DE2138317A1 - New substituted carbamoyloxyquinoline and process for its preparation - Google Patents
New substituted carbamoyloxyquinoline and process for its preparationInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. HolzbauerDr. F. Zumstein Sr. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun.Dr. F. Zumstein jun.
8 Min eben 2, Bräuhauisfraße 4/III8 minutes at 2, Bräuhauisfraße 4 / III
Case 14O8 DCase 14O8 D
ROUSSEL UCLAP, Paris, PrankreichROUSSEL UCLAP, Paris, France
Neues substituiertes CarbamoyloxychinolinNew substituted carbamoyloxyquinoline
und Verfahren zu seiner Herstellungand its method of manufacture
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues substituiertes Carbamoyloxychinolin, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.The present invention relates to a new substituted carbamoyloxyquinoline and a process for its preparation.
Insbesondere betrifft die Erfindung das 5,6j.7-Trichlor-8-(methylearbamoyloxy)-chinolin der FormelIn particular, the invention relates to 5,6j.7-trichloro-8- (methylearbamoyloxy) -quinoline the formula
. · ei ■'.·'"...■■ ■ ■"--■ :■■ v.: . · Ei ■ '. ·'"... ■■ ■ ■" - ■ : ■■ v. :
ClCl
OC-NH-CH, 'OC-NH-CH, '
. Il 3 ο. Il 3 ο
und dessen Salze mit therapeutisch verwendbaren anorganischen oder organischgn Säuren. ·and its salts with therapeutically useful inorganic or organic acids. ·
Diese Verbindungen besitzen eine Wirksamkeit gegen Fungi und Bakterien. Di© Kombination dieser beiden Wirlomgen ist unerwartet, da die bekannten S-Hydrosqrohinolinderlvafce entweder1 ©In® Wirksam-These compounds have activity against fungi and bacteria. The combination of these two Wirlomgen is unexpected, since the well-known S-Hydrosqurohinolinderlvafce either 1 © In® Effective-
keit gegen Fungi oder eine Wirksamkeit gegen Bakterien aufweisen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können insbesondere bei der Behandlung von Staphylomykosen, wie beispielsweise Staphylokokken-Septicaemien, malignen Staphylomykosen des Gesichts, Staphylomykosen der Haut, Pyodermatosen, septischen und eiternden Wunden, Karbunkeln, Phlegmonen, Erysipel, primären oder postgrippalen akuten Staphylomykosen, Bronchopneumonien und Pulmonalsuppurationen, verwendet werden.against fungi or against bacteria. The compounds according to the invention can in particular in the Treatment of staphylomycoses such as staphylococcal septicemia, malignant staphylomycosis of the face, staphylomycosis of the skin, pyodermatoses, septic and festering wounds, carbuncles, phlegmon, erysipelas, primary or post-influenza acute staphylomycoses, bronchopneumonia and pulmonary supurations, be used.
Sie können auch im Falle von Dermatosen und Fungi-Dermatosen, Fuss-Mykosen, mykotischen Intertrigos, mykotischen Ekzemen, mykotischer Vaginitis, Impetigos, Pyodermatosen, Dermatitis eczemaft tiformis, mikrobiellenEkzemen, Epidermo-mykosen, Dyshidrosen und Onychomykosen verwendet werden.They can also be used in the case of dermatoses and fungi dermatoses, Foot mycoses, mycotic intertrigos, mycotic eczema, mycotic Vaginitis, impetigos, pyodermatoses, eczema tiformis dermatitis, microbial eczema, epidermo-mycoses, dyshidroses and Onychomycoses can be used.
Die erfindungsgemässen Produkte werden auf buccalem, transcutanem oder rectalem Wege oder auf lokalem Wege durch topische Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verwendet.The products according to the invention are applied to buccal, transcutaneous or by the rectal route or locally by applying topically to the skin and mucous membranes.
Die diese Produkte enthaltenden Zusammensetzungen können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder Pudern zum Aufstäuben vorliegen. Die brauchbaren Konzentrationen dieser Verbindungen betragen bei äusserer Verabreichung 0,1 bis 5 % bei * ein- bds dreimaliger Anwendung je Tag.Zum Gebrauch auf allgemeinem Wege hängt die Posologie hauptsächlich von der Schwere der Mikroben- oder Fungus-Affekt!on ab.The compositions containing these products may be in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, suppositories, ointments, creams or powders for dusting. When administered externally, the useful concentrations of these compounds are 0.1 to 5 % with one and three applications per day. For use in general terms, the posology depends mainly on the severity of the microbial or fungus affection.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass man Methylisocyanat mit 5,6,T-Trichlor-B-hydroxychinolin umsetzt. Das Produkt wird gegebenenfalls der Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure ausgesetzt, um das entsprechende Salz zu erhalten.The process for the preparation of the compound of formula I is essentially characterized in that one methyl isocyanate with 5,6, T-trichloro-B-hydroxyquinoline. The product will optionally exposed to the action of an inorganic or organic acid in order to obtain the corresponding salt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsweise ist das Reaktionslösungsmittel Tetrahydrofuran.In a preferred embodiment, the reaction solvent is Tetrahydrofuran.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfin dung# 109886/1889 The following example serves to further explain the invention # 109886/1889
Stufe A: S^^SLevel A: S ^^ S
In eine Lösung von 35 g o-Chlor-ß-hydroxychinolin in 1 1 Äthanol von 200C leitet man einen Chlorstrora während 4o Minuten ein. Man lässt 16 Stunden stehen, filtriert Verunreinigungen ab und destilliert dann das Äthanol bis zur Trockne ab. Man erhält 40 g 5,6,7-Trichlor-8-hydroxychinolin, das mit dem von J.H. Burckhalter u. Mitarb. [j.Am.Soc. 76, 4902 (1954)] beschriebenen Produkt identisch ist-In a solution of 35 g o-chloro-.beta.-hydroxyquinoline in 1 1 of ethanol at 20 0 C to initiate a Chlorstrora during 4o minutes. The mixture is left to stand for 16 hours, impurities are filtered off and the ethanol is then distilled off to dryness. 40 g of 5,6,7-trichloro-8-hydroxyquinoline are obtained, which was obtained with the method described by JH Burckhalter and co-workers. [j.Am.Soc. 76, 4902 (1954)] is identical to the product described
Stufe Bt 5,6,7-Trichlor-8-(methylcarbamoyloxy)-chinolin Level Bt 5,6,7-trichloro-8- (met h ylcar bamoyloxy) -quinoline
Man bringt 63 g 5*6,7-Trichlor-8-hydroxychinolin und 70 cnr Methylisocyanat in 1 1 Tetrahydrofuran ein.. Man erhitzt unter Rückfluss 2 1/2 Stunden und lässt dann 65 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man destilliert das Tetrahydrofuran bis zur Trockne ab und nimmt den Rückstand in 50 cnr Äthanol auf, kühlt ab und saugt ab«63 g of 5 * 6,7-trichloro-8-hydroxyquinoline and 70 cnr of methyl isocyanate are brought in 1 l of tetrahydrofuran .. The mixture is heated under reflux 2 1/2 hours and then let stand for 65 hours at room temperature. The tetrahydrofuran is distilled to dryness from and takes up the residue in 50 cnr ethanol, cools and sucks «
Man erhält so .40 g 5*6,7-Trichlor-8-(methylcarbamoyloxy)-chinolin, das bei 206°C und dann bei 2160C schmilzt. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man 27 g 5,6,7-Trichlor-8-(methylcarbamoyloxy)-chinolin in Form einer in Isopropyläther unlöslichen weissen Festsubstanz., die bei 206 und dann bei 2170C schmilzt.Thus obtained .40 g of 5 * 6.7-trichloro-8- (methylcarbamoyloxy) quinoline, melting at 206 ° C and then at 216 0 C. After crystallization from ethanol gives 27 g of 5,6,7-trichloro-8- (methylcarbamoyloxy) quinoline in the form of an insoluble in isopropyl ether white solid., Which melts at 206 and then at 217 0 C.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. As far as is known, this compound has not been described in the literature.
Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften von 5,6,7-Trichlor-8-(methylcarbamoyloxy)-chinolin Examination of the pharmacological properties of 5,6,7-trichloro- 8- (methylcarbamoyloxy) -quinoline
1. Aktivität in vitro1. Activity in vitro
109886/1889109886/1889
A) Aktivität gegen FungiA) Activity against fungi
a) Aktivität gegen Candida albicans in flüssigem Mediuma) Activity against Candida albicans in liquid medium
In flüssigem Medium nach Sabouraud (Oxo"id), pH =5*7* beträgt die minimale Hemmkonzentration von 5*6,7-Trichlor-8-(methylcarbamoyloxy)-chinolin nach 24-stündiger Inkubation 1 /ug/ml.In liquid medium according to Sabouraud (Oxo "id), pH = 5 * 7 * the minimum inhibitory concentration of 5 * 6,7-trichloro-8- (methylcarbamoyloxy) -quinoline after 24 hours of incubation 1 / µg / ml.
b) Aktivität gegen Candida albicans durch" Diffusion auf Agar-Medium . b) Activity against Candida albicans by "diffusion on agar medium.
Man beimpft ein Agar-Medium mit dem zu prüfe'nden Keim. Man durchbohrt das Agar-Medium und entnimmt ein kreisförmiges Plättchen von 1 cm Durchmesser. In den so erhaltenen Hohlraum bringt man das zu prüfende Produkt in Form einer 1 $igen Salbe ein (die Vergleichsansätze erhalten nur das Excipiens der Salbe). Man bringt das Medium 24 Stunden und 48 Stunden in einen Brutschrank. Um den Hohlraum bildet sich eine Inhibitionszone, deren Durchmesser man misst, der proportional zu der Wirksamkeit des Produkts ist. Das verwendete Medium ist ein Dextrose-Agar-Medium nach Sabouraud (Oxo'id) von pH = 5,6.An agar medium is inoculated with the germ to be tested. One pierces the agar medium and remove a circular plate 1 cm in diameter. The product to be tested is introduced into the cavity obtained in this way in the form of a 1 ointment (the Comparative approaches only receive the excipient of the ointment). The medium is placed in an incubator for 24 hours and 48 hours. An inhibition zone is formed around the cavity, the diameter of which one measures which is proportional to the effectiveness of the product. The medium used is a dextrose agar medium according to Sabouraud (Oxo'id) of pH = 5.6.
Der Durchmesser der InhibitionsZonen beträgt 3 cm, sowohl nach 48-stündiger Inkubation als auch nach nur 24-stündiger Inkubation. The diameter of the inhibition zones is 3 cm, both after 48 hours of incubation as well as after only 24 hours of incubation.
Die inhibierende Wirksamkeit des Produkts gegenüber levuriformen Fungi ist daher beträchtlich und dauerhaft.The inhibitory effectiveness of the product against yeast-like fungi is therefore considerable and lasting.
Man arbeitet wie oben unter A b), wobei man Agar-Medium DST Agar—Basis (Oxo'id)von pH = 7,4 verwendet.The procedure is as above under A b), using agar medium DST Agar base (Oxo'id) of pH 7.4 was used.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt: The results obtained are summarized in the table below:
109886/ 1889109886/1889
der InhibitionszonenAverage diameter
of the zones of inhibition
(2 Stämme)Staphylococcus aureus
(2 tribes)
(2 Stämme)Escherichia coil
(2 tribes)
Das geprüfte Produkt weist somit eine beträchtliche .dauerhafte antibakterielle Wirksamkeit auf.The tested product thus has a considerable antibacterial effectiveness.
2. Hautverträglichkeit2. Skin tolerance
Das geprüfte Produkt wurde in Form einer 1 #igen Salbe auf eineThe tested product was in the form of a 1 # ointment on a
Fläche von etwa 4 cm einmal täglich während 18 aufeinanderfolgenden Tagen auf die Haut von männlichen weissen Ratten, die etwa 175 S wogen, nach Epilation und Abschaben mit Schmirgelpapier auf dem Rückenteil aufgebracht.Area of about 4 cm once a day for 18 consecutive Days on the skin of male white rats weighing about 175 S after epilation and scraping with emery paper applied to the back.
Die Gewichtskurve der Tiere blieb vollständig normal.The weight curve of the animals remained completely normal.
An der Anwendungsstelle der Salbe durchgeführte Hautentnahmen zeigten keine Verdickung der Haut, die sehr geschmeidig geblieben war. Das Widerwachstum der Haare (geschmeidige und seidige Haare) erfolgte in allen Fällen rasch.Skin removals carried out at the site of application of the ointment showed no thickening of the skin, which remained very supple was. The hair regrowth (supple and silky Hair) was quick in all cases.
Bei den am 20. Tag des Versuchs getöteten Ratten wurden keinerlei makroskopisch sichtbare Zeichen von Organschäden festgestellt. In the rats killed on the 20th day of the experiment, no macroscopically visible signs of organ damage were found.
* 109886/1889* 109886/1889
-D--D-
Das Präparat ist daher bei längerer lokaler Anwendung gut verträglich. The preparation is therefore well tolerated after prolonged local use.
109886/1889109886/1889
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ClCl
Cl
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