DE2113832A1 - Beta-nicotinyl-p-chlorophenoxy-alpha-isobutyric acid - hydrochloride - hypocholestertlaemic and vasodilatating agent - Google Patents
Beta-nicotinyl-p-chlorophenoxy-alpha-isobutyric acid - hydrochloride - hypocholestertlaemic and vasodilatating agentInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung des p-Chlorophenoxy-α-Isobuttersurehydrochlorids desfi-Nicotinyls.Process for the preparation of p-chlorophenoxy-α-isobutyric acid hydrochloride desfi-nicotinyls.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des p-Chlorophenoxy-α-Isobuttersäurchydrochlorids des fl-Nicotinyls der folgenden Formel Es ist bekannt, dass die p-Chlorophenoxy-α-Isobuttersäureester, insbesondere der Äthylester, welcher unter der Handelsbezeichnung "Clofibrate" bekannt ist, eine Hypocholesterinämiewirkung besitzen (siehe Merckindex, 18. Auflage, Seite 270). Ferner ist bekannt, dass das -Nicotinol eine GefUsserweiterungswirkung besitzt.The invention relates to a new process for the preparation of the p-chlorophenoxy-α-isobutyric acid hydrochloride of fl-nicotinyl of the following formula It is known that the p-chlorophenoxy-α-isobutyric acid esters, in particular the ethyl ester, which is known under the trade name "Clofibrate", have a hypocholesterolemic effect (see Merckindex, 18th edition, page 270). It is also known that nicotinol has a vasodilator effect.
Der Ester der p-Chlorophenoxy-α-Isobuttersäure mit dem ß-Nicotinol besitzt gleichzeitig eine Hypochloesterinämiewirkung und eine Gefässerweiterungswirkung und weist die Vorteile beider Therapien auf. Ein weiterer Vorteil dieses Esters besteht darin, dass er gestattet, mit einer geringeren Dosierung die gleichen Wirkungen zu erreichen, wie sie bei der getrennten Verabreichung des p-Chlorophenoxy-9 -IsobuttersSureSthylesters und des ß -Nicotinols erreichbar wären.The ester of p-chlorophenoxy-α-isobutyric acid with ß-nicotinol has a hypocholesterolemic effect and a vasodilator effect at the same time and has the advantages of both therapies. Another benefit of this ester is that it allows the same effects with a lower dose to achieve, as is the case with the separate administration of the p-chlorophenoxy-9-isobutyric acid ethyl ester and of ß-nicotinol would be achievable.
Es ist bemerkenswert, dass der genannte Ester in Form des Hydrochlorids (gemäss der angegebenen Strukturformel) verwendet wird, da es das Hydrochlorid gestattet, höhere BLutniveaus als jene des Esters zu erzielen, aus dem es abgeleitet wird und die Verabreichung durch Einspritzen durchzufuhren.It is noteworthy that the said ester is in the form of the hydrochloride (according to the given structural formula) is used because the hydrochloride allows achieve higher blood levels than those of the ester from which it is derived and administer the administration by injection.
Das gewöhnliche Verfahren zur Herstellung des p-Chlorophenoxy-α-Isobuttersäurehydrochlorids des ß-Nicotinyls besteht darin, dass das p-Chlorophenoxy-α-Isobuttersäurechlorid mit ß-Nicotinol in Gegenwart von Pyridin umgesetzt wird und dass der isolierte Ester sodann mit gasförmiger SalzsSure behandelt wird. NShere Einzelheiten über dieses Verfahren können der hollSndischen Patentanmeldung 66/10738 auf den Namen Merck & CO. entnommen werden.The usual method for producing the p-chlorophenoxy-α-isobutyric acid hydrochloride des ß-nicotinyl is that p-chlorophenoxy-α-isobutyric acid chloride is reacted with ß-nicotinol in the presence of pyridine and that the isolated ester is then treated with gaseous hydrochloric acid. Nhere details about this Process can be found in Dutch patent application 66/10738 in the name of Merck & CO. can be removed.
Dieses bekannte Herstellungsverfahren weist unter anderen die folgenden Nachteile auf a) es führt über das p-Chlorophenoxy-α-Isbouttersäure chlorid, welches sowohl hinsichtlich sein Herstelz nung, als auch hinsichtlich seiner Reinigung Schwierigkeiten bereitet, b) das erhaltene Endprodukt enthalt stets einen gewissen Anteil an p-Chlorophenoxy- -Isbouttersäure, welche ausserdem eine geringe Wirksamkeit besitzt.This known manufacturing method includes the following, among others Disadvantages on a) it leads via the p-chlorophenoxy-α-isboutyric acid chloride, which both in terms of its production and in terms of its purification trouble prepares, b) the end product obtained always contains a certain proportion of p-chlorophenoxy- -isboutyric acid, which also has a has little effectiveness.
Erfindungsgemäss wird nun ein neues Verfahren zur Herstellung des p-Chlorophenoxy- α -IsobuttersSurehydrochlorids des ß-Nicotinyls vorgeschlagen, welches das Chlorld als Zwischenprodukt beseitigt und zu einem Endprodukt mit hoher Reinheit führt.According to the invention, a new method for producing the p-Chlorophenoxy- α -IsobuttersSurehydrochlorids des ß-Nicotinyls suggested, which eliminates the Chlorld as an intermediate product and becomes an end product with high Purity leads.
Im wesentlichen besteht das neue Verfahren nach der Erfindung darin, dass die p-Chlorophenoxy-α-Isboutersäure bei einer Temperatur um OOC und in Cegenwart von Triäthylamin bzw. Tributylamin mit Äthylchloroformiat umgesetzt wird, wobei das entsprechende Mischanhydrid erhalten wird, das sodann bei einer Temperatur von 40-800C mit P -Nicotinpl umgesetzt wird um den entsprechendcn Ester zu ergeben, der mit der gasförmigen Salzsäure im Berührung gebracht wird, um das Hydrochlorid zu erhalten.Essentially, the new method according to the invention consists in that the p-chlorophenoxy-α-isbouter acid at a temperature around OOC and in The presence of triethylamine or tributylamine is reacted with ethyl chloroformate, wherein the corresponding mixed anhydride is obtained, which is then at a temperature from 40-800C is reacted with P -Nicotinpl to give the corresponding ester, which is brought into contact with the gaseous hydrochloric acid to form the hydrochloride to obtain.
Das Schema der Umsetzung ist folgendes Die Herstellung von Nischanhydriden mittels Äthylchlorformiat ist in der Literaturbeschrieben (beispielsweise G.P. Schiermenz und H.Engelhard, Berichte, Band 92, Seite 857 (1959) ) und bezieht sich spezifisch auf die Verwendung dieser Mischanhydride als Zwischenprodukte zur darauffolgenden Umformung in Amide.The scheme of implementation is as follows The production of mixed anhydrides by means of ethyl chloroformate is described in the literature (for example GP Schiermenz and H.Engelhard, Reports, Volume 92, page 857 (1959)) and relates specifically to the use of these mixed anhydrides as intermediates for the subsequent conversion into amides.
Durch Zersetzung der aus dem Äthylchloroformiat erhaltenen Mischanhydride erhält man sodann den Athylester.By decomposition of the mixed anhydrides obtained from the ethyl chloroformate the ethyl ester is then obtained.
Das neue Kennzeichen des erfindungsgemässen Verfahrens besteht nun gerade darin, dass das genannte Mischanhydrid mit dem gewünschten Alkohol, d.h.ß-Nicotinol, umgesetzt wird, um unmittelbar den Ester des Alkohols zu erhalten.The new characteristic of the method according to the invention now exists precisely in the fact that the said mixed anhydride with the desired alcohol, i.e. ß-nicotinol, is reacted to immediately obtain the ester of the alcohol.
-Mit anderen Worten ist die Herstellung des Mischanhydrids gemäss der tiblichen Technik an die darauffolgende Umsetzung zur Bildung des entsprechenden Amids gebunden. Angesichts der Unbeständigkeit der Mischanhydride würde man anderseits den Äthylester erhalten, jedoch wird in keinen Fall die Verwendung des Anhydrids zur Bildung des gewünschten Esters nahegelegt.In other words, the production of the mixed anhydride is according to the usual technique to the subsequent implementation to the formation of the appropriate Amides bound. In view of the instability of the mixed anhydrides, one would on the other hand the ethyl ester obtained, however, in no case will the use of the anhydride to form the desired ester.
Das Mischanhydrid wird in Benzol oder einem anderen inertem Lösungsmittel zubereitet, doch wird es nicht isoliert, da der Lösung selbst in stöchiometrischen Mengen.dasfl-Nicotinol zugegeben wird.The mixed anhydride is dissolved in benzene or another inert solvent prepared, however, it is not isolated because the solution itself is stoichiometric Quantities of the fl-nicotinol are added.
Diese zweite Umsetzung vollzieht sich gut bei Temperaturen zwischen 40 und 800C.This second reaction works well at temperatures between 40 and 800C.
Die Dauer der Umsetzung beträgt etwa 1 Stunde und die Ausbeute ist 70% der Theorie.The duration of the reaction is about 1 hour and the yield is 70% of theory.
Bei Temperaturen unter 400C vollzieht sich die Umsetzung nicht vollständig, während bei Temperaturen über 800C die Zersetzung des Mischanhydrids ohne seiner Umsetzung mit/3 -Nicotinol stattfindet.At temperatures below 400C the conversion does not take place completely, while at temperatures above 800C the decomposition of the mixed anhydride without it Implementation with / 3-nicotinol takes place.
Es ist auch möglich, das Lösungsmittel des Mischanhydrids bei niedrigen Temperaturen zu verdampfen und das Anhydrid mit dem ß -Nicotinol unter den gleichen beschriebenen Bedingungen umzusetzen.It is also possible to use the solvent of the mixed anhydride at low Temperatures to evaporate and the anhydride with the ß-nicotinol under the same implement the conditions described.
Wird in Benzol gearbeitet, dann wird am Ende der Umsetzung nach Abkühlung mit gasförmiger Salzsäure behandelt und man erhält das p-Chlorophenoxy- 4-Isobuttersäurehydrochlorid des ß-Nicotinyls.If benzene is used, the reaction is completed after cooling treated with gaseous hydrochloric acid and p-chlorophenoxy-4-isobutyric acid hydrochloride is obtained of ß-nicotinyl.
Wurde das Benzol vorher verdampft, dann kristallisiert der gewünschte Ester durch Abkühlung aus und ergibt durch Aufnahme mit Benzol und Behandlung mit gasförmiger Salzsäure das gewünschte Produkt.If the benzene was previously evaporated, then the desired one crystallizes Esters from cooling and yields by taking up with benzene and treating with gaseous hydrochloric acid the desired product.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.The invention is explained in more detail below with the aid of an exemplary embodiment explained.
BEI SPIEL 21,4 g p-Chlorophenoxy-α-Isobuttersäure werden in 300 cm Benzol suspendiert. Unter Rühren werden 10,2 g Triäthylamin zugegeben und es ergibt sich eine vollständige LUsung. EXAMPLE 21.4 g of p-chlorophenoxy-α-isobutyric acid are in 300 cm of benzene suspended. While stirring, 10.2 g of triethylamine are added and a complete solution results.
Man kühlt auf 10°C ab und bei dieser Temperatur werden 15 g Äthylchloroformiat zugegeben.It is cooled to 10 ° C and at this temperature 15 g of ethyl chloroformate admitted.
Anschliessend wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Triäthylaminhydrochlorid wird abgefiltert. Die Benzenls'ung wird im Vakuum bis zur Trockehheit verdampft und es bleibt ein dunkelgelbes Oel zurück. In dieses Oel werden 12 g ß-Nicotinol eingebracht. Die exotherme Umsetzung erfolgt unter Schaumentwicklung. Es wird eine halbe Stunde lang auf 80°C erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhUrt. Sodann wird Benzol hinzugegeben und gasförmige Salzesäure eingegeurgelt, bis das p-Chlorophenoxy-α-Isbouttersäurchydrochlorid des p -Nicotinyls sich vollständig niedergeschlagen hat.The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and that Triethylamine hydrochloride is filtered off. The benzene solution is in a vacuum up to Dryness evaporates and a dark yellow oil remains. Be in this oil 12 g of ß-nicotinol introduced. The exothermic conversion takes place with the development of foam. It is heated to 80 ° C for half an hour until the evolution of gas ceases. Then benzene is added and gaseous hydrochloric acid is gargled in until the p-Chlorophenoxy-α-isboutteric acid hydrochloride of p -Nicotinyl completely knocked down.
Ausbeute = 70% der Theorie Schmelzpunkt = 132/13300 Reinheit = 99,6%.Yield = 70% of theory, melting point = 132/13300, purity = 99.6%.
Claims (2)
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| DE19712113832 DE2113832A1 (en) | 1971-03-23 | 1971-03-23 | Beta-nicotinyl-p-chlorophenoxy-alpha-isobutyric acid - hydrochloride - hypocholestertlaemic and vasodilatating agent |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE19712113832 DE2113832A1 (en) | 1971-03-23 | 1971-03-23 | Beta-nicotinyl-p-chlorophenoxy-alpha-isobutyric acid - hydrochloride - hypocholestertlaemic and vasodilatating agent |
Publications (1)
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| DE2113832A1 true DE2113832A1 (en) | 1972-09-28 |
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Family Applications (1)
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1971
- 1971-03-23 DE DE19712113832 patent/DE2113832A1/en active Pending
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