DE2057853A1

DE2057853A1 - Process for the manufacture of drug pellets

Info

Publication number: DE2057853A1
Application number: DE19702057853
Authority: DE
Inventors: Gerhart Rothgang; Gerhard Simon
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1970-11-25
Filing date: 1970-11-25
Publication date: 1972-06-15
Also published as: CH566810A5; US3782993A; GB1370479A; DE2057853B2; JPS5218248B1; AT307621B; FR2115947A5

Description

Arzneimittel werden häufig in Form kleiner Kügelchen angewandt, die entweder als solche oral eingenommen werden oder in Gelantine-Kapseln eingeschlossen und in dieser Form verabreicht werden« Die Arzneimittelkügelchen werden in der Weise hergestellt, daß man ein Saatmaterial, das aus Zuckerkristallen, Wirkstoffkristallen oder aus gegebenenfalls wirkstoffhaltigen Granulaten bestehen kann, im Dragierkessel mit einer Bindemittellösung befeuchtet und anschliessend soviel Wirkstoffpulver einstreut, daß der größte Teil des Pulvers an der Saat haften bleibt und ein kleiner Teil des Pulvers in trockener Form zwischen den Teilchen zurückbleibt. Sodann wird das Lösungsmittel, meist Wasser oder Wasser-Alkohol-Gemische, durch Einblasen von Luft oder im Trockenschrank verdunstet· Das zwischen den Partikeln verbliebene trockene Wirkstoffpulver wird abgesiebt. Diese Arbeitsgänge, d.h. Befeuchten, Wirkstoffpulverzugabe, Trocknen und Absieben werden so oft wiedernolt, bis eine hinreicnend große Wirkstoffmenge auf das Saatmaterial aufgebracht worden ist. In der Regel liegt der Wirkstoffgehalt, sofern nicht eine wirkstoffhaltige Saat verwendet wurde, bei 4o bis 7° Gew.-^.Medicines are often used in the form of small beads that are either taken orally as such or enclosed in gelatin capsules and administered in this form are «The drug globules are produced in such a way that a seed material, which consists of sugar crystals, active ingredient crystals or optionally granules containing active ingredients can exist in the coating pan moistened with a binder solution and then sprinkled in as much active ingredient powder that the largest part of the powder remains attached to the seed and a small part of the powder remains in dry form between the particles. The solvent, usually water or water-alcohol mixtures, is then blown in with air or in Drying cabinet evaporates · The dry active ingredient powder remaining between the particles is sieved off. These Operations, i.e. moistening, adding active ingredient powder, drying and sieving are repeated until a sufficiently large amount of active ingredient has been applied to the seed material is. As a rule, the active ingredient content is, if not one active ingredient-containing seeds were used at 4o to 7 ° wt .- ^.

Das beschriebene Verfahren ist insbesondere durcn die Arbeitsgänge des Trocknens und des Absiebens zeitraubend und arbeitsintensiv. Auf das Absieben kann jedoch nicht verzichtet werden, weil sich aus dem freien Pulver bei der Zugabe der Bindemittellösung sogenannte "wilde Saat" bildet, die eine sehr heterogene Partikelgrößenverteilung nach sich zieht. Ebenso kann man nicht auf die Anwendung eines Pulverüberschusses verzichten, da dieser das Zusammenbacken der Partikel beim Trocknen verhindert. Das Trocknen nach jeder Auftragsschicht ist wiederum deshalb unerläßlich, weil dieThe method described is particularly important due to the operations drying and sieving time consuming and labor intensive. However, sieving cannot be dispensed with because so-called "wild seeds" are formed from the free powder when the binder solution is added, which results in a very heterogeneous particle size distribution. Likewise, you cannot do without the use of an excess of powder, as this causes the Prevents particles from drying. Drying after each layer of application is again essential because the

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aufgebrachte Hülle im feuchten Zustand keine ausreichende Festigkeit aufweist. Liegt ein Pulverübersenuß vor, so ist die Wirkstoffhülle verhältnismäßig trocken und krümelig und kann bei der Bewegung der Masse abplatzen. Wird ohne Pulverüberschuß gearbeitet, so ist die Wirkstoffhülle weich und plastisch, so daß die Partikel ihre Kugelform verlieren, ihre Fließfähigkeit verlieren und zu Klumpen zusammenbacken.applied shell does not have sufficient strength in the moist state. If there is an excess of powder, so the active ingredient shell is relatively dry and crumbly and can flake off when the mass moves. If you work without an excess of powder, then the active ingredient shell is soft and plastic, so that the particles lose their spherical shape, lose their fluidity and become lumps caking.

Nach dem Verfahren der Erfindung können Arzneimittelkügelchen mit honem Wirkstoffgehalt ohne die Arbeitsgänge des Trocknens und Absiebens hergestellt werden. Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß das wirkstoffhaltige Pulver mit einer bestimmten Flüssigkeitsmenge eine Konsistenz annimmt, bei der die Kügelcnen aucn in Abwesenneit trockenen Pulvers nicnt verkleben oder deformiert werden oder beim Bewegen der Masse zerfallen. Die Flüssigkeitsmenge, die in einem bestimmten System aus. einem wirkstoffhaltigen Pulver, einem Bindemittel und einer das Bindemittel lösenden Flüssigkeit erforderlich ist, um die beschriebene Konsistenz zu erreicnen, wird nachfolgend als die "kritische Flüssigkeitsaufnahme¹¹ bezeichnet.According to the method of the invention, drug beads having the active ingredient content can be prepared without the operations of drying and sieving. The invention is based on the finding that the active ingredient-containing powder, with a certain amount of liquid, assumes a consistency at which the spheres do not stick or become deformed or disintegrate when the mass is moved, even in the absence of dry powder. The amount of fluid that is made up in a given system. an active ingredient-containing powder, a binding agent and a liquid dissolving the binding agent is required in order to achieve the described consistency, is referred to below as the "critical liquid uptake ¹¹ ".

Die Erfindung betrifft ein Verfanren zur Herstellung von Arzneimittelkügelcnen durcn abwecnseIndes Auftragen einer flücntigen Flüssigkeit und eines wirkstoff rial tlgeri Pulvers, wobei eine dieser Komponenten ein in der Flüssigkeit lösliches Bindemittel entnält, auf ein Saatmaterial, das in einem Dragierkessel bewegt wird, wobei erfindungsgemäß die jeweils zugegebene Flüssigkeitsinenge der kritiscnen Flüssigkeitsaufnanme der anscniießend zuzugebenden Pulvermenge entspricht.The invention relates to a method for producing drug pellets by alternately applying a volatile liquid and an active ingredient rial tlgeri powder, one of these components containing a binder soluble in the liquid, onto a seed material which is contained in a coating pan is moved, according to the invention the The amount of liquid added in each case is the critical liquid uptake corresponds to the amount of powder to be added subsequently.

DLe kritiscne Flüssigkeitsaufnanme, die zahlenmäßig in Gramm Flüssigkeit je loo g Pulver ausgedrückt wird, 1stThe critical fluid absorption, which is numerically in Grams of liquid per loo g of powder is expressed 1st

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für jedes System von Einzelkomponenten verschieden und muß durch Vorversuche, die nachfolgend beschrieben werden, bestimmt werden. Zur groben Orientierung stellt man aus dem Pulver und der Flüssigkeit eine Masse her, die weder klebt noch stark krümelt. Von dem dabei ermittelten Verhältnis, von Pulver und Flüssigkeit ausgehend, werden eine Anzahl weiterer Massen mit höherem und geringerem Flüssigkeitsgehalt durch intensives Verkneten hergestellt, so daß die Endpunkte dieser Reihe eine eindeutig klebende Masse einerseits und eine eindeutig krümelige Masse andererseits darstellen. Zwischen diesen Endpunkten liegt der Bereich der kritischen Flüssigkeitsaufnahme. Eine in diesem Bereich liegende Masse kann zu einer festen Kugel zusammengepreßt werden, die beim freien Fall aus 5o cm Höhe auf eine ebene Unterlage weder aufreißt oder zerbricht noch stark deformiert wird. Die Masse setzt einer Verformung einen spürbaren Widerstand entgegen; sie reißt beim Rollieren zu einem Strang auf und zerfällt in größere Brocken. Die zu einer Kugel zusammengepreßte Masse läßt sich mit einer scharfen Bruchfläche in zwei Teilstücke zerbrechen, ohne daß es vor dem Bruch zur Einschnürung oder zum Fadenziehen kommt. Die beiden Bruchstücke können an den Bruchflächen passend zusammengefügt werden. Massen von geringerem Flüssigkeitsgehalt bilden beim Zerbrechen mehr als zwei Bruchstücke, während Massen von höherem Flüssigkeitsgehalt nicht zu einem Zeitpunkt durcn den ganzen Körper hindurch brechen, sondern die Bruchfläche innerhalb einer endlichen Zeitspanne ausbilden, d.h. solange der Riß durch den Körper fortschreitet, wird der noch zusammenhängende Teil plastisch verformtj in beiden Fällen lassen sich die Bruchstücke nicht mehr passend zusammenfügen. Zur besseren Abgrenzung des Bereichs der kritiscnen Flussigkeitsaufnanme dienen die in der nacnfolgenden Tabelle angegebenen Prüfmethoden. Die Prüfkörper werden zweckmäßig so hergestellt, daß zunächst einedifferent for each system of individual components and must be determined by preliminary tests, which are described below will. For a rough orientation, a mass is made from the powder and the liquid, which is neither sticky still crumbles heavily. Based on the determined ratio of powder and liquid, a number are calculated further masses with higher and lower liquid content produced by intensive kneading, so that the end points this row represent a clearly adhesive mass on the one hand and a clearly crumbly mass on the other hand. The critical fluid intake area lies between these endpoints. A mass lying in this area can be compressed into a solid ball, which when free falling from a height of 5o cm onto a flat surface neither tears or breaks or is severely deformed. The mass opposes a deformation with a noticeable resistance; it tears into a strand when rolling and disintegrates into larger chunks. The mass compressed into a ball can be broken into two pieces with a sharp fracture surface without constricting or constricting before the fracture comes to the threading. The two fragments can be fitted together to fit on the fracture surfaces. Masses of lesser Liquid content form more than two fragments when broken, while masses with higher liquid content not throughout the body at a time break, but rather form the fracture surface within a finite period of time, i.e. as long as the crack through the body As the part progresses, the part that is still connected is plastically deformed. In both cases, the fragments cannot be released more fitting together. The in the test methods specified in the following table. The test specimens are expediently produced in such a way that initially one

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eindeutig zu feuchte Masse hergestellt wird, die man durch allmähliches Einarbeiten von trockenem Pulver über den Bereich der kritischen Flüssigkeitsaufnahme in eine eindeutig zu trockene Masse überführt, und dann in umgekehrter Richtung verfährt, d.h. in eine zu trockene Masse allmählich immer mehr Flüssigkeit einarbeitet. Dabei wird der Bereich der kritischen Flüssigkeitsmenge in beiden Richtungen durchlaufen.clearly too moist mass is produced, which can be obtained by gradually incorporating dry powder over it the area of critical fluid absorption is transformed into a mass that is clearly too dry, and then vice versa Direction moves, i.e. gradually working more and more liquid into a mass that is too dry. It will the area of the critical amount of liquid traversed in both directions.

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?Γ Uf :ί L'" DC Γ Ui id
Pr-ürn.c ^nocier—— ■ - ''
? Γ Uf : ί L '"DC Γ Ui id
Pr-ürn.c ^ nocie Obernalb der
kritischen Flüssig
keit saufnanmeObernalb the
critical fluid
saufnanme Innernalb der
kritischen Plüssig-
ke i ts aufnahmeInside the
critical Plüssig-
no recording Unterhalb der
kritischen Plüssig-
ke itsaufnähmeBelow the
critical Plüssig-
no recording Pall einer Kugel
von ca 5 crr. Dur cn-
no Q Cu Ci Ci "^** Clic* ^ Λ /"tu;
UlC O O O _ CU.L^»w> „V^* v--J.il
Köne auf ein« ctoue
Unterlage
Durcnbrecnen einer
Kugel von ca. 5 cm
Dur en:.T2 s s e r.Pall a ball
from about 5 crr. Major cn-
no Q Cu Ci Ci "^ ** Clic * ^ Λ /"tu;
UlC OO O _ CU.L ^ »w>" V ^ * v--J.il
Kings on a «ctoue
document
Throw a
Ball of approx. 5 cm
Dur en: .T2 sse r. Zerfällt nicht,
wird verformt.Does not disintegrate
is deformed. Zerfällt nicht, wird
höchstens an der Auf
schlagstelle leicht
eingedrückt.
Höchstens feine RisseDoesn't disintegrate, will
at most at the on
impact point slightly
depressed.
At most fine cracks Zerfällt oder reißt
stark auf.Disintegrates or cracks
strong on. Ausrollieren zu einem
zylinderischen Strang
von 1-2 cm Durcnmes-
ser (nacn Art der Pil
lennersteilung)Roll out to one
cylindrical strand
1-2 cm in diameter
ser (according to the type of pil
graduation) Bricht allmählich un
ter Einschnürung und
ggf. Padenzienen,
Brucnflächen passen
nicnt zusammen.Gradually breaks
ter constriction and
if necessary Padenzienen,
Bridge surfaces fit
not together. Bricht in 2 Teilstücke,
scharf ausgebildete zu
sammenpassende Bruch-
fläcnen.Breaks in 2 pieces,
sharply trained too
matching fractional
surface. Bricht in mehr als 2
Teilstücke, zerkrü
melt mehr oder weni
ger.Breaks in more than 2
Cuts, crumbled
melts more or less
ger. Plastischer Strang,
keine Rißbildung.Plastic strand,
no cracking. Strang wird rissig,
Masse nicht mehr rol-
lierbar.Strand is cracked,
Mass no longer roll-
manageable. Krümelige nicht rol-
lierbare Masse.Do not roll crumbly
calculable mass.

K) O (Jl ~<l COK) O (Jl ~ <l CO cncn

Die kritische Flussigkeitsaufnanme je loo g Pulver liegt in der Regel in der Größenordnung von Io bis Jo g. Im Einzelfall liegen die untere und die obere Grenze der kritischen Flüssigkeitsaufnahme um Io bis 2o % auseinander; sie kann z.B. im Bereich von 2o bis 22 oder 2o bis 24 g je loo g Pulver liegen. Es kann jedoch Fälle geben, in denen die kritische Flussigkeitsaufnanme von den hier beispielhaft genannten Werten erheblich abweicnt. Im Falle tnixotroper oder dilatanter Gemische können die beschriebenen Prüfmethoden zu fehlerhaften Ergebnissen führen. In diesen Fällen wird man die kritiscne Flussigkeitsaufnanme am sichersten anhand der Neigung zu kleben oder zu krümeln ermitteln.The critical liquid uptake per loo g of powder is usually in the order of magnitude of Io to Jo g. In individual cases, the lower and upper limits of the critical fluid intake are 10 to 20 % apart; it can, for example, be in the range from 20 to 22 or 20 to 24 g per 100 g of powder. However, there may be cases in which the critical liquid uptake deviates considerably from the values given here by way of example. In the case of nixotropic or dilatant mixtures, the test methods described can lead to incorrect results. In these cases, the most reliable way of determining the critical liquid absorption is the tendency to stick or crumble.

Für die praktische Durchführung des Verfahrens wird die für jede aufzutragende wirkstoffhaltige Scnicht eingesetzte Flüssigkeitsmenge so gewänlt, daß sie innernalb der kritischen Flussigkeitsaufnahme der nachfolgend zuzuführenden Pulvermenge liegt; lediglich zu Beginn des Verfanrens kann eine größere Flüssigkeitsmenge erforderlich sein, wenn das Saatmaterial etwas Flüssigkeit aufsaugt» Wenn die Gefahr besteht, daß laufend ein Teil der Flüssigkeit durch Verdunstung verloren gent, ist eine Flüssigkeitsmenge an der oberen Grenze des kritischen Bereichs vorteilhaft. Die Absolutmenge der einzelnen Flüssigkeitszugaben soll so bemessen sein, daß die zu beschichtenden Partikel gleicnmäßig befeuchtet, aber nicnt erneblich aufgeweicht werden. Eine Aufteilung der insgesamt aufzutragenden Flüssigkeits- und Pulvermenge in ό bis 15 Portionen 1st im allgemeinen zweckmäßig, jedocn kann die Anzaril der Portionen auch ernünt und die Absolutmengen pro Portion entsprechend vermindert werden. Man kann auf diese Weise zu einer mehr oder weniger kontinuierlLcnen Flüssigkeits- und Pulverzugabe gelangen. Das Pulver wird jeweils zugegeben, wenn die Flüssigkeit gleicnmäßig verteilt ist. Die entstehenden Kügelcnen wirken trocken, verkleben nicnt untereinander, enthalten jedocn kein loses Pulver auf der Oberfläcne. Sobald dieFor the practical implementation of the method, the amount of liquid that is not used for each active ingredient-containing amount of liquid to be applied is chosen so that it lies within the critical liquid uptake of the amount of powder to be subsequently added; a larger amount of liquid may only be required at the beginning of the sedimentation, when the seed material soaks up some liquid. The absolute amount of the individual liquid additions should be such that the particles to be coated are equally moistened but not significantly softened. It is generally advisable to divide the total amount of liquid and powder to be applied into ό to 15 portions, but the number of portions can also be reduced and the absolute amounts per portion reduced accordingly. In this way, a more or less continuous addition of liquid and powder can be achieved. The powder is added when the liquid is evenly distributed. The resulting spheres appear dry, do not stick to one another, but do not contain any loose powder on the surface. As soon as the

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Pulvermenge gleichmäßig verteilt ist und die Partikel gut ausgerundet sind, können erneut Flüssigkeit und Pulver zugesetzt werden. Erst, wenn die gesamte Flüssigkeits- und Pulvermenge verbraucht ist, wird durch Einblasen von Luft oder im Trockenschrank getrocknet. Die Kügelchen, die bis dahin durch leichten Druck zerkrümelt werden konnten, verfestigen sich beim Trocknen· Sie können anschließend in bekannter Weise mit weiteren Überzügen beschichtet werden.The amount of powder is evenly distributed and the particles are well rounded, liquid and again can Powder can be added. Only when the entire amount of liquid and powder has been used up is it blown in dried by air or in a drying cabinet. The globules, which until then crumbled by applying light pressure solidify on drying · You can then in a known manner with further coatings be coated.

Durch den Portfall des Zwischentrocknens und des Aussiebens wird die Arbeitszeit zur Erzeugung einer Charge fertiger Arzneimittelkügelcnen von 8 Stunden beim herkömmlichen Verfahren auf 2 bis 4 Stunden beim Verfahren der Erfindung herabgesetzt.Due to the port case of intermediate drying and sieving, the working time for generating a batch becomes more finished Drug pellets from 8 hours in the conventional method to 2 to 4 hours in the method of the invention degraded.

Das Verfahren der Erfindung ist praktiscn mit allen bei der Herstellung von Arzneimittelkügelchen üblichen Wirk- und Hilfsstoffen durchführbar. Als Saat können in bekannter Weise Zuckerkristalle oder Nonpareilles aller Größen, vorzugsweise von o,5 bis 1,5 mm Durchmesser oder engere Kornfraktionen verwendet werden. Ebenso können Wirkstoffkristalle oder -granulate, Kunstharzperlen oder Pflanzensamen, wie Rapssamen, von ähnlicher Größe verwendet werden.The process of the invention is practicable with all of the active ingredients commonly used in the manufacture of drug beads. and auxiliary materials feasible. Sugar crystals or nonpareils of all sizes, preferably, can be used as seeds in a known manner 0.5 to 1.5 mm in diameter or smaller grain fractions can be used. Active ingredient crystals can also be used or granules, synthetic resin beads, or plant seeds such as rapeseed of a similar size can be used.

Der Wirkstoff kann in reiner Form oder vermischt mit anderen Wirkstoffen oder neutralen Hilfsstoffen eingesetzt werden. Man kann auch ein Gemisch mehrerer verschiedener Wirkstoffe einsetzen oder in verschiedenen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe auftragen. Sofern die Saat einen Wirkstoff enthält, kann dieser mit dem Wirkstoff der Hülle gleich oder davon verschieden sein.The active ingredient can be used in pure form or mixed with other active ingredients or neutral auxiliaries. You can also use a mixture of several different active ingredients or different ones in different layers Apply active ingredients. If the seed contains an active ingredient, this can be the same as or with the active ingredient of the casing be different from it.

Die Arzneimittelkügelcnen werden unter Verwendung eines anThe drug pellets are injected using an

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sich üblichen Bindemittels, wie z.B. Zucker, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Alginat, Gummi arabicum, Gelatine usw. nergestellt. Das Bindemittel kann ein Bestandteil der Pulverkomponente oder in der flüssigen Komponente gelöst sein₀ Diese wird so gewählt, daß sie das Bindemittel, jedoch nicht den Wirkstoff, löst. In vielen Fällen ist Wasser oder dessen Gemisch mit Alkoholen, wie Isopropylalkonol, oder Aceton geeignet. Leichtflüchtige Lösungsmittel verkürzen die Trockenzeiten am Ende des Verfanrens.customary binders, such as sugar, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, alginate, gum arabic, gelatin, etc. The binder may be a component of the powder component or dissolved in the liquid component ₀ This is so selected that, however, does not dissolve the binder of the active ingredient. In many cases, water or its mixture with alcohols such as isopropyl alcohol or acetone is suitable. Highly volatile solvents shorten the drying times at the end of the confinement.

Die so nergestellten Pellet können dann in üblicher Art und Weise mit farbigen oder farblosen Lackscnichten, Wacnsüberzügen oder ännlicnen Überzügen versehen werden, die zusätzlich noch eine besondere Wirkung auf die Freigabe des darin enthaltenden Wirkstoffes ausüben. Sie können
z.B. magensaftresistent oder halbdurchlässig sein und
dadurcn eine zeitlich gesteuerte Wirkstoffabgabe besitzen. Solche Pellet werden u.U. in Maschinen in Hartgelatinekapseln in üblicher Weise abgefüllt.The pellets produced in this way can then be provided in the usual way with colored or colorless lacquer coatings, wax coatings or similar coatings, which additionally have a special effect on the release of the active ingredient contained therein. You can
e.g. be gastro-resistant or semi-permeable and
because of this they have a time-controlled release of the active substance. Such pellets are filled into hard gelatine capsules in machines in the usual way.

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Example 1:

In einen Dragierkessel werden 15 kg Zuckerkristalle zwischen o,5 und o,75 "im Durchmesser eingelegt« Ein Wirkstoffgemisch, das aus 15 kg Amylobarbjfcursäure und o,3 kg Kollidon-25 besteht und fein gemahlen ist, dient als Aufstreupuder. Als Lösung dient eine Zubereitung aus o,5 kg Kollidon-25.» 4 kg Isopropylalkohol und 5*5 kg Wasser. Mit einer Sprühpistole wird jeweils o,3 kg Lösung aufgesprüht. Anschließend wird 1,6 kg des Wirkstoff gemisches eingestreut. Nach Bindung des Gesamtauftrages werden die Pellet über ein Sieb gesichtet und im Trockenschrank getrocknet. Der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitung liegt bei 4-9 $>· 15 kg of sugar crystals between 0.5 and 0.75 "in diameter are placed in a coating pan Preparation from 0.5 kg of Kollidon-25. » 4 kg of isopropyl alcohol and 5 * 5 kg of water. 0.3 kg of solution is sprayed on with a spray gun. 1.6 kg of the active ingredient mixture is then sprinkled in. After the total application has been bound, the pellets are sifted through a sieve and dried in a drying cabinet Active ingredient content of this preparation is 4-9 $>

Example 2; .

Durch eine geeigerite Granuliermethode, z.B. feuchtes Siebgranulieren oder Brikettieren einer wirkstoffhaltigen Pulvermischung, wird eine Nonpareille-Saat zwischen o,5 und o,75 ram gewonnen. 15 kg dieser Saat werden dem Prozeß, wie unter Beispiel 1 angegeben, unterworfen. (Der Abfall bei der Nonpareille-Saat-Herstellung kann unter Umständen nacn Manlung direkt als Einstreupulver verwendet werden.)Using a suitable granulation method, e.g. moist sieve granulation or briquetting of an active ingredient-containing Powder mixture, becomes a nonpareille seed between o, 5 and o.75 ram won. 15 kg of this seed will be added to the process as indicated under Example 1, subjected. (The waste from the nonpareille seed production can under certain circumstances Manlung can be used directly as litter powder.)

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Claims

Claim

Process for the production of Arzneimittelkugeleheη by alternately applying a volatile liquid and an active ingredient-containing powder, one of these Components contains a binder that is soluble in the liquid, on a seed material that is placed in a coating pan is moved, characterized in that each The amount of liquid added corresponds to the critical liquid uptake of the amount of powder to be added subsequently.

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