DE2021761A1

DE2021761A1 - Piperidyl steroids

Info

Publication number: DE2021761A1
Application number: DE19702021761
Authority: DE
Inventors: Horst Riedl; Geza Dr Schramm
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1970-05-04
Filing date: 1970-05-04
Publication date: 1971-11-25

Abstract

Piperidyl steroids. In a process for the prepn. of (I) (Z is H and R" is H or an aliphatic carboxylic acyl or benzoyl residue) useful as intermediate for spirosolane-alkaloids of the tomatidine series, where the yield in the last stage is almost quantitative. A compd. (II) (Z is CN and -OR" is-Br) is reacted with an alk. metal salt of an aliphtic carboxylic acid or benzoic acid in an aprotic and polar solvent, and the compd. (III) (Z is CN and R" is aliphatic carboxylic acyl or benzoyl residue) after isolation is reduced with nacent H2 or with a complex Al hydride in alk. soln. (where and R is H or an aliphatic or aromatic carboxylic acyl residue.

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperidylsteroiden Im Zuge der Versuche, das Solanidan-Skelett zu pharmazeutisch wertvollen, stickstoffreien Steroiden abzubauen, ist es gelungen, in Solanidin, Demissidin und deren 3-Acylderivaten mit Hilfe eines Abbaues mit Bromcyan nach J.v.Braun den Ring E zu öffnen (siehe J.A.Beisler und Y.Sato, Chemical Communications, 9968, 963 und 964). Process for the production of piperidyl steroids In the course of the experiments break down the Solanidan skeleton into pharmaceutically valuable, nitrogen-free steroids, has succeeded in solanidine, demissidine and their 3-acyl derivatives with the help of a By means of cyanogen bromide to open the ring E according to J.V.Braun (see J.A.Beisler and Y.Sato, Chemical Communications, 9968, 963 and 964).

Die resultierenden 16-Brom-Cyanamide der Formel (die Konformation des Brom in Stellung 16 wurde in der genannten Arbeit oPEen gelassen, ist aber nach eigenen Arbeiten eine α-Stellung), bzw. deren 5 α6-Dihydroderivate wurden dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei die entsprechenden bekannten, in 16-Stellung enthalogenierten Piperidylsteroide nur in Ausbeuten unter 50 % erhalten werden, neben rund 25 - 35 % von unter Ringschluß zurUckgebildetem Demissidin bzw. Solanidin und einem nicht identifizierten Produkt. Damit ist der weitere Abbau, der beispielsweise durch UV-Spaltung in Gegenwart von Säuren analog zum bekannten Abbau von Spirosolan-Alkaloiden denkbar gevesen wäre (DDR-PatentschriPt 33.214) auf Schwierigkeiten gestoßen, da die Trennung dieses Gemisches schwierig und verlustreich ist, abgesehen davon, daß die Ausbeute an Piperidylsteroid keinesfalls befriedigen konnte.The resulting 16-bromo-cyanamides of the formula (The conformation of the bromine in position 16 was left oPEen in the work mentioned, but is an α-position according to our own work), or their 5 α6-dihydro derivatives were then reduced with lithium aluminum hydride, the corresponding known dehalogenated in the 16-position Piperidyl steroids can only be obtained in yields below 50%, in addition to around 25-35% of demissidine or solanidine which has been reformed under ring closure and an unidentified product. This means that further degradation, which, for example, would have been conceivable through UV cleavage in the presence of acids analogous to the known degradation of spirosolan alkaloids (GDR patent 33.214), has encountered difficulties, since the separation of this mixture is difficult and lossy, apart from that the yield of piperidyl steroid could by no means be satisfactory.

Es konnte nun gefunden werden, daß sich das α-Bromatom in 16-Stellung unter Inversion in eine ß-Acyloxy-Punktion überführen lassen kann, wenn man die bekannten 16α-Bromderivate mit Alkalisalzen von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Benzoesäure umsetzt und daß sich die dabei resultierenden 16ß-Acyloxy-cyanamide in praktisch quantitativer Ausbeute zu 16ß-Acyloxy bzv.It has now been found that the α-bromine atom is in the 16-position can be converted into a ß-acyloxy puncture under inversion, if the known 16α-bromo derivatives with alkali salts of lower aliphatic carboxylic acids or benzoic acid and that the resulting 16ß-acyloxy-cyanamides in practically quantitative yield to 16ß-acyloxy or.

Hydroxypiperidylsteroiden reduzieren lassen, die bereits bekannt sind und der Dihydrotomatidin-B-Reihe angehören (Konformation 22 R und 25 S). Diese bekannten Verbindungen können nach K. Schreiber. Annalen 666, 155 (1963) durch N-Chlorierung und alkalische Salzsäure-Abspaltung in Spirosolan-Alkaloide der Tomatidin-Reihe übergeführt werden, die nach analogen Methoden, wie sie für .Spirostane bekannt sind, in N-Ereie Pregnan-Derivate abgebaut werden können. zur diesen Abbau werden in der Tomatidin-Reihe Ausbeuten von 60 - 75 % angegeben (K. Schreiber in R.H.F.Manske; The Alkaloids X, 1968, 106 und 109).Reduce hydroxypiperidyl steroids that are already known and belong to the dihydrotomatidin B series (conformation 22 R and 25 S). These well-known Connections can according to K. Schreiber. Annalen 666, 155 (1963) by N-chlorination and alkaline hydrochloric acid elimination in spirosolan alkaloids of the tomatidine series be transferred using methods analogous to those known for .Spirostane are, can be degraded in N-Ereie Pregnane derivatives. to be this degradation in the tomatidine range Yields of 60-75% indicated (K. Schreiber in R.H.F. Manske; The Alkaloids X, 1968, 106 and 109).

Damit ist erstmalig ein auch technisch gangbarer Weg gegeben, von Solanidan-Alkaloiden ausgehend zu bekannten Pregnanderivaten wie 3ß-Acetoxy-5α-pregn-16-en-20-on, bzw. 3ß-Acetoxy-pregna-5,16-dien-20-on zu gelangen, die übliche Zwischenprodukte im Abbau von pharmazeutisch wertvollen Pregnanderivaten darstellen . Ebenso möglich ist bei den somit erhältlichen 16ß-Hydroxypiperidylsteroiden ein Abbau analog der DDR-Patentschrift 33.214, der zu 20-Chlorpregnanen führt.For the first time, a technically feasible way is given, from Solanidane alkaloids based on known pregnane derivatives such as 3ß-acetoxy-5α-pregn-16-en-20-one, or 3ß-acetoxy-pregna-5,16-dien-20-one to get the usual intermediates in the degradation of pharmaceutically valuable pregnane derivatives. Also possible is a degradation analogous to that of the 16ß-hydroxypiperidyl steroids thus obtainable GDR patent 33.214, which leads to 20-chloropregnans.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Piperidylsteroiden, die in Stellung 16 eine Sauerstoff-Funktion tragen, der allgemeinen Formel in der X-Y die Gruppierung bedeutet und R als Wasserstoffatom oder als Rest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure sowie R" als wassersto££atom oder als Rest einer niederen aliphatischen Carbonsäure oder als Benzoylrest definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man C@@-Brom-Cyanamide der allgemeinen Formel in der R und X-Y wie in Pormel 1 definiert sind, in einem Medium, das zumindest vorwiegend aptotisch und polar ist mit einem Alkalisalz einer niederen, aliphatischen Carbonsaure oder von Benzoesäure umsetzt und nach Isolieren des erhaltenen 1 6-Acyloxy-cyanamids der allgemeinen Formel in der R' den Rest einer niederen aliphatischen .Carbonsaure oder von Benzoesäure bedeutet und R und X-Y wie in Pormel 1 definiert ist, dieses mit nascierendem Wasserstoff oder in alkalischer Lösung mit komplexen Hydriden des Aluminiums unter Eliminierung der Cyangruppe reduziert.The present invention accordingly provides a process for the preparation of piperidyl steroids which have an oxygen function in position 16, of the general formula in the XY the grouping and R is defined as a hydrogen atom or as a residue of an aliphatic or aromatic carboxylic acid and R "as a hydrogen atom or as a residue of a lower aliphatic carboxylic acid or as a benzoyl radical, which is characterized in that one C @@ - bromo-cyanamides of the general formula in which R and XY are defined as in formula 1, in a medium which is at least predominantly aptotic and polar with an alkali salt of a lower, aliphatic carboxylic acid or of benzoic acid and, after isolating the resulting 1 6-acyloxy-cyanamide of the general formula in which R 'denotes the radical of a lower aliphatic carboxylic acid or benzoic acid and R and XY are defined as in formula 1, this is reduced with nascent hydrogen or in alkaline solution with complex hydrides of aluminum with elimination of the cyano group.

Das aprotische, polare Medium für die Umsetzung mit dem Alkalisalz wird erzielt, wenn man in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel £Ur die Verbindungen der Formel II arbeitet. Als solche Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid genannt werden.The aprotic, polar medium for the reaction with the alkali salt is obtained when the compounds are dissolved in an aprotic, polar solvent of formula II is working. As such solvents, for example Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or hexamethylphosphoric trisamide to be named.

Das Alkalisalz, vorzugsweise Kalium- oder Natriumacetat kann dem Reaktionsgemisch entweder in, fester Form oder in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt werden, vas an sich bevorzugt ist. Diese Lösung muß aber möglichst konzentriert sein, um den vorwiegend aprotischen Charakter des Reaktionsmediums zu erhalten.The alkali salt, preferably potassium or sodium acetate, can be added to the reaction mixture be added either in solid form or in the form of an aqueous solution, vas is preferred per se. This solution must be as concentrated as possible to the to maintain predominantly aprotic character of the reaction medium.

Außer Alkaliacetaten sind auch Alkalipropionate, Alkalibutyrate oder Alkalibenzoate geeignet.In addition to alkali acetates, there are also alkali propionates, alkali butyrates or Alkali benzoates are suitable.

Die Umsetzung geht bereits bei Zimmertemperatur vor sich. Um sie zu beschleunigen, wird man zweckmäßigerweise Reaktionstemperaturen von 80 - 1,00 C wählen. Bei Temperaturen über 1500 C geht die Reaktion prinzipiell ebenfalls vor sich, es leidet jedoch dabei die Reinheit des Reaktionsproduktes der Formel III.The implementation already takes place at room temperature. To them too accelerate, you will expediently reaction temperatures of 80-1.00 C. Select. At temperatures above 1500 C, the reaction also proceeds in principle but the purity of the reaction product of the formula III suffers.

Nach beendeter Umsetzung muß das Reaktionsprodukt der Formel III isoliert werden, bevor es der Reduktion unterworfen verden kann. Diese Isolierung gelingt entweder durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol und anschließendes Eindampfenoder durch Ausgießen des Reaktionsgemisches in Wasser, wobei die Verbindungen der Formel III als fester Niederschlag ausfallen und durch Filtration oder Abnutschen isoliert verden können. Ftlr die Reinheit der Endprodukt kann es günstig sein, die Verbindungen der Formel III vor Weiterverarbeitung einmal umzukristallisieren.After the reaction has ended, the reaction product of the formula III must be isolated before it can be subjected to reduction. This isolation succeeds either by extraction with a suitable solvent, e.g. benzene and then Evaporation or by pouring the reaction mixture into water, whereby the compounds of the formula III precipitate as a solid precipitate and filter or suction off can be isolated. For the purity of the end product it can be beneficial to the Recrystallize compounds of the formula III once before further processing.

Die nachfolgende Reduktion der Cyanamidgruppe gelingt mit ueblichen, nicht katalytischen Reaktionsmethoden, wie Reduktion mit nascierende Wasserstoff, entwickelt aus Säure und Metall oder Reduktion mit komplexen Hydriden des Aluminiums, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Natrium-dihydro-bis(2-methsxy äthoxy)-alanatat. Wird eine Reduktionsmethode mit nascierendem Wasserstoff, z.B. Zink und Eisessig, gewählt so bleibt die Acyl-gruppe am 0-Atom in Stellung 16 und, soferne vorhanden, Acylgruppen am O-Atom in Stellung 3, z.B. Acetyl- oder Benzoylgruppen, erhalten. Bei Reduktion mit den komplexen Hydriden des Aluminiums, die in alkalischem Medium durchgeführt wird, wird sowohl in 16- als auch in 3-Stellung die Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt.The subsequent reduction of the cyanamide group succeeds with the usual, non-catalytic reaction methods, such as reduction with nascent hydrogen, developed from Acid and metal or reduction with complex hydrides of aluminum, such as lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride or sodium dihydro-bis (2-methsxy ethoxy) alanatate. If a nascent hydrogen reduction method, e.g. Zinc and glacial acetic acid, selected so the acyl group on the 0 atom remains in position 16 and, if present, acyl groups on the O atom in position 3, e.g. acetyl or benzoyl groups, obtain. When reduced with the complex hydrides of aluminum, which are in alkaline Medium is carried out, the hydroxyl group is in both the 16 and 3 positions set in freedom.

Die Reduktion verläuft im Gegensatz zu jener an den entsprechenden t6wBr-Derivaten völlig glatt und in nahezu quantitativer Ausbeute. Die Piperidylsteroide der Formel I fallen unmittelbar nach üblicher Aufärbeitung des Reaktionsgemisches durch Abtrennen bzw. Zersetzung von überschüssigem Reduktionsmittel und Abtrennung vorhandener, anorganischer Bestandteile als farblose, kristalline, einheitliche Produkte an.The reduction proceeds in contrast to that on the corresponding t6wBr derivatives completely smoothly and in almost quantitative yield. The piperidyl steroids of formula I fall immediately after the usual work-up of the reaction mixture by separating or decomposing excess reducing agent and separating it off existing, inorganic components as colorless, crystalline, uniform Products.

Das erfindungsgemäße VerPahren soll in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert werden, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt wird.The method according to the invention is intended in the following examples are explained in more detail without the invention being limited thereto.

Beispiel 1: Einer Lösung von 6 g 3ß-Acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2'(R)]-16α-brom-5α-pregnan in 600 ml Dimethylformamid, werden bei 900 C 20 mi einer 40 %igen raliumacetatlösung zugesetzt. Man läßt 45 Minuten bei 900 C nachreagieren und gießt dann das Reaktionsgemisch in 4 1 Wasser ein, wobei das 3ß,16ß-Diacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2'(R)]-5α-pregnan als flockiger, feinkristalliner Niederschlag in fast quantitativer Ausbeute anfällt.Example 1: A solution of 6 g of 3β-acetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methylpiperidyl-2' (R)] - 16α-bromo-5α-pregnane in 600 ml of dimethylformamide, 20 ml of a 40% strength potassium acetate solution are added at 900 ° C. added. The reaction mixture is allowed to react for 45 minutes at 900.degree. C. and then poured into the reaction mixture in 4 liters of water, the 3β, 16β-diacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methylpiperidyl-2' (R)] - 5α-pregnane is obtained as a flaky, finely crystalline precipitate in almost quantitative yield.

Nach zweimaliger Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt.After two recrystallization from cyclohexane, thin-layer chromatography is obtained uniform product.

Fp = 160 - 167° C [α]D24 = + 28,0° (Chloroform) Ber. : C 72,96 % , H 9,57 % , N 5,32 % , O 12,15 % Gef. : C 72,7 % , H 9,7 % , N 5,2 % , O 12,3 % Eine Lösung von 1 g des so erhaltenen 3ß,16ß-fliacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan in 100 ml absolutem Benzol wird langsam zu einer siedenden Lösung von 4,8 ml einer 70 %igen benzolischen Lösung von Natrium-dihydro-bis(2-methoxy äthoxy)-alanatat in 100 ml absolutem Benzol zugetropft. Man läßt 90 Minuten bei Siedetemperatur des tösungsmittels nachreagieren, kUhlt ab, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel mit 30 ml 30 %iger Natronlauge und trennt die Phasen. Die wässerige Phase wird noch einmal mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Phasen werden vereinigt, alkalifrei gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhält das 20 (S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan-3ß, 16B-diol in 88,3 %iger Ausbeute als farblosen festen Rückstand, Nach Umkristallisation aus Benzol hat es folgende Daten: Fp = 234 - 238° C [α]n23 = + 11,4° (Methanol) Ber. : C 77,64 %, , H 11,34 % , N 3,35 X, , 0 7,66 S Gef. : C 77,5 % , H 11,3 % , N 3,3 % , O 8,0 % Beispiel 2: Einer Lösung von 6 g 3ß-Acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2'(R)]-16α-brom-pregn-5-en in 600 ml Dimethylformamid werden bei 900 C 20 ml einer 40 %igen Kaliumacetatlösung zugesetzt. Man läßt 45 Minuten bei 900 C nachreagieren und gießt dann das Reaktionsgemisch in 4 1 Wasser ein, vobei das 3ß,16ß-Diacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-pregn-5-en in fast quantitativer Ausbeute als feinkristalliner Niederschlag anfällt. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan besitzt es die Daten: Fp = 204 - 206° C [α]D19 = - 1,9° (CHCl3) Eine Lösung von 2 g des so erhaltenen 3ß,16ß-Diacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-pregn-5-en in 100 ml absolutem TetrahydroPuran wird langsam zu einer siedenden Lösung von 2 g Lithiumalanat in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei Siedetemperatur des Lösungsmittel nachreagieren, kühlt ab, zersetzt überschüssiges Lithiumalanat mit einer Mischung von 12 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran und saugt den dabei entstehenden Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhält das 20(S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-pregn-5-en-3ß, 16ß-diol als Parblosen, kristallinen Rückstand in praktisch quantitativer Ausbeute, Nach Umkristallisation aus Benzol: Fp = 221 - 222° C [α]D24 = - 39,7° (Methanol) Ber.: C 78,04 X, , H 10,91 , N 3,37 % , , 0 7,69 94 Gef.: C 78,1 % , H 11,0 % , N 3,4 % , O 7,5 % Beispiel 3: In eine Suspension von 150 mg entwässertem Kaliumacetat in 5,0 ml absolutem Dimethylformamid verden bei 1400 C 300 mg 3ß-Acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-16α-brom-5α-pregnan eingetragen. Man läßt 10 Minuten bei 1400 C nachreagieren, kühlt ab und extrahiert mit Benzol. Die Benzol lösung wird mehrmals mit Wasser gevaschen, mit Natriumchlorid getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der farblose, amorphe Rückstand von 3ß,16ß-Diacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2'(R)]-5α-pregnan ist nach Umkristallisation aus Cyclohexan mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.Mp = 160-167 ° C [α] D24 = + 28.0 ° (chloroform) calc. : C 72.96 %, H 9.57%, N 5.32%, O 12.15% Found: C 72.7%, H 9.7%, N 5.2%, O 12.3 % A solution of 1 g of the 3β, 16β-fliacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] -5α-pregnane thus obtained in 100 ml of absolute benzene slowly becomes a boiling solution of 4.8 ml of a 70% benzene solution of sodium dihydro bis (2-methoxy ethoxy) alanatate added dropwise in 100 ml of absolute benzene. The mixture is left at the boiling point for 90 minutes The solvent reacts, cools down, decomposes excess reducing agent with 30 ml of 30% sodium hydroxide solution and separates the phases. The aqueous phase is still extracted once with benzene. The benzene phases are combined, washed alkali-free, dried and brought to dryness in vacuo. The 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 5α-pregnan-3ß, 16B-diol in 88.3% yield as a colorless solid residue, after recrystallization from benzene it has the following data: Mp = 234-238 ° C [α] n23 = + 11.4 ° (methanol) calc. : C 77.64%, H 11.34%, N 3.35 X,, 0 7.66 S found: C 77.5%, H 11.3%, N 3.3%, O 8.0% Example 2: A solution of 6 g of 3ß-acetoxy-20 (S) - [1'-cyan-5 '(S. ) -methylpiperidyl-2 '(R)] - 16α-bromo-pregn-5-ene 20 ml of a 40% potassium acetate solution are added to 600 ml of dimethylformamide at 900 C. added. The reaction mixture is allowed to react for 45 minutes at 900.degree. C. and then poured into the reaction mixture in 4 liters of water, the 3ß, 16ß-diacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - pregn-5-ene is obtained in almost quantitative yield as a finely crystalline precipitate. After recrystallization from cyclohexane it has the data: mp = 204 - 206 ° C [α] D19 = - 1.9 ° (CHCl3) A solution of 2 g of the 3β, 16β-diacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - pregn-5-ene thus obtained in 100 ml of absolute TetrahydroPuran slowly becomes a boiling solution of 2 g of lithium alanate in 50 ml of absolute tetrahydrofuran were added dropwise. Leave for 2 hours post-react at the boiling point of the solvent, cools down, decomposes excess Lithium alanate with a mixture of 12 ml of water and 40 ml of tetrahydrofuran and sucks off the resulting precipitate. The filtrate becomes dry in vacuo brought. The 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - pregn-5-en-3β, 16β-diol is obtained as parabolic, crystalline residue in practically quantitative yield, after Recrystallization from benzene: Mp = 221-222 ° C [α] D24 = - 39.7 ° (methanol) Calc .: C 78.04 X,, H 10.91, N 3.37%,, 0 7.69 94 Found: C 78.1 %, H 11.0%, N 3.4%, O 7.5% Example 3: In a suspension of 150 mg dehydrated Potassium acetate in 5.0 ml of absolute dimethylformamide verden at 1400 C 300 mg of 3ß-acetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 16α-bromo- 5α-pregnan registered. The reaction is allowed to continue for 10 minutes at 1400 ° C., cooled and extracted with benzene. The benzene solution is washed several times with water, with sodium chloride dried and brought to dryness in vacuo. The colorless, amorphous residue of 3β, 16β-diacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methylpiperidyl-2' (R)] - 5α-pregnane is after recrystallization from cyclohexane with the product obtained according to Example 1 identical.

Die Weiterverarbeitung zu 20(S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan-3ß,16ß-diol erfolgt wie in Beispiel 1.Further processing to 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 5α-pregnan-3β, 16β-diol takes place as in example 1.

Beispiel 4: In eine Suspension von, 105 mg entwässertem Kaliumacetat und 3,5 ml Dimethylsulfoxid werden bei 150° C 210 mg 3ß-Acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2'(R)]-16α-brom-5α-pregnan eingetragen, Nach 10 Minuten Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch in 140 ml Wasser eingegossen und das 3ß-16ß-Diacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan durch Filtration isoliert, Der getrocknete Niederschlag wird durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt.Example 4: In a suspension of 105 mg of dehydrated potassium acetate and 3.5 ml of dimethyl sulfoxide are 210 mg of 3β-acetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methylpiperidyl-2' (R)] - 16α-bromo-5α-pregnane at 150 ° C entered, After a reaction time of 10 minutes, the reaction mixture is dissolved in 140 ml of water poured and the 3ß-16ß-diacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 5α-pregnane isolated by filtration. The dried precipitate is isolated by recrystallization the end Purified cyclohexane.

Fp = 159 - 1630 C Ber.: C 72,96 % , H 9,57 X , N 5,32 % , 0 12,15 % Gef.: C 72,7 % , H 9,7 X , N 5,3 % , 0 12,3 X Die Weiterverarbeitung zu 20(s)-CS'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan-3ß,16ß-diol erfolgt wie in Beispiel 1.M.p. 159-1630 C calc .: C 72.96%, H 9.57 X, N 5.32%, 0 12.15 % Found: C 72.7%, H 9.7 X, N 5.3%, 0 12.3 X Further processing to 20 (s) -CS '(S) -methyl-piperidyl-2' (R) ] -5α-pregnan-3β, 16β-diol takes place as in example 1.

Beispiel 5: 150 mg 3ß-Hydroxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-16α-brom-5α-pregnan werden in 15 ml Dimethylformamid mit 0,5 ml 40 iger, wäßriger Kaliumacetatlösung versetzt und unter Rühren 45 Minuten auf 900 C erhitzt.Example 5: 150 mg of 3β-Hydroxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 16α-bromo-5α-pregnane are in 15 ml of dimethylformamide with 0.5 ml of 40% aqueous potassium acetate solution added and heated to 900 C with stirring for 45 minutes.

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen, Der dabei ausfallende, Peinkristalline Niederschlag von 3ß-Hydroxy-16B-acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.After cooling to room temperature, the reaction mixture is 100 Poured ml of water, the resulting fine crystalline precipitate of 3ß-hydroxy-16B-acetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 5α-pregnane is suctioned off, washed with water and dried.

Nach Umkristallisation aus Aceton-n-HexanÇ Fp = 191 - 193° C [α]D22 = + 45,1° (Chloroform) Die Weiterverarbeitung zu 20(S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan-3ß,16ß-diol erfolgt rie in Beispiel 1.After recrystallization from acetone-n-hexaneÇ mp = 191-193 ° C [α] D22 = + 45.1 ° (chloroform) Further processing to 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 5α-pregnane-3β, 16β-diol takes place in example 1.

Beispiel 6: 210 mg 3ß-Acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-16α-brom-5α-pregnan werden in 21 ml Hexamethylphosphorsäuretrisamid gelöst und nach Zugabe von 0,7 ml 40 %iger wäßriger Kaliumacetatlösung 45 Minuten auf 90d C erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in 140 ml Wasser eingetropft. Der dabei anfallende Niederschlag von 3ß-16ß-Diacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert.Example 6: 210 mg of 3β-acetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - 16α-bromo-5α-pregnane are dissolved in 21 ml of hexamethylphosphoric trisamide and, after adding 0.7 ml 40% aqueous potassium acetate solution heated to 90.degree. C. for 45 minutes. After cooling down the reaction mixture is added dropwise to 140 ml of water at room temperature. Of the the resulting precipitate of 3β-16β-diacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] -5α-pregnane is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from cyclohexane.

Fp 5 161,5 - 164,5° C Ber.: C 72,96 %, , H 9,57 %, , N 5,32 , 0 12,15 % Gef.: C 72,8 X, , H 9,8 %, , N 5,4 %, e 0 12,0 % Die Weiterverarbeitung zum 20(S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan-3ß,16ß-diol erfolgt wie in Beispiel 1.Mp 5 161.5-164.5 ° C, calc .: C 72.96%,, H 9.57%,, N 5.32, 0 12.15 % Found: C 72.8 X,, H 9.8%,, N 5.4%, e 0 12.0% The further processing to give 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2 '(R)] -5α-pregnan-3β, 16β-diol takes place as in example 1.

Beispiel 7: Eine Lösung von 150 mg nach Beispiel 2 erhaltenen 3ß,16ß-Diacetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-pregn-5-en in 7,5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird langsam zu einer siedenden Lösung von 150 mg Natriumalanat in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach zereistündiger Reaktionszeit bei Siedetemperatur des Lösung mittels wird abgekühlt. überschüssiges Natriumalanat mit einer Mischung von 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser zersetzt und der dabei entstehende Niederschlag abgesaugt.Example 7: A solution of 150 mg obtained according to Example 2 3ß, 16ß-diacetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - pregn-5- en in 7.5 ml of absolute tetrahydrofuran slowly becomes a boiling solution of 150 mg of sodium alanate in 5 ml of absolute tetrahydrofuran were added dropwise. After ice hours The reaction time at the boiling point of the solution is cooled. excess Sodium alanate is decomposed with a mixture of 3 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of water and sucked off the resulting precipitate.

Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhält das 20(S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-pregn-5-en 3ß,16ß-diol in praktisch quantitativer Ausbeute. Das Produkt ist d;Unnschichtchromatographisch identisch mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt.The filtrate is brought to dryness in vacuo. The 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] - pregn-5-ene is obtained 3β, 16β-diol in practically quantitative yield. The product is by unlayer chromatography identical to the product obtained according to Example 3.

Nach Umkristallisation aus Benzol/n-Hexan: [α]22 = - 38,0° (Methanol) Beispiel 8: 250 mg 3ß-Acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2' (R)]16α-brom-5α-pregnan werden mit 15 ml r)imethylBormamid und 1,94 ml 40 %iger, vSßriger Natriumpropionatlösung versetzt und 4 Stunden auf 900C erhitzt. Die klare. farblose Reaktionslösung wird nach Erkalten in 150 ml wasser eingegossen, vobei das 3ß-Acetoxy-16ß-propoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)] -5α-pregnan als feinkristalliner Niederschlag in fast quantitativer Ausbeute anfällt.After recrystallization from benzene / n-hexane: [α] 22 = - 38.0 ° (methanol) Example 8: 250 mg of 3β-acetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] 16α-bromo-5α-pregnane are mixed with 15 ml of r) imethyl boromamide and 1.94 ml of 40% aqueous sodium propionate solution added and heated to 900C for 4 hours. The clear one. colorless reaction solution becomes after cooling, poured into 150 ml of water, the 3ß-acetoxy-16ß-propoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] -5α-pregnane as a fine crystalline precipitate in an almost quantitative manner yield accrues.

Nach Umkristallisation aus Diäthyläther besitzt es einen Fp = 180 - 181°C [α]D25 = + 32,2° (Chloroform) Analyse: ber. % C = 73,30, H = 9,69, N = 5,18, 0 = 11,83 ger. % C = 73,3 , fl = 9,9 , N = 5,1 , O = 11,8 Die Weiterverarbeitung zu 20(S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)] -5α-pregnan -3ß,16ß-di'ol gelingt analog zu Beispiel 1.After recrystallization from diethyl ether, it has a melting point of 180 - 181 ° C [α] D25 = + 32.2 ° (chloroform) analysis: calc.% C = 73.30, H = 9.69, N = 5.18,0 = 11.83 ger. % C = 73.3, fl = 9.9, N = 5.1, O = 11.8 The further processing to 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] -5α-pregnane -3β, 16β-di'ol succeeds analogous to example 1.

Beispiel 9: 250 mg 3ß-Acetoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2'(R)] -16α-brom-5α -pregnan werden mit 7,5 ml Dimethylformamid und 1,33 ml 33 %iger, wäßriger Natriumbenzoatlösung versetzt und 4 stunden auf 90°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach Erkalten in 75 ml Wasser eingegossen, wobei das 3ß-Acetoxy,16ß-benzoxy-20(S)-[1'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)]-5α-pregnan als amorpher Niederschlag in fast quantitativer Ausbeute anfällt.Example 9: 250 mg of 3ß-acetoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methylpiperidyl-2' (R)] -16α-bromo-5α -pregnan are mixed with 7.5 ml of dimethylformamide and 1.33 ml 33% aqueous sodium benzoate solution was added and the mixture was heated to 90 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction solution is poured into 75 ml of water, the 3ß-acetoxy, 16ß-benzoxy-20 (S) - [1'-cyano-5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] -5α -pregnan is obtained as an amorphous precipitate in almost quantitative yield.

[α]D25 = + 35,2° (Chloroform) Die Weiterverarbeitung zu 20(S)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2'(R)] -500-pregnan-3ß,16ß-diol gelingt analog zu Beispiel 1. [α] D25 = + 35.2 ° (chloroform) Further processing to 20 (S) - [5 '(S) -methyl-piperidyl-2' (R)] -500-pregnan-3ß, 16ß-diol succeeds analogously to Example 1.

Claims

Patent claims: 4j) Process for the production of piperidyl steroids which have an oxygen function in the 16-position, of the general formula in the XY the grouping and R as a hydrogen atom or a residue of an aliphatic or aromatic carboxylic acid as R "is defined as a hydrogen atom or as an acyl residue of a lower aliphatic carboxylic acid or benzoyl residue, characterized in that C1-bromo-cyanamides of the general formula in which R and X- are as defined above, in a media which is at least predominantly aprotic and polar, reacted with alkali salts of lower aliphatic carboxylic acids or benzoic acid and after isolating the 16-acyloxy-cyanamide of the general formula in which 'denotes an acyl radical of a lower aliphatic carboxylic acid or a benzoyl radical and R and XY are defined as above, this is reduced with nascent hydrogen or in aukasic solution with complex hydrides of aluminum with elimination of the cyano group.

2. Keeping according to claim 1, characterized in that the turnover with the alkali salt in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or hexamethylphosphoric trisamide is made as a solvent.

3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that that the alkali salt is used in the form of its concentrated aqueous solution.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that that the reaction with the alkali salt is carried out at temperatures of 80-1500 C. will.

5. The method according to claims 1 to 4, characterized in that that the alkali salt is potassium or sodium acetate.

6. The method according to claims 1 to 5, characterized in that the 16-acyloxy-cyanamide derivative of the formula III by pouring out the reaction mixture the reaction with the alkali salt is precipitated in water and isolated in solid form.

7. The method according to claims 1 to 6, characterized in that that for the reduction of the 16-acyloxy compounds of the formula III lithium aluminum hydride, Sodium aluminum hydride or sodium dihydro-bis-methoxy-ethoxyalanate can be used.