DE2156518A1 - Benzodiazepine derivatives and processes for making the same - Google Patents
Benzodiazepine derivatives and processes for making the sameInfo
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Description
Patentanwalt
1 Berlin 19, Kaiserdamm 28Patent attorney
1 Berlin 19, Kaiserdamm 28
10. November 1971 P.5225November 10, 1971 P.5225
Sankyo Company, Limited in Tokyo (Japan).Sankyo Company, Limited in Tokyo (Japan).
Benzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben.Benzodiazepine derivatives and processes for making the same.
Die Erfindung bezieht sich auf neue Benzodiazepinderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben.The invention relates to new benzodiazepine derivatives and a process for preparing the same.
Sie bezieht sich insbesondere auf ein neues Benzodiazepinderivat der FormelIn particular, it relates to a new benzodiazepine derivative of the formula
(D(D
Λ 2
worin R und R gleich oder verschieden sein können und ,je darstellen Wasserstoff atom, eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyli Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl, ein
Halogenatom, wie Chlor, Brom und Fluor, eine Alkoxygruppe Λ 2
where R and R can be the same or different and each represent a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyli propyl, isopropyl, butyl and isobutyl, a halogen atom such as chlorine, bromine and fluorine, an alkoxy group
209821/1075209821/1075
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy und Äthoxy, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio und Äthylthio, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl, eine Acylgruppe, wie Acetyl und Benzoyl, eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy und Benzoyloxy, Oarbamoylgruppe, eine N-substituierte Carbamoylgruppe, wie N-Methylcarbamoyl und Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Aminogruppe, eine N-Älkylsubstituierte Aminogruppe, wie N-Methylamino und Ν,Ν-Dimethylamino, ein Acylamino, wie Acetylamino, eine Alkylsulfony!gruppe, wie Methylsulfonyl und Äthylsulfonyl, oder eine Alkylsulfinylgruppe, wie Methylsulfinyl und Äthylsulfinyl; worin R darstellt Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und Butyl, eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, eine Arylgruppe, wie Phenyl, Phenacylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, wie Chlormethyl, oder eine Hydroxyalkylgruppe, wie Hydroxymethyl; worin R darstellt Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl; worin A darstellt eine Alkylengruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, beispielsweise Äthylen, Propylen oder irimethylen; worin X darstellt Sauerstoffatom oder Schwefelatom; worin Y darstellt eine heterocyclische Gruppe, wie Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl-, Furanyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Pyridazinyl, Oxazinyl, Thiazolyl und Isothiazolyl.with 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy and ethoxy, an alkylthio group with 1 to 5 carbon atoms, such as methylthio and ethylthio, nitro group, hydroxyl group, Cyano group, trifluoromethyl group, carboxyl group, a Alkoxycarbonyl group, such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, an acyl group such as acetyl and benzoyl, an acyloxy group such as acetoxy and benzoyloxy, orarbamoyl group, an N-substituted carbamoyl group such as N-methylcarbamoyl and Ν, Ν-dimethylcarbamoyl, amino group, an N-alkyl-substituted Amino group such as N-methylamino and Ν, Ν-dimethylamino, an acylamino such as acetylamino, a Alkylsulfonyl group, such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl, or an alkylsulfinyl group such as methylsulfinyl and Ethylsulfinyl; wherein R represents hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl and butyl, a cycloalkyl group such as cyclopropyl, an aralkyl group, such as benzyl, an aryl group such as phenyl, phenacyl group, a halogenated alkyl group such as chloromethyl or a hydroxyalkyl group such as hydroxymethyl; wherein R represents Hydrogen atom or a straight or branched chain Alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl; wherein A represents a Alkylene group which may be substituted or unsubstituted with a straight or branched chain alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, for example ethylene, propylene or irimethylene; wherein X represents oxygen atom or sulfur atom; wherein Y represents a heterocyclic group such as Thienyl, pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, furanyl, isoxazolyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, Pyridazinyl, oxazinyl, thiazolyl and isothiazolyl.
In der obigen Formel (I) können R und R irgend eine Position des Benzolrings besetzen, und die heterocyclische Gruppe kann ohne Beschränkung in irgend einer.ihrer mög-In the above formula (I), R and R may occupy any position on the benzene ring, and the heterocyclic one Group can be in any of its possible
- 3 -209821/1075- 3 -209821/1075
lichen Positionen gebunden sein.tied to certain positions.
Alle diese Benzodiazepinderivate der Formel (I) sind in der Technik bisher unbekannt, sie üben auf das Zentralnervensystem eine kräftige depressive Wirksamkeit aus und sie haben eine außerordentlich geringe Toxizität. Beispielsweise ergeben antikonvulsive Wirkungen von 1O-Chlor-3-methy1-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pyridy1)-benzo-[6,7]-1,4—diazepino-f5,4—b]-oxazol-6-on und von Diazepam bei durch kegimid induzierten Krampfzuständen in Mäusen ED5O-Werte von 0,39 mg/kg p.o. beziehungsweise 0,5 mg/kg p.o. ^All of these benzodiazepine derivatives of the formula (I) are hitherto unknown in the art, they practice on that Central nervous system exert a powerful depressive effect and they have an extremely low toxicity. For example, 1O-chloro-3-methy1-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b- (2-pyridy1) -benzo- [6.7] -1,4-diazepino-f5 gives anticonvulsant effects , 4-b] -oxazol-6-one and of diazepam in kegimide-induced convulsive states in Mice ED50 values of 0.39 mg / kg p.o. respectively 0.5 mg / kg p.o. ^
Jüs ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse chemischer Verbindungen aufzuzeigen. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung chemischer Verbindungen aufzuzeigen, welche nützlich sind als Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem. Jüs is therefore an aim of the present invention, to reveal a new class of chemical compounds. It is another object of the invention to provide a method for To demonstrate the manufacture of chemical compounds which are useful as central nervous system depressants.
Die Benzodiazepinderivate (I) können oral oder parenteral verabreicht werden in irgend einer der üblichen pharmazeutischen Formen, einschließlich Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Lösungen und Sirupen. Obwohl die optimalen mengen der in dieser weise verwendeten Verbindungen von der speziellen, verwendeten Verbindung, von den Krankheitsbedingungen und vom Alter des Patienten abhängig " sind, können 0,05 bis 10 mg/kg des Körpergewichts dem erwachsenen kenschen täglich in einer oder in unterteilten Dosen verabreicht werden.The benzodiazepine derivatives (I) can be administered orally or parenterally in any of the usual ones pharmaceutical forms including tablets, capsules, powders, suspensions, solutions and syrups. Although the optimal amounts of the compounds used in this way depending on the particular compound used, the disease conditions and the age of the patient " are, 0.05 to 10 mg / kg of body weight to the adult kenschen daily in one or subdivided Doses are administered.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Benzodiazepinderivate (I) hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder (II)1 According to the present invention, the benzodiazepine derivatives (I) can be prepared by reacting a compound of the formula (II) or (II) 1
209821/1075209821/1075
NHR5 NHR 5
(II) (II)'(II) (II) '
1 2 31 2 3
worin R , R , R , A, X und Y die oben beschriebenen Bedeutungen haben, oder eines Gemisches dieser Verbindungen mit einem aktiven Derivat einer Carbonsäure der Formelwherein R, R, R, A, X and Y have the meanings described above, or a mixture of these compounds with an active derivative of a carboxylic acid of the formula
R4 IR 4 I.
HOOC - CH - Z (III)HOOC - CH - Z (III)
worin R die oben beschriebene Bedeutung hat und Z ein Säureradikal eines aktiven Esters ist.wherein R is as defined above and Z is an acid radical of an active ester.
In der obigen Jj'ormel (III) soll die Gruppe Z, nämlich "ein Säureradikal eines aktiven Esters", einschließen ein Säureradikal eines Esters, wie Hydrohalogensäureester, Schwefelsäureester und Phosphorsäureester; repräsentativ für solche Säureradikale sind Chlor, Brom, Jod und i'osyloxygruppe. Repräsentative Beispiele sind Halogencarbon- ^ säurehalogenide, wie Bromacetylbromid und Chloracetylbromid, und Halogencarbonsäureanhydride, wie Bromessigsäureanhydrid und Chloressigsäureanhydrid.In the above formula (III) the group Z, namely "an acid radical of an active ester" includes an acid radical of an ester such as hydrohalic acid ester, Sulfuric acid esters and phosphoric acid esters; chlorine, bromine, iodine and i'osyloxy groups are representative of such acid radicals. Representative examples are halocarbon ^ acid halides, such as bromoacetyl bromide and chloroacetyl bromide, and halocarboxylic anhydrides such as bromoacetic anhydride and chloroacetic anhydride.
■bei der Ausführung des erfinüungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion bevorzugt durchgeführt werden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines inerten organischen Lösungsmittels. Als inertes Lösungsmittel können befriedigend irgend welche organische Lösungsmittel verwendet werden, welche die Reaktion in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht nachteilig beeinflussen.■ when carrying out the method according to the invention the reaction can preferably be carried out in the presence of an acid-binding agent and an inert organic Solvent. As the inert solvent, any organic solvents can be used satisfactorily which the reaction in the process according to the invention not adversely affect.
Repräsentative Beispiele dieser inerten organischen Lösungsmittel schließen ein niedere Alkanole, wie Methanol,Representative examples of these inert organic solvents include lower alkanols such as methanol,
209821/1075 BAD original209821/1075 BAD original
Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; niedere Dialkylketone, wie Aceton, Methylethylketon Tand Diäthylketon; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; niedere Carbonsäureester, wie Äthylacetat und iviethylpropionat; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichloräthan; Nitrile, wie Acetonitril; Dialkylformamide, wie Dimethylformamid; Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.Ethanol, propanol, isopropanol and butanol; lower dialkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and diethyl ketone; Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; lower carboxylic acid esters such as ethyl acetate and diethyl propionate; halogenated hydrocarbons, such as Chloroform and dichloroethane; Nitriles such as acetonitrile; Dialkylformamides such as dimethylformamide; Dialkyl sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide.
Die Reaktion in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann, wie oben dargelegt ist, bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. fThe reaction in the process according to the invention can as set out above, are preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. f
Repräsentative Beispiele für solche säurebindenden Mittel schließen ein organische und anorganische Basen; solche organische Basen sind beispielsweise ein aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, DimethyI-anilin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N'-Dimethylpiperazin, Pyridin, Picolin oder Chinolin, und solche anorganische Basen sind beispielsweise eine basische Alkalimetallverbindung, wie Alkalimetallhydroxid, nämlich Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, nämlich Natriumcarbonat , Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kalium- λ bicarbonat; und Alkalimetallsalz einer schwachen Carbonrsäure, wie Natriumacetat, Kaliumaeetat.Representative examples of such acid binding agents include organic and inorganic bases; Such organic bases are, for example, an aliphatic, aromatic or heterocyclic tertiary amine, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, dimethyl aniline, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N'-dimethylpiperazine, pyridine, picoline or quinoline, and such inorganic bases are, for example, a basic alkali metal compound such as alkali metal hydroxide, namely sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide; Alkali metal carbonate or bicarbonate, namely sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate λ; and alkali metal salt of weak carboxylic acid such as sodium acetate, potassium acetate.
Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung ist es zweckmäßig, in eine Lösung der Verbindung (II) oder (II)' oder des Gemisches davon, gelöst in dem oben erwähnten organischen Lösungsmittel, das säurebindende Mittel und, falls, gewünscht, einen Katalysator, wie Natriumiodid, hinzuzufügen. Zu dem erhaltenen Gemisch wird tropfenweise und unter Rühren mehr als die äquimalare fi/ienge des aktiven Derivats der Carbonsäure (III), vorzugsweise gelögt in diesem Lösungsmittel, hinzugefügt. Während des tropfen-* weise Hinzufügens igt es erwünscht, das ReaktianagemischIn carrying out the present invention, it is advantageous to add to a solution of the compound (II) or (II) ' or the mixture thereof dissolved in the above-mentioned organic Solvent, the acid-binding agent and, if desired to add a catalyst such as sodium iodide. To the mixture obtained is added dropwise and with stirring more than the equivalent volume of the active Derivative of the carboxylic acid (III), preferably dissolved in this solvent, added. During the drip * In addition, it is desirable to add the reaction mixture
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unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa O bis 10 0C, zu halten, um Nebenreaktionen unter Kontrolle zu "bringen. Die Reaktion wird üblicherweise in einer kurzen Zeit vollendet. Nach Beendigung des tropfenweise Hinzufügens kann das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur im Bereiche von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels gehalten werden, um die Reaktion zu vollenden. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden leicht gewonnen werden, -ßeispielsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in Wasser geschüttet, und die Ausscheidungen werden durch Filtration gewonnen. Die Ausscheidungen werden, falls erforderlich, durch Umkriatallisation oder Chromatographie weiter gereinigt.below room temperature, preferably at about 0 to 10 ° C., in order to bring side reactions under control. The reaction is usually completed in a short time After the reaction has ended, the desired product (I) can easily be obtained from the reaction mixture by one of the usual methods, for example the reaction mixture is poured into water with stirring and the precipitates are recovered by filtration The precipitates are further purified, if necessary, by recrystallization or chromatography.
Die in vorliegender Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (II) und (II)1 sind tautomer und bestehen in der Struktur, welche durch die Formeln (II) oder (II)1 dargestellt ist oder in einem Gleichgewichtszustand davon zu verschiedenen Anteilen in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, nämlich R , R , R , A, X und Y, und den Bedingungen, unter denen die Verbindung vorliegt, nämlich Temperatur oder Lösungsmittel, fast $11© Verbindungen (II) sind ölige Substanzen. Die Substanz wird in die kristalline Substanz der Verg (II)' durch Stehenlassen oder Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel umgewandelt. Die so erhaltene kristalline Substanz kann in die ölige Substanz, weiche im die Verbindung (IJ) enthält, durch Yakuumumgewandelt werden.The compounds of the formula (II) and (II) 1 used as starting materials in the present invention are tautomeric and exist in the structure represented by the formulas (II) or (II) 1 or in a state of equilibrium therefrom in various proportions on the nature of the substituents, namely R, R, R, A, X and Y, and the conditions under which the compound is present, namely temperature or solvent, almost $ 11 © Compounds (II) are oily substances. The substance is converted into the crystalline substance of Verg (II) 'by allowing it to stand or treating it with an organic solvent. The crystalline substance thus obtained can be converted into the oily substance containing the compound (IJ) by vacuum.
Verbindung der Formel (IJ) oder (II)1 oder das daypn kann hergestellt werden «lurch Reaktion einer de? formelCompound of formula (IJ) or (II) 1 or the daypn can be produced by reaction of one of the? formula
209121/107$209 121/107 $
(IV)(IV)
worin E , R-, R^ und Y die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formelwherein E, R-, R ^ and Y have the meanings described above have with an amine of the formula
H2N - A - XH (V)H 2 N - A - XH (V)
worin A und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben. |wherein A and X have the meanings described above. |
Die obige Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Lösungsmittel können irgend welche organische Lösungsmittel verwendet werden, welche die Reaktion in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht nachteilig beeinflussen. Die Verbindung (IV) wird zweckmäßig mit einer überschüssigen Menge des ■tt-mins (V) gemischt, vorzugsweise mit etwa dem 2- bis 10-fachen der molaren Menge des Amins. Das Gemisch wird erhitzt auf von Siedetemperatur des Amins bis zur azeotropen Temperatur des Amins und Wasser, um das in dem Reaktionssystem gebildete Wasser und das überschüssige Amin zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird weiter unter vermindertem Druck destilliert, um das Amin vollständig ™ zu entfernen. Der Rückstand wird, falls erforderlich, durch eine der üblichen Methoden, wie Destillation oder Chromatographie , gereinigt.The above reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. As a solvent Any organic solvents can be used which the reaction in the invention Do not adversely affect procedures. The compound (IV) is expediently with an excess amount of the ■ dd-mins (V) mixed, preferably with about the 2 to 10 times the molar amount of the amine. The mixture is heated to from the boiling point of the amine to the azeotropic Temperature of the amine and water, the water formed in the reaction system and the excess To remove amine. The reaction mixture is further distilled under reduced pressure to complete the amine ™ to remove. The residue is, if necessary, by one of the usual methods such as distillation or chromatography , cleaned.
1-Methyl-2-(2-amino-3-chlor-Q<.-2-thienylbenzylidenamino)-äthanol1-methyl-2- (2-amino-3-chloro-Q <.- 2-thienylbenzylideneamino) ethanol
Ein Gemisch von 4,2 g 2-Amino-5-bromphenyl-2-A mixture of 4.2 g of 2-amino-5-bromophenyl-2-
- 8 -209821/1075- 8 -209821/1075
thienyl-keton und 8 g Isopropanolamin wird 6 Stunden auf
180 bis 190 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Isopropanolamin langsam unter vermindertem Druck
abdestilliert. Nach Beendigung der Destillation wird der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 4,0 g des gewünschten
Produktes als blaß-gelbes Öl erhält, das bei 180 bis 185 °G unter 1,Ox 10 mm (^uecksüberdruck siedet.
Analysenwerte:
Berechnet für C1MiL1-NpOSBr ·,thienyl ketone and 8 g of isopropanolamine are heated to 180 to 190 ° C. for 6 hours. After cooling, the excess isopropanolamine is slowly distilled off under reduced pressure. After the distillation has ended, the residue is distilled in vacuo, giving 4.0 g of the desired product as a pale yellow oil which boils at 180 to 185 ° G under 1.0 x 10 mm excess pressure. Analysis values:
Calculated for C 1 MiL 1 -NpOSBr,
Ä G=49,56 %; H=4,42 %; N=8,26 %\ Br=23,60 %; A G = 49.56%; H = 4.42%; N = 8.26 % \ Br = 23.60%;
^ gefunden C=49,79 /o; H=4,38 /0; N=S,16 %\ Br=23,5O %.^ found C = 49.79 / o; H = 4.38 / 0 ; N = S, 16 % \ Br = 23.5O%.
(2) 2-Methyl-2-(2-amino-5-chlor-o6-2-pyridyrbenzylidenamino)-äthanol (2) 2-methyl-2- (2-amino-5-chloro-O6-2-pyridyrbenzylideneamino) ethanol
Ein Gemisch von 4,6 g 2-Amino-5-chlorphenyl-2-pyridyl-keton
und 12 g Alaninol wird 6 Stunden auf 180 bis 185 0G erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige
Alaninol unter vermindertem Druck langsam abdestilliert, Nach Beendigung der Destillation wird der Rückstand im
Vakuum destilliert, wobei man 4,3 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbes Öl erhält, das bei 182 bis 185 °G
unter 1,0 χ 10 mm ^uecksilberdruck siedet.
Analysenwerte:
Berechnet für C^cH^^NA mixture of 4.6 g of 2-amino-5-chlorophenyl 2-pyridyl ketone and 12 g alaninol is heated for 6 hours at 180 ° -185 0 G. After cooling, the excess alaninol is slowly distilled off under reduced pressure. After the distillation has ended, the residue is distilled in vacuo, 4.3 g of the desired product being obtained as a pale yellow oil, which at 182 to 185 ° G under 1, 0 χ 10 mm ^ mercury pressure boils. Analysis values:
Calculated for C ^ cH ^^ N
0=62,18 %\ H=5,53 7ö; N=14,51 %; 01=12,26 %; gefunden 0=62,02 ft; H=5,41 70; N=14,59 %\ 01=12,46 %. 0 = 62.18 % \ H = 5.53 70; N = 14.51%; 01 = 12.26%; found 0 = 62.02 ft; H = 5.41 70; N = 14.59 % \ 01 = 12.46 %.
(5) 2-(2—amino-5-brom-(?o-2-thienylbenzylidenamino)-äthanol (5) 2- (2-amino-5-bromo ( ? O-2-thienylbenzylideneamino) ethanol
iüin Gemisch von 3»8 g 2-üaiino-5-bromphentvl-2-thienyl-keton und 10 g Äthanolamin wird 6 Stunden aufA mixture of 3 »8 g of 2-aiino-5-bromophen- t vl-2-thienyl ketone and 10 g of ethanolamine is maintained for 6 hours
_ 9_ 9
209821/107 Π209821/107 Π
180 bis 190 0G erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige
Äthanolamin unter vermindertem JJruck langsam abdestilliert. Bach Beendigung der Destillation wird der
schwarz-braune Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 3,55 g des reinen gewünschten Produktes als blaß-gelbes öl
erhält, welches im Vakuum bei 172 bis 180 0C unter 1,Ox
10 mm ^uecksilberdruck siedet.
Analysenwerte:
Berechnet für C^,H1^N180 to 190 0 G heated. After cooling, the excess ethanolamine is slowly distilled off under reduced pressure. Bach end of the distillation, the brown-black residue distilled in vacuo to give 3.55 g of the pure desired product as a pale-yellow oil is obtained, which in a vacuum at 172-180 0 C under 1 Ox 10 mm ^ uecksilberdruck boils.
Analysis values:
Calculated for C ^, H 1 ^ N
0=4-8,04- %; H=4,03 %; N=8,62 yo\ S=9,86 %;0 = 4-8.04%; H = 4.03%; N = 8.62 yo \ S = 9.86%;
Br=24,57 7o\ Br = 24.57 7o \
gefunden 0=47,85 %\ H=4,10 %; N=8,81 %; S=10,03 %;found 0 = 47.85 % \ H = 4.10 %; N = 8.81%; S = 10.03%;
Br=24,28 /o. Br = 24.28 / o.
(4) 2-(2-.amino-5-chlor-0<—2-pyridyrbenzylidenamino)-äthanol (4) 2- (2- .amino-5-chloro-O <-2-pyridyrbenzylideneamino) ethanol
ώχη Cremisch von 5»5 g 2-Amino-5-chlorphenyl-2-pyridyl-keton und 20 g Äthanolamin wird 6 Stunden auf 180 bis 190 0C erhitzt. Sach dem Abkühlen wird das überschüssige Äthanolamin unter vermindertem Druck langsam abdestilliert.ώχη Cremisch of 5 »5 g of 2-amino-5-chlorophenyl 2-pyridyl ketone and 20 g of ethanolamine is heated for 6 hours at 180 to 190 0 C. After cooling, the excess ethanolamine is slowly distilled off under reduced pressure.
riach Beendigung der Destillation wird der schwarz-After the distillation has ended, the black-
braune Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man ein
blaß-gelbes Öl erhält, das bei 185 bis I90 0O unter
1,0 χ 10 mm tyuecksilberdruck siedet. Das Öl wird durch
Behandlung mit 100 ml Benzol kristallisiert. Die Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wobei man 2,3 g cLes
reinen gewünschten Produktes als blaß-gelbe Körner (Granulat) erhält, die bei 172 bis 175 0G schmelzen.
AnaIy s e nwert e:
Berechneb für G^^H^^Ndistilled brown residue in vacuo, giving a pale yellow oil which boils at 185 to 190 0 O under 1.0 χ 10 mm tyuecksilberdruck. The oil is crystallized by treatment with 100 ml of benzene. The crystals are recrystallized from benzene to give 2.3 g CLÉS pure desired product is obtained as a pale-yellow grains (granules), melting at 172 to 175 0 G. Analysis values:
Calculated for G ^^ H ^^ N
0,98 /o; H=5,12 /o; N=15,24 /ö; Gl=12,86 7o\ Ο,7ι> /»\ H=S ,10 ä; N=1S,38 %; 01=1 "^,02 %.0.98 / o; H = 5.12 / o; N = 15.24 / δ; Eq = 12.86 7o \ Ο, 7 ι > / »\ H = S, 10 ä; N = 1S, 38%; 01 = 1 "^. 02%.
- 10 -- 10 -
209821/107 5209821/107 5
Die .Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following examples.
10-Brom-2-uiethyl-2,3,^,6,7,11]3-hexahydro-11l>-(2-thien.yl)-benzo-(6,7] -1,4-diazepino- C^>/<—ΐ3 -oxazol-6-on10-bromo-2-uiethyl-2,3, ^, 6,7,11] 3-hexahydro-11l> - (2-thien.yl) -benzo- (6,7] -1,4-diazepino-C ^> / <-Ϊ́3 -oxazol-6-one
In 40 ml Dioxan werden 4,9 g 1-Methyl-2-(2-amino-5-chlor~0d-2-thienyrbenzylidenamino)-äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 1,9 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzugefügt.4.9 g of 1-methyl-2- (2-amino-5-chloro-0d-2-thienyrbenzylideneamino) ethanol are added to 40 ml of dioxane dissolved, and 1.9 g of anhydrous sodium carbonate are added to the solution.
Die Lösung wird unter Jiiiskühlung gerührt. Zu der
Lösung werden 3,65 g Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während des Hinzufügens des Reagenz unterhalb 10 °-G gehalten. Nach
Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Beaktionsgemisch
werden 200 ml Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wird eine irJeile gerührt. Die erzeugten Ausscheidungen werden durch
Filtration isoliert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,58 g des reinen gewünschten Produktes als weiße
Platten erhält, die bei 186 bis 188 0C schmelzen.
Analysenwerte:
Berechnet für CL,^-IL· r-NoCThe solution is stirred while cooling with ice. 3.65 g of bromoacetyl bromide are added dropwise to the solution. The temperature of the reaction mixture is kept below 10 ° -G during the addition of the reagent. After the addition is complete, the mixture is stirred for an additional 3 hours at room temperature. 200 ml of water are added to the reaction mixture and the mixture is stirred for an hour. The precipitates formed are isolated by filtration and recrystallized from ethanol to give 2.58 g of the pure desired product is obtained as white plates, melting at 186-188 0 C. Analysis values:
Calculated for CL, ^ - IL · rN o C
C«50,66 ü C «50.66 above sea level
gefunden C=50,28 %; H=3,96 %; N-7,42 %; S=8,35 *>;found C = 50.28%; H = 3.96%; N-7.42%; S = 8.35 *>;
Br»21,08 >öBr »21.08> ö
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209821/1075209821/1075
IO-Chlor-5-methy 1-2,5,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pyridyl)-benzo-£6,7l-1,4-diazepino-l5t4-b) -oxazol-6-onIO-chloro-5-methy 1-2,5,5,6,7,11b-hexahydro-11b- (2-pyridyl) -benzo-6,7l-1,4-diazepino-15t4-b) -oxazole -6-on
In 40 ml Dioxan werden 5,8 g 2-Methyl-2-(2-amino-5-chlor-iX.-2-pyridyrbenzylidenamino)-äthanol
gelöst, und zu der Lösung werden 2,54 g wasserfreies Natriumcarbonat
hinzugefügt. Die Lösung wird unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung werden 4,85 g Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt.
Während des Hinzufügens des Reagenz wird die Tem- ι peratur des Reaktionsgemisches unterhalb 10 0C gehalten.
Nach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch
werden 200 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 1, wobei man
1,07 S des reinen gewünschten Produktes als weiße mikroskopische
Nadeln erhält, die bei 216 bis 217 °G schmelzen. Analysenwerte:
Berechnet für Cj1Ji116N^O2Cl :5.8 g of 2-methyl-2- (2-amino-5-chloro-iX.-2-pyridyrbenzylideneamino) ethanol are dissolved in 40 ml of dioxane, and 2.54 g of anhydrous sodium carbonate are added to the solution. The solution is stirred while cooling with ice. 4.85 g of bromoacetyl bromide are added dropwise to the solution. During the addition of the reagent is the tempera- ι temperature of the reaction mixture below 10 0 C. After the addition is complete, the mixture is further stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture are added 200 ml of water and the mixture is treated in the same manner as in Example 1 to obtain 1.07% of the pure desired product as white microscopic needles melting at 216-217 ° G. Analysis values:
Calculated for Cj 1 Ji 116 N ^ O 2 Cl:
0=61,91 #; H=4,86 io\ H=12,75 %\ 01=10,77 %; gefunden G=61,83 %; H=4,91 %; N=12,89 5»; 01=10,58 c/o. 0 = 61.91 #; H = 4.86 io \ H = 12.75 % \ 01 = 10.77%; found G = 61.83%; H = 4.91%; N = 12.89 5 »; 01 = 10.58 c / o.
10-Brom-2,5,5,6,7»11T>-hexahydro-11b-(2-thienyl)-benzo-Ce,7)-1,4-diazepino-f5?4-b3-oxazol-6-on10-bromo-2,5,5,6,7 »11T> -hexahydro-11b- (2-thienyl) -benzo-Ce, 7) -1,4-diazepino-f5? 4-b3-oxazole-6- on
In 30 ml Dioxan werden 2,9 g 2-(2-Amino-5-brom-(?G-2-thienylbenzylidenamino)-äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 1,15 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzugefügt. Die Lösung wird unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung werden 2,2 g Bromacetylbromid tropfenweise hinzu-In 30 ml of dioxane, 2.9 g of 2- (2-amino-5-bromo - (? G-2-thienylbenzylideneamino) ethanol dissolved, and 1.15 g of anhydrous sodium carbonate are added to the solution. The solution is stirred while cooling with ice. 2.2 g of bromoacetyl bromide are added dropwise to the solution.
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209871/1075209871/1075
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
gefügt. Während des Hinzufügens des Reagenz wird die Temperatur
des Keaktionsgemisches unterhalb 10 0G gehalten. Nach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch 3 Stunden
bei Raumtemperatur weiter gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 120 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird in der
gleichen Weise behandelt wie im Verfahren in Beispiel 1 , wobei man 1,12 g des reinen gewünschten Produktes als
blaß-gelbe Nadeln erhält, die bei 195 bis 196,5 0C
schmelzen.
Analysenwerte:
Berechnet für G^ ,-H^ ^N3O2SBr :joined. During the addition of the reagent the temperature of the Keaktionsgemisches is maintained below 10 0 G. After the addition is complete, the mixture is further stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture 120 ml of water are added, and the mixture is treated in the same manner as in the procedure in Example 1 to obtain 1.12 g of the pure desired product is obtained as a pale-yellow needles, which at 195 to 196.5 0 Melt C.
Analysis values:
Calculated for G ^, -H ^ ^ N 3 O 2 SBr:
G=49,32 %"; H= 3,56 %; N=7,67 %; S=8,77 %;G = 49.32% "; H = 3.56%; N = 7.67%; S = 8.77 %;
Br=21,92 %; gefunden C=49,25 %; H=3,46 %; N=7,53 %; S=8,81 #;Br = 21.92%; found C = 49.25%; H = 3.46%; N = 7.53%; S = 8.81 #;
Br=22,03 Yo. Br = 22.03 Yo.
1O-Chlor-2-methy1-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pyridyl)-benzo-(6,73-1 <4-άίαζ6ρΐηο-[5ιΖ)— bl-oxazol-6-on1O-chloro-2-methy1-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b- (2-pyridyl) -benzo- (6,73-1 < 4-άίαζ6ρΐηο- [5ι Ζ) - bl- oxazol-6-one
In 30 ml Dioxan werden 2,9 g 2-(2-Ämino-5-chlor-cxi-2-pyridylbenzylidenamino)-äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 1?3 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzugefügt. Die Lösung wird unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung werden 2,4-3 g Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt, während des Hinzufügens des Reagenz wird die 'temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 10 0G gehalten. Nach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden I50 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird in der gleichen Weise weiter behandelt wie im Verfahren in Beispiel 1, wobei man 1,42 g des reinen gewünschten Produktes als weiße Schuppen erhält, die bei 200 bis 202,5 0C schmelzen.2.9 g of 2- (2-amino-5-chloro-cxi-2-pyridylbenzylideneamino) ethanol are dissolved in 30 ml of dioxane, and 1 ? 3 g of anhydrous sodium carbonate added. The solution is stirred while cooling with ice. To the solution 2.4-3 g of bromoacetyl bromide was added dropwise, while the addition of the reagent is the 'temperature of the reaction mixture maintained below 10 0 G. After the addition is complete, the mixture is stirred for an additional 2 hours at room temperature. To the reaction mixture I50 ml of water are added, and the mixture is further treated in the same manner as in the procedure in Example 1 to obtain 1.42 g of the pure desired product is obtained as white scales that at 200 to 202.5 0 C melt.
- 13 2098?1/1075 - 13 2098? 1/1075
Analysenwerte:Analysis values:
Berechnet für C„,-JL1 ,-N-, O0 Ol :Calculated for C ", - JL 1 , -N-, O 0 Ol:
0-61,91 %\ H=4,86 %; N=12,75 %; 01=10,77 %; gefunden 0=61,73 %; H»4,75 0M N=12,83 %; 01=10,56 %.0-61.91 % \ H = 4.86%; N = 12.75%; 01 = 10.77%; found 0 = 61.73%; H »4.75 0 M N = 12.83%; 01 = 10.56%.
10-Ohlor-2-methy 1-2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-11 Ta- (2-thienyl )-benzo-l6,7}-1,4-diazepino-C5^-t>3 -oxazol-6-on10-Ohlor-2-methy 1-2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-11 Ta- (2-thienyl) -benzo-16,7} -1,4-diazepino-C5 ^ -t > 3-oxazol-6-one
In 30 ml Dioxan werden 3,2 g 2-(2-Amino-5-chloroO-thienylbenzylidenamino)-1-methyläthanol gelöst, und zu der Lösung werden 1,4- g wasserfreies Natriumcarbonat hinzugefügt. Bas Gemisch wird unter Eiskühlung gerührt.3.2 g of 2- (2-amino-5-chloroO-thienylbenzylideneamino) -1-methylethanol are added to 30 ml of dioxane dissolved, and 1.4 g of anhydrous sodium carbonate are added to the solution. The mixture is stirred while cooling with ice.
Zu der Lösung werden 2,7 g Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Während des Hinzufügens des Reaktanten
wird die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 10 C gehalten. Nach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch
weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 100 ml Wasser hinzugefügt, und das Gemisch
wird in der gleichen Weise weiter behandelt wie bei dem Verfahren in Beispiel 1, wobei man 1,07 g cLes reinen
gewünschten Produktes als blaß-gelbe mikroskopische Kristal le erhält, die bei 153»5 bis 155»5 0O schmelzen.
Analysenwerte:
Berechnet für2.7 g of bromoacetyl bromide are added dropwise to the solution. The temperature of the reaction mixture is kept below 10 ° C. during the addition of the reactant. After the addition is complete, the mixture is stirred for an additional 2 hours at room temperature. To the reaction mixture 100 ml of water are added and the mixture is further treated in the same manner as in the procedure in Example 1 to obtain 1.07 g of the pure desired product as pale yellow microscopic crystals which are at 153 » Melt 5 to 155 »5 0 O. Analysis values:
Calculated for
C=*57,40 %· h=4,48 %; N=8,37 %·, S=9,57 %;C = * 57.40 % · h = 4.48%; N = 8.37%, S = 9.57%;
01=10,61 %; gefunden 0=57,26 %; H=4,38 %; N=8,3O %; S=9,53 %;01 = 10.61%; found 0 = 57.26%; H = 4.38%; N = 8.3O%; S = 9.53%;
01=10,55 %.01 = 10.55%.
209821/1075209821/1075
10-Chlor-2,3,5,6,7,11b-hexal^dro-11b-(2-pyridyl)-benzo- ( 6, 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-hexal ^ dro-11b- (2-pyridyl) -benzo- (6, Tl Tl -1,4-diazepino-( 3 ?4-b) -oxazol-6-on-1,4-diazepino- (3 ? 4-b) -oxazol-6-one
In 35 ml Dioxan werden 3f6 g 2-(2-Amino-5-chlor-0(.-2-pyridyrbenzylidenamino)-äthanol
gelöst, und zu der Lösung werden. 1,65 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzugefügt.
Die Lösung wird unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung werden 3,15 S Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt.
Während des Hinzufügens des Reagenz wird die Tempera tur des Beaktionsgemisches unterhalb 10 0C gehalten. Nach
Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch weitere 2 den bei Baumtemperatur gerührt. Zu dem Beaktionsgemisch
werden 150 ml Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wird in der gleichen Weise wie beim Verfahren in Beispiel 1 behandelt,
wobei man 1,38 g des gewünschten Produktes als weiße mikroskopische Nadeln erhält, die bei 201 bis 204 0C
schmelzen.
Analysenwerte:
Berechnet für36 g of 2- (2-amino-5-chloro-0 (.- 2-pyridyrbenzylideneamino) ethanol are dissolved in 35 ml of dioxane, and 1.65 g of anhydrous sodium carbonate are added to the solution. The solution is stirred while cooling with ice . to the solution 3.15 S bromoacetyl bromide added dropwise. During the addition of the reagent, the tempera ture of the Beaktionsgemisches below 10 0 C. After completion of the addition the mixture is stirred for a further 2 on one tree temperature to the Beaktionsgemisch 150 ml. water added, and the mixture is treated in the same manner as the method in example 1 to obtain 1.38 g of the desired product as white microscopic needles is obtained, melting at 201 to 204 0 C.
Analysis values:
Calculated for
0=60,86 %; H=4,47 %; N=13,3O %; 01=11,24 %; gefunden 0*60,63 %; H-4,33 %; N-13,41 %; 01=11,38 %.0 = 60.86%; H = 4.47%; N = 13.3O%; 01 = 11.24%; found 0 * 60.63%; H-4.33%; N-13.41%; 01 = 11.38%.
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209821/1075209821/1075
Claims (13)
worin R^ darstellt Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalcylgruppe, eine Arylgruppe, Phenacylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe oder eine Hydroxyalcylgruppe; worin R darstellt Wasserstoffatom oder eine gerad- g oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; worin A darstellt eine Alcylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche substituiert oder unsubstituiert sein kann mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alcylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; worin X darstellt Sauerstoffatom oder Schwefelatom; und worin Y darstellt eine heterocyclische Gruppe, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der Formel ■ χ
wherein R ^ represents hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalcyl group, an aryl group, phenacyl group, a halogenated alkyl group or a hydroxyalcyl group; wherein R represents hydrogen atom or a straight- g or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; wherein A represents an alcylene group having 2 to 5 carbon atoms, which may be substituted or unsubstituted with a straight or branched chain alcyl group having 1 to 5 carbon atoms; wherein X represents oxygen atom or sulfur atom; and wherein Y represents a heterocyclic group characterized by reacting a compound of the formula
I
HOOC - GH - ZR 4
I.
HOOC - GH - Z
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6362328B1 (en) * | 1996-10-29 | 2002-03-26 | London Biotechnology Limited | Assays and probes with enzyme labels |
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1970
- 1970-11-11 JP JP45099299A patent/JPS4941438B1/ja active Pending
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1971
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- 1971-11-10 FR FR7140348A patent/FR2113908A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6362328B1 (en) * | 1996-10-29 | 2002-03-26 | London Biotechnology Limited | Assays and probes with enzyme labels |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS4941438B1 (en) | 1974-11-08 |
| CA928706A (en) | 1973-06-19 |
| FR2113908A1 (en) | 1972-06-30 |
| NL7115426A (en) | 1972-05-15 |
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