate of diffusion in the pore neck and the Delivery rate. However, the pore neck acts as a resistance for the flow of active ingredient and extends the duration of action.
Sind die Abmessungen der Porenhälse im Porensystem sehr unterschiedlich, dann werden zuerst die Hohlräume mit kurzen und weiten Porenhälsen entleert, während die Konzentration in den Hohlräumen mit langen und engen Porenhälsen über einen längeren Zeitraum hinweg konstant bleibt. Die Abgaberate des Wirkstoffes aus einem solchen Porensystem sinkt mit der Zeit. Durch eine entsprechende Zusammensetzung des Porensystems kann ein beliebiger zeitlicher Verlauf der Wirkstoffabgabe, z.B. angenähert linear vorgegeben werden.Are the dimensions of the pore necks in the pore system very different, then first the cavities with short and wide pore necks are emptied while the concentration in the cavities with long and narrow pore necks over one remains constant over a longer period of time. The rate of release of the active ingredient from one such a pore system sinks over time. With an appropriate composition of the pore system can be any time course of drug release, e.g. can be specified approximately linearly.
Als Beispiel seien in der folgenden Abschätzung eine für die Praxis brauchbare Trägersubstanz charakterisiert: Das Pulver habe ein Volumen von 100 mm3; davon soll auf das Hohlraumvolumen 10 mm3 entfallen. Die Hohlräume seien durch a = 108 nicht sehr unterschiedlicher Porenhälse mit einer mittleren Querschnittsfläche von A = 10 nm2 und einer mittleren Länge von 0,1 /ummit der Oberfläche verbunden. Die Konzentration des Wirkstoffes in den Hohlräumen sei c2 = 0,1 3 /uMol/mm3, während im Hautsekret c = O sei. Nimmt man einen Diffusionskoeffizienten von D = iO -9 m2 s 1 an, so erhält man nach dem Fickschen Gesetz in vereinfachter Form (siehe z.B. C.D. Hodgman (ed): Handbook of Chemistry and Physics, 44. ed., Cleveland: Chemical Rubber Publishing 1961, S. 2274) für die Abgaberate n: Bei einem Molekulargewicht des Wirkstoffes M = 200 und einer Dichte Ç = 106 g . m-3 erhält man dann für die Abgabedauer t unter der Voraussetzung einer konstant bleibenden Konzentration des Wirkstoffes in den Hohlräumen (Fall 1) t = W = H = vQ = 15 h Bei geringer Löslichkeit des Wirkstoffes bliebe demnach die Abgaberate länger als 1/2 Tag1 konstant.As an example, a carrier substance that can be used in practice is characterized in the following estimate: The powder has a volume of 100 mm3; of this, the cavity volume should account for 10 mm3. Let the cavities be connected to the surface by a = 108 not very different pore necks with an average cross-sectional area of A = 10 nm2 and an average length of 0.1 μm. Let the concentration of the active ingredient in the cavities be c2 = 0.1 3 / µmol / mm3, while c = O in the skin secretion. If one assumes a diffusion coefficient of D = 10 -9 m2 s 1, one obtains according to Fick's law in a simplified form (see e.g. CD Hodgman (ed): Handbook of Chemistry and Physics, 44th ed., Cleveland: Chemical Rubber Publishing 1961, p. 2274) for the delivery rate n: With a molecular weight of the active ingredient M = 200 and a density Ç = 106 g. m-3 is then obtained for the release time t, provided that the concentration of the active ingredient in the cavities remains constant (case 1) t = W = H = vQ = 15 h If the solubility of the active ingredient is low, the release rate would therefore remain longer than 1/2 Day1 constant.
Als Materialien für die Trägersubstanz gemäß der Erfindung kommen Oxide, keramische Werkstoffe sowie Kunststoffe in Betracht.As materials for the carrier substance according to the invention come Oxides, ceramic materials and plastics can be considered.
Oxide wie Siliziumoxid, Aluminiumoxid, Zirkonoxid u.a. lassen sich aus dem entsprechenden Hydroxidgel durch Entwässern und Trocknen bei einigen hundert Grad in hochporöser Form herstellen, (siehe z.B. A. Lottermoser: Kurze Einführung in die Kolloidchemie; 2. Auflage, Dresden: Steinkopff 1948, S. 113 ff und 152; E. Robens, G. Sandstede: Z. Instrumentenkunde 75 (1967) S. 177). Bei einem anderen Verfahren (K.S. Mazdiyasny, C.T. Lynch, J.S. Smith; J.Am. Ceramic Soc 48 (1965) 372-375) werden in organischen Lösungsmitteln gelöste Alkoholate durch Hydrolyse und anschließendes Trocknen in Oxide mit Kristalliten und Poren im Submikronbereich umgesetzt.Oxides such as silicon oxide, aluminum oxide, zirconium oxide, etc. can be from the corresponding hydroxide gel by dewatering and drying at a few hundred Produce degrees in a highly porous form, (see e.g. A. Lottermoser: Brief introduction into colloid chemistry; 2nd edition, Dresden: Steinkopff 1948, pp. 113 ff and 152; E. Robens, G. Sandstede: Z. Instrumentenkunde 75 (1967) p. 177). With another procedure (K.S. Mazdiyasny, C.T. Lynch, J.S. Smith; J. Am. Ceramic Soc 48 (1965) 372-375) alcoholates dissolved in organic solvents are carried out by Hydrolysis and subsequent drying in oxides with crystallites and pores in the submicron range implemented.
Poröse Trägersubstanzen lassen sich durch Verfestigen von Pulvern mit Korngrößen im Submikronbereich unter hohem Druck oder durch Sintern herstellen. Poröse Strukturen der gewünschten Art erhält man durch thermischen Abbau von Hydraten oder Salzen; als Beispiel sei die thermische Zersetzung von Calciumoxalat angeführt (siehe z.B. Cfr Duval; Inorganic T4ermogravimetfic Analysis; 2. Aufl., Amsterdam: Elsevier 1963>. Porous carrier substances can be solidified by solidifying powders with grain sizes in the submicron range under high pressure or by sintering. Porous structures of the desired type are obtained by thermal degradation of hydrates or salts; an example is the thermal decomposition of calcium oxalate (see e.g. Cfr Duval; Inorganic T4ermogravimetfic Analysis; 2nd ed., Amsterdam: Elsevier 1963>.
Bei den obengenannten Verfahren sawie bei einer Reihe anderer bekannter Verfahren läßt sich durch Variation der Herstellungsbedingungen die Porenstruktur beeinflussen.The above methods are well known in a number of others The pore structure can be modified by varying the manufacturing conditions influence.
Die Deponierung des Wirkstoffes in der Trägersubstanz kann durch Immersion der Substanz in dem als Flüssigkeit vorliegenden Wirkstoff erfolgen. Hierbei müssen eventuell die Stoffe, die bei der Herstellung der Trågersubstanz in in den Hohlräumen eingelagert wurden (z.B. Wasser) entfernt werden.The deposition of the active ingredient in the carrier substance can be done by immersion the substance take place in the active ingredient present as a liquid. Here must possibly the substances that are used in the manufacture of the carrier substance in the cavities stored (e.g. water) must be removed.
Dir kann durch Evakuieren bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Deponierung kann auch durch Immersion in eine Wirkstofflösung und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels erfolgen. Ferner kann sie durch Kondensation aus der Gasphase erfolgen, nachdem der Wirkstoff verdampft wurde. Er kann schließlich vor der Präparation der Trägersubstanz den Ausgangsstoffen beigemischt werden, so daß er bei der Herstellung des Trägers in den Poren eingeschlossen wird. So z.B. kann er in der wassrigen Lösung des Metallsalzes oder in der organischen Lösung des Metallalkoholats gelöst oder suspendiert werden. Wird aus dieser Lösung anschließend das Oxid, Oxidhydrat oder Hydroxid ausgefällt, wird der Wirkstoff Utgerissen und in die Poren eingelagert.You can do this by evacuating at an elevated temperature. the Landfilling can also be done by immersion in an active ingredient solution and subsequent Evaporation of the solvent take place. It can also be caused by condensation from the Gas phase take place after the active ingredient has been evaporated. He can finally go ahead the preparation of the carrier substance are mixed with the starting materials, so that it is enclosed in the pores during the manufacture of the carrier. For example, can he in the aqueous solution of the metal salt or in the organic solution of the metal alcoholate be dissolved or suspended. This solution then becomes the oxide, oxide hydrate or hydroxide is precipitated, the active ingredient is torn away and stored in the pores.
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