DE2040033A1 - Fluorescein monocarboxylic acid ester and process for making the same - Google Patents
Fluorescein monocarboxylic acid ester and process for making the sameInfo
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20A003320A0033
BOEHBINGER MANNHEIM GMBH " I7IIBOEHBINGER MANNHEIM GMBH "I7II
Fluorescein-monocarbonaäureester und Verfahren zur Herstellung derselben.Fluorescein monocarboxylic acid ester and process for preparation the same.
Die menschliche Bauchspeicheldrüse scheidet eine Reihe von Enzymen aus, welche für die Verdauung von großer Bedeutung sind. Eine Aktivitätsbestimmung dieser Enzyme, welche in das Duodenum ausgeschieden werden, gibt Aufschluß über die Punktionsfähigkeit des Pankreas und ist für die Diagnose, insbesondere der schwer nachzuweisenden Pankreatitis von Bedeutung. TJm die chronische Pankreatitis überhaupt diagnostizieren zu können, kommt es darauf an, daß die Bestimmung der Pankreas-Enzymkonzentrationen im Duodenalsaft möglichst einfach, zuverlässig und rasch durchgeführt wird.The human pancreas secretes a number of enzymes which are of great importance for digestion. An activity determination these enzymes, which are excreted in the duodenum, provide information about the puncture ability of the pancreas and is used for the diagnosis, especially of difficult to detect pancreatitis significant. TJm diagnose chronic pancreatitis at all it is important that the determination of the pancreatic enzyme concentrations in the duodenal juice is as simple as possible, is carried out reliably and quickly.
Nach einer bisher üblichen Methode wurde Duodenalsaft dem Patienten mittels einer Schlauohsonde entnommen und nach Inkubation mit einem Substrat, wie z.B. Triolein auf seinen Gehalt an freien Fettsäuren untersucht. Diese Methode ist außerordentlich zeitraubend und unangenehm für den Patienten und mit einer großen Zahl von Fehlerquellen behaftet. Aus der Klin. Wschr. ££, S. 221-223 (I969) ist es bekannt, farblose Diester des Fluoreseeins mit langkettigen Fettsäuren, insbesondere Laurinsäure in Form von dünndarmlSslichen Kapseln oral zu applizieren, wobei der nicht resorbierbare und wasserunlösliche Diester im Dünndarm enzymatisch zu resorbierbarem Fluorescein hydrolysiert wird, das dann über die Nieren in den Harn gelangt und in diesem photometrisch oder, fluorometrisch bestimmt werden kann.According to a previously common method, duodenal juice was given to the patient removed by means of a Schlauohsonde and after incubation with a Substrate, such as triolein, is examined for its free fatty acid content. This method is extremely time consuming and inconvenient for the patient and fraught with a large number of sources of error. From the Clin. Wschr. ££, pp. 221-223 (1969) it is known colorless diesters of fluoreseein with long-chain fatty acids, in particular Oral lauric acid in the form of capsules soluble in the small intestine apply, the non-absorbable and the water-insoluble Diester is enzymatically hydrolyzed in the small intestine to absorbable fluorescein, which then passes through the kidneys into the urine and in this can be determined photometrically or fluorometrically.
Mit diesem Verfahren, welches zweifellos einen großen Fortschritt in der Pankreas-Diagnostik bedeutet, konnte bisher eine gute Treffsicherheit jedoch nur dann erreicht werden, wenn nach der Einnahme des Präparats der Urin etwa 10 Stunden lang gesammelt und dann erst analysiert wird, denn die Spaltung des Fluorescein-Dieaters durch die ' pankreasesterasen verläuft relativ langsam.With this procedure, which undoubtedly represents a great advance in The means of pancreatic diagnostics has so far been able to achieve good accuracy However, this can only be achieved if, after taking the preparation, the urine is collected for about 10 hours and only then analyzed because the splitting of the fluorescein dieater by the ' pancreatic esterase proceeds relatively slowly.
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Es wurde nun überraschend gefunden, daß man die genannten Nachteile vermeiden und wesentlich bessere und schnellere Ergebnisse erhalten kann, wenn man anstelle der Diester des Fluoresceins dessen Monoester mit Fettsäuren von 11 bis 16 Kohlenstoffatomen vorzugsweise mit Laurinsäure verwendet.It has now surprisingly been found that the disadvantages mentioned can avoid and get much better and faster results if instead of the diester of fluorescein its monoester with fatty acids of 11 to 16 carbon atoms, preferably used with lauric acid.
Diese Monoester sind neu und werden nach einem neuen Verfahren hergestellt. These monoesters are new and are made using a new process.
Bisher ist von den höheren Fettsäureestern des Fluoresceins lediglich der Caprinsäureester erwähnt (Fleisher u. Schwartz, Abstr. Papers I56 th ACS-Meeting 1968, Biol. 269), dieser wird jedoch ausschließlich zur automatischen in-vitro-Bestimmung der Lipase im Serum verwendet. Die Verwendung von Fluorescein-monoestern (i) zur in-vivo-Bestimmung der Pankreasfunktion ist jedoch neu und stellt eine wertvolle Bereicherung für die medizinische Diagnostik dar. Außerdem fehlen jegliche Angaben über physikalische Daten der Substanz sowie das Verfahren zur Herstellung derselben. Of the higher fatty acid esters of fluorescein, only the capric acid ester has been mentioned so far (Fleisher and Schwartz, Abstr. Papers I56th ACS-Meeting 1968, Biol. 269), but this is used exclusively for the automatic in vitro determination of lipase in serum. The use of fluorescein monoesters (i) for the in-vivo determination of the pancreatic function is new and represents a valuable addition to medical diagnostics. In addition, there is no information about the physical data of the substance or the method for producing the same.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention therefore relates to compounds of the general Formula I.
in welcher R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 10-15 Kohlenstoffatomen bedeutet,in which R is a saturated or unsaturated aliphatic radical with 10-15 carbon atoms,
sowie deren Salze mit Pharmakologiech geeigneten Basen.and their salts with pharmacologically suitable bases.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet ι daß nan Fluorescein mit einem Mol eines reaktiven Derivates meiner Carbonsäure der allgemeinen Formel IIAnother object of the invention is a method for production of compounds of general formula I, characterized ι that nan fluorescein with one mole of a reactive derivative my carboxylic acid of the general formula II
R- COOH (II),R- COOH (II),
in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,in which R has the meaning given above,
umsetzt und das so erhaltene Produkt der Formel I gewünschtettfalls anschließend mit pharmakologisch geeignetenBasen in die Salzform überführt.converts and the product of the formula I thus obtained, if desired then converted into the salt form with pharmacologically suitable bases.
Die Herstellung der Fluorescein-Monoester der allgemeinen Formel I erfolgtjindem man Fluorescein im Molverhältnis IjI mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, gegebenenfalls unter Erwärmen, umsetzt. Die Reaktion kann durch Zusatz von tertiären oder aromatischen Aminen, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin gefördert werden.The preparation of the fluorescein monoesters of the general formula I. is carried out by fluorescein in the molar ratio IjI with reactive Derivatives of carboxylic acids of the general formula II in an inert solvent, preferably chloroform, optionally under Warming up, converts. The reaction can be promoted by adding tertiary or aromatic amines such as triethylamine or pyridine will.
Als reaktive Derivate kommen beispielsweise Säurechloride oder Imidazollde infrage. Eine gezielte Mono-Veresterung bereitet technisch erheblich© Schwierigkeiten und wurde bisher noch nie durchgeführt.Acid chlorides or imidazolles, for example, can be used as reactive derivatives in question. A targeted mono-esterification prepares technically considerable © Difficulty and has never been done before.
Der Anteil der gebildeten unerwünschten Diester des Fluoresceins läßt sich nun erfindungsgemäß weitgehend unterdrücken, wenn man Fluorescein in Chloroform aufschlämmt, mit einem Säurechlorid der Formel II versetzt und aiischließend einen bis zu dreifachen Überschuß Pyridin tropfenweise zugibt* Das Filtrat dieses Reaktionsgemisches enthält neben wenig Fluorescein und Fluorescein-Diester hauptsächlich Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche sich chromatographisch leicht reinigen lassen« Erfindungsgemäß lassen sich auch Monoester mit veniger als 10 C-Atomen herstellen.The proportion of the undesired diesters of fluorescein formed is low now largely suppress themselves according to the invention when fluorescein is slurried in chloroform, mixed with an acid chloride of the formula II and finally up to a three-fold excess of pyridine add dropwise * The filtrate contains this reaction mixture next to a little fluorescein and fluorescein diester mainly compounds of the general formula I, which can be easily purified by chromatography. According to the invention, monoesters can also be used with less than 10 carbon atoms.
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Als pharmakologisch geeignete Basen kommen vor allem die Basen der Alkalireihe, sowie Calcium- und Magnesiumhydroxyde infrage.Bases in particular come as pharmacologically suitable bases the alkali series, as well as calcium and magnesium hydroxides.
Es versteht sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in den literaturbekannten tautomeren Strukturen des Pluoresceins vorliegen können.It goes without saying that the compounds of general formula I can also be found in the tautomeric structures of pluorescein known from the literature may exist.
Die erfindungsgemäßen Fluoresceinmonoester der allgemeinen Formel I sind schwach gelblich gefärbte wasserunlösliche Stoffe, die nicht resorbiert werden und im Dünndarm von den Esterasen des Pankreas spezifisch in Fettsäure und resorbierbares Fluorescein gespalten werden. Das resorbierte Fluorescein wird im Harn ausgeschieden; die dort gefundene Fluoresceinkonzentration ist ein Maß für die Funktion des Pankreas. Die erfindungsgeraäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich besonders als Substrate für die obengenannten Enzyme, wobei der chinoide Farbstoff Fluorescein in resorbierbarer Form freigesetzt wird.The fluorescein monoesters of the general formula I according to the invention are slightly yellowish colored water-insoluble substances that are not absorbed and are in the small intestine by the esterases of the pancreas specifically split into fatty acid and absorbable fluorescein. The absorbed fluorescein is excreted in the urine; the fluorescein concentration found there is a measure of the function of the pancreas. The connections according to the invention General formula I are particularly suitable as substrates for the above-mentioned enzymes, the quinoid dye being fluorescein is released in absorbable form.
Hierbei findet folgende Umsetzung statt:The following implementation takes place:
farbloser Monofett- Pankreas Fluoresceincolorless monofat pancreas fluorescein
säureester des Fluor- + Enzyme —► + 1 Säure esceins gemäß allge- + 1 HO meiner Formel Iacid esters of the fluorine + enzymes - ► + 1 acid esceins according to general + 1 HO of my formula I
Das resorbierte Fluorescein kann im Serum oder im Urin quantitativ bspw. mittels Fluoreszenz- oder Absorptionsmessung bestimmt werden. Darüber hinaus haben die Fluorescein-monocarbonsäureester gegenüber dem Stand der Technik folgende Vorteile:The absorbed fluorescein can be quantitatively found in the serum or in the urine be determined, for example, by means of fluorescence or absorption measurement. In addition, the fluorescein monocarboxylic acid esters have opposite the following advantages compared to the state of the art:
1. Aufgrund ihres niedrigeren Molekulargewichtes können die Monocarbonsäureester (i) des Fluoresceins um 25 % niedriger dosiert werden ohne daß der Fluoresceinspiegel im Organismus abnimmt.1. Due to their lower molecular weight, the monocarboxylic acid esters (i) the fluorescein dose 25% lower without decreasing the fluorescein level in the organism.
2. Da nur noch eine Eaterbindung gespalten werden muß« ist auch der Naohweis geringer Aktivitäten wesentlich empfindlicher.2. Since only one eater bond has to be split, " the indication of little activity is also much more sensitive.
./. 209808/1970./. 209808/1970
2Q40Q332Q40Q33
3. Anscheinend werden die Monoester überraschenderweise von den Pankreasesterasen wesentlich schneller als die Diester gespalten und nach der Hydrolyse im Duodenum unter den vergleichbaren Be- . dingungen etwa doppelt so schnell wie die Diester ausgeschieden; dies bedeutet eine wesentliche Abkürzung der Urinsammeizeit, da die Ausscheidung des Fluoresceins schon nach wenigen Stunden be- · endet ist. Da die Diester auf noch nicht genau bekannten Wegen wahrscheinlich in zwei Stufen von verschiedenen Enzymen gespalten werden, war die Korrelation bisher relativ unsicher. Diese Unsicherheit besteht bei den erfindungsgemäßen Monoestern, welche von den Pankreasesterasen anscheinend in nur einem Reaktionsschritt abgebaut werden, nicht. -3. Apparently, surprisingly, the monoesters are used by the Pancreatic esterases are split much faster than the diesters and after hydrolysis in the duodenum under the comparable loading. conditions are excreted about twice as quickly as the diesters; this means a significant shortening of the urine collection time, since the excretion of the fluorescein takes only a few hours. ends is. Since the diesters in ways that are not yet exactly known likely to be split in two stages by different enzymes, the correlation has so far been relatively uncertain. This uncertainty exists in the monoesters according to the invention, which of the Pancreatic esterases apparently are not degraded in just one reaction step. -
Die Fluoresceinmonoester werden vorzugsweise in galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Tropfen eingesetzt, die außerdem die üblichen galenischen Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, Geschmackskorrigentien u.a. enthalten. Hierbei werden solche Formen bevorzugt, die den Ester in fein verteilter (z.B. mikronisierter oder suspendierter) Form enthalten. Die festen Zubereitungsformen, wie Dragees oder Lacktabletten können auch mit magen- oder dünndarmlösIiohen Überzügen versehen sein. Um von vornherein das bei dem Auflösen im Duodenum vorherrschende alkalische Milieu einzustellen, ist es auch möglich, Puffersalze, welche nach dem Auflösen einen pH-Wert von 7>5-8»5 einstellen, zuzusetzen.The fluorescein monoesters are preferably used in pharmaceutical preparation forms, such as tablets, coated tablets, capsules or drops are used, which also contain the usual pharmaceutical auxiliaries such as fillers, flavor corrections included, among others. Those forms are preferred that contain the ester in finely divided (e.g. micronized or suspended) Shape included. The solid forms of preparation, such as coated tablets or coated tablets, can also be provided with coatings that are soluble in the stomach or small intestine be. To begin with what is predominant during the dissolution in the duodenum to set an alkaline environment, it is also possible to use buffer salts, which set a pH value of 7> 5-8 »5 after dissolving.
In einer dieser Zubereitungsformen wird das erfindungsgemäße Diagnostikum mit einem Gehalt an Fluorescein-monofettsäureestern mit 11 bis 16 Kohlenstoffatomen zu einer bestimmten Zeit vom Patienten eingenommen; nach gewissen Zeitabständen wird im Urin, nach der Hydrolyse der konjugierten Anteile, das Fluorescein photometrisch oder fluorometrisch in an sich bekannter Weise bestimmt.The diagnostic agent according to the invention is used in one of these preparation forms with a content of fluorescein monofatty acid esters with 11 to 16 carbon atoms taken by the patient at a certain time; after Periodic intervals appear in the urine, after hydrolysis of the conjugated Proportions, the fluorescein photometrically or fluorometrically in itself known way determined.
Die Abscheidung von Pankreas-Enzymen erfolgt nur dann, wenn der Pankreas durch Nahrungsaufnahme stimuliert wird} es ist daher relativ einfach, Ί zunächst im nüchternen Zustand die meist vernachlässigbare Grundre-The deposition of pancreatic enzymes occurs only when the pancreas is stimulated by food intake} it is therefore relatively easy to Ί initially in the sober state, the mostly negligible fundamental
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sorption an Fluorescein zu bestimmen und diesen Wert mit dem Ergebnis
zu vergleichen, das man nach Anregung des Pankreas, beispielsweise
nach einem Probeflühstück erhält. Der so erhaltene Wert steht in direktem
Verhältnis zur enzymatischen Aktivität des Pankreas.To determine absorption of fluorescein and compare this value with the result obtained after stimulating the pancreas, for example
after a test breakfast. The value obtained in this way is directly related to the enzymatic activity of the pancreas.
Bei einer Insuffizienz des Pankreas werden im Blut und im Harn gegenüber
dem Normalwert erniedrigte Fluoresceinmengen nachgewiesen. Zur Bestimmung
eines individuellen Standards wegen wechselnder Teilausscheidung über die Galle ist es möglich, dem Patienten vergleichsweise eine Testeinheit
zu verabreichen, welche anstelle eines Fluoreseeinmonoesters unverestertes
Fluorescein enthält; die Methode wird dadurch noch empfind-α
licher. Anstelle von Fluorescein kann selbstverständlich auch ein anderer ™ Farbstoff mit ähnlichem Ausscheidungsverhalten verwendet werden. In
diesem Fall ist es möglich, den Monoester zusammen mit dem Farbstoff
zu verabreichen.In the case of insufficiency of the pancreas, fluorescein levels that are lower than normal are detected in the blood and urine. To determine an individual standard due to changing partial excretion via the bile, it is possible to give the patient a comparative test unit which contains unesterified fluorescein instead of a fluorese monoester; this makes the method even more sensitive. Instead of fluorescein, another ™ dye with a similar excretion behavior can of course also be used. In
In this case it is possible to use the monoester together with the dye
to administer.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken:The following examples are intended to explain the invention in more detail without it restrict in any way:
/ 209808/1970/ 209808/1970
Beispiel 1 Fluorescein-monolaurinsäureesterexample 1 Fluorescein monolauric acid ester
6,65 S (0,2 Mol) Fluorescein werden in 150 ml Chloroform mit 4,36 g (0,2 Mol) Laurinsäurechlorid versetzt. Danach läßt man langsam eine Lösung von 4 ml Pyridin in 30 ml Chloroform zutropfen, wobei die Temperatur unter gutem Rühren zwischen 10 C und 20 C gehalten wird. Anschließend filtriert man von dem rotgelb gefärbten schmierigen Festprodukt ab, dampft das FiItrat ein und nimmt es mit wenig Chloroform auf. Die erhaltene Lösung wird auf Silicagel (Merck 0,2 - 0,05 mm) mit einem Laufgemisch von Chloroform-Essigester (2:1) chromatographisch gereinigt. Der Fluorescein-monolaurinsäureester läuft nahezu mit der Front und fällt sehr rein an. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man Fluoresceinmonolaurinsäureester (Fp. 109 - Hl C) in einer Atisbeute von 45 c/° d.Th.4.36 g (0.2 mol) of lauric acid chloride are added to 6.65 S (0.2 mol) of fluorescein in 150 ml of chloroform. A solution of 4 ml of pyridine in 30 ml of chloroform is then slowly added dropwise, the temperature being kept between 10 ° C. and 20 ° C. with thorough stirring. The red-yellow, greasy solid product is then filtered off, the filtrate is evaporated and it is taken up with a little chloroform. The solution obtained is purified by chromatography on silica gel (Merck 0.2-0.05 mm) with a running mixture of chloroform-ethyl acetate (2: 1). The fluorescein monolauric acid ester runs almost with the front and is very pure. After evaporation and recrystallization of the residue from petroleum ether, fluorescein monolauric acid ester (melting point 109 - Hl C) is obtained in a yield of 45 c / ° of theory.
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man Fluorescein-monopslmitinsäureester (Fp. 80-82 C) in einer Ausbeute von 26 fo d.Th.,In a manner analogous to that described in Example 1, fluorescein monopslmitic acid ester (melting point 80-82 ° C.) is obtained in a yield of 26 % of theory.
Fluorescein-undecen(lO)säureester (Fp. 103-104 C) in einer Ausbeute von 41 i° d.Th., Fluorescein-undecen (10) acid ester (melting point 103-104 C) in a yield of 41 i ° of theory,
Fluorescein-undecansäureester (Fp. 96-98 C) in einer Ausbeute von 42 $ d.T. und Fluorescein undecanoic acid ester (melting point 96-98 C) in a yield of 42 $ dT and
Fluorescein-tridecansäureester (Fp. 113-115 C) in einer Ausbeute von 40 % d.Th. Fluorescein tridecanoic acid ester (melting point 113-115 C) in a yield of 40% of theory.
i09808/1970i09808 / 1970
Claims (1)
5· Pluorescein-iDoncpalcitinsäureesterand their salts with pharmacologically acceptable bases. 2. Fluorescein monolauric acid ester
5 · Pluorescein-iDoncpalcitinsäureester
6. Fluorescein-tridecansäureester5 · fluorescein undecanoic acid ester
6. Fluorescein tridecanoic acid ester
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