DE2129803A1

DE2129803A1 - 5-(2-amino-alkoxy-phenoxy-methyl)-3-alkyl-isoxazoles - useful as hypotensives and sedatives

Info

Publication number: DE2129803A1
Application number: DE19712129803
Authority: DE
Inventors: Roland Dipl-Chem Dr Maier; Erich Dipl-Chem Dr Mueller
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-06-16
Filing date: 1971-06-16
Publication date: 1972-12-21
Also published as: ES394969A1; CH562231A5; CH563999A5; CH563998A5; AT309426B; CH565778A5; AT311341B; AT309424B; AT309425B

Abstract

Novel title cpds. have formula: (where R1 = 1-3C alkyl, R2 = H, halo or 1-4C alkyl, R3 = H, methyl, R4, R5 = H, 1-6C alkyl or together with the N atom form a morpholino, piperazino, pyrrolidino or piperidino ring opt. substd by methyl and n = 1-3) their acid addition salts also being claimed.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-5-aryloxymethylisoxazol en (Zusatz zu DBP......[Patentanmeldung P 20 45 050.4]) In der deutschen Patentschrift Nr......... (Patentanmeldung P 20 45 050.4) werden neue 3-Alkyl-5-aryloxymethylisoxazole der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder Piperidinorest, wobei diese Reste gegebenenfalls noch durch eine Methylgruppe substituiert sein können, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.Process for the production of 3-alkyl-5-aryloxymethylisoxazole (additive to DBP ...... [patent application P 20 45 050.4]) In the German patent specification no ......... (patent application P 20 45 050.4 ) are new 3-alkyl-5-aryloxymethylisoxazoles of the general formula I, in which the radicals R1 is an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, R2 is a hydrogen or halogen atom, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or the methyl group, R4 and R5, which can be identical or different, are hydrogen atoms Straight-chain or branched alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or, together with the nitrogen atom in between, the morpholino, piperazino, pyrrolidino or piperidino radical, which radicals may optionally also be substituted by a methyl group, and n is an integer from 1 to 3 , and their acid addition salts with inorganic or organic acids and processes for the preparation of these compounds are described.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere blutdrucksenkend und sedierend.The compounds of general formula I have valuable pharmacological properties Properties, they have an antihypertensive and sedating effect in particular.

Es wurde nun gefunden, daß sich diese Verbindungen in vorteilhafter Weise auch nach den folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der die Reste R2 bis R5 und n wie oben erwähnt definiert sind, mit einer alkylierend wirkenden Verbindung. der allgemeinen Formel III, in der der Rest R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und X einen reaktionsfähigen Säurerest, bevorzugt ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, darstellt.It has now been found that these compounds can also be prepared in an advantageous manner by the following processes: a) By reacting a compound of the general formula II, in which the radicals R2 to R5 and n are defined as mentioned above, with an alkylating compound. of the general formula III, in which the radical R1 has the meanings given above and X represents a reactive acid radical, preferably a halogen atom or a sulfonyloxy group.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C in Gegenwart eines basischen Kond@@sationsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel di zum Beispiel Wasser, Alkohole, Dioxan, an, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Ketone, als basische Kondensationsmittel zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalihydroxide,-Carbonate,- Alkoholate oder -hydride. The reaction is advantageously carried out in the presence of a solution or suspending agent at temperatures between 20 and 1500C in the presence of a basic cond @@ sationsmittel carried out. As a solvent di for example water, Alcohols, dioxane, an, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or ketones, as basic Condensation agents, for example alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates, alcoholates or hydrides.

b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Reste R2 bis R5 und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel V, R1 C C ~ N - 0 (V) in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist.b) By reacting a compound of the general formula IV, in which the radicals R2 to R5 and n are defined as mentioned at the outset, with a nitrile oxide of the general formula V, R1 CC ~ N - O (V) in which R1 has the meanings given above.

Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, das selbst nicht mit einem Nitriloxid reagiert, bei Temperaturen zwischen Oo und 1500C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe oder Äther wie Diäthyläther oder Dioxan in Betracht.The reaction is advantageously carried out in a solvent which itself does not react with a nitrile oxide, at temperatures between 0o and 1500C carried out. For example, hydrocarbons and chlorinated hydrocarbons can be used as solvents or ethers such as diethyl ether or dioxane.

Wegen der Instabilität der Nitriloxide empfiehlt es sich, die Nitriloxide als geeigneten Vorstufen in situ freizusetzen. Eine besonders einfache Methode, Dehydratisierung von Nitroalkanen mit Phenylisocyanat, wird in J. Amer.Because of the instability of the nitrile oxides, it is advisable to use the nitrile oxides to be released in situ as suitable precursors. A particularly simple method Dehydration of nitroalkanes with phenyl isocyanate is described in J. Amer.

Chem; Soc. 82, p. 5339 (1960) beschrieben.Chem; Soc. 82, p. 5339 (1960).

Im Hinblick auf die große Reaktionsfähigkeit der Nitriloxide ist es von Vorteil, Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der die Reste R4 und/oder R5 Wasserstoffatome bedeuten, vor der Umsetzung mit einer Schutzgruppe, zum Beispiel mit einer N-Acylgruppe zu versehen, die sich nach beendeter Umsetzung leicht wieder abspalten läßt, zum Beispiel mittels saurer oder alkalischer Hydrolyse0 c) Durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, die Reste R1 bis R5 und n wie eingangs angegeben definiert sind.In view of the high reactivity of the nitrile oxides, it is advantageous to provide compounds of the general formula IV, in which the radicals R4 and / or R5 are hydrogen atoms, with a protective group, for example with an N-acyl group, before the reaction can easily be split off again after the reaction has ended, for example by means of acidic or alkaline hydrolysis0 c) by reducing a compound of the general formula VI, the radicals R1 to R5 and n are defined as indicated at the outset.

Als Reduktionsmittel kommen vorzugsweise komplexe Metallhydride wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid in Betracht. Complex metal hydrides such as for example lithium aluminum hydride into consideration.

Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit geeigneter Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffe bei Temperaturen zwischen 00 und 100°C. The reaction takes place in the presence of suitable solvents, such as Tetrahydrofuran, dioxane or saturated aliphatic hydrocarbons at temperatures between 00 and 100 ° C.

d) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der die Reste R1 bis R3 und n wie eingangs beschrieben definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII, in der die Reste R4 und R5 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, in Gegewart eines Reduktionsmittels.d) By reacting a compound of the general formula VII, in which the radicals R1 to R3 and n are defined as described above, with an amine of the general formula VIII, in which the radicals R4 and R5 have the meanings mentioned above, in the presence of a reducing agent.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -200 und +50 0C in Gegenwart polarer Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Gemische von Wasser mit Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Als Reduktionsmittel dienen vorzugsweise komplexe Metallhydride wie Natriumborhydride Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls anschließend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. The reaction takes place at temperatures between -200 and +50 0C in Presence of polar solvents. Mixtures are particularly suitable as solvents of water with acetic acid in the presence of sodium acetate. Serve as reducing agent preferably complex metal hydrides such as sodium borohydrides The compounds of the general Formula I can then, if desired, in a manner known per se in convert their acid addition salts with inorganic or organic acids.

Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Fumarsäure in Frage.Acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid or fumaric acid in question.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich zum Beispiel (siehe schweizerische Patentschrift Nr. 390 943, ref.The starting materials of the general formula II can be, for example (see Swiss Patent No. 390 943, ref.

in C.A. , 2012) durch Umsetzung einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel IX, in der die Reste R2 und R3 und n wie eingangs angegeben definiert sind und X ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII erhalten.in CA, 2012) by reacting a halogen compound of the general formula IX, in which the radicals R2 and R3 and n are defined as stated at the outset and X is a halogen atom, in particular a chlorine, bromine or iodine atom, obtained with an amine of the general formula VIII.

Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich nach literaturbekannten Verfahren durch Cycloaddition eines Nitriloxids der allgemeinen Formel V an ein Propargylhalogenid darstellen. Diese Umsetzungen erfolgen in Anlehnung an die Arbeiten von C. Grundmann, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Nitriloxiden, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 10/3, Seiten 841-870, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, und von H. G. Sen, D. Seth und U.N. Joshi, J. med. Chem. 2, 431-433.Compounds of the general formula III can be determined according to the literature Process by cycloaddition of a nitrile oxide of the general formula V to a Represent propargylic halide. These implementations are based on the work by C. Grundmann, Methods for the Production and Conversion of Nitrile Oxides, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 10/3, Pages 841-870, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, and by H. G. Sen, D. Seth and U.N. Joshi, J. med. Chem. 2, 431-433.

Analog lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen X eine Sulfonyloxigruppe bedeutet, durch Cycloaddition eines Nitriloxids der allgemeinen Formel V an einen Sulfonsäurepropargylester erhalten.Compounds of the general formula III, in which X represents a sulfonyloxy group by cycloaddition of a nitrile oxide of the general Formula V obtained from a propargyl sulfonate.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können zum Beispiel durch Umsetzung eines Brenzkatechinmonoäthers der allgemeinen Formel X, In der R2 wie eingangs definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formeln XIa bzwO XIb in der die Reste R3 bis R5 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet, hergestellt werden, wobei das bei der Umsetzung mit Verbindungen der Formel XIb entstehende Produkt noch ausschließend mit einem Amin der Formel VIII umgesetzt wird. Methoden zur Darstellung von Nitriloxiden der allgemeinen Formel V sind in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 10/3, Seiten 841-870, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1965, beschrieben.Compounds of the general formula IV can, for example, by reacting a pyrocatechol monoether of the general formula X, In which R2 is defined as at the outset, with an alkylating agent of the general formulas XIa or XIb in which the radicals R3 to R5 are as defined at the outset and X denotes a halogen atom, the product resulting from the reaction with compounds of the formula XIb still being reacted exclusively with an amine of the formula VIII. Methods for the preparation of nitrile oxides of the general formula V are described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 10/3, pages 841-870, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1965.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI lassen sich zum Beispiel durch Alkylierung eines Brenzkatechinmonoäthers der allgemeinen Formel XII, mit einem Carbonsäureamid der allgemeinen Formel XIII, in der X ein Halogenatom bedeutet, herstellen0 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII erhält man zum Beispiel durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem Aldehydacetal der allgemeinen Formel XIV in der R3 und n wie oben erwähnt definiert sind, X ein Halogenatom und R6 einen beliebigen Alkylrest bedeuten. Bei der dabei entstehenden Verbindung muß anschließend die Aoetalgruppier ung abgespalten werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VII entsteht.The starting materials of the general formula VI can be, for example, by alkylating a pyrocatechol monoether of the general formula XII, with a carboxamide of the general formula XIII, in which X denotes a halogen atom, the starting materials of the general formula VII are obtained, for example, by reacting a compound of the general formula XII with an aldehyde acetal of the general formula XIV in which R3 and n are defined as mentioned above, X is a halogen atom and R6 is any alkyl radical. In the compound formed in this way, the aoetal group must then be split off, a compound of the general formula VII being formed.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiele zur Herstellung der Ausgangsstoffe BeisPiel A N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthylmoropholin 4,3 g (0,025 Mol) 2-[(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthylchlorid und 13,0 g (0,15 Mol) Morpholin wurden mit 1 ccm Äthanol gemischt. Nach kurzer Zeit begann die Abscheidung von Morpholinhydrochlorid.The following examples serve to explain the invention in more detail: Examples for the preparation of the starting materials Example A N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethylmoropholine 4.3 g (0.025 mol) of 2 - [(2-hydroxy) phenoxy] ethyl chloride and 13.0 g (0.15 mol) of morpholine were mixed with 1 cc of ethanol. After a short time, the deposition of morpholine hydrochloride began.

Nach Verdampfen des überschüssigen Morpholins wurde in Wasser aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen, die wässrige Phase alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde der Äther verdampft, der Rückstand in Alkohol.gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther wurden 4,2 g (64 % der Theorie) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthylmorpholinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 231-232°C erhalten. After evaporation of the excess morpholine was taken up in water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase was discarded, the aqueous phase was made alkaline and extracted with ether. After drying The ether was evaporated over sodium sulfate, the residue was dissolved in alcohol and mixed with essential hydrochloric acid. After recrystallizing twice from ethanol / ether 4.2 g (64% of theory) of N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethylmorpholine hydrochloride were obtained obtained from melting point 231-232 ° C.

C12 H18 ClNO3 Ber.: C 55.49 H 6,99 N 5,39 Cl 13,65 Gef.: 55,50 7,01 5,53 13,35 (295.8) Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: a) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthylpyrrolidin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und Pyrrolidin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 217 - 2180C. C12 H18 ClNO3 Calculated: C 55.49 H 6.99 N 5.39 Cl 13.65 Found: 55.50 7.01 5.53 13.35 (295.8) In the same way, the following compounds were made: a) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethylpyrrolidine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and pyrrolidine. Melting point of the hydrochloride: 217-2180C.

b) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N'-methylpiperazin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und N-Methylpiperazin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 255 - 256°C.b) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N'-methylpiperazine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and N-methylpiperazine. Melting point of the dihydrochloride: 255 - 256 ° C.

c) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N,N-di-n-butylamin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und Di-n-butylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90°C.c) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N, N-di-n-butylamine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and di-n-butylamine. Melting point of the hydrochloride: 90 ° C.

d) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-n-butylamin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und n-Butylamin Öl, Rf: 0,59 (Aluminiumoxyd/Äthanol).d) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N-n-butylamine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and n-butylamine oil, Rf: 0.59 (aluminum oxide / ethanol).

e) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-n-hexylamin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und n-Hexylamin.e) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N-n-hexylamine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and n-hexylamine.

Öl, Rf: 0,57 (Aluminiumoxyd/Äthanol). Oil, Rf: 0.57 (aluminum oxide / ethanol).

f) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-isopropylamin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und Isopropylamin.f) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N-isopropylamine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and isopropylamine.

Öl, Rf: 0,30 (Aluminiumoxyd/Äthanol) g) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-methylamin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und Methylamin. Oil, Rf: 0.30 (aluminum oxide / ethanol) g) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N-methylamine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and methylamine.

Öl, Rf: 0,26 (Aluminiumoxyd/Äthanol). Oil, Rf: 0.26 (aluminum oxide / ethanol).

h) [2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-amin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthylchlorid und Ammoniak.h) [2- (2-Hydroxy) phenoxy] ethyl amine from 2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl chloride and ammonia.

Öl, Rf: 0,20 (Aluminiumoxyd/Äthanol). Oil, Rf: 0.20 (aluminum oxide / ethanol).

i) N-[4-(2-Hydroxy)-phenoxy]-n-butyl-N,N-dimethyl-amin aus 4-(2-Hydroxy)-phenoxy-n-butylbromid und Dimethylamin.i) N- [4- (2-Hydroxy) -phenoxy] -n-butyl-N, N-dimethyl-amine from 4- (2-hydroxy) -phenoxy-n-butyl bromide and dimethylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 155-1560C. Melting point of the hydrochloride: 155-1560C.

Das Ausgangsprodukt 4-(2-Hydroxy)-phenoxy-n-butyl-bromid ist in Liebigs Ann. 528, Seite 176 (1937) beschrieben. The starting product 4- (2-hydroxy) -phenoxy-n-butyl-bromide is in Liebigs Ann. 528, page 176 (1937).

j) N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin aus 2-(2-Hydroxy)-phenoxy-äthylchlorid und Dimethylamin.j) N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N, N-dimethylamine from 2- (2-hydroxy) phenoxyethyl chloride and dimethylamine.

gelbes Öl, Rf.: 0,15 (Kieselgel/Sssigester). yellow oil, Rf .: 0.15 (silica gel / Sssigester).

k) N-[2-(2-Hydroxy-4(5)chlor)-phenoxy]-äthyl-N,N-di-methylamin aus 2-(2-Rydroxy-4(5) chlor)-phenoxy-äthylchlorid und Dimethylamin.k) N- [2- (2-Hydroxy-4 (5) chlorine) phenoxy] ethyl-N, N-dimethylamine from 2- (2-Rydroxy-4 (5) chloro) phenoxyethyl chloride and dimethylamine.

Rf.: 0,18 (Kieselgel/Essigester). Rf .: 0.18 (silica gel / ethyl acetate).

l) N-[2-(2-Hydroxy-4(5)brom)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin aus 2-(2-Hydroxy-4(5) brom)-phenoxy-äthylchlorid und Dimethylamin.l) N- [2- (2-Hydroxy-4 (5) bromo) -phenoxy] -ethyl-N, N-dimethylamine from 2- (2-Hydroxy-4 (5) bromine) phenoxyethyl chloride and dimethylamine.

Rf.: 0,19 (Kieselgel/Essigester) m) N-[2-(2-Hydroxy-4(5)methyl]-phenoxy)-äthyl-N,N,-dimethylamin aus. 2-(2-Hydroxy-4(5)methyl)-phenoxy-äthylchlorid und Dimethylamin. Rf .: 0.19 (silica gel / ethyl acetate) m) N- [2- (2-Hydroxy-4 (5) methyl] -phenoxy) -ethyl-N, N, -dimethylamine the end. 2- (2-Hydroxy-4 (5) methyl) phenoxyethyl chloride and dimethylamine.

Rf.: 0,15 (Kieselgel/Essigester) n) N[2-(2-Hydroxy-4(5)tert.-butyl]-phenoxy)-äthyl-N dimethylamin aus 2-(2-Hydroxy-4(5 )tert.-butyl)-phenoxy-äthylchlorid und Dimethylamin. Rf .: 0.15 (silica gel / ethyl acetate) n) N [2- (2-Hydroxy-4 (5) tert-butyl] -phenoxy) -ethyl-N dimethylamine from 2- (2-hydroxy-4 (5) tert-butyl) phenoxyethyl chloride and dimethylamine.

Rf.: 0,20 (Kieselgel/Essigester). Rf .: 0.20 (silica gel / ethyl acetate).

Bespiel B Q-Methyl-5-brommethylisoxazol Ein Gemisch aus 278 g (2,0 Mol) Phenylisocyanat und 119 g (1,0 Mol) Propargylbromid in 450 ccm Benzol wurden auf 700C erwärmt0 Unter Rühren wurde ein Gemisch aus 75 g (1,0 Mol) Nitroäthan und 12 g (0,12 Mol) Äthyldiisopropylamin in 180 ccm Benzol langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde bis zur Beendigung der C02-Entwicklung zum Sieden erhitzt, nach Erkalten vom ausgeschiedenen Diphenylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Anschließende Destillation ergab 122 g (69 % der Theorie) 3-Methyl-5-brommethylisoxazol vom Siedepunkt 530C bei 0,4 mm Hg.Example B Q-Methyl-5-bromomethylisoxazole A mixture of 278 g (2.0 Mole) of phenyl isocyanate and 119 g (1.0 mole) of propargyl bromide in 450 cc of benzene heated to 700C0 with stirring was a mixture of 75 g (1.0 mol) of nitroethane and 12 g (0.12 mol) of ethyldiisopropylamine in 180 cc of benzene were slowly added dropwise. To When the addition was complete, the mixture was heated to the boil until the evolution of CO 2 ceased, after cooling, the precipitated diphenylurea is filtered off and the solvent evaporates. Subsequent distillation gave 122 g (69% of theory) of 3-methyl-5-bromomethylisoxazole boiling point 530C at 0.4 mm Hg.

Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: 3-Äthyl- 5-bromme thvli soxazol aus 1-Nitropropan und Propargylbromid. Schwach gelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 46 - 480C bei 0,08 mm Hg.In the same way were prepared: 3-ethyl-5-bromme thvli soxazole from 1-nitropropane and propargyl bromide. Pale yellow liquid at boiling point 46 - 480C at 0.08 mm Hg.

3-n-Propyl-5-brommethylisoxazol aus 1-Nitrobutan und Propargylbromid.3-n-Propyl-5-bromomethylisoxazole from 1-nitrobutane and propargyl bromide.

Siedepunkt: 50 - 51 0C / 0,1 mm Hg 3-Methyl-5-(p-toluolsulfonyloxy)-methylisoxazol aus Nitroäthan und p-Toluolsulfonsäure-propargylester Schmelzpunkt: 65 - 660C 3,-Methyl-5-chlormethylisoxazol aus Nitroäthan und Propargylchlorid Siedepunkt: 75 - 780C (13 mm Hg) Beispiel C 2-Propargyloxyphenol 110 g (1,0 Mol) Brenzkatechin in 250 ccm Äthanol wurde auf 650C erwärmt. Unter Rühren wurden abwechselnd 18,4 g (0,8 Mol) Natrium in 300 com Äthanol und 96 g Propargylbromid (0,8 Mol) in Je 12 Portionen zugegeben. Nach 3-stündigem Erwärmen wurde vom Natriumbromid abfiltriert, eingeengt, der Rückstand 3 mal mit je 500 ccm Wasser bei 650C digeriert und vom Wasser abdekantiert. Der Rückstand wurde in verdünnter Natronlauge gelöst und mit Chloroform und Äther extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen, die wässrige Phase angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Zur Reinigung wurde in Äthanol gelöst und in Eiswasser eingerührt. Man erhielt 48 g (40 % der Theorie) 2-Propargyloxyphenol vom Schmelzpunkt 45-460C.Boiling point: 50 - 51 0C / 0.1 mm Hg 3-methyl-5- (p-toluenesulfonyloxy) -methylisoxazole from nitroethane and propargyl p-toluenesulfonate, melting point: 65-660C 3, -methyl-5-chloromethylisoxazole from nitroethane and propargyl chloride Boiling point: 75-780C (13 mm Hg) Example C 2-propargyloxyphenol 110 g (1.0 mol) of pyrocatechol in 250 cc of ethanol was added 650C heated. With stirring, 18.4 g (0.8 mol) of sodium in 300 com Ethanol and 96 g propargyl bromide (0.8 mol) were added in 12 portions each. After 3 hours Heating was filtered off from the sodium bromide, concentrated, the residue with 3 times 500 ccm of water each digested at 650C and decanted from the water. The residue was dissolved in dilute sodium hydroxide solution and extracted with chloroform and ether. The extracts were discarded, the aqueous phase acidified and the precipitate filtered off. For cleaning, it was dissolved in ethanol and stirred into ice water. 48 g (40% of theory) of 2-propargyloxyphenol with a melting point of 45-460 ° C. were obtained.

Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen erhalten: a) 2-Pronarzvloxv-4(5)chlorphenol aus 4-Chlorbrenzkatechin und Propargylbromid Schmelzpunkt: 38 - 39°C b) 2-Propargyloxy-4(5)methylphenol aus 4-Methylbrenzkatechin und Propargylbromid Schmelzpunkt: 64-650C c) 2-Propargyloxy-4(5)tert.-butylphenol aus 4-tert.-Butylbrenzkatechin und Propargylbromid Öl vom Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel/Essigester).In the same way, the following compounds were obtained: a) 2-Pronarzvloxv-4 (5) chlorophenol from 4-chloropyrocatechol and propargyl bromide. Melting point: 38 - 39 ° C b) 2-Propargyloxy-4 (5) methylphenol from 4-methylpyrocatechol and propargyl bromide Melting point: 64-650C c) 2-propargyloxy-4 (5) tert-butylphenol from 4-tert-butylpyrocatechol and Propargyl bromide oil of Rf value: 0.70 (silica gel / ethyl acetate).

Beispiel D 2-Propargyloxy-(2-dimethylamino)-äthoxybenzol 10 g (0,067 Mol) 2-Propargyloxyphenol in 100 ccm Dioxan wurden mit 1,6 g (0,067 Mol) Natriumhydrid versetzt. Anschließend wurden 7,3 g Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben und drei Stunden auf 70°C erwärmt. Anschließend wurde auf Eis gegeben, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde verworfen, die wässrige Phase alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen des Äthers erhielt man 10,5 g 2-Propargyloxy-(2-dimethylamino)-äthoxybenzol als gelbes Öl.Example D 2-propargyloxy (2-dimethylamino) ethoxybenzene 10 g (0.067 Moles) of 2-propargyloxyphenol in 100 cc of dioxane were mixed with 1.6 g (0.067 moles) of sodium hydride offset. 7.3 g of dimethylaminoethyl chloride were then added and three Heated to 70 ° C for hours. It was then poured onto ice and acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract was discarded, the aqueous phase was alkaline put and extracted with ether. Received after drying and evaporation of the ether 10.5 g of 2-propargyloxy (2-dimethylamino) ethoxybenzene as a yellow oil.

Rf.: 0,63 (Aluinniumoxyd/Essigester) Auf dieselbe Weise wurde als öliges'Rohprodukt erhalten: 2-Propargyloxy-4(5)-tert.-butyl-(2-dimethylamino)-äthoxybenzol Rf.: 0,72 (Aluminiumoxyd/Essigester).Rf .: 0.63 (aluminum oxide / ethyl acetate) In the same way as Oily crude product obtained: 2-propargyloxy-4 (5) -tert-butyl- (2-dimethylamino) ethoxybenzene Rf .: 0.72 (aluminum oxide / ethyl acetate).

Beispiel E 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol 22,2 g (0,15 Mol)'2-Propargyloxyphenol und 84 g (0,45 Mol) Dibromäthan wurden in 50 ccm Äthanol vorgelegt. Dazu wurden in 1,5 Stunden 24,5 g Kaliumhyudroxid (0,55 Mol) in 200 ccm Äthanol bei 70°C zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden zum Sieden erhitzt, über Nacht stehen gelassen und aDfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroforms erhielt man 36,7.g (93 % der Theorie) 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol vom Schmelzpunkt 67 - 680C.Example E 2-Propargyloxy (2-bromo) ethoxybenzene 22.2 g (0.15 moles) of '2-propargyloxyphenol and 84 g (0.45 mol) of dibromoethane were placed in 50 cc of ethanol. These were 24.5 g of potassium hydroxide (0.55 mol) in 200 cc of ethanol at 70 ° C. were added in 1.5 hours. The mixture was heated to boiling for 6 hours, left to stand overnight and filtered aD. The filtrate was concentrated, the residue was dissolved in water and extracted with chloroform. After evaporation of the chloroform, 36.7 g (93% of theory) of 2-propargyloxy (2-bromo) ethoxybenzene were obtained from melting point 67-680C.

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-Propargyloxy-4(5)chlor-(2-brom)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-4(5)chlor-phenol und Dibromäthan.In the same way the following compounds were obtained: a) 2-Propargyloxy-4 (5) chloro- (2-bromo) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy-4 (5) chlorophenol and dibromoethane.

Schmelzpunkt: 45 - 46°C. Melting point: 45-46 ° C.

b) 2-Propargyloxy-4(5)methyl-(2-brom)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-4(5)methylphenol und Dibromäthan.b) 2-propargyloxy-4 (5) methyl- (2-bromo) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy-4 (5) methylphenol and dibromoethane.

Schmelzpunkt: 38 - 390C. Melting point: 38-390C.

c) 2-Propargyloxy-(4-brom)-n-butoxybenzol aus 2-Propargyloxyphenol und 1,4-Dibrombutan Öl, Rf.: 0,57 (Kieselgel/Essigester).c) 2-propargyloxy- (4-bromo) -n-butoxybenzene from 2-propargyloxyphenol and 1,4-dibromobutane oil, Rf .: 0.57 (silica gel / ethyl acetate).

Beispiel F 2-Propargyloxy-(2-isopropylamino)-äthoxybenzol 5,1 g (0,02 Mol) 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol,5 ml Äthanol und 15 ccm Isopropylamin wurden 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde eingeengt, mit Äther versetzt und filtriert. Nach Verdampfen des Äthers erhielt man 3,4 g (74 % der Theorie) 2-Propargyloxy-(2-isopropylamino)-äthoxybenzol in Form eines gelben Öls.Example F 2-propargyloxy (2-isopropylamino) ethoxybenzene 5.1 g (0.02 Mol) 2-propargyloxy- (2-bromo) -ethoxybenzene, 5 ml of ethanol and 15 cc of isopropylamine were heated to boiling for 12 hours. It was then concentrated, and ether was added and filtered. After evaporation of the ether, 3.4 g (74% of theory) of 2-propargyloxy (2-isopropylamino) ethoxybenzene were obtained in the form of a yellow oil.

Rf.: 0,47 (Aluminiumoxyd/Essigester) Durch Behandeln mit Acetylchlorid in Gegenwart von Äthyldiisopropylamin wurde 2-Propargyloxy-(2-N-isopropyl-N-acetyl-amino)-äthoxybenzol dargestellt.Rf .: 0.47 (aluminum oxide / ethyl acetate) by treatment with acetyl chloride in the presence of ethyldiisopropylamine, 2-propargyloxy- (2-N-isopropyl-N-acetyl-amino) ethoxybenzene was obtained shown.

Gelbes Öl, Rf.: 0,57 (Aluminiumoxyd/Essigester) Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen in Form öliger Rohprodukte erhalten: a) 2-Propargyloxy-(2-methylamino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol und Methylamin.Yellow oil, Rf .: 0.57 (aluminum oxide / ethyl acetate) In the same way the following compounds were obtained in the form of oily crude products: a) 2-propargyloxy (2-methylamino) ethoxybenzene from 2-propargyloxy (2-bromo) ethoxybenzene and methylamine.

Rf.: 0,11 (Aluminiumoxyd/Essigester) Durch Acylierung wurde 2-Propargyloxy-(2-N-methyl-N-acetyl-amin)-äthoxybenzol erhalten. Rf .: 0.11 (aluminum oxide / ethyl acetate) Acylation gave 2-propargyloxy- (2-N-methyl-N-acetyl-amine) ethoxybenzene obtain.

Gelbes Öl, Rf.: 0,32 ( Aluminiumoxyd/Essige ster ) b) 2-Propaygyloxy-(2-n-butylamino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol und n-Butylamin Rf.: 0,49 (Aluminiumoxyd/Essigester). Yellow oil, Rf .: 0.32 (aluminum oxide / vinegar) b) 2-Propaygyloxy- (2-n-butylamino) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy- (2-bromo) -ethoxybenzene and n-butylamine Rf .: 0.49 (aluminum oxide / ethyl acetate).

Durch Acylierung wurde 2-ProPargyloxy-(2-N-n-butyl-N-acetylamino)-äthoxvbenzol in Form eines Öls erhalten. Acylation gave 2-propargyloxy- (2-N-n-butyl-N-acetylamino) ethoxylbenzene obtained in the form of an oil.

Rf.: 0,48 (Aluminiumoxyd/Essigester). Rf .: 0.48 (aluminum oxide / ethyl acetate).

c) 2-Propargyloxy-(2-n-hexylamino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol und n-Hexylamin.c) 2-propargyloxy- (2-n-hexylamino) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy- (2-bromo) -ethoxybenzene and n-hexylamine.

Rf.: 0,42 (Aluminiumoxyd/Essigester) Durch Acylierung wurde 2-Propargyloxy-(2-N-n-hexyl-N-acetylamino)-äthoxybenzol als Öl erhalten. Rf .: 0.42 (aluminum oxide / ethyl acetate) Acylation gave 2-propargyloxy- (2-N-n-hexyl-N-acetylamino) ethoxybenzene obtained as oil.

Rf.: 0,55 (Aluminiumoxyd/Essigester). Rf .: 0.55 (aluminum oxide / ethyl acetate).

d) 2-Propargyloxy-(2-amino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol und Ammoniak Rf.: Startfleck (Aluminiumoxyd/Essigester) Durch Acylierung wurde 2-Propargyloxy-(2-N-acetylamino)-äthoxybenzol als Öl erhalten.d) 2-propargyloxy- (2-amino) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy- (2-bromo) -ethoxybenzene and ammonia Rf .: start spot (aluminum oxide / ethyl acetate) Acylation gave 2-propargyloxy- (2-N-acetylamino) ethoxybenzene obtained as oil.

R£.: 0,31 (Aluminiumoxyd/Essigester) e) 2-Propargyloxy-(2-morpholino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol und Morpholin. R £ .: 0.31 (aluminum oxide / ethyl acetate) e) 2-propargyloxy (2-morpholino) ethoxybenzene from 2-propargyloxy (2-bromo) ethoxybenzene and morpholine.

f) 2-Propargyloxy-(2-pyrrolidino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy- (2-brom) -äthoxybenzol und Pyrrolidin.f) 2-propargyloxy- (2-pyrrolidino) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy- (2-bromo) ethoxybenzene and pyrrolidine.

Rf.: 0,37 (Aluminiumoxyd/Essigester). Rf .: 0.37 (aluminum oxide / ethyl acetate).

g) 2-Propargyloxy-(2-N'-methylpiperazino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol und N-Methylpiperazin.g) 2-propargyloxy- (2-N'-methylpiperazino) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy- (2-bromo) -ethoxybenzene and N-methylpiperazine.

Rf.: 0,42 (Aluminiumoxyd/Essigester) h) 2-Propargyloxy-(2-di-n-butylamino)-äthoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(2-brom)-äthoxybenzol und Di-n-butylamin. Rf .: 0.42 (aluminum oxide / ethyl acetate) h) 2-propargyloxy- (2-di-n-butylamino) ethoxybenzene from 2-propargyloxy (2-bromo) ethoxybenzene and di-n-butylamine.

Rf.: 0,58 (Aluminiumoxyd/Essigester) i) 2-Propargyloxy-(4-dimethylamino)-n-butoxybenzol aus 2-Propargyloxy-(4-brom)-n-butoxybenzol und Dimethylamin Rf.: 0,47 (Aluminiumoxyd/Essigester) j) 2-Propargyloxy-4(5)chlor-(2-dimethylamino)-äthoxybenzol aus 2-PropargyLoxy-4(5)chlor- (2-brom)-äehoxybenzo1 und Dimethylamin. Rf .: 0.58 (aluminum oxide / ethyl acetate) i) 2-propargyloxy- (4-dimethylamino) -n-butoxybenzene from 2-propargyloxy- (4-bromo) -n-butoxybenzene and dimethylamine Rf .: 0.47 (aluminum oxide / ethyl acetate) j) 2-propargyloxy-4 (5) chloro- (2-dimethylamino) -ethoxybenzene from 2-propargyloxy-4 (5) chloro- (2-bromo) -äehoxybenzo1 and dimethylamine.

Rf.: 0,53 ( Aluminiumoxyd/Essige ster) k) 2-Pronargyloxv-4(5)methyl-(2-dimethYlamino)-äthoxYbenzol aus 2-Propargyloxy-4(5)methyl-(2-brom)-äthoxybenzol und Dimethylamin. Rf .: 0.53 (aluminum oxide / acetic acid) k) 2-Pronargyloxv-4 (5) methyl- (2-dimethYlamino) ethoxybenzene from 2-propargyloxy-4 (5) methyl- (2-bromo) ethoxybenzene and dimethylamine.

Rf.: 0,51 (Aluminiumoxyd/Essigester) Beispiel 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol Eine Lösung von 33 g (0S3 Mol) Brenzkatechin in 75 ccm Äthanol wurde auf 700C erwärmt. Unter Rühren wurde eine Lösung von 7,2 g Natrium (0,3 Mol) in 115 ccm Äthanol und eine Lösung von 52,8 g (0D3 Mol) 3-Methyl-5-brommethylisoxazol in 150 ccm Äthanol abwechselnd in Portionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde drei Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Wasser gerührt. Der unlösliche Rückstand wurde mit Natronlauge versetzt, unlösliche Anteile abfiltriert, das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Ethers erhielt man 29,5 g (48 % der Theorie) obiger Verbindung vom Schmelzpunkt 89 - 90°C. Rf .: 0.51 (aluminum oxide / ethyl acetate) Example 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole A solution of 33 g (0.53 mol) of pyrocatechol in 75 cc of ethanol was heated to 70.degree. A solution of 7.2 g of sodium (0.3 mol) in 115 cc of ethanol and a solution of 52.8 g (OD3 mol) of 3-methyl-5-bromomethylisoxazole in 150 cc of ethanol alternately added in portions. After the addition was complete, the was three hours Heated to the boil and then left to stand at 0 ° C. overnight. The eliminated Crystals were filtered off, the filtrate was concentrated and the residue that remained stirred with water. Sodium hydroxide solution was added to the insoluble residue, insoluble Fractions filtered off, the filtrate acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. After evaporation of the ether, 29.5 g (48% of theory) of the above compound were obtained with a melting point of 89 - 90 ° C.

Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen dargestellt, die ohne nähere Charakterisierung in Form ihrer meist als Öl anfallenden Rohprodukte weiter umgesetzt wurden: a) 3-Äthyl-5-[2-hydroxy-phenoxymethyl]-isoxazol aus Brenzkatechin und 3-Äthyl-5-brommethylisoxazol Rf.: 0,5 (Aluminiumoxyd/Essigester) b) 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol aus Brenzkatechin und 3-n-Propyl-5-brommethylisoxazol Rf.: 0,52 (Aluminiumoxyd/Essigester) c) 5-[2-Hydroxy-4(5)chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5-brommethylisoxazol und 4-Chlor-brenzkatechin Rf.: 0,6 (Aluminiumoxyd/Essigester) d) 5-[2-Hydroxy-4(5)-methyl-phenoxymethyl]-3-m,ethylisoxazol aus 3-Methyl-5-brommethylisoxazol und 4-Methylbrenzkatechin Rf.: 0,55 (Kioselgel/Essigester) e) 5-[2-Hydroxy-495)-tert.-butyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5-brommethylisoxazol und 4-tert. -Butylbrenzkatechin F.: 76 - 770C (Äthanol/Petroläther) Beispiel H 5-[2-(N,N-Dimethylamoyl-meth xazol 5,15 g (0,025 Mol) 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol wurden in 80 ccm trockenem Dioxan gelöst und 0,6 g Natriumhydrid portionsweise eingetragen. Es wurde 30 Minuten auf 450C erwärmt und anschließend wurden 3,05 g (0,025 Mol) Chloressigsäuredimethylamid zugegeben. Nach zweistündigem Erwärmen auf dem Wasserbad wurde auf Eiswasser gegossen, das rasch erstarrende Öl abgesaugt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, Man erhielt 2,i g (37 % der Theorie) 5-[2-(N,N-Dimethylcarboxamidomethoxy)-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol vom Schmelzpunkt 87 - 880C.In the same way, the following compounds were shown, those without further characterization in the form of their crude products, which are mostly obtained as oil were implemented: a) 3-ethyl-5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -isoxazole from pyrocatechol and 3-ethyl-5-bromomethylisoxazole Rf .: 0.5 (aluminum oxide / ethyl acetate) b) 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from pyrocatechol and 3-n-propyl-5-bromomethylisoxazole Rf .: 0.52 (aluminum oxide / ethyl acetate) c) 5- [2-Hydroxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5-bromomethylisoxazole and 4-chloro-pyrocatechol Rf .: 0.6 (aluminum oxide / ethyl acetate) d) 5- [2-Hydroxy-4 (5) -methyl-phenoxymethyl] -3-m, ethylisoxazole from 3-methyl-5-bromomethylisoxazole and 4-methylpyrocatechol Rf .: 0.55 (kiosel gel / ethyl acetate) e) 5- [2-hydroxy-495) -tert-butyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5-bromomethylisoxazole and 4-tert. -Butylcatechol F .: 76-770C (Ethanol / petroleum ether) Example H 5- [2- (N, N-dimethylamoyl-methxazole 5.15 g (0.025 Mol) 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole were in 80 cc of dry dioxane dissolved and added 0.6 g of sodium hydride in portions. It got 30 minutes on 450C and then 3.05 g (0.025 mol) of chloroacetic acid dimethylamide admitted. After two hours of warming on the water bath, it was poured onto ice water, that which quickly freezes Oil sucked off and recrystallized from ethanol / water, 2.1 g (37% of theory) of 5- [2- (N, N-dimethylcarboxamidomethoxy) phenoxymethyl] -3-methylisoxazole were obtained of melting point 87-880C.

C15H18N204 Ber.: C 62,02 H 6,25 N 9,66 (290.3) GeS.: 62,10 6,26 9,49 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) 5-[2-(Pyrrolidinoyl-methoxy)-phenoxymethyl]-3-methyli xazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Chloressigsäurepyrrolidid.C15H18N204 Calc .: C 62.02 H 6.25 N 9.66 (290.3) GeS .: 62.10 6.26 9.49 In the same way the following compounds were obtained: a) 5- [2- (Pyrrolidinoyl-methoxy) -phenoxymethyl] -3-methyli xazole from 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and chloroacetic acid pyrrolidide.

Schmelzpunkt: 89 - 900C. Melting point: 89-900C.

b) 5-[2-(Morpholinoyl-methoxy)-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Chloressigsäuremorpholid.b) 5- [2- (morpholinoyl-methoxy) -phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and chloroacetic acid morpholide.

Schmelzpunkt: 57 - 580C c) 5-[2-(N'-Methylpiperazinoyl-methoxy)-pheno isoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Chloressigsäure-N -methylpiperazid. Melting point: 57-580C c) 5- [2- (N'-methylpiperazinoyl-methoxy) -pheno isoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and chloroacetic acid-N -methylpiperazide.

Schmelzpunkt: 137 - 1380C d) 5-[2-(N,N-Di-n-butylcarbamoyl-methoxy)-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Chloressigsäure-di-n-butylamid Ö1 vom Rf-Wert: 0,54 (Aluminiumoxyd/Essigester) e) 5-fE-(N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy)-4(5)chlorphenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)chlorphenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Chloressigsäuredimethylamid. Melting point: 137-1380C d) 5- [2- (N, N-di-n-butylcarbamoyl-methoxy) -phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and chloroacetic acid-di-n-butylamide Oil from Rf value: 0.54 (aluminum oxide / ethyl acetate) e) 5-fE- (N, N-dimethylcarbamoyl-methoxy) -4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-Hydroxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole and chloroacetic acid dimethylamide.

Schmelzpunkt: 105 - 1060C f) 5-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy)-4(5)-methylphenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)methylphenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Chloressigsäuredimethylamid Öl vom Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxyd/Sssigester) g) 2 (N.N-Dimethylcarbamog methoxy)-4(5)-tert.-butYl phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)-tert.-butyl-phenoxymethyl]-3-methyl isoxazol und Chloressigsäuredimethylamid. Melting point: 105-1060C f) 5- [2- (N, N-dimethylcarbamoyl-methoxy) -4 (5) -methylphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-Hydroxy-4 (5) methylphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and chloroacetic acid dimethylamide Oil of Rf value: 0.51 (aluminum oxide / Sssigester) g) 2 (N.N-Dimethylcarbamog methoxy) -4 (5) -tert.-butYl phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxy-4 (5) -tert-butyl-phenoxymethyl] -3-methyl isoxazole and chloroacetic acid dimethylamide.

Öl vom Rf-Wert: 0,55 (AluminiumoxydtEssigester) h) 5-[2-(3-N,N-Dimethylcarbamoyl-n-propoxy)-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und γ-Chlorbuttersäuredimethylamid Öl vom Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel/Essigester) i) 5-[2-(1-N,N-Dimethylcarbamoyl-äthoxy)-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und # -Chlorpropionsäuredimethylamid. Oil with an Rf value: 0.55 (aluminum oxide ethyl acetate) H) 5- [2- (3-N, N-dimethylcarbamoyl-n-propoxy) -phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and γ-chlorobutyric acid dimethylamide oil with an Rf value: 0.22 (silica gel / ethyl acetate) i) 5- [2- (1-N, N-dimethylcarbamoyl-ethoxy) -phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and # -chloropropionic acid dimethylamide.

Öl vom Rf-Wert: 0,57 (Aluminiumoxyd/Essigester) j) 5-[2-N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol und Chlor-@@@@gsäuredimethylamid Öl vom Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxyd/Essigester). Oil of Rf value: 0.57 (aluminum oxide / ethyl acetate) j) 5- [2-N, N-dimethylcarbamoyl-methoxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole and chlorine - @@@@ gsäuredimethylamid Oil with Rf value: 0.45 (aluminum oxide / ethyl acetate).

k) 5-[2-N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy-phenoxymethyl]-3-npropylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol und Chloressigsäuredimethylamid Öl vom Rf-Wert: 0,48 (Aluminiumoxyd/Essigester) Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol Eine Lösung von 8,5 g N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin in 100 ccm Dioxan wurde mit 1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrid versetzt. Anschließend wurden 8,8 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5-brommethylisoxazol zugegeben und 3 Stunden auf 800C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in Wasser gegeben, mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt verworfen. Die wässrige Phase wurde alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen wurde der Äther verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Die mit Essigester langsamer wandernde Fraktion wurde in Alkohol aufgenommen, mit alkoholischer Salzsäure versetzt und mit Äther gefällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhielt man 3,3 g Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyh7-3-m chlorid vom Schmelzpunkt: 118 - 1190C.k) 5- [2-N, N-dimethylcarbamoyl-methoxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole and chloroacetic acid dimethylamide Oil with an Rf value: 0.48 (aluminum oxide / ethyl acetate) Examples of manufacture of the end products Example 1 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole A solution of 8.5 g of N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N, N-dimethylamine in 100 cc 1.2 g (0.05 mol) of sodium hydride were added to dioxane. Then were 8.8 g (0.05 mol) of 3-methyl-5-bromomethylisoxazole were added and the mixture was heated to 80 ° C. for 3 hours. The solvent was evaporated, the residue poured into water with hydrochloric acid acidified, extracted with ether and the ether extract discarded. The aqueous phase was made alkaline and extracted with ether. After drying, the ether became evaporated and the residue purified by column chromatography on aluminum oxide. The fraction that migrated more slowly with ethyl acetate was taken up in alcohol, with added alcoholic hydrochloric acid and precipitated with ether. After recrystallization from Ethanol / ether obtained 3.3 g of dimethylamino) ethoxy-phenoxymethyh7-3-m chloride of melting point: 118 - 1190C.

C15H21ClN203 Ber.: C 57,52 H 6,76 N 8,95 Cl 11,34 (312,8) Gef.: 57,30 6,86 8,66 11,20 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2 -(2-MorPholino)-äthoxv-Phenoxymethyl7-3-methylisoxa aus n-[2-(2-Hydroxy)-phenoxyl]-äthylmorpholin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1270C b) 5-[2-(2-Pyrrolidino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthylpyrrolidin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 129 - 130 0C c) 5-[2-(2-N'-Methylpiperazino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N'-methylpiperazin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 180-1820C d) 5-[2-(2-Di-n-butylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N,N-di-n-butylamin und 3-Methyl-5-chlormethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 96 - 970C e) 5-[2-(2-n-Butylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-n-butylamin und und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol.C15H21ClN203 Calcd .: C 57.52 H 6.76 N 8.95 Cl 11.34 (312.8) Found: 57.30 6.86 8.66 11.20 In the same way the following compounds were obtained: a) 2 - (2-MorPholino) -äthoxv-Phenoxymethyl7-3-methylisoxa from n- [2- (2-Hydroxy) -phenoxyl] -ethylmorpholine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole. Melting point of the hydrochloride: 1270C b) 5- [2- (2-pyrrolidino) -ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) -phenoxy] -ethylpyrrolidine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 129 - 130 0C c) 5- [2- (2-N'-methylpiperazino) -ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) -phenoxy] -ethyl-N'-methylpiperazine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole melting point of the dihydrochloride: 180-1820C d) 5- [2- (2-Di-n-butylamino) -ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-Hydroxy) -phenoxy] -ethyl-N, N-di-n-butylamine and 3-methyl-5-chloromethylisoxazole melting point of the hydrochloride: 96 - 970C e) 5- [2- (2-n-Butylamino) -ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) -phenoxy] -ethyl-N-n-butylamine and and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 85-870C f) 5-[2-(2-n-Hexylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-n-hexylamin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des ERydrochlorids: 104 - 1050C g) 5-/r-(2-Isopropylamino)-äthoxy-nhenoxYmethyl7-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-isopropylamin und 3-Methyl-5-bromme thylis oxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122 - 1230C h) 5-[2-(2-Methylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N-methylamin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 106 - 1070C i) 5-[2-(2-Amino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthylamin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 116 - 117°C j) 5-[2-(4-Dimethylamino)-n-butoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[4-(2-Hydroxy)-phenoxy]-n-butyl-N,N-dimethylamin und 3-Methyl-5-brommethyli soxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 89 - 900C k) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-/2- ( 2-Hydroxy-4 (5) Chlor )-phenox7-äthyl-N, N-dimethylamin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164 - 1650C 1) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)-brom-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy-4(5)brom)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187 - 1880C m) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N- r-(2-Eydroxy-4(5)methyl)-phenoxX7-äthyl-N,N-dimethylamin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol. Melting point of the hydrochloride: 85-870C f) 5- [2- (2-n-Hexylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N-n-hexylamine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole Melting point of the E hydrochloride: 104-1050C g) 5- / r- (2-isopropylamino) ethoxy-nhenoxYmethyl7-3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N-isopropylamine and 3-methyl-5-bromomethylis oxazole Melting point of the hydrochloride: 122-1230C h) 5- [2- (2-methylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N-methylamine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 106-1070C i) 5- [2- (2-amino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethylamine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole melting point of the hydrochloride: 116-117 ° C j) 5- [2- (4-dimethylamino) -n-butoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [4- (2-hydroxy) -phenoxy] -n-butyl-N, N-dimethylamine and 3-methyl-5-bromomethyli soxazole Melting point of the hydrochloride: 89-900C k) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- / 2- (2-hydroxy-4 (5) chloro) -phenox7-ethyl-N, N-dimethylamine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 164 - 1650C 1) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) -bromophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-Hydroxy-4 (5) bromo) phenoxy] ethyl-N, N-dimethylamine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 187-1880C m) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- r- (2-hydroxy-4 (5) methyl) -phenoxX7-ethyl-N, N-dimethylamine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 93 - 940C n) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)-tert.-butyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy-4(5)-tert.-butyl)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin und 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 95-960C o) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin und 3-Äthyl-5-brommethylisoxazol. Melting point of the hydrochloride: 93-940C n) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) -tert-butyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-Hydroxy-4 (5) -tert-butyl) -phenoxy] -ethyl-N, N-dimethylamine and 3-methyl-5-bromomethylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 95-960C o) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N, N-dimethylamine and 3-ethyl-5-bromomethylisoxazole.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 98°C p) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin und 3-n-Propyl-5-brommethylisoxazol. Melting point of the hydrochloride: 97-98 ° C. p) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) phenoxy] ethyl-N, N-dimethylamine and 3-n-propyl-5-bromomethylisoxazole.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112 - 113°C g) 5-[2-(2-Dimethylamin)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus N-[2-(2-Hydroxy)-phenoxy]-äthyl-N,N-dimethylamin und 3-Methyl-5-(p-toluolsulfonyloxy) -methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 119 - 1200C Beispiel 2 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol 10,5 g (0,048 Mol) 2-Propargyloxy-(2-dimethylamino)-äthoxybenzol wurden in 100 ccm Toluol vorgelegt und auf 80 0C erwärmt. Melting point of the hydrochloride: 112-113 ° C g) 5- [2- (2-dimethylamine) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from N- [2- (2-hydroxy) -phenoxy] -ethyl-N, N-dimethylamine and 3-methyl-5- (p-toluenesulfonyloxy) methylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 119-1200C Example 2 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole 10.5 g (0.048 mol) of 2-propargyloxy- (2-dimethylamino) -ethoxybenzene were in 100 ccm Submitted toluene and heated to 80 0C.

Ein Gemisch aus 4,3 g (0,048 Mol) 1-Nitropropan und 11,4 g (0,096 Mol) Phenylisocyanat in 100 com Toluol wurde langsam zugetropft. Anschließend wurde 5 Stunden auf 85 0C erwärmt und Uber Nacht stehen gelassen. Der gebildete Diphenylharnstoff wurde abfiltriert, die organische Phase mit verdUnnter Salzsäure extrahiert, die wässrige Phase alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde der Äther verdampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, mit äthanolischer Salzsäure versetzt und die nach Zugabe von Äther erhaltenen Kristalle zweimal aus Äthanol/Äther umgefällt.A mixture of 4.3 g (0.048 mol) 1-nitropropane and 11.4 g (0.096 Mol) phenyl isocyanate in 100 com toluene was slowly added dropwise. Subsequently was Heated to 85 ° C. for 5 hours and left to stand overnight. The formed diphenylurea was filtered off, the organic phase extracted with dilute hydrochloric acid, the aqueous phase made alkaline and extracted with ether. After drying with sodium sulfate the ether was evaporated, the residue taken up in ethanol, with ethanolic Hydrochloric acid is added and the crystals obtained after the addition of ether are extracted twice Ethanol / ether reprecipitated.

Man erhielt 8,0 g (51 96 der Theorie) 5-L2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyJl-3-äthylis oxazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 97 - 980C.8.0 g (51,96 of theory) of 5-L2- (2-dimethylamino) -ethoxyphenoxymethyJl-3-ethylis were obtained oxazole hydrochloride with a melting point of 97-980C.

C16H23ClN203 Ber.: C 58,77 H 7,09 N 8,57 Cl 10,85 (326,8) Gef.: 58,80 6,92 8,51 10,95 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy-(2-dimethylamino)-äthoxybenzol und Nitroäthan Schmelzpunkt: 480C b) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol aus 2-Propargyloxy-(2-dimethylamino)-äthoxybenzol und 1-Nitrobutan Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112 - 113°C.C16H23ClN203 Calc .: C 58.77 H 7.09 N 8.57 Cl 10.85 (326.8) Found: 58.80 6.92 8.51 10.95 In the same way, the following compounds were made obtain: a) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy- (2-dimethylamino) ethoxybenzene and nitroethane melting point: 480C b) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from 2-propargyloxy- (2-dimethylamino) -ethoxybenzene and 1-nitrobutane melting point of the hydrochloride: 112-113 ° C.

c) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)-tert.-butyl-phenoxyr s oxazol aus 2-Propargyloxy-4(5 )-tert.-butyl- ( 2-dimethylamino ) -äthoxybenzol und Nitroäthan Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 95 - 960C d) 5-[2-(2-Morpholino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy- (2-morpholino )-äthoxybenzol und Nitroäthan Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 128 0C e) 5-[2-(2-Pyrrolidino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy-(2-pyrrolidino)-äthoxybenzol und Nitro-Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 129 - 1300C f) 5[2- (2-N1 -Me thyliperazino ) -äthoxv-phenoxvmethyl ) -3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy- (2-N1 -methylpiperazino ) -äthoxybenzol und Nitroäthan0 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1800C g) 5-[2-(2-Di-n-butylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy-(2-di-n-butylamino)-äthoxybenzol und Nitroäthan.c) 5- [2- (2-dimethylamino) -ethoxy-4 (5) -tert-butyl-phenoxy-oxazole from 2-propargyloxy-4 (5) -tert-butyl- (2-dimethylamino) ethoxybenzene and nitroethane Melting point of the hydrochloride: 95-960C d) 5- [2- (2-Morpholino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy (2-morpholino) ethoxybenzene and nitroethane melting point of Hydrochloride: 127-128 ° C e) 5- [2- (2-pyrrolidino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy- (2-pyrrolidino) -ethoxybenzene and nitro-melting point of the hydrochloride: 129-1300C f) 5 [2- (2-N1 -Methyliperazino) -ethoxv-phenoxvmethyl ) -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy- (2-N1 -methylpiperazino) -ethoxybenzene and Nitroäthan0 Melting point of the dihydrochloride: 1800C g) 5- [2- (2-Di-n-butylamino) -ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy- (2-di-n-butylamino) ethoxybenzene and nitroethane.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 990C h) 5-[2-(4-Dimethylamino)-n-butoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy-(4-dimethylamino)-n-butoxybenzol und Nitroäthan. Melting point of the hydrochloride: 97-990C h) 5- [2- (4-dimethylamino) -n-butoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy- (4-dimethylamino) -n-butoxybenzene and nitroethane.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 89 - 900C i) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy-4(5 )-chlor- (2-dimethylamino ) -äthoxybenzol und Nitroäthan Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1640C j) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)methyl-phenoxymetyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy-4 (5) -methyl- (2-dimethylamino ) -äthoxybenzol und Nitroäthan. Melting point of the hydrochloride: 89-900C i) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy-4 (5) chloro (2-dimethylamino) ethoxybenzene and nitroethane Melting point of the hydrochloride: 1640C j) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy-4 (5) -methyl- (2-dimethylamino) -ethoxybenzene and nitroethane.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 93 - 940C Beispiel 3 5-[2-(2-Isopropylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol Zu einer Lösung von 3,5 g (0,0128 Mol) 2-Propargyloxy-(2-N-isopropyl-N-acetyl-amino)-äthoxybenzol in 50 ccm Toluol wurden bei 900C 1,1 g (0,015 Mol) Nitroäthan, 3,6 g (0,03 Mol) Phenylisocyanat sowie 3 Tropfen Äthyldiisopropylamin gegeben. Man hielt 2 Stunden bei 1000C und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Vom gebildeten Diphenylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 4 g Ätzkali in 80 ccm Äthanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert, der Äther verworfen und die wässrige Phase alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Trocknen über Natriumsulfat nwde die ätherische Lösung eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure wersetzt. Man erhielt 0,8 g (19 % der Theorie) 5-[2-(2-Isopropylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazolhydrochlorid vom Scnmelzpunkt 122 - 1230C. Melting point of the hydrochloride: 93-940C example 3 5- [2- (2-Isopropylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole To a solution of 3.5 g (0.0128 mol) of 2-propargyloxy (2-N-isopropyl-N-acetyl-amino) ethoxybenzene in 50 cc of toluene were at 900C 1.1 g (0.015 mol) of nitroethane, 3.6 g (0.03 mol) Phenyl isocyanate and 3 drops of ethyl diisopropylamine are added. It was held for 2 hours at 1000C and left to stand overnight at room temperature. From the formed diphenylurea was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue became with a solution 4 g of caustic potash in 80 cc of ethanol was heated to boiling for 4 hours, then was the solvent evaporated, the residue taken up in water and treated with hydrochloric acid acidified. The aqueous phase was extracted with ether, the ether discarded and the aqueous phase made alkaline and extracted with ether. After drying over sodium sulfate nwde the ethereal solution concentrated, the residue taken up in ethanol and treated with essential hydrochloric acid. 0.8 g (19% of theory) of 5- [2- (2-isopropylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride were obtained from melting point 122 - 1230C.

C16H23ClN2O3 Ber. C 58,80 H 7,09 N 8,57 Cl 10,85 (326.4) Gef.: 59,00 7,18 8,62 10,95 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: a) 5-[2-(2-Methylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy- (2-N-me thyl-N-ac e tyl-amino ) -äthoxyb enz ol und Nitroäthan Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 105 - 1060C b) 5-[2-(2-n-Butylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy (2-N-n-butyl-N-ac e tylamino) -äthoxybenz ol und Nitroäthan.C16H23ClN2O3 calc. C 58.80 H 7.09 N 8.57 Cl 10.85 (326.4) Found: 59.00 7.18 8.62 10.95 In the same way, the following compounds were represented: a) 5- [2- (2-methylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy (2-N-methyl-N-ac e tyl-amino) ethoxybenz ol and nitroethane melting point of the Hydrochloride: 105-1060C b) 5- [2- (2-n-butylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy (2-N-n-butyl-N-acylamino) ethoxybenzol and nitroethane.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 84 - 860C c) 5-[2-(2-n-Hexylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy- (2-N-n-hexyl-N-acetylamino ) -äthoxybenzol und Nitroäthan Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 103 - 1040C d) 5-[2-(2-Amino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 2-Propargyloxy-(2-N-acetylamino)-äthoxybenzol und Nitroäthan. Melting point of the hydrochloride: 84-860C c) 5- [2- (2-n-hexylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy- (2-N-n-hexyl-N-acetylamino) ethoxybenzene and nitroethane, melting point of the hydrochloride: 103-1040C d) 5- [2- (2-amino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 2-propargyloxy- (2-N-acetylamino) ethoxybenzene and nitroethane.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 116 - 117°C Beispiel 4 5-[2-(2-dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol 8,7 g (0,03 Mol) 5-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy)-phenoxymethyl7-3-methylisoxazol, gelöst in 50 ccm Tetrahydrofuran, wurden unter Rühren zu 1,2 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ccm Tetrahydrofuran getropft. Anschließend wurde zwei Stunden auf 45 0C erwärmt, Essigester zugetropft und das Reaktionsgemisch auf Eis gegeben. Nach Stehen über Nacht wurde vom Aluminiumhydroxyd abfiltriert, eingeengt und in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach Ätherextraktion wurde die wässrige Phase alkalisch gestellt und erneut mit Äther extrahiert. Der zweite Ätherextrakt wurde getrocknet, eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit atherischer Salzsäure versetzt. Melting point of the hydrochloride: 116-117 ° C. Example 4 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole 8.7 g (0.03 mol) 5- [2- (N, N-dimethylcarbamoyl-methoxy) -phenoxymethyl7-3-methylisoxazole, dissolved in 50 cc of tetrahydrofuran, 1.2 g (0.03 mol) of lithium aluminum hydride were added with stirring dropped into 50 cc of tetrahydrofuran. It was then heated to 45 ° C. for two hours, Acetate was added dropwise and the reaction mixture was poured onto ice. After standing over The aluminum hydroxide was filtered off overnight, concentrated and dissolved in dilute hydrochloric acid recorded. After ether extraction, the aqueous phase was made alkaline and extracted again with ether. The second ether extract was dried, concentrated, the residue taken up in ethanol and treated with essential hydrochloric acid offset.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol und Äther erhielt man 2,8 g 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 1180C.After recrystallization from ethanol and ether, 2.8 g of 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride were obtained of melting point 1180C.

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) 5-[2-(2-Pyrrolidino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Pyrrolidinoyl-methoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1290C b) 5-[2-(2-Morpholino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Morpholinoyl-methoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 126 - 1280C c) 5-[2-(2-N'-Methylpiperazino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-N'-Methylpiperazinoyl-methoxy-phenoxymethyl]-3-methyI7-3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Di-Hydrochlorids: 180 - 181 0C d) 5-[2-(2-Di-n-butylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-(N,N-Di-n-butylcarbamoyl- methoxy)-phenoxymethyl] 3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 960C e) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy-4(5)chlor-phenoxymethyJl-3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 163 - 1650C f) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy-4(5)-methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 92 - 94°C g) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)-tert.-butyl-phenoxymethyl7- 3-methyli soxazol aus 5-[2-N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy-4(5)-tert.-butylphenoxymethyl]-3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 95 - @6°C h) 5-[2-(4-Dimethylamino)-n-butoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-3-N,N-Dimethylcarbamoyl-n-propoxy-phenoxymethyl].In the same way the following compounds were obtained: a) 5- [2- (2-pyrrolidino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-pyrrolidinoyl-methoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 1290C b) 5- [2- (2-morpholino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-morpholinoyl-methoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole melting point of the hydrochloride: 126-1280C c) 5- [2- (2-N'-methylpiperazino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-N'-methylpiperazinoyl-methoxy-phenoxymethyl] -3-methyI7-3-methylisoxazole Melting point of the dihydrochloride: 180-181 ° C. d) 5- [2- (2-di-n-butylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2- (N, N-di-n-butylcarbamoyl-methoxy) -phenoxymethyl] 3-methylisoxazole melting point of the hydrochloride: 97-960C e) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-N, N-dimethylcarbamoyl-methoxy-4 (5) chlorophenoxymethyl-3-methylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 163-1650C f) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-N, N-dimethylcarbamoyl-methoxy-4 (5) -methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 92 - 94 ° C g) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) -tert-butyl-phenoxymethyl7- 3-methylisoxazole from 5- [2-N, N-dimethylcarbamoyl-methoxy-4 (5) -tert-butylphenoxymethyl] -3-methylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 95 - @ 6 ° C. h) 5- [2- (4-dimethylamino) -n-butoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-3-N, N-dimethylcarbamoyl-n-propoxy-phenoxymethyl].

3-methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 89 - 90 0C 1) 5-[2-(2-Dimethylamino-1-methyl)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-1-N,N-Dimethylcarbamoyl-äthoxy-phenoxymethyl]-3 methylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122 - 1230C j) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-äthyl-isoxazol aus 5-[2-N,N-Dimethylacarbamoyl-methoxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 980C k) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol aus 5-[2-N,N-Dimethylcarbamoyl-methoxy-phenoxymethyl]-3 n-propylisoxazol schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112 - 1130C Beispiel 5 5-[2-(2-Dimethylmino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol 5,1 g (0,025 Mol) 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl-3-methylisoxazol wurden in 60 ccm Dioxan vorgelegt und hierzu 0,75 g (0,025 Mol) 80%iges Natriumhydrid portionsweise eingetragen. Nach 50 Minuten bei 50°C wurden 4,5 g (0,025 Mol) Bromacetaldehyddimethylacetal zugegeben und vier Stunden zum Sieden erhitzt Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde vom ausgeschiedenen Natriumbromid abgesaugt, das Filtrat eingeengt9 in wenig Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Öl (7,5 g) wurde in einem Gemisch von 60 ccm Wasser und 10 ccm konzentrierter Salzsäure aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Äther extrahiert, der Äther verdampft und der ölige Rückstand in einem Gemisch aus 2,7 g Natriumacetat, 40 ccm Wasser und 20 ccm Essigsäure gelöst. Nach Abkühlen auf 0 bis 20C wurden 3 ccm flüssiges Dimethylamin zugegeben und anschließend 3,0 g Natriumborhydrid portionsweise in 50 Minuten Anschließend wurde angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther verworfen, die wässrige Phase alkalisch gestellt und erneut extrahiert0 Die Ätherphase wurde etwas eingeengt und mit Ethanolischer Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,9 g 5-[2-(2-dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 115 - 117 C. 3-methylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 89 - 90 0C 1) 5- [2- (2-Dimethylamino-1-methyl) -ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-1-N, N-dimethylcarbamoyl-ethoxyphenoxymethyl] -3 methylisoxazole Melting point of the hydrochloride: 122-1230C j) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-ethyl-isoxazole from 5- [2-N, N-dimethylacarbamoyl-methoxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole melting point of the hydrochloride: 97-980C k) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from 5- [2-N, N-dimethylcarbamoyl-methoxy-phenoxymethyl] -3 n-propylisoxazole melting point of the hydrochloride: 112-1130C Example 5 5- [2- (2-Dimethylmino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole 5.1 g (0.025 mol) of 5- [2-hydroxyphenoxymethyl-3-methylisoxazole were dissolved in 60 cc of dioxane submitted and added to this 0.75 g (0.025 mol) of 80% sodium hydride in portions. After 50 minutes at 50 ° C., 4.5 g (0.025 mol) of bromoacetaldehyde dimethyl acetal were obtained added and heated to boiling for four hours. After standing overnight at room temperature the precipitated sodium bromide was filtered off with suction and the filtrate was concentrated9 a little Water taken up and extracted with chloroform. That after evaporation of the solvent remaining Oil (7.5 g) was dissolved in a mixture of 60 cc of water and 10 cc of concentrated hydrochloric acid added and stirred for 2 hours at room temperature. Then it was with ether extracted, the ether evaporated and the oily residue in a mixture of 2.7 g of sodium acetate, 40 cc of water and 20 cc of acetic acid dissolved. After cooling down to 0 3 cc of liquid dimethylamine were added to 20C, followed by 3.0 g of sodium borohydride in portions in 50 minutes Then it was acidified, extracted with ether, the ether discarded, the aqueous phase made alkaline and extracted again The ether phase was concentrated somewhat and ethanolic hydrochloric acid was added. the Precipitated crystals were recrystallized from ethanol / ether. One received 0.9 g of 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride with a melting point of 115 - 117 C.

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) 5-/E-(2-Di-n-butYlamino)-äthoxy-nhenoxymethyl7-3-methYlisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylac e tal und Di-n-butylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 980C b) 5-lT- (2-Pyrrolidino )-äthoxv-phenoxymethyl7-3-methvlisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddime thylac e tal und Pyrrolidin.In the same way the following compounds were obtained: a) 5- / E- (2-Di-n-butYlamino) -ethoxy-nhenoxymethyl7-3-methYlisoxazole from 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, Bromoacetaldehyde dimethylacetal and di-n-butylamine Melting point of the hydrochloride: 97-980C b) 5-lT- (2-pyrrolidino) -ethoxv-phenoxymethyl7-3-methvlisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, Bromoacetaldehyddime thylac e tal and pyrrolidine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 130 - 131 0C c) 5-[2-(2-Morpholino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Morpholin. Melting point of the hydrochloride: 130-131 ° C c) 5- [2- (2-morpholino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, Bromoacetaldehyde dimethyl acetal and morpholine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 1280C d) 5-[2-(2-N'-Methylpiperazino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und N-Methylpiperazin. Melting point of the hydrochloride: 127-1280C d) 5- [2- (2-N'-methylpiperazino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and N-methylpiperazine.

Schmelzpunkt des Di-Hydrochlorids: 180 - 181 0C e) 5-[2-(2-n-Butylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und n-Butylamin. Melting point of the dihydrochloride: 180-181 ° C. e) 5- [2- (2-n-Butylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and n-butylamine.

Schmelzpunlft des Hydrochlorids: 85 - 860C f) 5-[2-(2-n-Hexylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetal-@ehyddimethylacetal und n-Hexylamin. Melting point of the hydrochloride: 85-860C f) 5- [2- (2-n-hexylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetal @ ehyddimethylacetal and n-hexylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 104 - 105°C g) 5-[2-(2-Methylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Methylamin. Melting point of the hydrochloride: 104-105 ° C. g) 5- [2- (2-methylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and methylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 106 - 1070C h) 5-[2-(2-Isopropylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Isopropylamin. Melting point of the hydrochloride: 106-1070C h) 5- [2- (2-isopropylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and isopropylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122 - 1230C i) 5-/ 2-Amino)-äthoxw-»henoxymethyl7-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Ammoniak. Melting point of the hydrochloride: 122-1230C i) 5- / 2-amino) ethoxw- »henoxymethyl7-3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and ammonia.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 116 - 117°C ) 5-/E-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)chlor-henoxymethyl7-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)-chlorphenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Dimethylamin. Melting point of the hydrochloride: 116-117 ° C) 5- / E- (2-dimethylamino) -ethoxy-4 (5) chloro-henoxymethyl7-3-methylisoxazole from 5- [2-Hydroxy-4 (5) -chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and dimethylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164 - 1650C k) 5-[2-(2-Dimethylamin)-äthoxy-4(5)methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)methyl-phenoxymethyl-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Dimethylamin. Melting point of the hydrochloride: 164-1650C k) 5- [2- (2-dimethylamine) ethoxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl-3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and dimethylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 93 - 940C 1) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-4(5)-tert.-butyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)-tert.-butyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylac e tal und Dimethylamin. Melting point of the hydrochloride: 93-940C 1) 5- [2- (2-Dimethylamino) ethoxy-4 (5) -tert-butyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-Hydroxy-4 (5) -tert-butyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethylac e tal and dimethylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 95 - 960C m) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Dimethylamin. Melting point of the hydrochloride: 95-960C m) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and Dimethylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 980C n) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol, Bromacetaldehyddimethylacetal und Dimethylamin. Melting point of the hydrochloride: 97-980C n) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole, bromoacetaldehyde dimethyl acetal and dimethylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112 - 113°C. Melting point of the hydrochloride: 112-113 ° C.

o) 5-[2-(4-Dimethylamino)-n-butoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol, 8-Chlorbutyraldehyddiäthylacetal (J. Amer. ChemO Soc. i2, Seiten 1365 - 1366) und Dimethylamin.o) 5- [2- (4-dimethylamino) -n-butoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole, 8-chlorobutyraldehyde diethyl acetal (J. Amer. ChemO Soc. I2, pp. 1365-1366) and dimethylamine.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 89 - 90°C Melting point of the hydrochloride: 89 - 90 ° C

Claims

Patent claims (1.) Process for the preparation of 3-alkyl-5-aryloxymethylisoxazoles of the general formula I according to DBP ......... (patent application PP 20 45 050.4), in which the radicals R1 is an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, R2 is a hydrogen or halogen atom, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 4 Carbon atoms, R3 a hydrogen atom or the methyl group, R4 and R5, which can be identical or different, hydrogen atoms, straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms or, together with the nitrogen atom in between, the morpholino, piperazino, pyrrolidino or piperidino radical, where these radicals can optionally also be substituted by a methyl group, and n is an integer from 1 to 9, as well as their SE acid addition salts with organic or organic acids, characterized in that a) a compound of the general formula II, in which the radicals R2 to R5 and n are defined as mentioned above, with an alkylating agent of the general formula III, in which the radical R1 is defined as indicated above and X represents a reactive acid radical, reacted at temperatures between 200 and 1500C in the presence of a basic condensing agent or b) a compound of the general formula IV in which the radicals R2 to R5 and n have the meanings given at the outset, with a nitrile oxide of the general formula VR - - N - O (V) in which the radical R1 has the meanings mentioned at the beginning, at temperatures between 0 ° and 150 ° C reacted @ c) a compound of the general formula VI in which the radicals R1 to R5 and n have the meanings mentioned at the beginning, or d) a compound of the general formula VII in which the radicals R1 to R3 and n are defined as described above, with an amine of the general formula VIII in which the radicals R4 and R5 and n have the meanings mentioned above, reacted in the presence of a reducing agent and a polar solvent at temperatures between -200 and + 500C and optionally a compound of the general formula I thus obtained is then converted into it by means of inorganic or organic acids Acid addition salts is converted.

2.) The method according to claim Ia, characterized in that a Compound of formula III is reacted in which X is a halogen atom or a sulfonyloky group means.

3.) Method according to claim 1a and 2, characterized in that the reactions are carried out in a solution or suspension medium.

4.) Method according to claim 1a, 2 and 3, characterized in that that as basic condensation agents alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates, alcoholates or hydrides are used.

5.) Method according to claim Ib, characterized in that the reaction is carried out in an inert solvent.

6.) Method according to claim Ib and 5, characterized in that a compound of the general formula IV in which the radicals R4 and / or R5 are hydrogen atoms mean, provided with a protective group before the reaction, which is completed after Implementation is split off again.

7.) The method according to claim 6, characterized in that as a protective group an acyl group is introduced.

8.) The method according to claim 1c, characterized in that for reduction complex metal hydrides are used and the reduction in the presence of a solvent takes place at temperatures between 0 ° and 1000C.

9.) The method according to claim 1d, characterized in that the Reduction is carried out with complex metal hydrides.

10.) Method according to claim 1d and 9, characterized by the use a mixture of water with acetic acid in the presence of sodium acetate as a solvent.