DE2053192B2

DE2053192B2 - 1-AMINO-3-PHENOXY-PROPANOL- (2) DERIVATIVE, ITS THERAPEUTICALLY COMPATIBLE SALTS AND MEDICINAL PRODUCTS

Info

Publication number: DE2053192B2
Application number: DE19702053192
Authority: DE
Inventors: Jacques Robert Prof.Dr.Dr. Paris; Ratouis Roger Dr.-Ing. Saint-Cloud; Boissier (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1969-11-03
Filing date: 1970-10-29
Publication date: 1973-07-12
Also published as: DE2053192A1; DK127878B; GB1294159A; NL7015922A; IL35378A0; FR2068422A1; DE2053192C3; IL35378A; CH533594A; BE758303A; ES385062A1; SE370392B; CA943139A

Description

l-Isopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)-hydrochlorid,
l-Diäthylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)-cyclohexylsulfamat,
[3-(o-Cyclopropylphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-diäthyl-rnethyl-ammoniumjodid, l-isopropylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) propanol (2) hydrochloride,
l-diethylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2) -cyclohexylsulfamate,
[3- (o-Cyclopropylphenoxy) -2-hydroxy-propyl] -diethyl-methylammonium iodide,

l-Isopropylamino-3-(p-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)-hydrochlorid,
l-Cyclopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)-cyclohexylsulfamat. l-isopropylamino-3- (p-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2) -hydrochloride,
1-Cyclopropylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2) -cyclohexylsulfamate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man ein Amin der allgemeinen Formel IIThe compounds of general formula I and their salts are prepared by a Amine of the general formula II

R₁ R ₁

HN:HN:

Gegenstand der Erfindung sind neue 1-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)-derivate, deren therapeutisch verträgliche Salze sowie diese enthaltende Arzneimittel.The invention relates to new 1-amino-3-phenoxy-propanol (2) derivatives, their therapeutically acceptable salts and medicaments containing them.

Die neuen l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)-derivate entsprechen der allgemeinen FormelThe new l-amino-3-phenoxy-propanol- (2) -derivatives correspond to the general formula

Ar — OCH, — CH — CH, — N;Ar - OCH, - CH - CH, - N;

OHOH

(D(D

in der Ar ein o- oder p-Cyclopropylphenylrest ist und R₁ und R₂ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen stehen oder für einen Cyclopropylrest, wobei mindestens einer der Reste R₁ oder R₂ kein Wasserstoff ist.in which Ar is an o- or p-cyclopropylphenyl _{radical and R 1} and R _{2 represent} hydrogen or a linear or branched alkyl radical having 2 or 3 carbon atoms or a cyclopropyl radical, where at least one of the radicals R ₁ or R _{2 is} not hydrogen.

Die therapeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche mit Mineral säuren oder organischen Säuren sowie therapeutisch verträgliche, quaternäre Ammoniumsalze.The therapeutically acceptable salts of the compounds of general formula I are those with Mineral acids or organic acids as well as therapeutically acceptable, quaternary ammonium salts.

Unter den mit Mineralsäuren oder organischen Säuren gebildeten Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden diejenigen bevorzugt, die mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Alkansulfosäuren und Cyclohexylsulfaminsäure erhalten werden.Among the salts formed with mineral acids or organic acids of the compounds of the general Formula I, those are preferred which are treated with hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, nitric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, Citric acid, benzoic acid, alkanesulfonic acids and cyclohexylsulfamic acid can be obtained.

Unter den quaternären Ammoniumsalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bevorzugt diejenigen ausgewählt, die mit Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid oder mit Hydroxyalkylhalogeniden, wie 2-Hydroxyäthylchlorid, in der R₁ und R₂ die bereits angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel IIIAmong the quaternary ammonium salts of the compounds of the general formula I, those are preferably selected which with alkyl halides, such as methyl chloride, bromide or iodide, or with hydroxyalkyl halides, such as 2-hydroxyethyl chloride, in which R ₁ and R _{2 have} the meanings already given, in in a manner known per se with an epoxide of the general formula III

Ar — OCH₂ — CH — CH₂
O Ar - OCH ₂ - CH - CH ₂
O

(III)(III)

in der Ar ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I mit einer therapeutisch akzeptablen Mineralsäure oder organischen Säure oder einem Quaternisierungsmittel behandelt.in which Ar likewise has the meaning already given, and, if appropriate, that obtained in this way Product of the general formula I with a therapeutically acceptable mineral acid or organic Treated with acid or a quaternizing agent.

Man arbeitet vorzugsweise wie folgt:It is preferable to work as follows:

Man bringt eine Mischung aus dem Epoxyd derBring a mixture of the epoxy

allgemeinen Formel III und überschüssiges Amin der allgemeinen Formel II innerhalb eines gegenüber den Reaktionsprodukten inerten Lösungsmittels auf eine Temperatur zwischen 50 und 100°C. Als Lösungsmittel kann dabei beispielsweise ein aliphatischer Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht verwendet werden. Man hält diese Reaktionsmischung 1 bis 10 Stunden lang in Bewegung und trennt nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel und überschüssiges Amin der allgemeinen Formel 11 durch Einengen ab und isoliert das gewünschte Produkt beispielsweise durch Destillation.general formula III and excess amine of general formula II within one compared to the Reaction products inert solvent to a temperature between 50 and 100 ° C. As a solvent For example, an aliphatic alcohol with a low molecular weight can be used will. This reaction mixture is kept in motion for 1 to 10 hours and separated when it is complete Reaction the solvent and excess amine of the general formula 11 by concentration from and isolates the desired product, for example by distillation.

Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Äthyläther, Äthanol oder Aceton, welche wäßrig oder wasserfrei sein können, hergestellt. Die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden innerhalb eines wasserfreien Lösungsmittels oder einer Mischung von solchen Lösungsmitteln, wie Äthyl-The acid addition salts of the compounds of the general formula I according to the invention are preferred in a solvent or a mixture of solvents such as ethyl ether, ethanol or Acetone, which can be aqueous or anhydrous, produced. The quaternary ammonium salts of Compounds of general formula I are within an anhydrous solvent or a Mixture of such solvents as ethyl

äther, Acetonitril, Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol, hergestellt.ether, acetonitrile, acetone, dioxane, methanol or ethanol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden in Anbetracht ihrer sehr interessanten Eigenschaften, insbesondere wegen ihrer inhibierenden Wirkung gegenüber adrenergischen /^-Rezeptoren therapeutische Anwendung bei der Behandlung von Herzbeklemmung und Herzrhythmusstörungen, vor allem bei Vorhof flimmern. In view of their very interesting properties, the compounds according to the invention find therapeutic in particular because of their inhibitory effect on adrenergic / ^ receptors Use in the treatment of constriction of the heart and cardiac arrhythmias, especially in the case of atrial fibrillation.

Die übliche Dosis ist je nach angewandtem Produkt, der zu behandelnden Person, den Leiden und der Verabreichungsart variabel. Sie kann bei oraler Verabreichung bei Erwachsenen beispielsweise bei 5 bis LOO mg pro Tag liegen.The usual dose depends on the product used, the person being treated, the condition and the Administration variable. When administered orally to adults, for example, it can range from 5 to LOO mg per day.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen angewandt werden, die für perorale oder parenteral Verabreichung bestimmt sind. Sie gönnen fest oder flüssig sein und in Form von einfachen oder drageierten Tabletten, Kapseln, Granalien, Lösungen, Suppositorien oder injizierbaren Präparaten vorliegen; sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Der oder die Wirkstoff(e) können dabei mit bei solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Exzipienten zusammengebracht sein, wie mit Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, diversen Netzmitteln, Dispergierungsmitteln oder Emulgatoren sowie Konservierungsmitteln. The compounds of the invention can be in the form of pharmaceutical compositions intended for peroral or parenteral administration. You indulge or indulge be liquid and in the form of simple or coated tablets, capsules, granules, solutions, suppositories or injectable preparations; they are produced by conventional methods. The river Oder the active ingredient (s) can be used in such pharmaceutical compositions Excipients such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, Cocoa butter, aqueous or non-aqueous carriers, various wetting agents, dispersing agents or emulsifiers and preservatives.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung eines substituierten Phenols der FormelThe compounds of the general formula III used as starting material can be converted by reaction a substituted phenol of the formula

Ar — OHAr - OH

in der Ar die bereits angegebene Bedeutung hat, mit l-Chlor-2,3-epoxypropan in Gegenwart eines alkalischen Mittels hergestellt werden. Dabei gibt man vorzugsweise das l-Chlor-2,3-epoxy-propan zu der Lösung des Phenols Ar — OH in wäßriger Kalilauge hinzu. Nach der Umsetzung bei Umgebungstemperatur trennt man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel III durch übliche Mittel, wie Extraktion mit Äther und Einengen sowie Destillation, ab.in which Ar has the meaning already given, with l-chloro-2,3-epoxypropane in the presence of an alkaline one Be made by means of. The l-chloro-2,3-epoxy-propane is preferably added to the Add a solution of the phenol Ar - OH in aqueous potassium hydroxide solution. After the reaction at ambient temperature the desired compound of the general formula III is separated by customary means, such as extraction with ether and concentration as well as distillation.

Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten in Pharmazie, Bd. 23, 1968, S. 240, beschriebenen 1-Isopropylamino-3-naphthoxy-propanoI-(2) ergeben sich aus den im folgenden mitgeteilten Vergleichsversuchsergebnissen (s. Tabelle), die bei einer näheren Untersuchung der Verbindungen gemäß nachfolgendem Beispiel 1, b) und 4, b) erhalten wurden.The advantageous effect of the compounds according to the invention over the known in pharmacy, Vol. 23, 1968, p. 240, described 1-isopropylamino-3-naphthoxy-propanoI- (2) result from the comparative test results reported below (see table), which can be found on closer examination of the Compounds according to the following example 1, b) and 4, b) were obtained.

Untersucht wurde die hemmende Wirkung gegenüber Isoprenalin und die Toxizität der Produkte. Tn der Tabelle sind angegeben:The inhibitory effect on isoprenaline and the toxicity of the products were examined. Tn the table shows:

1. in Spalte A: die kleinsten Dosen für eine subtotale Hemmung der Isoprenalin-Hypotension;1. in column A: the smallest doses for a subtotal inhibition of isoprenaline hypotension;

2. in Spalte 7 (C. E.): die kleinste Konzentration für eine subtotale Hemmung der cardiotonischen Wirkung von Isoprenalin (Bestimmung des chronotropen und positiven inotropen Effekts an der isolierten Meerschweinchen-Auricula);2. in column 7 (C.E.): the lowest concentration for a subtotal inhibition of the cardiotonic Effect of isoprenaline (determination of the chronotropic and positive inotropic effects on the isolated guinea pig auricula);

3. in Spalte B: die kleinsten Dosen für eine Hemmwirkung auf die inhibierende Wirkung von Isoprenalin gegenüber der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholin beim Meerschweinchen;3. in column B: the smallest doses for an inhibiting effect on the inhibiting effect of isoprenaline against the bronchoconstrictive effects of acetylcholine in guinea pigs;

4. in Spalte C und D: Dosen, die zu einer etwa 50%igen Senkung einer durch Isoprenalin hervorgerufenen Hyperglykämie (C) bzw. Hyperlactacidämie (D) führen;4. Columns C and D: doses resulting in an approximately 50% reduction in isoprenaline-induced Lead to hyperglycaemia (C) or hyperlactacidaemia (D);

5. die letzte Spalte enthält DL₅₀-Werte bei intraperitonealer Verabreichung bei der Maus.5. the last column contains DL ₅₀ values when administered intraperitoneally to the mouse.

Tabel

Untersuchte ProdukteExamined products

Verabreichte Dosis in mg/kgDose administered in mg / kg

DL 50
in DL 50
in

mg/kgmg / kg

Beispiel 1, b Example 1, b

Beispiel 4, b Example 4, b

Bekanntes ProduktWell-known product

0,01
0,01
0,10.01
0.01
0.1

0,010.01

0,20.2

0,05 bis 0,1 0,01 bis 0,1
0,1 bis 1
0,1 bis 10.05 to 0.1 0.01 to 0.1
0.1 to 1
0.1 to 1

0,01 bis 0,1
0,10.01 to 0.1
0.1

0,10.1

0,020.02

0,1 bis 10.1 to 1

0,10.1

131
239
131131
239
131

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.

example 1

a) l-Isopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2) a) l-Isopropylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2)

Man erhitzt eine Mischung von 11 g (0,058 Mol) l-(o-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan, 6,1 ml (0,071 Mol) Isopropylamin und 50 ml Isopropanol 4 Stunden lang in einem Autoklav auf 8O⁰C. Der Isopropanol und das überschüssige Isopropylamin werden dann durch Einengen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand destilliert. Man erhält so 9,5 g eines Produktes, das beim Abkühlen kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Hexan umkristallisiert, und man erhält so 7 g (48 %) 1 - Isopropylamino - 3 - (o - cyclopropylphenoxy) - propanol-(2) in Form von weißen Kristallen mit einem Momentanschmelzpunkt von 70⁰C.A mixture of 11 g (0.058 mole) of l- (o-Cyclopropylphenoxy) -2,3-epoxy-propane, 6.1 ml (0.071 mole) of isopropylamine and 50 ml of isopropanol for 4 hours in an autoclave at 8O ⁰ C The isopropanol and the excess isopropylamine are then separated off by concentration under reduced pressure and the residue is distilled. This gives 9.5 g of a product which crystallizes on cooling. The crystals obtained are recrystallized from hexane, and 7 g (48%) of 1 - isopropylamino - 3 - (o - cyclopropylphenoxy) propanol (2) are obtained in the form of white crystals with an instantaneous melting point of 70 ^° C.

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der Literatur noch nicht beschrieben.As far as is known, this compound has not yet been described in the literature.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(o-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan ist in folgender Weise hergestellt worden:The l- (o-cyclopropylphenoxy) -2,3-epoxy-propane used as starting material has been manufactured in the following way:

Zu einer Lösung von 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 92 ml Wasser werden 18,9 g (0,14 Mol) o-Cyclopropylphenol und dann 12,2 ml (0,155 Mol) l-Chlor-2,3-epoxy-propan hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das gebildete Öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet.18.9 g (0.14 mol) of o-cyclopropylphenol and then 12.2 ml (0.155 mol) of 1-chloro-2,3 are added to a solution of 11.2 g (0.2 mol) of potassium hydroxide in 92 ml of water -epoxy-propane added. The mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours. The oil formed is extracted with ether and the ethereal phase is dried over potassium carbonate.

Der Äther wird dann durch Einengen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand destilliert, und man erhält 11,6 g (44%) l-(o-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan in Form einer farblosen Flüssig-The ether is then separated off by concentration under reduced pressure and the residue is distilled, and 11.6 g (44%) of l- (o-cyclopropylphenoxy) -2,3-epoxy-propane are obtained in the form of a colorless liquid

keit; Siedepunkt: 92 bis 94⁰C bei 0,001 Torr; versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden lang bei 0⁰Cspeed; Boiling point: 92 to 94 ^° C. at 0.001 torr; offset. The mixture is at 0 ^° C. for 48 hours

n'S = 1,549. n'S = 1.549.

Summenformel:
Berechnet ...
gefunden ...Molecular formula:
Calculated ...
found ...

C₁₂H₁₄O₂ C ₁₂ H ₁₄ O ₂

C 75,8%, H 7,4%;
C 75,6%, H 7,4%.C 75.8%, H 7.4%;
C 75.6%, H 7.4%.

b) Hydrochloridb) hydrochloride

7 g (0,027 Mol) l-Isopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2) werden in 100 ml Äther gelöst und mit chlorwasserstoffhaltigem Äthanol versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw. abgeschleudert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 6,8 g (85 %) l-Isopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen; Schmelzpunkt: 96°C (Heiztischmikroskopbeobachtung). 7 g (0.027 mol) of l-isopropylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2) are dissolved in 100 ml of ether and treated with ethanol containing hydrogen chloride. The crystals formed are filtered off with suction or centrifuged and recrystallized from benzene. You get 6.8 g (85%) 1-isopropylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) propanol (2) hydrochloride in the form of white crystals; Melting point: 96 ° C (hot stage microscope observation).

Summenformel: C₁₆H₂₄Cl NO₂
Berechnet ... C 63,0%, H 8,5%, Cl 12,4%;
gefunden ... C 62,9%, H 8,6%, Cl 12,3%.Molecular formula: C ₁₆ H ₂₄ Cl NO ₂
Calculated ... C 63.0%, H 8.5%, Cl 12.4%;
found ... C 62.9%, H 8.6%, Cl 12.3%.

Example 2

a) l-Diäthylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2) a) l-diethylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) propanol- (2)

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, aber unter Verwendung von 16,5 ml Diäthylamin, erhält man durch Destillation 26,9 g (75 %) 1-Diäthylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2) in Form einer farblosen Flüssigkeit; Siedepunkt: 130 bis 135°C bei 0,001 Torr.With the same procedure as in Example 1, but using 16.5 ml of diethylamine, is obtained one by distillation 26.9 g (75%) of 1-diethylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2) in the form of a colorless liquid; Boiling point: 130 to 135 ° C at 0.001 torr.

b) Cyclohexylsulfamatb) cyclohexyl sulfamate

12,7 g (0,048 Mol) l-Diäthylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2) werden in 880 ml wasserfreiem Äther gelöst und zu 8,3 g (0,046 Mol) in 55 ml Aceton gelöster Cyclohexylsulfaminsäure gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw. abgeschleudert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 13,4 g (64%) l-Diäthylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)-cyclohexylsulfamat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103° C (Heiztischmikroskopbeobachtung).12.7 g (0.048 mol) of l-diethylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) propanol- (2) are dissolved in 880 ml of anhydrous ether and added to 8.3 g (0.046 mol) of cyclohexylsulfamic acid dissolved in 55 ml of acetone. The crystals formed are filtered off with suction or centrifuged and recrystallized from acetone. You get so 13.4 g (64%) of 1-diethylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) propanol- (2) -cyclohexylsulfamate in the form of white crystals with a melting point of 102 to 103 ° C (hot-stage microscope observation).

Summenformel: C₂₂H₃₈N₂O₆ S
Berechnet ... C 59,7%, H 8,7%, N 6,3 %,Molecular formula: C ₂₂ H ₃₈ N ₂ O ₆ S
Calculated ... C 59.7%, H 8.7%, N 6.3%,

S 7 3 ⁰I '
gefunden ... C 59,7%, H 8,7%, N 6,2%,S 7 3 ⁰ I '
found ... C 59.7%, H 8.7%, N 6.2%,

S 7,5%.S 7.5%.

c) Jodmethylatc) iodine methylate

11 g (0,044 Mol) l-Diäthylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2) werden in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 3,2 ml (0,051 Mol) Methyljodid stehengelassen. Man saugt bzw. schleudert dann die gebildeten Kristalle ab, die aus einer Mischung von Äthylacetat und Aceton umkristallisiert werden. Man erhält so 5,8 g (33 %) [3-(o-Cyclopropylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-diäthyl-rnethyl-ammoniumjodid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 106° C (Heiztischmikroskopbeobachtung).11 g (0.044 mol) of l-diethylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2) are dissolved in 100 ml of anhydrous ether and mixed with 3.2 ml (0.051 mol) of methyl iodide ditched. One sucks or spun off the crystals formed, which consist of a mixture of Ethyl acetate and acetone are recrystallized. 5.8 g (33%) of [3- (o-cyclopropylphenoxy) -2-hydroxypropyl] diethyl methylammonium iodide are obtained in this way in the form of white crystals with a melting point of 106 ° C (hot-stage microscope observation).

Summenformel: C₁₇H₂₈I N O₂ Molecular formula: C ₁₇ H ₂₈ INO ₂

Berechnet ... C 50,4%, H 7,0%, 131,3%;
gefunden ... C 50,6%, H 7,0%, 131,2%.Calculated ... C 50.4%, H 7.0%, 131.3%;
found ... C 50.6%, H 7.0%, 131.2%.

Example 3

a) l-Isopropylamino-3-(p-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2) a) l-Isopropylamino-3- (p-cyclopropylphenoxy) -propanol- (2)

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, aber unter Verwendung von 20 g (0,105 Mol) rohem l-(p-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan und 11,3 ml Isopropylamin, erhält man durch Destillation 13,2 g eines Produktes, das beim Abkühlen kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Hexan umkristallisiert, und man erhält so 12,1 g (46%) 1-Isopropylamino - 3 - (p - cyclopropylphenoxy) -propanol- (2) in Form von weißen Kristallen; Momentanschmelzpunkt: 70° C.Using the same procedure as in Example 1, but using 20 g (0.105 mol) of crude 1- (p-Cyclopropylphenoxy) -2,3-epoxy-propane and 11.3 ml of isopropylamine are obtained by distillation 13.2 g of a product which crystallizes on cooling. The obtained crystals are made from hexane recrystallized, and 12.1 g (46%) of 1-isopropylamino are thus obtained - 3 - (p - cyclopropylphenoxy) propanol- (2) in the form of white crystals; Instant melting point: 70 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(p-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan kann in folgender Weise erhalten werden:The 1- (p-cyclopropylphenoxy) -2,3-epoxy-propane used as the starting material can be obtained in the following ways:

Zu einer Lösung von 10 g (0,18 Mol) Kaliumhydroxyd in 76 ml Wasser werden 15,6 g (0,116 Mol) p-Cyclopropylphenol und dann 10,2 ml (0,13 Mol) l-Chlor-2,3-epoxy-propan gegeben. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt. Das gebildete Öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann durch Einengen unter vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält so 20 g (90%) l-(p-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan in Form einer farblosen Flüssigkeit. Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der Literatur noch nicht beschrieben.To a solution of 10 g (0.18 mol) of potassium hydroxide in 76 ml of water, 15.6 g (0.116 mol) p-Cyclopropylphenol and then 10.2 ml (0.13 mol) l-chloro-2,3-epoxy-propane given. The mixture is left under for 20 hours at ambient temperature stirred in a stream of nitrogen. The oil formed is extracted with ether and the essential phase over Dried sodium sulfate. The ether is then separated off by concentration under reduced pressure. Man thus receives 20 g (90%) of 1- (p-cyclopropylphenoxy) -2,3-epoxy-propane in the form of a colorless liquid. As far as is known, this compound has not yet been described in the literature.

b) Hydrochloridb) hydrochloride

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, b), aber unter Verwendung von 11g (0,04 Mol) 1-Isopropylamino-3-(p-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2), erhält man nach dem Umkristallisieren aus Benzol 9,5 g (83 %) 1 - Isopropylamino - 3 - (p - cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 124° C (Heiztischmikroskopbeobachtung). Using the same procedure as in Example 1, b), but using 11g (0.04 mol) of 1-isopropylamino-3- (p-cyclopropylphenoxy) propanol- (2), after recrystallization from benzene, 9.5 g (83%) of 1 - isopropylamino - 3 - (p - cyclopropylphenoxy) propanol (2) hydrochloride are obtained in the form of white crystals with a melting point of 124 ° C (hot-stage microscope observation).

Summenformel: C₁₅H₂₄Cl NO₂
BerechnetMolecular formula: C ₁₅ H ₂₄ Cl NO ₂
Calculated

C 63,0%, H 8,5%, N 4,9%,
Cl 12,4%;C 63.0%, H 8.5%, N 4.9%,
Cl 12.4%;

gefunden ... C 63,2%, H 8,5%, N 4,7%,
Cl 12,4%.found ... C 63.2%, H 8.5%, N 4.7%,
Cl 12.4%.

7 87 8

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der Summenformel: C₂₁H₃₄NjO₅SAs far as is known, this compound has the empirical _{formula: C 21} H ₃₄ _{NjO 5} S

Literatur noch nicht beschrieben. Berechnet ... C 59,1%, H 8,0%, N 6,6%,Literature not yet described. Calculated ... C 59.1%, H 8.0%, N 6.6%,

S 7 5 °/ ■S 7 5 ° / ■

B e i s ρ i e 1 4 gefunden ... C 58,8 %, H 8,0 %, N 6,4 %,B e i s ρ i e 1 4 found ... C 58.8%, H 8.0%, N 6.4%,

a) l-Cyclopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)- ' '"' a) l-Cyclopropylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) - ''"'

propanol-(2) _Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der propanol- (2) _This compound was, as far as known, in the

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, aber Literatur noch nicht beschrieben, unter Verwendung von 5 ml (0,071 Mol) Cyclopropyl-With the same procedure as in example 1, but literature not yet described, using 5 ml (0.071 mol) of cyclopropyl

amin, erhält man durch Destillation 7,5g (52%) ^l0 Beispiel 5amine, 7.5 g (52%) ^{10 of} Example 5 are obtained by distillation

l-Cyclopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propa- _ . ~ ,, . ι . r, l-Cyclopropylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) -propa- _. ~ ,,. ι. r,

nol-(2) in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einem . ^{Es w}«^{rden Tabletten fol}8^ender Zusammensetzungnol- (2) in the form of a colorless liquid with a. ^{It w} ^{"rden tablets fol} 8 ^forming composition

Siedepunkt von 132 bis 134°C bei 0,1 Torr. hergestellt.Boiling point from 132 to 134 ° C at 0.1 torr. manufactured.

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der l-Isopropylamino-S-io-cyclopropyl-This compound was, as far as is known, in the l-isopropylamino-S-io-cyclopropyl-

Literatur noch nicht beschrieben. 15 phenoxy)-propanol-(2)-hydrochlorid 10 mgLiterature not yet described. 15 phenoxy) propanol (2) hydrochloride 10 mg

Exzipient q. s. für eine Tablette zu .. 250 mgExcipient q. see for a tablet of .. 250 mg

b) Cyclohexylsulfamat (Exzipient im einzelnen: Lactose,b) Cyclohexylsulfamate (excipient in detail: lactose,

Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).Starch, talc, magnesium stearate).

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 2, b), aberWith the same procedure as in Example 2, b), but

unter Verwendung von 6,5 g (0,023 Mol) 1-Cyclopro- 20 B e i s ρ i e 1 6using 6.5 g (0.023 mol) of 1-cyclopro- 20 B e i s ρ i e 1 6

pylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2), er- „ , ..... „ .. ^₁₁ , ~pylamino-3- (o-cyclopropylphenoxy) propanol- (2), he ", ....." .. ^ ₁₁ , ~

hält man nach Umkristallisieren aus Benzol 4,7 g ^Es wurden injizierte« Präparate folgender Zusam-keeping after recrystallization from benzene 4.7 g ^were injected "preparations following together

(48 %) 1 - Cyclopropylamino - 3 - (o - cyclopropylphen- mensetzung hergestellt:(48%) 1 - cyclopropylamino - 3 - (o - cyclopropylphen composition produced:

oxy)-propanol-(2)-cyclohexylsulfamat in Form von l-Isoproylamino-S-io-cyclopropylphen-oxy) -propanol- (2) -cyclohexylsulfamat in the form of l-isoproylamino-S-io-cyclopropylphen-

weißen Kristallen; Schmelzpunkt: 129°C (Heiztisch- 25 oxy)-propanol-(2)-hydrochlorid 2 mgwhite crystals; Melting point: 129 ° C (hot table 25 oxy) propanol (2) hydrochloride 2 mg

mikroskopbeobachtung). WäiSriges Lösungsmittel 5 mlmicroscope observation). Aqueous solvent 5 ml

Claims

Patent claims:

1. l-Amino-3-phenoxy-propanol- (2) derivatives of the general formula

Ar - OCH ₂ - CH - CH ₂ - N
OH

in which Ar is an o- or p-cyclopropylphenyl _{radical and R 1} and R _{2 are} hydrogen or a linear or branched alkyl radical with 2 or 3 carbon atoms or a cyclopropyl radical, where at least one of the radicals R ₁ or R _{2 is} not hydrogen, as well as their Salts with therapeutically acceptable mineral acids or organic acids and their therapeutically acceptable quaternary ammonium salts.

2.1- Isopropylamino - 3 - (o - cyclopropylphenoxy) propanol- (2) and its hydrochloride.

3. 1 - Cyclopropylamino - 3 - (o - cyclopropylphenoxy) -propanoI- (2) and its cyclohexyl sulfamate.

4. Medicament, characterized by a content of a compound according to Claims 1 to 3.

bromide or iodide or with alkyl sulfates such as dimethyl sulfate, with alkyl alkyl or aryl sulfonates such as methyl methanesulfonate or methylbenzenesulfonate or -toluenesulfonate.
The new compounds according to the invention have very interesting pharmacological properties:

In particular, they develop a remarkable inhibiting effect on the adrenergic ίο / 3 receptors of the organism and possess in the rest low toxicity.

The following are to be mentioned in particular among the compounds according to the invention: