DE2032470A1 - Process for the preparation of alpha beta poly (aspartic acid) hydroxyalkyl amides and their therapeutic use - Google Patents

Process for the preparation of alpha beta poly (aspartic acid) hydroxyalkyl amides and their therapeutic use

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DE2032470A1
DE2032470A1 DE19702032470 DE2032470A DE2032470A1 DE 2032470 A1 DE2032470 A1 DE 2032470A1 DE 19702032470 DE19702032470 DE 19702032470 DE 2032470 A DE2032470 A DE 2032470A DE 2032470 A1 DE2032470 A1 DE 2032470A1
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Paolo Dr Antoni Guido Dr Benvenuti Franco Dr Siena Nen (Italien)
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Istituto Sieroterapico e Vaccinoge no Toscana SCLAVO SpA, Siena (Italien)
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Description

DR1-ING1RICHARDGLAWeDR 1 -ING 1 RICHARDGLAWe

MÖNCHENMONKS

PATENTANWXtTfPATENTANWXtTf DIPL-ING. KlAUS DELFS · DlPL-PHYS. DR. WALTER MOLLDIPL-ING. KlAUS DELFS · DlPL-PHYS. DR. WALTER MOLL

HAMlUIQ MÖNCHEN HAMlUIQ MONKS

B · afctmdb» · T«L (Wl) 22««B · afctmdb »· T« L (Wl) 22 ««

LL. IHtt MAOWCHT VOMIHtt MAOWCHT VOM JJ IHRZE(CHENIHRZE (CHEN UNtBZCKHMUNtBZCKHM BETRIFFT1 AFFECTS 1 P5735/7O
E/Sch.P5735 / 7O
E / Sch.

HAMlURGHAMlURG

-Iatituto Sieroterapico e Vaccinogeno Toacana ■ 11SCLAVO" S.p.A., S i β η a /Italien.-Iatituto Sieroterapico e Vaccinogeno Toacana ■ 11 SCLAVO "SpA, S i β η a / Italy.

Verfahren zur Herstellung von OC ,ß-Poly-(asparaginsäure)-hydroxyalkylamiden und ihre therapeutische Verwendung.Process for the preparation of OC , ß-poly (aspartic acid) hydroxyalkylamides and their therapeutic use.

Me Erfindung betrifft Polymerisate und insbesondere Hydroxyalkylamide, die die Eigenschaften eines Plaamastreckmittels haben und die eich in pharmakologiechen Standardversuchen zum Schütze von Tieren gegen Schock als wirksam erwiesen haben.Me invention relates to polymers, and in particular hydroxyalkylamides, which have the properties of a plaama extender have and are calibrated in standard pharmacological tests have been shown to be effective in protecting animals against shock.

OC ,ß-Poly(asparaginsäure)-hydroxyalkylamide der Erfindung werden durch die folgende Formel (I) umfaßt :OC, β-poly (aspartic acid) hydroxyalkylamides of the invention are comprised by the following formula (I):

009183/2113009183/2113

BAD ORIGINAL.BATH ORIGINAL.

H2H-OH-CC-H 2 H-OH-CC-

CH2 . /CH 2 . /

CH - CH0 - CO I 2 CH - CH 0 - CO I 2

CONR1R2 CONR 1 R 2

JnUJnU

CONR1R*
CH2 CONR 1 R *
CH 2

- NH- CH - CO-- NH- CH - CO-

CONR RCONR R

L2 12 L 2 12

-CH - COOH-CH - COOH

(D(D

in der R-, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bezeichnet, R2 eine Hydroxyalkylgruppe darstellt und η die Anzahl ß-gebundener Reste ist, m die Anzahl oC -gebundener Reete ist und die Summe n+m in dem Bereich von 100 bie 300 liegt. Verbindungen der ίο mel I, in der der Y/ert n+m in dem Bereich von 200 bis 250 liegt, sind besonders wirksam. Verbindungen der Formel I umfassen die D, L und· DL isomieren Formen.in which R- denotes hydrogen, an alkyl group or a hydroxyalkyl group, R 2 represents a hydroxyalkyl group and η is the number of β-bonded radicals, m is the number of oC -bonded reets and the sum n + m in the range from 100 to 300 lies. Compounds of ίο mel I in which the Y / ert n + m is in the range from 200 to 250 are particularly effective. Compounds of formula I encompass the D, L and · DL isomeric forms.

Die Verbindungen der Pormel I werden durch Reaktion von Anhydroptiyasparaginsäure, die durch einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad zwischen 200 und 500, bestimmt durch Viskositätsmessung (s. unten) gekennzeichnet ist, mit dem geeigneten Aminoalkohol der Formel B1RpNH, in der R-, und R« die obige Bedeutung haben, synthetisiert.The compounds of formula I are made by reacting anhydroptiyaspartic acid, which is characterized by an average degree of polymerization between 200 and 500, determined by viscosity measurement (see below), with the suitable amino alcohol of the formula B 1 RpNH, in which R-, and R « have the above meaning is synthesized.

?ox und Mitarbeiter (Analytical Method of Protein Chemistry Vol. •IV, S. 127; Ed.P.Alexander und H.P.Lundgren, Pergamon Press) synthetisierten polyhydratieiert· Anfaydropolyaaparaginaäure durch Erhitzen von Asparaginsäure in An- oder Abwesenheit von Phosphorsäure.? ox and coworkers (Analytical Method of Protein Chemistry Vol. • IV, p. 127; Ed.P. Alexander and H.P. Lundgren, Pergamon Press) polyhydrated · Anfaydropolyaapartic acid by heating of aspartic acid in the presence or absence of phosphoric acid.

Kovacs und Mitarbeiter (J.Organic Chem,(1961) 26, 1081) erhielten wasserfreie Anhydropolyaseparaginsäure durch Erhitzen Von Asparaginsäure in Tetralin oder unter Vakuum während einer langen Zeit (100 Stunden). . .Kovacs et al. (J. Organic Chem, (1961) 26, 1081) anhydrous anhydropolyase paragic acid by heating aspartic acid in tetralin or under vacuum for a long time Time (100 hours). . .

Es wurde jedoch gefunden, daß man ein wasserfreies Polymerisat des gewünschten kolekulargewichts oder mindestens mit einem höherenHowever, it has been found that an anhydrous polymer of the desired molecular weight or at least with a higher one

Q0tS*£/~2113Q0tS * £ / ~ 2113

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

als nach den bekannten Verfahren mit hohen Auebeuten und in einer kurzen Zeit (2-3 Stunden) erhält, wenn man die Polymeriiation in Gegenwart geeigneter Mengen Phosphorsäure oder eines anderen Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur von 170 - 2000C unter Vakuum und in der Weise ausführt, daß die Oberfläche der ReaktionBmasse beständig entfernt wird.than by the known processes with high Auebeuten and in a short time (2-3 hours) are obtained when the Polymeriiation in the presence of appropriate amounts of phosphoric acid or another dehydrating agent at a temperature of 170-200 0 C under vacuum and in the manner executes that the surface of the reaction mass is constantly removed.

Dieses kann aus der Tatsache hergeleitet werden, daß die an dem so erhaltenen Polymerisat ausgeführten Viskositätsmessungen (in Dimethylformamid), die auf Doty'a Kurve (J.Am.Chem.Soc. (1956) 78 , 947) basieren, die für BoIy-J^-benzylglutamat gilt, einen m durchschnittlichen Polyeeriaationagrad von etwa 270 ergeben, während die nach der angegebenen Literatur erhaltenen Polymerisate einen Polymerieationsgrad im Bereich von 100 - 120 oder geringer ergeben, auf derselben Kurve basierend.This can be derived from the fact that the viscosity measurements carried out on the polymer obtained in this way (in dimethylformamide), which are based on Doty'a curve (J.Am.Chem.Soc. (1956) 78 , 947), are based on BoIy- J ^ -benzylglutamate applies, give an average Polyeeriaationagrad of about 270, while the polymers obtained according to the literature indicated give a Polymerieationsgrad in the range of 100-120 or less, based on the same curve.

Das beschriebene Polymerisat hat die folgende Pormel (II):The polymer described has the following formula (II):

H0N -CHH 0 N -CH

2 I 2 I.

.CH
CH.CH
CH

COCO

CHCH

*M I 0 (II) CH * M I 0 (II) CH

Aus der so erhaltenen Anhydropolyasparaginaäure werden die entsprechenden Amide von <x ,Ö-Polyasparagineäure durch Reaktion mit in verschiedener Weise substituierten Aminen erhalten. Die so erhaltenen Polymerisate unterscheiden sich von den in der L*eratur erwähnten (Kov celund Mitarbeiter, J.Med.Chem. (1967) 10t 9o4) hinsichtlich des Molekulargewichts, weil erfindungsgemäiB ein Zwischenprodukt mit höherem Molekulargewicht eingesetzt wird.The anhydropolyaspartic acid obtained in this way is converted into the corresponding amides of <x,-polyaspartic acid by reaction with in variously substituted amines obtained. The so obtained Polymers differ from those mentioned in the literature (Kov celund coworkers, J. Med. Chem. (1967) 10t 9o4) regarding the Molecular weight, because according to the invention an intermediate product with a higher molecular weight is used.

Diese Polymerisate (Pormel I) werden leicht in Wasser,gelöst undThese polymers (formula I) are easily dissolved in water and

— 3 ■ —- 3 ■ -

00·β83/211300 * β83 / 2113

BADBATH

tragen keine elektrische Ladung. Die Auswahl geeigneter Substitu. enten gestattet, urigiftige Produkte zu erhalten oder eolche mit geringer Giftigkeit.do not carry any electrical charge. The choice of suitable substituents. ducks are allowed to receive or eolche with toxic products low toxicity.

Im wesentlichen werden·Hydroxyalkylamide von *t ,ß-Polyaeparagineäure nach der Erfindung in einer praktischen Weise mittels thermischer Polymerisation von Asparaginsäure hergestellt. Die Anwesenheit von Phosphorsäure, Polyphosphorsäure,oder eines anderen geeigneten Deh-drationsmittels erleichtert die Polymerisation,In essence, · hydroxyalkylamides of * t, β-polya-paraginic acid are made according to the invention in a practical manner produced by thermal polymerization of aspartic acid. The presence of phosphoric acid, polyphosphoric acid, or another suitable dehydrating agent facilitates the polymerization,

Die folgende Reaktion von Anhydropolyasparaginsäure mit dem ausgewählten Aminoalkohol liefert das entsprechende Hydroxyalkylamid.The following reaction of anhydropolyaspartic acid with the selected amino alcohol provides the corresponding hydroxyalkylamide.

Das Verfahren der Erfindung hat den Vorteil, daß es möglicherweise auch die Behandlung von Anhydropolyasparaginsäure mit qrinem geeigneten Peptidkupplungsmittel sur Erhöhung des Molekulargewichts einschließt. Es können zweckmäöigerwelee die folgenden Kupplungsmittel verwendet werden: 1-Cyclofae3tyl-3-( 2-morpholinmethyl)-carbodiimid, Xthoxy-acethylen, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid usw. Vorzugsweise wird Diclycohexylcarbodiimid verwendet.The method of the invention has the advantage that it may also treat anhydropolyaspartic acid with qrinem suitable peptide coupling agents to increase the molecular weight includes. The following coupling agents can expediently be used: 1-Cyclofae3tyl-3- (2-morpholinmethyl) -carbodiimide, Xthoxy-acetylene, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, etc. Diclycohexylcarbodiimide is preferred used.

Hierfür wird Anhydropolyaeparagineäure vor der Behandlung mit de» Eupplungsaitte^, voreog·«·!·· in Dinethylforaamid, Di-■tthyltulfoxyd oder «Ines aaierea g«»iga«t#n polaren eprotiechen Lösungsmittel gelöst.For this, anhydropoly-paraginic acid is used before treatment with de »Eupplungsaitte ^, voreog ·« ·! ·· in dinethylforaamide, di- ■ tthyltulfoxyd or «Ines aaierea g« »iga« t # n polar eprotiches Solvent dissolved.

Dann kann die Anhydropolyasparaginsäure (x=400) nach der Beseitigung der sekundären Reaktionsprodukte durch Fällung mit Wasser, Methanol,Äthanol, Aceton, Äthyläther, Äthylacetat, Dioxan, Chloroform, Benzol usw.isoliert werden.Then the anhydropolyaspartic acid (x = 400) after the elimination of the secondary reaction products by precipitation with water, Methanol, ethanol, acetone, ethyl ether, ethyl acetate, dioxane, chloroform, benzene, etc. can be isolated.

Der erhaltene gelblich-weiße Feststoff wird getrocknet,· fein gemahlen und mit dem Aminoalkohol als solchem umgesetzt oder, wieThe yellowish-white solid obtained is dried, finely ground and reacted with the amino alcohol as such or as

BAD ORIGfWALBAD ORIGfWAL

unten beschrieben, in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Einfacher kann die Reaktion mit dem Aminoalkohol in lösung ohne Isolierung der Anhydropolyasparaginsäure (x»4OO) ausgeführt werden. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Dioxan, Methanol usw. gefällt, mit demselben Lösungsmittel gewaschen und in Wasser, das mit Mineralsäure λ oder organischer Säure angesäuert ist, gelöst. Das Reaktionsgemisch sollte sauer sein, da das Produkt in basischem Medium sehr instabil ist.. Dann wird die Lösung mit einer Mineral- oderdescribed below, dissolved in a suitable solvent. The reaction with the amino alcohol in solution can be carried out more simply without isolating the anhydropolyaspartic acid (x >> 400). The reaction product is precipitated with a solvent such as chloroform, acetone, dioxane, methanol, etc., washed with the same solvent, and dissolved in water acidified with mineral acid λ or organic acid. The reaction mixture should be acidic because the product is very unstable in a basic medium. Then the solution is mixed with a mineral or

organischen Base neutralisiert und filtriert.organic base neutralized and filtered.

Das Reaktionsprodukt kann auch isoliert werden, indem man das überschüssige Äthanolamin durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit einem geeigneten NeutaAisationsmittel, Ionenaustauschharz, einer Mineral- oder organischen Säure usw., entfernt.The reaction product can also be isolated by the excess ethanolamine by treating the reaction mixture with a suitable neutralizing agent, ion exchange resin, a mineral or organic acid, etc., removed.

Fraktionen mit niedrigem Molekulargewicht, die sich entweder durch unvollständige Polymerisation oder durch Abbau nach Reaktion mit dem Aminoalkohol ergeben, und die durch das Neutralisationsverfahren gebildeten Salze können aus der wässerigen Lösung des Polymerisats der Formel I durch Dialyse oder andere Fraktionierungs- J methoden (wie Gelfiltration, ultrafiltration usw.) entfernt werden. Die Polymerisate der formel I werden dann durch Lyophilisierung oder andere geeignete Trockenmethoden, wie Verdampfung des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer, isoliert.Low molecular weight fractions that are either by incomplete polymerization or by degradation after reaction with the amino alcohol, and that by the neutralization process Salts formed can be obtained from the aqueous solution of the polymer of the formula I by dialysis or other fractionation J methods (such as gel filtration, ultrafiltration, etc.) removed will. The polymers of formula I are then lyophilized or other suitable drying methods such as evaporation of the solvent in a rotary evaporator.

Toxikologische Versuche, die an verschiedenen Arten von Tieren (Maus, Ratte, Kaninchen, Katze) ausgeführt wurden, haben gezeigt, daß die Produkte mit η + m von 100 bis 300 (s.unten) ohne akute oder chronische Toxizität sind. Auch sind sie nicht antigen.Toxicological tests carried out on different types of animals (mouse, rat, rabbit, cat) have shown that the products with η + m from 100 to 300 (see below) without acute or chronic toxicity. Nor are they antigenic.

- 5 - BAD ORIGINAL- 5 - ORIGINAL BATHROOM

009883/2113009883/2113

Vom pharmakologischen Standpunkt haben die Polymerisate mit von 200 bis 250 variierendem η + m größere Wirksamkeit in Versuchen zum Schutz der Tiere gegen hämorchagisehen Schock gezeigt, obgleich Präparate mit η + m gleich 150 und 300 gute Wirksamkeit gezeigt haben. Es sind towohl Plasmavolumen als auch 31utungsvolumenindex (B.V.I.) bestimmt worden.From the pharmacological point of view, the polymers with η + m varying from 200 to 250 greater effectiveness in experiments to protect animals against hemorrhagic shock although preparations with η + m equal to 150 and 300 have shown good effectiveness. There are as many plasma volumes as The volume index (B.V.I.) has also been determined.

Die Resultate dieses letzten Teste, der mitec ,ß-Poly-DL-aspäraginhydroxyäthylamid bei verschiedenen Polymerisaticnsgraden ausgeführt wurde, sind in dem Diagramm auf der beigefügten Zeichnung eingetragen; in diesem Diagramm ist der Wert η + m als Abzisse und der Wert B.V.I, als Ordinate eingetragen. Der Test zur Bestimmung des Blutungovolumenindex wurde an einer männlichen Katze durch Blutung von 2 ml/kg/3 Minuten und mit einer intravenösen Infusionsgeechwindigkeit einer 35^-igen Salzlösung entsprechend 2 ml/kg/Min. ausgeführt.The results of this last test, the mitec, ß-poly-DL-aspäraginhydroxyäthylamid at different degrees of polymerisation are shown in the diagram on the attached sheet Drawing registered; in this diagram the value η + m is as The abscissa and the value B.V.I are entered as the ordinate. The test to determine the bleeding volume index was performed on a male Cat by bleeding of 2 ml / kg / 3 minutes and with one intravenous infusion rate of a 35 ^ saline solution corresponding to 2 ml / kg / min. executed.

Die 3#ige Lösung von & ,ß-Poly-DL-aaparaginsäurehydroxyäthylamin ist mit der ewigen Dextranlöeung, die normalerweise im Handel erhältlich ist, verglichen worden. Aue diesem Vergleich ergibt sich, daß die lösung von <X ,.ß-Poly-Dl-aeparagineäurehydroxyäthylamid die Parameter der Haeaoagglutinaticra nicht verändert wie es mit Dextranlösungen der Pail ist. Die Zunahme der Sedimentationsgeschwindi&keit von Eythrocyten (E.S.E. = erythrocyte sedimentation rate), die durch das neue Produkt verursacht wird, ist merklich geringer als die durch Dextran bewirkte. Dextranlösung zeigt etwas Antigenität.The 3 # solution of &, ß-poly-DL-aapartinic acid hydroxyethylamine is with the eternal dextran solution normally found in the Commercially available has been compared. Aue this comparison shows that the solution of <X, .ß-Poly-Dl-aeparagineäurehydroxyäthylamid the parameters of Haeaoagglutinaticra did not change as is the case with dextran solutions of the pail. The increase the sedimentation speed of erythrocytes (E.S.E. = erythrocyte sedimentation rate) caused by the new product is noticeably lower than that caused by dextran caused. Dextran solution shows some antigenicity.

Hinsichtlich der Wirksamkeit erwiesen sich die beiden Produkte als gleich.In terms of effectiveness, the two products proved themselves than the same.

- 6 - BAD ORiGfNAL- 6 - BAD ORiGfNAL

009883/2113009883/2113

Daher können die Hydroxyalkylamide vonoC ,ß-Polyasparaginsäure mit Vorteil als Plasmastreckmittel bei Konzentrationen ▼on 3 - 4jt in physiologischen oder Salzlösungen verwendet werden. Hinsichtlich weiterer Einzelheiten der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung des Präparats s.Beispiele 13 und 14. Beispiel 1 (Formel II)The hydroxyalkylamides of C, ß-polyaspartic acid can therefore be used with advantage as plasma extenders at concentrations of 3 to 4% in physiological or saline solutions. For further details of the qualitative and quantitative composition of the preparation, see Examples 13 and 14. Example 1 (Formula II)

50 g fein gemahlene und gesiebte DL-Asparaginsäure wurden mit 15 ml 855^-iger Phosphorsäure gemischt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 1800C unter Vakuum in einem 2-Liter-Kolben eines Rotationserdampfers erhitzt.50 g of finely milled and sieved DL-aspartic acid were mixed with 15 ml 855 ^ phosphoric acid, and the mixture was heated at 180 0 C under vacuum in a 2-liter flask a Rotationserdampfers 4 hours.

Nach Abkühlen wurde die glasartige Masse in Dimethylformamid gelöst, mit Wasser gefällt, filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, um die Phosphorsäure zu entfernen. Das getrocknete Pulver ist Anhydropolyasparagineäure. Ausbeute: etwa 35 g Analyse: für {C4H3N02)n After cooling, the glass-like mass was dissolved in dimethylformamide, precipitated with water, filtered and washed with water until neutral in order to remove the phosphoric acid. The dried powder is anhydropolyaspartic acid. Yield: about 35 g Analysis: for {C 4 H 3 N0 2 ) n

*, berechnet : C 49,49, H 3,12, I 14,43, 0 32,96 i> gefunden.: C 49,40, H 3,28, I 14,11, 0 33,10 T1 sp/c - 0,40 (c.0,5* in DMP; t « 250O) .* Calculated: C 49.49, H 3.12, I 14.43, 0 32.96 i> found: C 49.40, H 3.28, I 14.11, 0 33.10 T 1 sp / c - 0.40 (c. 0.5 * in DMP; t «25 0 O).

Formel II χ =270 (Durehschnttttwert). \ Formula II χ = 270 (average value). \ Beispiel 2 (Formel II) Example 2 (Formula II)

Se wurden 30g Anhydropolyasparaginsäure, vorzugsweise bei HO0C getrocknet, in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Es wurden unter Rühren 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung zugesetzt. Kach etwa 3 stündigem Stehen bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Rühren wurde der Dicyclohexylharnstoff, der sich gebildet hatte, abfiltriert; dann wurde die Anhydropolyasparaginsäure von30 g of anhydropolyaspartic acid, preferably dried at HO 0 C, were dissolved in 150 ml of dimethylformamide. 1.5 g of dicyclohexylcarbodiimide was added to the solution with stirring. After standing for about 3 hours at room temperature with occasional stirring, the dicyclohexylurea which had formed was filtered off; then the anhydropolyaspartic acid of

009883/2113009883/2113

BAD ORiGiNALBAD ORiGiNAL

hohem Molekulargewicht durch Fällung mi't Wasser, Filtration undhigh molecular weight by precipitation with water, filtration and

Trocknen isoliert.Drying isolated. Ausbeute : etwa 30 gYield: about 30 g Analyse: für(C4H5NO2)Q Analysis: for (C 4 H 5 NO 2 ) Q

*, berechnet: C 49,49, H 3.12, N 14,43, 0 32,96* Calculated: C 49.49, H 3.12, N 14.43, 0 32.96 56, gefunden : C 49,30, H 3.27, N .13,98,' 0 33,20.56, found: C 49.30, H 3.27, N. 13.98, '0 33.20.

B. sp/c = 0.8 ( c= Ö.5# in DMF; t = 250C)B. sp / c = 0.8 (c = Ö.5 # in DMF; t = 25 0 C) Formel II χ = 400 (Durchschnittswert).Formula II χ = 400 (average value). Beispiel 3 R1 = -H; R2 = -CH2CH2OH (Formel I) Example 3 R 1 = -H; R 2 = -CH 2 CH 2 OH (Formula I)

30 g Anhydropolyaeparaginsäure (Formel II, χ ■« 270) wurden in30 g of anhydropoly paraginic acid (formula II, χ ■ «270) were in 150 ml Dimethylformamid gelöst und 30 ml Athanolamin unter RührenDissolved 150 ml of dimethylformamide and 30 ml of ethanolamine with stirring su der Lösung zugesetzt, wobei das Reaktionagemisch bei einersu added to the solution, the reaction mixture at a

Temperatur von 25 -. 300C gehalten wurde. Hach etwa 1 Stunde wurdeTemperature from 25 -. 30 0 C was held. Hach was about 1 hour

das erhaltene Polymerisat durch Zusatz το» etwa- 500 el Chloroformthe polymer obtained by adding το »about 500 tablespoons of chloroform gefällt.pleases.

Die obere flüssige Lösung wurde so weit wie möglich durch DekantierenThe upper liquid solution was as much as possible by decanting

entfernt, und die verbleibende halbfeste Masse wurde wieder mitremoved, and the remaining semi-solid mass was again using

Chloroform behandelt,, um sie weiter vqn den Ithanolamin zu reinigen.Treated with chloroform to further purify them from the ethanolamine. Sie wurde dann ifl verdünnter HCl gelöst, und die Lösung wurde mitIt was then dissolved in dilute HCl, and the solution was with IaOH neutralisiert, verdünnt und gegen Leitungswasser 72 StundenIaOH neutralized, diluted and against tap water for 72 hours

lang und gegen destilliertes Wasser 46 Stunden lang dialysiert.long and dialyzed against distilled water for 46 hours.

Sie wurde dann konzentriert und lyophylisiert.It was then concentrated and lyophilized. Ausbeute : etwa 33 gYield: about 33 g

"Analyse: für (c6Hio*2°3^n"Analysis: for ( c 6 H io * 2 ° 3 ^ n

96, berechnet: C 45,57, H 6,37, N 17,71, 0 30,35 H1 gefunden: C. 45,45, H 6,30, N 17,72, 0 30,40. \ Es wurde berechnet, daß der Polymerieationsgrad dieses Polymerisats96, calcd: C 45.57, H 6.37, N 17.71, 0 30.35, H 1 found: C 45.45, H 6.30, N 17.72, 0 30.40. It was calculated that the degree of polymerization of this polymer

- 8 - ■- 8 - ■

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

009883/2113009883/2113

etwa 200 beträgt, bestimmt durch Viskositätsmessung·!! in Dimethylformamid, auf Doty's Kurve für Poly-/"-benzylglutamat beruhend. Die onkotische Wirksamkeit pro Gramm Polymerisat im Vergleich mit Rinderser,umalbumin beträgt etwa 2,3. is about 200 , determined by viscosity measurement · !! in dimethylformamide, based on Doty's curve for poly - / ″ - benzyl glutamate. The oncotic activity per gram of polymer in comparison with bovine serum albumin is about 2.3.

Beispiel 4 R1 = -H* R2 « -CH2CH2OH (Formel I, η + m A 250) Die Lösung von Anhydropolyasparaginsäure (Formel Ιί, χ = 400) («».Beispiel 2) wurde mit 30 ml Äthanolamin umgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, von 25 - 300C gehalten wurde. Dann wurde es wie .in Beispiel 3 aulgearbeitet, Ausbeute: etwa 41,2 g
Analyse : für (°6H10N203)n Example 4 R 1 = -H * R 2 «-CH 2 CH 2 OH (formula I, η + m A 250) The solution of anhydropolyaspartic acid (formula Ιί, χ = 400) ("". Example 2) was with 30 ml ethanolamine were converted to yield the reaction mixture at a temperature from 25 to 30 0 C. It was then worked up as in Example 3 , yield: about 41.2 g
Analysis : for (° 6H 10 N 2 0 3 ) n

?S,berechnet: C 45,57, H 6,37, N 17,71, .0 30,35 #, gefunden :C 45,69, H 6,28, N 17.75, 0 30,48: I.R. : 3300 cm"1 (■) (OH, gebundene» Wasserstoff streckend) 3080 cm"1 (W) " (MH Streckung) 2940, 2885 cm (CH sym. und asym. - Streckung) 1645, 1540 cm"1 (Amide I und II Banden). Die onkotische Wirksamkeit pro Gramm Polymerisat im Vergleich mit Rinderserumalbumin beträgt etwa 1,6. Beispiel 5 R1 * -H, Bg * CHgCHgCHgOH (Formel I, η + m ■ 200, ? S Calculated: C 45.57, H 6.37, N 17.71, .0 30.35 # Found: C 45.69, H 6.28, N 17.75, O 30.48: IR: 3300 cm " 1 (■) (OH, bonded» hydrogen stretching) 3080 cm " 1 (W) " (MH stretching) 2940, 2885 cm (CH sym. and asym. stretching) 1645, 1540 cm " 1 (Amide I and II bands) . The oncotic effectiveness per gram of polymer compared with bovine serum albumin is about 1.6. Example 5 R 1 * -H, Bg * CHgCHgCHgOH (Formula I, η + m ■ 200,

Durchschnittswert) .Average value) .

Daa Verfahren war mit dem des Beispiels 3 identisch, wobei aber Äthanolamin durch Propanolamin ersetzt wurde. Ausbeute: etwa 42 g The procedure was identical to that of Example 3 except that propanolamine was substituted for ethanolamine. Yield: about 42 g

Analyse: für (C7H12 1^1VnAnalysis: for (C 7 H 12 1 ^ 1 Vn

fof berechnet : N 16,27 fo f calculated: N 16.27

i*% gefunden: .H 16,18 · i * % found: .H 16.18

008883/2113008883/2113

BAD ORIGfNALBAD ORIGfNAL

Beispiel 6 R1 = -H, R2 » -OH2CH(OH)CH3 (Formel I, η + m * 200, Example 6 R 1 = -H, R 2 »-OH 2 CH (OH) CH 3 (formula I, η + m * 200,

Durchschnittswert)Average value)

Das Verfahren war mit dem des Beispiel« 3 identisch, wobei aber Ethanolamin durch Isopropanolamin ersetzt wurde. · Ausbeute : etwa 40 gThe procedure was identical to that of Example «3, but with Isopropanolamine replaced ethanolamine. · Yield: about 40 g

Analyse: für (C7Hi2N2°3^nAnalysis: for ( C 7 H i2 N 2 ° 3 ^ n

% berechnet : N 16,27 % Calculated: N 16.27

Jt gefunden : N 16,27Jt found: N 16.27

Beispiel 7 R1 - -CH3, R2 = -CH2CH2OH (Formel I, η + m = 200, Example 7 R 1 - -CH 3 , R 2 = -CH 2 CH 2 OH (formula I, η + m = 200,

Durchschnittswert)Average value)

5 g Anhydropolyasparaginsäure (Formel II, ζ ■ 270) wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst; dann wurden ohne Kühlen 30 ml 2-MethylaminoEthanol zugesetzt. Bs bildete sich sofort ein voluminöser Niederschlag, der sich während der Reaktion wieder löste. Nach 1/2 Stunde wurde die erhaltene Lösung mit Aceton behandelt, und nachdem die erhaltene pas tose Masse mit Iceton gemachen worden war,' wurde sie wie in Beispiel 3 behandelt»
Ausbeute: etwa 5 g
Analyse: für (C7H1^2O5Jn 5 g of anhydropolyaspartic acid (formula II, ζ ■ 270) were dissolved in 25 ml of dimethylformamide; then 30 ml of 2-methylaminoethanol were added without cooling. A voluminous precipitate immediately formed which redissolved during the reaction. After 1/2 hour the resulting solution was treated with acetone, and after the pas tose mass obtained had been made with Icetone, it was treated as in Example 3 »
Yield: about 5 g
Analysis: for (C 7 H 1 ^ 2 O 5 J n

i» Berechnet: H 16,27
5t gefunden : N 15 t 91
Beispiel β R1 « R2 »-CHgCHgOH (Formel If η + m ■ 200, * Durchschnittswert) i » Calculated: H 16.27
5t found: N 15 t 91
Example β R 1 «R 2 » -CHgCHgOH (Formula I f η + m ■ 200, * average value)

5 g Anhydropolyasparaginsäure (Formel II, 1 = 270) wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Es wurden 50 g Diethanolamin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1/2 Stunden lang unter gelegentlichem Rühren bei einer Temperatur τοη 500C gehalten. Als es kalt war, wurde Chloroform als Fällungsmittel -zugesetzt* und di® erhaltene5 g of anhydropolyaspartic acid (formula II, 1 = 270) were dissolved in 25 ml of dimethylformamide. 50 g of diethanolamine was added, and the reaction mixture was 1/2 hours with occasional stirring, at a temperature τοη 50 0 C. When it was cold, chloroform was added as a precipitant and di® was obtained

. ' 009883/2113. '009883/2113

- 10 -- 10 -

- BAD- BATH

pastose Kasse, die mit Chloroform gewesenen war, wurde wie in Beispiel 3 behandelt.impasto cash register that had been with chloroform was like treated in Example 3.

Ausbeute: etwa 7g Analyse: für (C8H1 ^2 0AIn Yield: about 7g Analysis: for (C 8 H 1 ^ 2 0 AIn

% berechnet : N 13,05 $ gefunden :" 13,80 Beispiel 9 R1 = -H; R2 « -CH2CH2OH (Formel I, η .+ m = 150, Durchschnittswert) % calculated: N $ 13.05 found: "13.80 Example 9 R 1 = -H; R 2 « -CH 2 CH 2 OH (Formula I, η. + m = 150, average value)

Es wurden 30 g Anhydropolyasparaginaaure (Formel II, χ * 270) fein gemahlen und mit 300 ml Äthanolamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde während der Dauer der Reaktion (etwa 1 Stünde) bei 25 - 300C gehalten« wobei anfangs mit einem Eisbad gekühlt wurde. Das erhalten· Polymerisat wurde mit Chloroform gefällt und dann wie in Beispiel 3 behandelt. Ausbeute: etwa 38 g Analyse : für (CgH^NgO^ % berechnet : N 17,71 '30 g of anhydropolyaspartic acid (formula II, χ * 270) were finely ground and treated with 300 ml of ethanolamine. The reaction mixture was during the duration of the reaction (about 1 would be) at 25 - 30 0 C held "has been wherein initially cooled with an ice bath. The polymer obtained was precipitated with chloroform and then treated as in Example 3. Yield: about 38 g Analysis: for (CgH ^ NgO ^ % calculated: N 17.71 '

Je gefunden : N 17,60 Beispiel 10 R1 « -H; R« * -CH2 0BIg^11 (Formel I, η + m * 200, Durchschnittswert)Each found: N 17.60 Example 10 R 1 «-H; R «* -CH 2 0 BIg ^ 11 (formula I, η + m * 200, average value)

10 g Anhydropolyasparaginsäure (Formel II, χ = 270) wurden in 25 ml Dimethylfarmamid gelöst. Dann wurden 50 ml Xthanolsjilfi, die 1 ml ?.'asser enthielten, zugesetzt, und es wurde wie in Beispiel 3 fortgefahren. Ausbeute: etwa 13,5 g Analyse: für (CgH1QN2O3)ß $ berechnfct: N 17,71 <fo gefunden : N 17,9810 g of anhydropolyaspartic acid (formula II, χ = 270) were dissolved in 25 ml of dimethylfarmamide. Then 50 ml of ethanol alcohol containing 1 ml of water were added and the procedure as in Example 3 was continued. Yield: about 13.5 g Analysis: for (CgH 1 QN 2 O 3 ) β $ calculated: N 17.71 <fo found: N 17.98

- 11 -- 11 -

009883/2113009883/2113

BAD ORIGiNALORIGINAL BATHROOM

Beispiel 11 R1 = -H; R2 = -CH2CH2OH (Formel I, η + m = 220, Durchschnittswert) Example 11 R 1 = -H; R 2 = -CH 2 CH 2 OH (formula I, η + m = 220, average value)

30 g Anhydropolyasparaginsäure (Formel II, χ β 270) wurden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren wurden zu der Lösung 30 ml Äthanolamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 25 - 300C gehalten. Nach etwa 1 Stunde wurden 100 g Amberlite CG-50 (100-200 Maschen, ionische H+ Form) unter, fortgesetztem Rühren bei Raumtemperatur im Verlaufe von 1/2 Stunde zugesetzt. Dann wurden 150 ml Wasser zugesetzt und nach 1 Stunde wurde das Harz abfiltriert und die Lösung unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, 72 Stunden lang gegen Leitungswasser und 48 Stunden lang gegen destilliertes Wasser dialysiert und lyophilieiert. Ausbeuter etwa 38 g 30 g anhydropolyaspartic acid (Formula II, χ β 270) were dissolved in 150 ml of dimethylformamide and, with stirring, 30 ml of ethanolamine were added to the solution and the reaction mixture at a temperature of 25 - 30 0 C maintained. After about 1 hour, 100 g of Amberlite CG-50 (100-200 mesh, ionic H + form) was added over 1/2 hour with continued stirring at room temperature. Then 150 ml of water were added and after 1 hour the resin was filtered off and the solution dried under vacuum. The residue was taken up in water, dialyzed against tap water for 72 hours and against distilled water for 48 hours and lyophilized. Exploiter about 38 g

Analyee: für (C6^10N2^3^nAnalyee: for ( C 6 ^ 10 N 2 ^ 3 ^ n

i> berechnet ι Ν 17,71 i> calculates ι Ν 17.71

ia gefunden : N 17.68 ia found: N 17.68

Beispiel 12 R1 « -Hj R2 * -CH2CH2OH (Formel I, η + m « 220, Example 12 R 1 «-Hj R 2 * -CH 2 CH 2 OH (formula I, η + m« 220,

.Durchschnittewertfr.Average value fr

30 g Anhydropolyatparagina&urt (Formel II, χ * 270) wurden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und 30 ml Ithanolamin unter Rühren zu der Lösung zugesetzt und das Reaktionegemisch bei einer Temperatur von 2% - 300C gehalten. Nach etwa 1 Stunde wurden 10 g Essigsäure unter fortgesetztem Rühren im Verlaufe von 10 Min. bei Raumtemperatur zugesetzt und die Lösung wurde unter .Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, 72 Stunden lang gegen Leitungswasser und 4c Stunden lang gegen destilliertes Wasser dialysiert und lyophilisiert. 30 g Anhydropolyatparagina & URT (Formula II, χ * 270) were dissolved in 150 ml of dimethylformamide and 30 ml Ithanolamin added with stirring to the solution and the Reaktionegemisch at a temperature of 2% - retained 30 0 C. After about 1 hour, 10 grams of acetic acid was added with continued stirring over 10 minutes at room temperature and the solution was dried under vacuum. The residue was taken up in water, dialyzed against tap water for 72 hours and against distilled water for 4 hours and lyophilized.

009883/2113009883/2113

" 12 " . J BA® ORlGfNAL" 12 ". J BA ® ORlGfNAL

2032A702032A70

Ausbeute: etwa 42 gYield: about 42 g

Analyse: für (C6H10N2^)n Analysis: for (C 6 H 10 N 2 ^) n

# berechnet: N 17.71# calculated: N 17.71

fo gefunden : N 17.67 fo found: N 17.67

Beispiel 13Example 13

Infusionslösung für intravenöse Verabfolgung mit der folgenden prozenxualen Zusammensetzung :Solution for infusion for intravenous administration with the following percentage composition:

C*. ,B-Poly-DL-asparaginsaure-hydroxiiathylamide 3 g C *. , B-Poly-DL-aspartic acid-hydroxylamides 3 g

Natriumchlorid 0,83 gSodium chloride 0.83 g

Kaliumchlorid ." \ 0,04 gPotassium Chloride. "\ 0.04 g

Calciumchlorid 0,065gCalcium chloride 0.065g

steriles apyrogenes Wasser ad 100 mlsterile pyrogenic water ad 100 ml

Die Lösung wird in Kolben von 250-500-1000. ml hergestellt.The solution is in flasks from 250-500-1000. ml produced.

Indikationen: hypovolämischer Schock -infolge Blutung verschiedener Art. Trauma, Sepsis, Vergiftungen, Verbrennungen.Indications: hypovolemic shock - as a result of various bleeding Art. Trauma, sepsis, poisoning, burns.

Beispiel 14Example 14

Infusionslösung zur intravenösen Verabfolgung mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung :Infusion solution for intravenous administration with the following percentage composition:

CiC ,ß-Poly-asparagineäure-hydroxyalkylamide 2,5 - 4,5 g CiC , ß-poly-aspartic acid-hydroxyalkylamides 2.5-4.5 g

Natriumchloild 0,83- 0,85g Sodium chloride 0.83-0.85g

Kaliumchlorid o,035-0,040g Potassium Chloride 0.035-0.040g

Calciumchlorid 0,06 -0,08 gCalcium chloride 0.06-0.08 g

steriles apyrogenes destilliertes Wasser ad 100 mlsterile pyrogenic distilled water ad 100 ml

Die Lösung wird in Kolben von 250-500-1000 ml hergestellt.The solution is made in flasks of 250-500-1000 ml.

Indikationen: hypovolämischer Schock infolge Blutung verschiedener Art. Trauma, Sepsis, Vergiftungen, Verbrennungen.Indications: hypovolemic shock due to various bleeding Art. Trauma, sepsis, poisoning, burns.

- 13 009883/2113 - 13 009883/2113

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Claims (1)

PatentansprücheClaims . Produkte, bestehend aus Hydroxyalkylamiden von ot ,ß-Polyasparaginsäure mit der folgenden i'ormel (i) : _, . Products consisting of hydroxyalkylamides of ot, ß-polyaspartic acid with the following formula (i): _, -NH-CH-CH2 -CO-NH-CH-CH 2 -CO CONR1R-K CONR 1 R- K -NH-CH-CO--NH-CH-CO- -NH-CH--NH-CH- CONR1E2 CH,CONR 1 E 2 CH, CCOHCCOH (D(D in der R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bezeichnet, R2 eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, η die Anzahl ß-gebundener Reste bedeutet, m die Anzahl ©£ -gebundener Reste bedeutet, und die Summe von nfcm in dem Bereich von 100 bis 300 liegt, wobei Verbindungen der Formel (I) die D, L und BL isomeren Formen einschiie3en. in which R 1 denotes hydrogen or an alkyl group or a hydroxyalkyl group, R 2 denotes a hydroxyalkyl group, η denotes the number of β-bonded radicals, m denotes the number of ß-bonded radicals, and the sum of nfcm in the range from 100 to 300 where compounds of the formula (I) include the D, L and BL isomeric forms. 2. Verwendung von Hydroxyalkylaaiden von ^, fß-PoIyasparaginsäure mit geeignetem Molekulargewicht und geringer Giftigkeit nach Anspruch als Plasma-Streckmittel.2. Use of Hydroxyalkylaaiden von ^, f ß-Polyaspartic acid with a suitable molecular weight and low toxicity according to claim as a plasma extender. 3'. Verwendung von Hydroxyätijylamid deroC ,B-PoIy-DL-asparaginsäure nach Anspruch 1 als Plaemtt-Str@ckmittel»3 '. Use of Hydroxyätijylamid deroC, B-Poly-DL-aspartic acid according to claim 1 as Plaemtt-Str @ ckmittel » 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel nach Anspruch If dadurch gekennzeichnet, daß man Anhydropolyaeparagineäure der Formel (II)4. A process for the preparation of compounds of the formula according to claim If characterized in that one Anhydropolyaeparaginäure of formula (II) CH,CH, CCCC >cc> cc (II)(II) , in der, in the in der χ = 270 ist, mit einem Aminoalkohol der Formel. ILH, R1 und R9 die obige Bedeutung haben-, umsetzt".in which χ = 270, with an amino alcohol of the formula. ILH, R 1 and R 9 have the above meaning -, converts ". Q09883/-2113Q09883 / -2113 . 14 1 BÄD ORIGf-NAL. 14 1 BÄD ORIGf-NAL b.b. Verfahren nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.Method according to claim 4, characterized in that the reaction is carried out in a solvent. ο. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösung siiiitte. Dimethylformamid ist.ο. Method according to claim 5, characterized in that the solution should be. Is dimethylformamide. 7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dirnethylsulfoxyd ist.7. The method according to claim 5 »characterized in that the solvent is dimethyl sulfoxide. c. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7» dadurch gekennzeichnet daß die Anhydropolyaeparaginsäure der Formel (II), in der χ = 270 ist, durch thermische Polymerisation von Asparaginaäurec. Process according to one of Claims 4 to 7 »characterized in that the anhydropolyparaginic acid of the formula (II) is in the χ = 270, through thermal polymerization of aspartic acid in Anwesenheit eines Dehydratieierungsmitteis, wie Phosphorsäure, Λ unter vermindertem Druck hergestellt wird.in the presence of a dehydrating agent such as phosphoric acid, Λ is prepared under reduced pressure. 0. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 170 bie 20O0C im Vakuum auegeführt wird.0. The method according to claim 6, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 170 to 20O 0 C in a vacuum. 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 91 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Rotationsverdampfer ausgeführt wird.10. The method according to claim 8 or 91, characterized in that the reaction is carried out in a rotary evaporator. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bie 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reagenzien in Form einer dünnen Schicht zusammen erhitzt werden. M 11. The method according to any one of claims 8 to 10, characterized in that the reagents are heated together in the form of a thin layer. M. 12. Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Anhydropolyaaparaginaäure in Dimethylformamid gelöst wird» mit Wasser gefällt und zur Entfernung von Phosphorsäure mit Wasser gewaschen wird.12. The method according to claim 8 to 11, characterized in that the Anhydropolyaaparaginaäure obtained in dimethylformamide is dissolved »precipitated with water and washed with water to remove phosphoric acid. 13. !erfahren nach Anspruch S bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Anhydropolyasparaginsäure fein gemahlen und mit Wasser zur Entfernung von Phosphorsäure gewaschen wird.13.! Experience according to claim S to 11, characterized in that the anhydropolyaspartic acid obtained finely ground and with Water is washed to remove phosphoric acid. - 15 -009883/2113- 15 -009883/2113 BAD OFUG.NALBAD OFUG.NAL 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet daß die Anhydropolyasparaginsaure (Formel II, in der14. The method according to any one of claims 8 to 13, characterized in that the anhydropolyaspartic acid (formula II in the χ = 270 ist) mit einem Peptidkupplungsmittel zur Gewinnung einer Anhydropolyasparaginsaure mit höherem Molekulargewicht (Formel II, in der χ = 400 ist) behandelt wird.χ = 270) with a peptide coupling agent to obtain a Anhydropolyaspartic acid with a higher molecular weight (formula II, in which χ = 400) is dealt with. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet» daß die Reaktion mit Dicyclohexylcarbodiimid al· Kupplungemittel ausgeführt wird.15. The method according to claim 14, characterized in »that the Reaction with dicyclohexylcarbodiimide as coupling agent is carried out. 16. Verfahren nach Anspruch 14t dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit Ν,Ν'-Cajrbonyldiimidazol als Kupplungsmittel ,ausgeführt wird.16. The method according to claim 14t, characterized in that the Reaction with Ν, Ν'-Cajrbonyldiimidazol as coupling agent, carried out will. 17. Verfahren nach Anspruch 14 bis 16, dadurch ^kennzeichnet, daß die- Reaktion in Anwesenheit eines Lösungamittele ausgeführt wird,17. The method according to claim 14 to 16, characterized ^ indicates that the reaction is carried out in the presence of a solvent, 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch kennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dimethylformamid ist.18. The method according to claim 17, characterized in that the Solvent is dimethylformamide. 19· Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das LöBungsmitte] Dimethylsulfoxyd ist.19. The method according to claim 17, characterized in that the Solvent] is dimethyl sulfoxide. 20. Verfahren nach Anspruch 14-19, dadurch gekennzeichnet, daß die Anhydropolyasparaginsäure (Formel II, χ * 400), als Kondensat!oneprodukt erbalten ist, alt Wasser oder tinem anderen Fällungemittel gefällt wird.20. The method according to claim 14-19, characterized in that the anhydropolyaspartic acid (formula II, χ * 400) is inherited as a condensate! On product, old water or another precipitating agent is precipitated. II. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gkennzeichnet, daß man Anhydropolyasparaginsäure dsr Formel(II)II. Process for the preparation of compounds according to Claim 1, characterized in that anhydropolyaspartic acid dsr formula (II) H2N H 2 N COCO COCO ,CH, CH Jh,Jh, CO'CO ' '^CIT'^ CIT (ii)(ii) 009883/2113009883/2113 BAD ORfGfNALBAD ORfGfNAL in der χ = 400 ist mit einem Aminoalkohol der Formel E1R2, in der R1 und Rg die obige Bedeutung haben, umsetzt.in which χ = 400 is reacted with an amino alcohol of the formula E 1 R 2 , in which R 1 and Rg have the above meaning. 22. Verfahren nach Anspruch 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß Anhydropolyasparaginsäure (Formel II, χ » 400) nach Behandlung mit Dicyclohexylcarbodiimid direkt, ohne ion dem Reaktionsgemisch isoliert zu werden, mit dem Aminoalkohol behandelt wird* 22. The method according to claim 14 to 21, characterized in that that anhydropolyaspartic acid (formula II, χ »400) after treatment with dicyclohexylcarbodiimide is treated directly with the amino alcohol without being isolated from the reaction mixture * 23. Verfahren nach Anspruch 4 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Behandlung der Anhydropolyaeparaginsäure mit dem Aminoalkohol die Hydröxyalkylamide von oC ,ß-Polyasparaginsäure mit einem Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform, usw. gefällt werden, mit demselben Lösungsmittel gewaschen werden, in Wasser, das mit Mineral- oder organischer Säure angesäuert ist, gelöst .werden, und daß die Lösung mit Mineral- oder organischer Base neutralisiert und filtriert wird. .23. The method according to claim 4 to 22, characterized in that after the treatment of the Anhydropolyaeparaginsäure with the Amino alcohol the hydroxyalkylamides of oC, ß-polyaspartic acid be precipitated with a solvent such as acetone, chloroform, etc., washed with the same solvent, in water, that is acidified with mineral or organic acid, dissolved, and that the solution with mineral or organic base is neutralized and filtered. . 24. Verfahren nach Anspruch 4 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß nach Behandlung von AnhydrOpolyasparaginsäure mit dem Aminoalkohol der überschüssige Aminoalkohol durch Behandlung des Heaktionsgemisches mit einem Ionenaustauschharz oder Mineral- oder organischer Säure entfernt wird. .24. The method according to claim 4 to 22, characterized in that after treating anhydropolyaspartic acid with the amino alcohol the excess amino alcohol by treating the reaction mixture with an ion exchange resin or mineral or organic Acid is removed. . 25. Verfahren nach Anspruch 4 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die wässerigen Lösungen von Hydroxyalkylaaiden von OC ,B-FoIyasparaginsäure dialysiert werden oder daß andere Fraktionierungsmethoden zur Entfernung der, falze und der Fraktionen mit niedrigem Molekulargewicht, die durch unvollständige Polymerisation oder duroh Abbau nach der Reaktion mit dem Aminoalkohol gebildet werden, angeendt werden.25. The method according to claim 4 to 24, characterized in that the aqueous solutions of Hydroxyalkylaaiden of OC, B-FoIyaspartic acid dialyzed or other fractionation methods to remove the, folds and low molecular weight fractions caused by incomplete polymerization or by which degradation is formed after the reaction with the amino alcohol, be ended. . BAD ORIGINAL. BATH ORIGINAL 009883/2113009883/2113 26. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eins Verbinüurv; nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger dafür, wie eine Lösung zur intravenösen Verabreichung.26. A pharmaceutical composition containing one compound; according to claim 1, 2 or 3 in connection with a pharmaceutical Carrier therefor, such as a solution for intravenous administration. 27. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 26 dadurch gekennzeichnet, daß man ihre Bestandteile innig vermischt.27. Process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 26, characterized in that its Components intimately mixed. 28. Verfahren zur Behandlung eines Säugetieres mit einem verminderten Plasmavclumenspiegel, mikrozirkolatoriecher Beeinträchtigung infolge Sepsis, traumatischem Schock, dadurch gekennzeichnet, daß man ihm eine Verbindung der Formel nach Anspruch 1 verabfolgt.28. Method of treating a mammal with decreased plasma clot level, microcirculatory impairment as a result of sepsis, traumatic shock, characterized in that a compound of the formula according to Claim 1 is administered to it. - 18 - ''■ '■■·"■" ■ ■ ■ '- 18 - '' ■ '■■ · "■" ■ ■ ■' ......... ; ;■. ■. . BAD ORiGiWAL.........; ; ■. ■. . BAD ORiGiWAL 009883/2113009883/2113
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