DE2063409A1

DE2063409A1 - Depot dragees with exponential release of active ingredients

Info

Publication number: DE2063409A1
Application number: DE19702063409
Authority: DE
Inventors: Franz Dr. 6500 Mainz. P Waldeck
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1970-12-23
Filing date: 1970-12-23
Publication date: 1972-07-20
Also published as: GB1372040A; NO137678C; FR2119702A5; AU468168B2; AT310357B; NL175029B; FI53659C; AU3719871A; NL175029C; ES208802Y; BE777165A; ES208802U; NO137678B; IT954176B; ZA723984B; NL7117446A; DE2063409B2; DK130388C; FI53659B; CH569482A5

Description

Case 3/91
We/HgCase 3/91
We / ed

O. H. BOEHRXIfGER SOHN, Ingelheim am RheinO. H. BOEHRXIfGER SOHN, Ingelheim am Rhein

DepotdrageesDepot dragees

mit exponentieller Wirkstofffreisetzungwith exponential drug release

Zahlreiche Pharmaka werden im Magen-Darm-Kanal des Menschen und der Tiere rasch resorbiert und nachfolgend rasch wieder eliminiert. Das bedeutet, daß die Arzneimittelwirkung nur von kurzer Dauer ist.Numerous pharmaceuticals are found in the human and gastrointestinal tract of the animals are quickly absorbed and subsequently quickly eliminated again. This means that the drug's effect is short-lived Duration is.

TJm eine möglichst lang anhaltende Wirkung zu erzielen und zu vermeiden, daß tabletten wiederholt in kurz aufeinanderfolgenden Abständen eingenommen werden müssen, sind Depotformen entwickelt worden. Diese sind dadurch charakterisiert, daß sie während ihrer Passage durch den Magen-Darm-Kanal des Patienten den Arzneistoff nur langsam abgeben. Bei Herstellung solcher Depotformen sollte im Idealfall das unterschiedliche Ausmaß der Resorption in einzelnen Abschnitten des Magen-Darm-Kanala berücksichtigt werden. Da die innerhalb eines Abschnittes des Magen-Darm-Kanal8 stattfindende Resorption u. a. von der Passagegeschwindigkeit, von der Oberfläche sowie zahlreichen Permeabilitätskriterien ab-TJm to achieve and avoid the longest possible effect, Depot forms have been developed so that tablets have to be taken repeatedly at short intervals been. These are characterized by the fact that they take the drug during their passage through the gastrointestinal tract of the patient release slowly. When producing such depot forms, the different extent of resorption in each should ideally Sections of the gastrointestinal tract are considered. Because that takes place within a section of the gastrointestinal canal8 Resorption et al. on the passage speed, on the surface and numerous permeability criteria.

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hängt, 1st es verständlich, daß diese Paktoren kaum alle Berücksichtigung finden können. Aus diesem sowie aus technologischen Gründen, die die Massenherstellung derartiger Depotfonnen betreffen, hat man sich bislang hauptsächlich darauf beschränkt, Depotfonnen herzustellen, die den Wirkstoff lediglich über längere Zeit allmählich freisetzen.depends, it is understandable that hardly any consideration should be given to these factors can find. For this, as well as for technological reasons that affect the mass production of such depot trays, So far, it has mainly been limited to producing depot fountains that only contain the active ingredient over a longer period of time Gradually release time.

In diesem Zusammenhang sind beispielsweise Depotformen bekannt, die den Arzneistoff in einer unlöslichen Gerüstsubstanz enthalten und die beidseitig mit einer Schicht aus Gerüstsubstanz und . darin angeordneter leicht löslicher Arzneisubstanz bedeckt sind " (österr. Patentschrift Nr. 205 671). Wie dort angegeben und durch Versuche bestätigt wurde, ist damit eine pro Zeiteinheit konstante Auelösung des Wirkstoffes jedoch nicht möglich. Die Auslösung zeigt vielmehr mit der Zeit einen exponentiellen Abfall. Dies ist ohne weiteres verständlich, wenn man bedenkt, daß die mit der Umgebung in Austausch stehende Tablettenoberflache zunehmend geringer wird.In this context, depot forms are known, for example, which contain the medicinal substance in an insoluble structural substance and on both sides with a layer of framework substance and. easily soluble medicinal substance arranged therein are covered "(Austrian Patent No. 205 671). As stated there and by Experiments has been confirmed, a constant dissolution of the active ingredient per unit of time is not possible. The trigger rather shows an exponential decrease over time. This is easily understandable when you consider that with the environment in exchange standing tablet surface increasingly smaller will.

line andere Tablettenform, die mit dem Ziel entwickelt wurde, über mehrere Stunden eine gleichmäßige Substanzfreisetzung pro Zeiteinheit zu erreiohen, ist in der US-Patentschrift Nr. 3.146.169 und in der entsprechenden deutschen Patentschrift Nr. 1 298 238 beschrieben. Hierbei wird ein den Arzneistoff enthaltender Tablettenkern durch Drucküberzug mit einer unlöslichen und unverdaulichen Hülle überzogen, die an einer Stelle eine kreisförmige Aussparung hat. Wie dort beschrieben und durch in vitro-Versuche belegt, kommt es durch dieses Loch zu einer solchen freigäbe der Wirksubstanz, daß in gleichen Zeiten weitgehend gleiche Substanzmengen in Lösung gehen und damit zur Resorption zur Verfügung stehen. Das bedeutet, daß die in Abhängigkeit von der Zeit insgesamt freigesetzte Arzneistoffmenge linear zunimmt. Diese Depotform ist jedoch nur brauchbar für Arzneistoffe, die in verschiedenen Darmabschnitten in gleichem Ausmaß resorbiert werden.line another tablet shape that was developed with the aim of To achieve a uniform release of substance per unit of time over several hours is described in the US patent No. 3,146,169 and in the corresponding German patent specification No. 1,298,238. Here, one containing the drug is used Tablet core by pressure coating with an insoluble one and coated indigestible shell, which has a circular recess at one point. As described there and by in Vitro tests have shown that this hole leads to such a hole the active substance would allow largely the same amounts of substance to dissolve in the same times and thus to be resorbed be available. This means that the total amount of drug released as a function of time is linear increases. However, this depot form can only be used for medicinal substances that are absorbed to the same extent in different sections of the intestine will.

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Es gibt jedoch zahlreiche Substanzen, deren Resorption im Verlauf des Magen-Darrn-Kanals deutlich abnimmt und die insbesondere im Verlaufe des Dünndärme, je weiter sie vom Magen ausgehend nach unten gelangen, immer weniger gut resorbiert werden. Um für solche Arzneisubstanzen eine über längere Zeit anhaltende und gleichmäßige Wirkung zu erreichen, muß die abnehmende Resorption in den unteren Darmabschnitten durch eine vermehrte Wirkstofffreigäbe kompensiert werden, d. h., die Wirkstofffreisetzung muß in Abhängigkeit von der Zeit fortlaufend zunehmen. Das ist damit gleichbedeutend, daß die in Abhängigkeit von der Zeit inagesamt freigesetzte Arzneistoffmenge exponentiell zunimmt.However, there are numerous substances whose absorption over the course of time of the gastrointestinal tract decreases significantly and that in particular in the The farther it goes from the stomach towards the small intestine get down, are less and less well absorbed. In order for such medicinal substances to be sustained and uniform over a longer period of time To achieve an effect, the decreasing absorption in the lower intestinal sections must be achieved through an increased release of active substances be compensated, d. That is, the drug release must increase continuously as a function of time. This is synonymous with that the total amount of drug released as a function of time increases exponentially.

Der vorliegenden !irfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, auf einfache und wirtschaftlich durchführbare Weise zu Depotformen < zu gelangen, die innerhalb der interessierenden Zelträume eine exponentiell zunehmende Arzneistofffreigäbe aufweisen. Daneben soll das Ausmaß der Arzneistofffreigäbe in Abhängigkeit von der Zeit in einfacher Weise gesteuert werden können.The present invention is therefore based on the object simple and economically feasible way to deposit forms < to arrive, which have an exponentially increasing drug release within the tent rooms of interest. Besides should be the extent of the drug release depending on the Time can be controlled in a simple manner.

Die vorliegende Erfindung löst die gestellte Aufgabe dadurch, daß auf den größten Teil der Oberfläche einer Kugel oder eines aus mehreren Kugeln zusammengesetzten Wirkstoffkernes ein unlöslicher Überzug aufgebracht wird. Die Aussparung im Überzug, die vorzugsweise rund ist, ermöglicht den Austritt gelösten Materials aus dem Wirkstoffkern. Der Überzug des Dragees wird vorzugsweise aus einem Material hergestellt, welches in den Säften des menschlichen und tierischen Magen-Darm-Kanals im wesentlichen unlöslich, unverdaulich, nicht resorptionsfähig und gegenüber dem eingeschlossenen Medikament im wesentlichen undurchlässig ist. Vorzugsweise behält es seine 3?orm für beträchtliche Zeit, z, B. wenigstens für 6 Stunden bei und erweicht nur zur Entleerung mit dem Dickdarminhalt.The present invention achieves the stated problem in that an insoluble coating is applied to the largest part of the surface of a sphere or an active substance core composed of several spheres. The recess in the coating, which is preferably round, enables dissolved material to escape from the active substance core. The coating of the dragee is preferably made of a material which is essentially insoluble, indigestible, non-resorbable and essentially impermeable to the enclosed medicament in the juices of the human and animal gastrointestinal tract. Preferably it maintains its 3? Form for a considerable time, for example at least 6 hours, and only softens for emptying with the colon contents.

Zar Herstellung solcher Depotdragees kann man entweder nach dem Drucküberzugsverfahren vorgehen oder die vollständig von einer unlöslichen Hülle Überzogenen Wirkstoffkugeln anbohren. Das zuletzt genannte Vorgehen des Anbohrens hat den besonderen Vorteil,For the production of such depot dragees you can either proceed according to the pressure coating process or completely from one Insoluble shell Drill coated spheres of active ingredient. The last-mentioned drilling procedure has the particular advantage

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daß der kugelige Wirkstoffkern in gewünschtem Ausmaß mitbetroffen werden kann« Die Einstellung der Arzneistofffreigäbe pro Zeiteinheit hängt nämlich neben der Löslichkeit des Medikamententeils,, vor allem von dem Durchmesser und der Tiefe des Bohrloches ab. Durch vorzugsweise Variation von Durchmesser und Tiefe des Bohrloches kann dann in einfachen Versuchen das gewünschte Ausmaß der exponentiell mit der Zeit zunehmenden Arzneistofffreigabe ermittelt werden. Als Medikament können praktisch alle Substanzen Verwendung finden, die sich mit oder ohne Hilfsstoffe nach den Prinzipien der galenischen Technologie in Kugelform bringen las- * sen. Als Überzüge können Kunststoffe, Lacke oder andere Materialien verwendet werden, die im wesentlichen unlöslich, unverdaulich, nicht resorptionsfähig, dem eingeschlossenen Medikament gegenüber im wesentlichen undurchlässig sind und beim Bohren möglichst nicht splittern.that the spherical active substance core is also affected to the desired extent can be «The setting of the drug releases per unit of time depends on the solubility of the drug part, mainly on the diameter and depth of the borehole. By preferably varying the diameter and depth of the borehole the desired extent of the drug release, which increases exponentially over time, can then be determined in simple experiments will. Practically all substances that can be used with or without auxiliaries according to the Bringing principles of galenic technology into spherical form * sen. Plastics, lacquers or other materials can be used as coatings are used that are essentially insoluble, indigestible, non-resorbable, compared to the enclosed medicament are essentially impermeable and, if possible, do not splinter when drilling.

Bei der Herstellung derartiger Depotdragees ist es weiterhin möglich, das Bohrloch durch Aufbringen eines zusätzlichen Überzuges über das Gesamtdragee teilweise oder vollständig auszufüllen bzw. zu verschließen.In the production of such depot dragees, it is still possible to drill the hole by applying an additional coating To be filled in partially or completely over the entire dragee or to close.

In den Figuren I, II, III und IV sind vier der erfindungsgemäß hergestellten Drageetypen im Vertikalschnitt und in Aufsicht |- wiedergegeben. Die Figur I zeigt eine arzneistoffenthaltende Kugel (a), die von einer unlöslichen Hülle (b) überzogen ist, welche eine kreisförmige Aussparung (c) enthält» Durch diese Aussparung kann das Medikament austreten. Figur II zeigt ein entsprechendes Dragee, dessen Wirkstoffkern (a) und unlöslicher Überzug (b) derart angebohrt worden sind, daß das Bohrloch (c) bis in die Mitte des Wirkstoffkernes reicht,, Figur ΪΙΙ zeigt ein entsprechendes Dragee wie Figur II, bei dem jedoch ein zusätzlicher arzneistoffenthaltender Überzug, der gleichzeitig das Bohrloch verschließt (d) aufgebracht wurde« Dieser arzneistoffenthaltende Überzug geht zuerst in Lösung und stellt damit z_a B₀ im Magen für eine initiale Resorption Substanz zur Verfügung. Beim anschließenden Transport durch den Darm kommt es dann zur gewünschten exponentiell mit der Zeit zunehmenden Arzneistpff-In FIGS. I, II, III and IV, four of the coated tablet types produced according to the invention are shown in vertical section and in plan view. Figure I shows a drug-containing ball (a) which is covered by an insoluble shell (b) which contains a circular recess (c). The drug can escape through this recess. FIG. II shows a corresponding coated tablet, the active ingredient core (a) and insoluble coating (b) of which have been drilled in such a way that the drill hole (c) extends into the middle of the active ingredient core, FIG however, an additional drug-containing coating, which simultaneously closes the well (d) was applied "This drug-containing coating is first in solution, and thus, for _a B ₀ in the stomach for an initial absorption substance. During the subsequent transport through the intestine, the desired medicinal potency, which increases exponentially over time, occurs.

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freisetzung. Die Figur IY zeigt einen aus zwei Kugeln "zusammengesetzten" Wirkstoffkern (a), der von einer unlöslichen Hülle überzogen ist (b), welche an beiden Enden bis in den Wirkstoffkern hinein angebohrt worden ist (c). Die dargestellte endgültige Form eines Zylinders mit halbkugelförmigen Enden entsteht _, dadurch, daß der zwischen den zwei aneinander stoßenden Kugeln bestehende Zwischenraum entweder mit Wirksubstanz oder mit inerten Material ausgefüllt wird.release. The figure IY shows a "composed" of two balls Active ingredient core (a), which is covered by an insoluble shell (b), which extends into the active ingredient core at both ends has been drilled into (c). The final shape shown is a cylinder with hemispherical ends _, as a result, that the space between the two abutting balls either with active substance or with inert Material is filled out.

Zur experimentellen Überprüfung der erfindungsgemäß hergestellten Dragees wurden die folgenden Versuche-durchgeführt: Kugelförmige Dragees, die neben der Füllmasse (Traubenzucker 64,8 #, Puderzucker 31,6 #, Stearinsäure 2,6 #) zu 1 # den Farbstoff Evans Blau enthielten und deren Oberfläche mit einer unlöslichen lackschicht überzogen war, wurden entsprechend der Darstellung in Figur I entweder einseitig zur Abtragung der unlöslichen Hülle angebohrt oder entsprechend der Darstellung in Figur II von einer Seite durch den Überzug bis zur Mitte des Kerns hin angebohrt. Das Löseverhalten der Dragees wurde bei konstanter Temperatur (37° + I⁰C) in einer Schüttelmaschine untersucht. Die nach verschiedenen Zeiten entnommenen Dragees, die vor den Löseversuchen gewoggnn worden waren, wurden getrocknet, gewogen, dann völlig gelöst, wiederum getrocknet und schließlich das Gewicht der unlöslichen Hülle bestimmt. Aus den jeweiligen Gewichtsdifferenzen wurde der prozentuale Anteil des in Lösung gegangenen Materials bestimmt. Außerdem wurde von jedem Dragee aus der in der Lösung gemessenen Farbstoffkonzentration der prozentuale Anteil, der sich gelöst hatte, ermittelt. Für jede Versuchsperiode wurden jeweils 5 Dragees in einzelnen Behältern benutzt und Mittelwerte aus den Messungen der Gewichtsabnahme sowie aus den Farbstoffbestimmungen errechnet. Die Unterschiede der mit beiden Methoden erhaltenen Mittelwerte für den prozentualen Anteil, der sich gelöst hatte, waren mit höchstens ± 2 % sehr gering.The following tests were carried out to experimentally check the coated tablets produced according to the invention: Spherical coated tablets which, in addition to the filling material (grape sugar 64.8 #, powdered sugar 31.6 #, stearic acid 2.6 #), contained 1 # the dye Evans blue and their The surface was covered with an insoluble lacquer layer, were either drilled on one side to remove the insoluble shell, as shown in FIG. The dissolving behavior of the coated tablets was investigated in a shaking machine at constant temperature (37 ° + I ^{0 C).} The coated tablets removed after different times, which had been weighed before the dissolution tests, were dried, weighed, then completely dissolved, dried again and finally the weight of the insoluble shell was determined. The percentage of the material dissolved was determined from the respective weight differences. In addition, the percentage of each coated tablet that had dissolved was determined from the dye concentration measured in the solution. For each test period, 5 coated tablets were used in individual containers and mean values were calculated from the measurements of the weight loss and from the dye determinations. The differences between the mean values obtained with the two methods for the percentage that had dissolved were very small with a maximum of ± 2%.

In Vorversuohen mit kugelförmigen Dragees entsprechend der Figur I und der Figur II zeigte sich nach dem Aufschneiden der getrockneten Dragees ein Löseverhalten, das in Abb. 1 wiedergegeben ist.In Vorversuohen with spherical coated tablets according to Figure I. and Figure II showed after cutting open the dried Dragees have a dissolving behavior that is shown in Fig. 1.

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Man erkennt, daß bei den bis zur Mitte.angebohrten Dragees (Reihe A) eine vergleichsweise rasche und angenähert kugelsohalenförmige Auflösung stattfindet. Bei den Dragees, deren unlöslicher Überzug lediglich angebohrt worden war (Reihe B), geht der löseprozeß erwartungsgemäß langsamer· und mehr halbkugelschalenförmig vonstatten. In Ergänzung zu diesen subjektiven Beobachtungen zeigen die Ergebnisse der objektiven Messungen des Löseverhaltens, die in Abb* 2 wiedergegeben sind, daß bis zur Mitte angebohrte Dragees (Kurve A, Lochdurchmesser 3 mm und Kurve B, Lochdurchmesser 2 mm) sowie nur oberflächlich zur Entfernung der unlöslichen Hülle angebohrte Dragees (Kurve G) sich inIt can be seen that the dragees drilled to the middle (Row A) a comparatively quick and approximately spherical-shaped Dissolution takes place. In the case of the coated tablets, the insoluble coating of which was only drilled through (row B), it works As expected, the dissolving process is slower and more hemispherical take place. In addition to these subjective observations, the results of the objective measurements show the Dissolution behavior, which are shown in Fig * 2, that dragees drilled to the middle (curve A, hole diameter 3 mm and curve B, hole diameter 2 mm) and only superficially for removal dragees drilled into the insoluble shell (curve G) move into

" Abhängigkeit von der .Zeit in exponentieller Weise auflösen. Die in der Abb. 2 eingetragenen Meßwerte stellen die Mittelwerte der Gewichtsbestimmungen und Konzentrationsmessungen von je 5 Dragees dar. Die raschere Auflösung der Dragees_ydie in Kurve A gegenüber Kurve B zum Ausdruck kommt, ist dadurch bedingt, daß bei den ersteren das Bohrloch einen größeren Durchmesser (3 mm) als bei den letzteren (Bohrlochdurchmesser 2 mm) hatte. Entsprechendes gilt für die Kurve C, bei der die benutzten Dragees nur oberflächlich zur Entfernung des unlöslichen Überzuges angebohrt worden waren. Das exponentielle Auflösungsverhalten ist in jedem Fall eindeutig. Es erstreckt sich insgesamt auf einen Bereich bis zu ca. 80 % der gesamten löslichen Drageemasse. Diese Ergebnisse zeigen, daß das"Depending on the .Zeit dissolve in an exponential manner. The plotted in Fig. 2 values represent the mean values of the weight determinations and concentration measurements of each 5 dragees is the rapid dissolution of the coated tablets _y which comes in curve A with respect to curve B expressed., Is due to the fact that in the former the bore hole had a larger diameter (3 mm) than in the latter (bore hole diameter 2 mm) The same applies to curve C, in which the dragees used were only superficially drilled to remove the insoluble coating. The exponential dissolution behavior is unambiguous in each case: it extends to a total range of up to about 80% of the total soluble coated tablet. These results show that that

k Ausmaß des exponentiellen Verlaufs sowohl durch den Durchmesser als auch durch die Tiefe des Bohrlochs variiert werden kann. Zusätzliche Variationsmöglichkeiten auf die Gesamtzeit des Freisetzungsverhaltens sind natürlich durch Änderungen in der Zusammensetzung des verpreßten Drageekernes bzw. Variation anderer galenischer Parameter zu erreichen. Weiterhin ist es beispielsweise naheliegend, um die in der Zeiteinheit freigesetzte Substanzmenge zu verdoppeln, entsprechend Figur IV zwei Kugeln zu einem Zylinder mit halbkugeligen Enden zu vereinigen, bzw. ein entsprechend geformtes Rotationsellipsoid herzustellen und beide Enden anzubohren. Insgesamt zeigen diese Versuche, daß es mit Hilfe des beschriebenen Prinzips grundsätzlich möglich ist, jedes gewünschte mit der Zeit in exponentieller Weiae ansteigende Freisetzungaverhalten zu erreichen. k Extent of the exponential course both through the diameter as well as can be varied by the depth of the borehole. Additional possibilities of variation on the total time of the release behavior are of course due to changes in the composition of the pressed tablet core or variations of other galenic drugs To achieve parameters. Furthermore, it is obvious, for example, to double the amount of substance released in the unit of time, according to Figure IV with two balls to form a cylinder to unite hemispherical ends, or a correspondingly shaped Make an ellipsoid of revolution and drill both ends. Overall, these experiments show that with the help of the described In principle, it is possible in principle to achieve any desired release behavior that increases exponentially over time.

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Beim Vergleich, der hier "beschriebenen, kugelförmigen Depotdragees mit den in der US-Patentschrift Fr. 3.146,169 beschriebenen Depottabletten ist zunächst der wichtige Unterschied festzuhalten, daß es sich bei den hier beschriebenen Depotformen um Kugeln, aus Kugeln zusammengesetzte Körper bzw. der Kugelform sehr nahekommende räumliche Anordnungen handelt, während die Depottabletten fl&uh-zylinderförmige bzw. der Zylinderform sehr nahestehende räumliche Anordnungen darstellen. Die erfindungsgemäßen Depotdragees und die in der US-Patentschrift beschriebene Tablettenform haben lediglich gemeinsam, daß der den Wirkstoff enthaltende Kern mit einer im Magen-Darm-Kanal im wesentlichen unlöslichen Hülle überzogen ist, die eine Aussparung besitzt, durch welche der im Inneren enthaltene Arzneistoff in gelöster Form heraustreten kann. Der oben erwähnte grundlegende Unterschied in der räumlichen Gestaltung zwischen beiden Depotformen _t ist gleichzeitig die Basis für das unterschiedliche Freisetzungsverhalten in Abhängigkeit von der Zeit. Ein Vergleich der hier beschriebenen Experimente mit den kugelförmigen Dragees mit den in der US-Patentschrift genannten Versuchsergebnissen, insbesondere den dort in den Tabellen I und II wiedergegebenen Werten für das Freigabeverhalten in Abhängigkeit von der Zeit bestätigt weiterhin die Unterschiede beider Verfahren. Die Werte in Tabelle I und II der US-Patentschrift ergeben, wie die zeichnerische Darstellung der "Sofortabgabe" gegen die Zeit hier in Abb. 3 klar erkennen läßt, ein recht gleichmäßiges Freisetzungsverhalten, d. h. einen weitgehend linearen Kurvenverlauf. Diese Feststellung wird durch eigene Versuche mit Tabletten, d. h. mit flach-zylindrischen Körpern, die entsprechend der Figur V entweder einseitig angebohrt oder wie in der Figur VI dargestellt, im Zentrum ihrer größten Fläche durchgebohrt worden waren, noch weiter bestätigt. Die Abb. 4, deren Meßwerte in entsprechender Weise wie die für kugelförmige Dragees beschriebenen Ergebnisse gewonnen wurden, zeigt sowohl für die nur angebohrten (Kurve A) als auch für die durchgebohrten Tabletten (Kurve B) ein eindeutig lineares Freisetzungsverhalten an.When comparing the spherical depot dragees described here with the depot tablets described in US Pat. No. 3,146,169, the important difference must first be noted that the depot shapes described here are spheres, bodies composed of spheres or spherical shape The depot tablets according to the invention and the tablet form described in the US patent only have in common that the core containing the active ingredient with a core in the gastrointestinal tract channel is coated substantially insoluble casing which has a recess through which the drug is contained inside can emerge in dissolved form. the above-mentioned basic difference in the spatial configuration between the two depot forms _t is also the basis for the different release behavior as a function of time. A comparison of the experiments described here with the spherical coated tablets with the test results mentioned in the US patent specification, in particular the values given there in Tables I and II for the release behavior as a function of time further confirms the differences between the two processes. The values in Tables I and II of the US patent show, as the graphic representation of the "immediate release" versus time here in Fig. 3 clearly shows, a fairly uniform release behavior, ie a largely linear curve. This finding is further confirmed by our own experiments with tablets, ie with flat-cylindrical bodies which, according to FIG. V, were either drilled on one side or, as shown in FIG. VI, drilled through in the center of their largest area. Fig. 4, the measured values of which were obtained in the same way as the results described for spherical coated tablets, shows a clearly linear release behavior both for the only drilled (curve A) and for the drilled through tablets (curve B).

Die eigenen experimentellen Ergebnisse zusammen mit den in der US-Patentschrift berichteten Befunden zeigen den Unterschied imOur own experimental results together with those in the Findings reported in US patent show the difference in the

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zeitlichen Freisetzungsverhalten zwischen den kugelförmigen Dragees und den flach-zylindrischen Formen eindeutig.Temporal release behavior between the spherical coated tablets and the flat-cylindrical shapes.

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Claims

Claim

Depot dragees with exponential release of active ingredient, characterized in that the active ingredient core has a spherical shape or is composed of several balls which are covered by an insoluble and indigestible shell,
which has recesses at one or more points which can reach into the active ingredient core in the form of a hole.

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