DE2150234A1

DE2150234A1 - (chloro) camptothecin prepn - by oxidn of (chloro) desoxycamptothecin with oxygen

Info

Publication number: DE2150234A1
Application number: DE19712150234
Authority: DE
Inventors: Tilman Dr Korth; Ekkehard Prof Dr Winterfeldt
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1971-10-08
Filing date: 1971-10-08
Publication date: 1973-04-12

Abstract

Cpds. of formula (I; R=OH) : (where X is H or Cl) are prepd. by treating a soln. of (I; R=H) with O2 in the presence of an oxidn. catalyst, pref. CuCl2, at pH 7.5-4. The solvent is pref. DMF. (I; R=OH, X=H) is camptothecin, a naturally occurring tumour inhibitor. (I; R=OH) are inters. for other camptothecin derivs. (I; R=OH, X=Cl) is a new cpd.

Description

Verfahren zur 11erstellung von Cainrtothecin und Camptothecin-Derivaten Camptothecin, ein in der Natur vorkommender Stoff, ist als tumorhemmendes Mittel wirksam. Seine synthetische Gewinnung und die Mcglichkeit, durch Abwanulung der Molekülstruktur weitere Varianten dieser Verbindungsklasse zu erhalten, sinu für Technik, Forschung und meaizinische Anwendung von großer bedeutung.Process for the preparation of cainrtothecin and camptothecin derivatives Camptothecin, a naturally occurring substance, is used as an anti-tumor agent effective. Its synthetic production and the possibility, by devolving the Molecular structure to obtain further variants of this class of compounds, sinu for Technology, research and mechanical application are of great importance.

Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur herstellung von Camptothecin und Camptothecin-Derivaten.The invention relates to an advantageous method of manufacture of camptothecin and camptothecin derivatives.

Es wurde gefunden, daß man Verbinaungen der Formel I a) X = H b) X = C1 selektiv zu Verbindungen der Formel II a) X = b) X = C1 oxidieren kann, wenn man auf die gelöste Verbindung I in Gegenwart eines Oxidationskatalysators molekularen Sauerstoff einwirken läßt.It has been found that compounds of the formula I a) X = H b) X = C1 selective to compounds of the formula II a) X = b) X = C1 can oxidize if molecular oxygen is allowed to act on the dissolved compound I in the presence of an oxidation catalyst.

Als Oxidationskatalysatoren eignen sich Salze der Nebengruppen-Met alle, z.b. von Kupfer, Silber, Chrom, Mangan, Eisen, Kobalt, ~ Nickel, Quecksilber, Palladium oder Platin, insbesondere Kupfer(II)chlorid. Die Mengen des Katalysators liegen zweckmSßigerweise bei ungefähr 1 : 1 bis 10 : 1 (Gewichtsverhältnis Substanz : Katalysator).Salts of the subgroup Met are suitable as oxidation catalysts all, e.g. of copper, silver, chromium, manganese, iron, cobalt, ~ nickel, mercury, Palladium or platinum, especially copper (II) chloride. The amounts of the catalyst are conveniently about 1: 1 to 10: 1 (weight ratio substance : Catalyst).

Als Lösungsmittel für die Verbindung I eignen sich alle üblicherweise für derartige Oxidationen brauchbaren Verbindungen bzw. Flüssigkeiten, wie Alkohole, z.B. Methanol, tert.-Butanol, Ather, z,b. Tetrahydrofuran, Dioxan, Athylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril.Suitable solvents for the compound I are all customarily compounds or liquids that can be used for such oxidations, such as alcohols, e.g. methanol, tert-butanol, ether, e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile.

Die Lösung muß für die Oxidation ungefähr neutral- oder schwach sauer, d.h. etwa pK 7,5 bis ungefähr herab zu rh 4, reagieren.The solution must be approximately neutral or slightly acidic for the oxidation, i.e. about pK 7.5 down to about rh 4.

Als Oxidationstemperatur wird Raumtemperatur bevorzugt, doch ist der Bereich von ungefähr Oo bis 800C allgemein geeignet. Den Endpunkt der erfindungsgernäßen Oxidation kann man z.B. durch dünnschichtchromatographischen Vergleich einer Probe des Reaktionsansatzes mit einer authentischen Probe ermitteln.Room temperature is preferred as the oxidation temperature, but it is Range of about 00 to 800C is generally suitable. The end point of the inventive Oxidation can be carried out, for example, by comparing a sample using thin-layer chromatography determine the reaction mixture with an authentic sample.

Die Vorteile dieser neuen Synthese gegenüber der in J.Am.Chem.The advantages of this new synthesis over the one described in J. Am. Chem.

Soc., 11. August 1971, von Stork und Schultz beschriebenen Verfahrensweise sind: Die Verbindung I ist mit größerer Reinheit und in 12 Stufen aus dem gut zugänglichen Tryptamin erhältlich, dagegen benötigt man bei der bekannten Verfahrensweise, ausgehend von einer schwieriger zugänglichen Verbindung, insgesamt 17 Stufen.Soc., August 11, 1971, procedure described by Stork and Schultz are: The compound I is of greater purity and in 12 stages from the easily accessible Tryptamine available, on the other hand you need in the known procedure, starting from a more difficult to access connection, a total of 17 steps.

Die Ausbeuten des erfindungsgeinäßen Verfahrens sind gut, und man hat die Möglichkeit, auch die verschiedensten Camptothecin-Derivate, in denen X auch andere Bedeutungen haben und/oder der benzolring substituiert sein kann, ohne größere Schwierigkeiten herzustellen. Von den Camptothecin-Derivaten ist wegen der leichteren Angreifbarkeit des Chinolinsystems beim Metabolismus eine geringere Toxicität als vom Naturstoff selbst zu erwarten.The yields of the process according to the invention are good and one has the option of using a wide variety of camptothecin derivatives, in which X also have other meanings and / or the benzene ring can be substituted without to create greater difficulties. Of the camptothecin derivatives is because of easier attack of the quinoline system during metabolism, lower toxicity than to be expected from the natural substance itself.

Die Ausgangsverbindungen I sind nach dem Verfahren des deutschen Patents . ... ... (Patentanmeldung P 21 42 715.6 vom 26.8.1971) erhltlich. Zum beispiel erhält rnan die Verbindung Ia, wenn man beisFielsweise in der Verbindung III nach an sich bekannten Methoden das Chlor reduktiv mit Ijilfe eines partiell vergifteten Katalysators durch Wasserstoff ersetzt, wozu sich z.b. Palladium/Bariumsulfat als Katalysator und Methanol als Lösungsmittel eignen. Die so erhältliche Verwindung IV wird dann dem Lactonringschluß unterworfen. Diese Vorstufen zu den Verbindungen I sind nach dem deutschen Patent .The starting compounds I are according to the method of the German patent. ... ... (patent application P 21 42 715.6 dated August 26, 1971) available. For example, the compound Ia is obtained if, for example, in the compound III according to methods known per se, the chlorine is replaced by hydrogen reductively with the aid of a partially poisoned catalyst, for which, for example, palladium / barium sulfate is suitable as the catalyst and methanol as the solvent. The twist that can be obtained in this way IV is then subjected to lactone ring closure. These precursors to the compounds I are according to the German patent.

(Patentanmeldung P 20 23 514.7 vom 14. 5 .1970) und Zusatzpatent . ... ... (P 20 61 359.6 vom 12.12.1970) zugnnglich. Schließlich erfolgt die Alkylierung zu I.(Patent application P 20 23 514.7 of May 14, 1970) and additional patent. ... ... (P 20 61 359.6 of 12.12.1970) accessible. Finally, the alkylation takes place to I.

Beispiel 1 3 mg Desoxycamptothecin oder Chlordesoxycamptothecin löst man in 3 ccm frisch dest. Dimethylformamid, versetzt mit 1 mg CuIICl2 und leitet bei Raumtemperatur Sauerstoff ein. Nach 6 Stunden wird in 0,01 n hCl gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4 ing (80 zu der oxidierten Verbindung, zieren Eigenschaften 6,ci X = ti (Massenspektrum, UV-Spektrum, NMR-Spektrum und dünnschichtchromatografischer RF-Wert) mit denen des natürlichen Camptothecins übereinstimmen. Example 1 Dissolves 3 mg of deoxycamptothecin or chlorodeoxycamptothecin one freshly distilled in 3 ccm. Dimethylformamide, mixed with 1 mg CuIICl2 and conducts oxygen at room temperature. After 6 hours it is poured into 0.01 N hCl and extracted with methylene chloride. After evaporation of the solvent, one obtains 2.4 ing (80 to the oxidized compound, adorn properties 6, ci X = ti (mass spectrum, UV spectrum, NMR spectrum and thin-layer chromatographic RF value) coincide with those of natural camptothecin.

Zur herstellung des Desoxycamptothecins wird die Verbindung III in Methanol gelöst (10 ccm Ch30h für 100 mg Substanz) und nach Zusatz von 20 mg Pd/BaS04 bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff ( rv 20 Min) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man im Vakuum ein und erhält 70-75 % der chlorfreien Verbindung IV. Die Weiterverarbeitung von IV wird dann über Reduktion beispielsweise mit Di-isobutyl-aluminiumhyarid und Lactonisierung beispielsweise mit Trifluoressigsäure vorgenommen,To prepare the deoxycamptothecin, the compound III in Dissolved methanol (10 ccm Ch30h for 100 mg substance) and after adding 20 mg Pd / BaS04 hydrogenated until 1 mol of hydrogen is absorbed (approx. 20 min). After filtering off the catalyst is evaporated in vacuo and 70-75% of the chlorine-free compound is obtained IV. The further processing of IV is then via reduction, for example with di-isobutyl aluminum hyaride and lactonization carried out, for example, with trifluoroacetic acid,

Claims

Patent claims O Process for the preparation of camptothecin and camptothecin derivatives, characterized in that compounds of the formula a) X = b) X: C1 in dissolved form by exposure to molecular oxygen in the presence of an oxidation catalyst at pH from about 7.5 to about 4, selective to compounds of the formula a) X = hb) X = Cl oxidized.

2. The method according to claim 1, characterized in that as Oxidation catalyst copper (II) chloride used.

3. The method according to claim 1 and claim 2, characterized in that that dimethylformamide is used as the solvent.

4. The compound of formula