DE202024103926U1 - Composition and system for the synthesis of zirconocene dichloride catalyst for the production of indiacene A and indiacene B - Google Patents
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Abstract
Ein System (100) zum Synthetisieren eines Zirkonocendichlorid-Katalysators für die Totalsynthese von Indiacen A und Indiacen B , wobei das System (100) Folgendes umfasst:eine erste Einheit (102) zum Sammeln von Benzaldehyd, frisch hergestelltem Diethyl-(3-trimethylsilyl-2-propinyl)-phosphonat und einer Silylgruppe in einem Rundkolben (104) zum Durchführen einer Emmons-Reaktion, wobei Enin zur Reaktion hinzugefügt wird, um 1-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)-benzol als erste Verbindung zu bilden;eine zweite Einheit (106) in Verbindung mit der ersten Einheit (102) zur Bildung von tert-Butyl-4-brom-1H-indol-1-carboxylat als zweite Verbindung, wobei 1-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol in den Rundkolben (104) gegeben und einer Batcho-Leimgruber-Cyclisierung und Boc-Schutz unterzogen wird, um die zweite Verbindung zu bilden;einen Kühlschrank (108) zum Lagern der im Rundkolben (104) enthaltenen zweiten Verbindung bei -78 °C zum Durchführen einer Formalisierung unter Verwendung eines Elektrophils zum Bilden einer dritten Verbindung;eine dritte Einheit (110) in Verbindung mit der zweiten Einheit (106) zur Bildung eines (E)-tert-Butyl-4-(4-(trimethylsilyl)but-1-en-3-inyl)-1H-indol-1-carboxylats als dritte Verbindung, wobei die zweite Verbindung in den Rundkolben (104) gegeben wird und einer Emmons-Olefinierung mit Diethyl-(3-trimethylsilyl-2-propinyl)phosphonat unterzogen wird, um die dritte Verbindung zu bilden;eine vierte Einheit (112) in Verbindung mit der dritten Einheit (110) zur Bildung von (E)-tert-Butyl-4-(but-1-en-3-inyl)-1H-indol-1-carboxylat als vierte Verbindung, wobei die dritte Verbindung in den Rundkolben (104) gegeben und bei Raumtemperatur einer Entschützung der Silylgruppe mit Kaliumcarbonat in Methanol unterzogen wird, um die vierte Verbindung zu erhalten;eine fünfte Einheit (114) in Verbindung mit der vierten Einheit (112) zur Bildung von (E)-4-(3-Methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indol als fünfte Verbindung, wobei die vierte Verbindung im Rundkolben (104) gesammelt und einer Carboaluminierung mit Trimethylaluminium in Gegenwart von Zirconocendichlorid (Cp2ZrCl2) bei 0°C bis Raumtemperatur unterzogen und anschließend mit Wasser behandelt wird, wobei gleichzeitig die tert-Butyloxycarbonylgruppe (Boc) entschützt wird, um die fünfte Verbindung zu erhalten;eine sechste Einheit (116) in Verbindung mit der fünften Einheit (114) zur Bildung von Indiacen A, wobei die fünfte Verbindung unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen formyliert wird, um Indiacen A zu bilden;eine siebte Einheit (118) in Verbindung mit der fünften Einheit (114) zur Bildung von 4-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)-1H-indol als sechste Verbindung, wobei die fünfte Verbindung im Rundkolben (104) gesammelt und einer Carboaluminierung mit Trimethylaluminium in Gegenwart von Zirconocendichlorid (Cp2ZrCl2) unterzogen und bei 0 °C mit N-Chlorsuccinimid (NCS) behandelt wird, um die sechste Verbindung zusammen mit ~10 % 3-Chlorindol-Derivat zu bilden; undeine achte Einheit (120) in Verbindung mit der siebten Einheit (118) zum Erhalten von Indiacen B, wobei die sechste Verbindung zusammen mit dem Indolderivat unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen formyliert und gereinigt wird, um Indiacen B zu erhalten.A system (100) for synthesizing a zirconocene dichloride catalyst for the total synthesis of indiacene A and indiacene B, the system (100) comprising:a first unit (102) for collecting benzaldehyde, freshly prepared diethyl (3-trimethylsilyl-2-propynyl) phosphonate and a silyl group in a round bottom flask (104) for conducting an Emmons reaction, wherein enyne is added to the reaction to form 1-((1E, 3E)-4-chloro-3-methylbuta-1, 3-dienyl)-benzene as the first compound;a second unit (106) in conjunction with the first unit (102) for forming tert-butyl 4-bromo-1H-indole-1-carboxylate as the second compound, wherein 1-bromo-2-methyl-3-nitrobenzene is added to the round bottom flask (104) and subjected to a Batch Leimgruber cyclization and Boc protection to form the second compound;a refrigerator (108) for storing the second compound contained in the round bottom flask (104) at -78 °C for performing formalization using an electrophile to form a third compound;a third unit (110) in conjunction with the second unit (106) to form an (E)-tert-butyl 4-(4-(trimethylsilyl)but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate as the third compound, wherein the second compound is added to the round bottom flask (104) and subjected to Emmons olefination with diethyl (3-trimethylsilyl-2-propynyl)phosphonate to form the third compound;a fourth unit (112) in conjunction with the third unit (110) to form (E)-tert-butyl-4-(but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate as the fourth compound, wherein the third compound is added to the round-bottomed flask (104) and subjected to deprotection of the silyl group with potassium carbonate in methanol at room temperature to obtain the fourth compound;a fifth unit (114) in combination with the fourth unit (112) to form (E)-4-(3-methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indole as the fifth compound, wherein the fourth compound is collected in the round-bottomed flask (104) and subjected to carboalumination with trimethylaluminum in the presence of zirconocene dichloride (Cp2ZrCl2) at 0°C to room temperature and then treated with water, simultaneously deprotecting the tert-butyloxycarbonyl group (Boc) to obtain the fifth compound;a sixth unit (116) in combination with the fifth unit (114) to form Indiacene A, wherein the fifth compound is formylated under Vilsmeier-Haack conditions to form indiacene A;a seventh unit (118) in combination with the fifth unit (114) to form 4-((1E,3E)-4-chloro-3-methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indole as the sixth compound, wherein the fifth compound is collected in the round bottom flask (104) and subjected to carboalumination with trimethylaluminum in the presence of zirconocene dichloride (Cp2ZrCl2) and treated with N-chlorosuccinimide (NCS) at 0 °C to form the sixth compound along with ~10% 3-chloroindole derivative; andan eighth unit (120) in combination with the seventh unit (118) to obtain indiacene B, wherein the sixth compound is formylated and purified together with the indole derivative under Vilsmeier-Haack conditions to obtain indiacene B.
Description
GEBIET DER ERFINDUNGFIELD OF INVENTION
Die vorliegende Erfindung betrifft die stereoselektive Synthese von Methylchlorvinylderivaten. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung und ein System zur Synthese eines Zirkonocendichlorid-Katalysators für die Totalsynthese von Indiacen A und Indiacen B.The present invention relates to the stereoselective synthesis of methylchlorovinyl derivatives. More specifically, the present invention relates to a composition and system for synthesizing a zirconocene dichloride catalyst for the total synthesis of indiacene A and indiacene B.
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
Bis(cyclopentadienyl)zirkonium(IV)-dichlorid, auch bekannt als Zirkonocendichlorid mit der Molekularformel: (C5H5)2ZrCl2 ist eine metallorganische Verbindung, die aus einem Zirkoniumatom als Zentralatom und zwei Chlor- und zwei Cyclopentadienyl-Liganden besteht. Sie ist ein bekannter Katalysator für die stereoselektive Synthese von Methyljodvinylderivaten aus terminalen Alkinen durch Carboaluminierung mit anschließender Jodierung. Die Methylchlorvinylgruppe ist in vielen biologisch aktiven Naturprodukten wie Indiacen B2, Coibacin C und Coibacin D3 usw. enthalten.Bis(cyclopentadienyl)zirconium(IV) dichloride, also known as zirconocene dichloride with the molecular formula: (C5H5)2ZrCl2 is an organometallic compound consisting of a zirconium atom as the central atom and two chlorine and two cyclopentadienyl ligands. It is a well-known catalyst for the stereoselective synthesis of methyliodovinyl derivatives from terminal alkynes by carboalumination followed by iodination. The methylchlorovinyl group is present in many biologically active natural products such as indiacene B2, coibacin C and coibacin D3, etc.
Es liegen zahlreiche Berichte über die Synthese von Chlorvinylderivaten mit geringer Selektivität vor.There are numerous reports on the synthesis of chlorovinyl derivatives with low selectivity.
Ein Forscher berichtete über eine Totalsynthese des biologisch aktiven Indolderivats Indiacen B unter Verwendung von 2-Methyl-3-nitrobenzolamin als Ausgangsmaterial. Diazotierung und anschließende Iodierung der Verbindung (1) mit Natriumnitrit und Kaliumiodid ergibt Verbindung (2), die mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMF-DMA), Pyrrolidin und TiCl3, Ammoniumacetat, Wasser behandelt wird, um 4 -Iodindol (3) zu erhalten. Eine Heck-Reaktion wird mit But-3-en-2-on unter Verwendung von Pd(OAc)2 als Katalysator durchgeführt, um Verbindung (4) zu erhalten. Eine Wittig-Reaktion mit Phenyllithium und (Chlormethyl)triphenylphosphoniumchlorid führte zu Verbindung (5) als E, Z-Gemisch. Dieses E, Z-Gemisch wird unter Vilsmeier-Haack-Reaktionsbedingungen einer Formylierung unterzogen, um ein Gemisch aus Indiacen B (2) und seinem Z-Isomer, Zwischenprodukt (6), zu erhalten. Die gewünschte Verbindung Indiacen B (2) wird durch präparative HPLC von ihrem E, Z-Gemisch getrennt.
Die oben beschriebene Synthese von Indiacen B (2) weist als Nachteil eine geringe Selektivität im vorletzten Schritt auf.The above-described synthesis of indiacene B (2) has the disadvantage of low selectivity in the penultimate step.
Ein anderer Forscher, KC Nicolaou, erläuterte die Synthese des 4-Bromindols durch Batcho-Leimgruber-Cyclisierung aus handelsüblichem 1-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol und wird mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und Pyrrolidin in N,N-Dimethylformamid bei 110 °C behandelt. Das resultierende Roh-Enamin wird dann mit Zink in Essigsäure zur reduktiven Cyclisierung umgesetzt. Die Gesamtausbeute der zweistufigen Sequenz beträgt 70 %.Another researcher, KC Nicolaou, explained the synthesis of 4-bromoindole by batch Leimgruber cyclization from commercially available 1-bromo-2-methyl-3-nitrobenzene and is treated with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal and pyrrolidine in N,N-dimethylformamide at 110 °C. The resulting crude enamine is then treated with zinc in acetic acid for reductive cyclization. The overall yield of the two-step sequence is 70%.
Verschiedene andere Forscher haben unterschiedliche Methoden zur Synthese von Indiacen bekannt gegeben, diese weisen jedoch die Einschränkung einer geringen Selektivität und geringeren Ausbeute auf.Various other researchers have reported different methods for the synthesis of indiacene, but these have the limitation of low selectivity and lower yield.
Es besteht daher die Notwendigkeit, eine neue Zusammensetzung und ein neues System für die Synthese von Chlorvinylderivaten aus Alkinen zu entwickeln und konjugierte Alkine unter Verwendung von Zirconocendichlorid, Trimethylaluminium und N-Chlorsuccinimid in Dienylchlorid umzuwandeln. Anschließend müssen die biologisch aktiven Naturprodukte wie Indiacen A (1), Indiacen B (2), Coibacin C (3) und Coibacin D (4) usw. synthetisiert werden.Therefore, there is a need to develop a new composition and system for the synthesis of chlorovinyl derivatives from alkynes and convert conjugated alkynes into dienyl chloride using zirconocene dichloride, trimethylaluminum and N-chlorosuccinimide and then synthesize the biologically active natural products such as indiacene A (1), indiacene B (2), coibacin C (3) and coibacin D (4) etc.
Die durch die vorliegende Erfindung offengelegten technischen Fortschritte überwinden die Beschränkungen und Nachteile bestehender und herkömmlicher Systeme und Methoden.The technical advances disclosed by the present invention overcome the limitations and disadvantages of existing and conventional systems and methods.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung und ein System zur Synthese eines Zirkonocendichlorid-Katalysators für die Totalsynthese von Indiacen A und Indiacen B.The present invention relates to a composition and a system for synthesizing a zirconocene dichloride catalyst for the total synthesis of indiacene A and indiacene B.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Synthese von Indiacen A und Indiacen B.An object of the present invention is to provide a composition for the synthesis of indiacene A and indiacene B.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Synthese von Chlorvinylderivaten aus Alkinen undAnother object of the present invention is the synthesis of chlorovinyl derivatives from alkynes and
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung eines stereoselektiven Synthesewegs zur Umwandlung von konjugiertem Alkin in Dienylchlorid unter Verwendung von Zirconocendichlorid, Trimethylaluminium und N-Chlorsuccinimid.Another object of the present invention is to develop a stereoselective synthetic route for the conversion of conjugated alkyne to dienyl chloride using zirconocene dichloride, trimethylaluminum and N-chlorosuccinimide.
Ein System zur Synthese eines Zirkonocendichlorid-Katalysators für die Totalsynthese von Indiacen A und Indiacen B , wobei das System Folgendes umfasst:
- eine erste Einheit zum Sammeln von Benzaldehyd, frisch hergestelltem Diethyl-(3-trimethylsilyl-2-propinyl)-phosphonat und einer Silylgruppe in einem Rundkolben zur Durchführung einer Emmons-Reaktion, wobei Enin zur Reaktion hinzugefügt wird, um 1-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)-benzol als erste Verbindung zu bilden; eine zweite Einheit in Verbindung mit der ersten Einheit zur Bildung von tert-Butyl-4-brom-1H-indol-1-carboxylat als zweite Verbindung, wobei 1-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol in den Rundkolben gegeben und einer Batcho-Leimgruber-Cyclisierung und Boc-Schutz unterzogen wird, um die zweite Verbindung zu bilden; einen Kühlschrank zum Lagern der im Rundkolben enthaltenen zweiten Verbindung bei -78 °C zur Durchführung einer Formalisierung unter Verwendung eines Elektrophils zur Bildung einer dritten Verbindung; eine dritte Einheit in Verbindung mit der zweiten Einheit zur Bildung eines (E)-tert-Butyl-4-(4-(trimethylsilyl)but-1-en-3-inyl)-1H-indol-1-carboxylats als dritte Verbindung, wobei die zweite Verbindung in den Rundkolben gegeben und einer Emmons-Olefinierung mit Diethyl-(3-trimethylsilyl-2-propinyl)phosphonat unterzogen wird, um die dritte Verbindung zu erhalten; eine vierte Einheit in Verbindung mit der dritten Einheit zur Bildung von (E)-tert-Butyl-4-(but-1-en-3-inyl)-1H-indol-1-carboxylat als vierte Verbindung, wobei die dritte Verbindung in den Rundkolben gegeben und einer Entschützung der Silylgruppe mit Kaliumcarbonat in Methanol bei Raumtemperatur unterzogen wird, um die vierte Verbindung zu erhalten; eine fünfte Einheit in Verbindung mit der vierten Einheit zur Bildung von (E)-4-(3-Methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indol als fünfte Verbindung, wobei die vierte Verbindung im Rundkolben gesammelt und in Gegenwart von Zirconocendichlorid (Cp2ZrCl2) bei 0 °C bis Raumtemperatur einer Carboaluminierung mit Trimethylaluminium unterzogen und dann mit Wasser behandelt wird, wobei gleichzeitig die tert-Butyloxycarbonylgruppe (Boc) entschützt wird, um die fünfte Verbindung zu erhalten; eine sechste Einheit in Verbindung mit der fünften Einheit zur Bildung von Indiacen A, wobei die fünfte Verbindung unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen formyliert wird, um Indiacen A zu bilden; eine siebte Einheit in Verbindung mit der fünften Einheit zur Bildung von 4-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)-1H-indol als sechste Verbindung, wobei die fünfte Verbindung im Rundkolben gesammelt und einer Carboaluminierung mit Trimethylaluminium in Gegenwart von Zirconocendichlorid (Cp2ZrCl2) unterzogen und bei 0 °C mit N-Chlorsuccinimid (NCS) behandelt wird, um die sechste Verbindung zusammen mit etwa 10 % 3-Chlorindol-Derivat zu bilden; und eine achte Einheit in Verbindung mit der siebten Einheit zum Erhalten von Indiacen B, wobei die sechste Verbindung zusammen mit dem Indol-Derivat unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen formyliert und gereinigt wird, um Indiacen B zu erhalten.
- a first unit for collecting benzaldehyde, freshly prepared diethyl (3-trimethylsilyl-2-propynyl) phosphonate and a silyl group in a round bottom flask to perform an Emmons reaction wherein enyne is added to the reaction to form 1-((1E,3E)-4-chloro-3-methylbuta-1,3-dienyl)benzene as the first compound; a second unit in connection with the first unit to form tert-butyl 4-bromo-1H-indole-1-carboxylate as the second compound wherein 1-bromo-2-methyl-3-nitrobenzene is added to the round bottom flask and subjected to batch Leimgruber cyclization and Boc protection to form the second compound; a refrigerator for storing the second compound contained in the round bottom flask at -78 °C to perform formalization using an electrophile to form a third compound; a third unit in combination with the second unit to form (E)-tert-butyl 4-(4-(trimethylsilyl)but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate as the third compound, wherein the second compound is added to the round bottom flask and subjected to Emmons olefination with diethyl (3-trimethylsilyl-2-propynyl)phosphonate to give the third compound; a fourth unit in combination with the third unit to form (E)-tert-butyl 4-(but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate as the fourth compound, wherein the third compound is added to the round bottom flask and subjected to deprotection of the silyl group with potassium carbonate in methanol at room temperature to give the fourth compound; a fifth unit in combination with the fourth unit to form (E)-4-(3-methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indole as the fifth compound, wherein the fourth compound is collected in the round bottom flask and subjected to carboalumination with trimethylaluminum in the presence of zirconocene dichloride (Cp 2 ZrCl 2 ) at 0 °C to room temperature and then treated with water while simultaneously deprotecting the tert-butyloxycarbonyl group (Boc) to give the fifth compound; a sixth unit in combination with the fifth unit to form indiacene A, wherein the fifth compound is formylated under Vilsmeier-Haack conditions to form indiacene A; a seventh unit in combination with the fifth unit to form 4-((1E,3E)-4-chloro-3-methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indole as the sixth compound, wherein the fifth compound is collected in the round bottom flask and subjected to carboalumination with trimethylaluminum in the presence of zirconocene dichloride (Cp 2 ZrCl 2 ) and treated with N-chlorosuccinimide (NCS) at 0 °C to form the sixth compound together with about 10% 3-chloroindole derivative; and an eighth unit in combination with the seventh unit to obtain indiacene B, wherein the sixth compound together with the indole derivative is formylated and purified under Vilsmeier-Haack conditions to obtain indiacene B.
Eine Zusammensetzung zur Synthese von Zirkonocendichlorid-Katalysator für die Totalsynthese von Indiacen A und Indiacen B, wobei die Zusammensetzung umfasst: 2 M Lösung in Toluol, 0.58 ml, 1.17 mmol Me 3 Al; 100-114 mg, 0.39 mmol Cp2ZrCl2; 1 ml Dichlorethan; 78 mg, 0.58 mmol N-Chlorsuccinimid; 1-2 ml THF; 5 ml Ethylacetat; 3.5 ml, 15.3 mmol Di-tert-butyldecarbonat (Boc2O); 2 g, 10.2 mmol 4-Brom-1H-indol; 62 mg, 0.5 mmol 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP); 30 ml Dichlormethan; 1.5 M in Pentan, 3.37 ml, 5.06 mmol t-BuLi; 0.78 ml, 10.1 mmol wasserfreies Dimethylformamid (DMF); 10 ml Ammoniumchlorid (NH4Cl); 1 M Lösung, 2.35 ml, 2.35 mmol Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS); 10 ml THF; 10 ml Methanol; 0.22 g, 1.62 mmol Kaliumcarbonat (K2CO3); 0.05 ml, 0.49 mmol POCI 3 ; und 2 ml 10 % wässriges Kaliumhydroxid (KOH).A composition for synthesizing zirconocene dichloride catalyst for the total synthesis of indiacene A and indiacene B, the composition comprising: 2 M solution in toluene, 0.58 mL, 1.17 mmol Me 3 Al; 100-114 mg, 0.39 mmol Cp 2 ZrCl 2 ; 1 mL dichloroethane; 78 mg, 0.58 mmol N-chlorosuccinimide; 1-2 mL THF; 5 mL ethyl acetate; 3.5 mL, 15.3 mmol di-tert-butyl decarbonate (Boc 2 O); 2 g, 10.2 mmol 4-bromo-1H-indole; 62 mg, 0.5 mmol 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP); 30 mL dichloromethane; 1.5 M in pentane, 3.37 mL, 5.06 mmol t-BuLi; 0.78 mL, 10.1 mmol anhydrous dimethylformamide (DMF); 10 mL ammonium chloride (NH 4 Cl); 1 M solution, 2.35 mL, 2.35 mmol lithium bis(trimethylsilyl)amide (LiHMDS); 10 mL THF; 10 mL methanol; 0.22 g, 1.62 mmol potassium carbonate (K 2 CO 3 ); 0.05 mL, 0.49 mmol POCl 3 ; and 2 mL 10% aqueous potassium hydroxide (KOH).
Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung weiter zu verdeutlichen, wird eine genauere Beschreibung der Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen derselben gegeben, die in der beigefügten Zeichnung dargestellt sind. Es ist zu beachten, dass diese Zeichnung nur typische Ausführungsformen der Erfindung darstellt und daher nicht als Einschränkung ihres Umfangs zu betrachten ist. Die Erfindung wird mit zusätzlichen Einzelheiten und Details anhand der beigefügten Zeichnung beschrieben und erklärt.In order to further clarify the advantages and features of the present invention, a more particular description of the invention will be given with reference to specific embodiments thereof illustrated in the accompanying drawings. It is to be noted that these drawings represent only typical embodiments of the invention and are therefore not to be considered as limiting its scope. The invention will be described and explained in additional detail and particulars with reference to the accompanying drawings.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGURSHORT DESCRIPTION OF THE FIGURE
Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Offenlegung werden besser verständlich, wenn die folgende detaillierte Beschreibung in Bezug auf die beigefügte Zeichnung gelesen wird, in der gleiche Zeichen gleiche Teile darstellen. Dabei gilt:
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1 zeigt ein Blockdiagramm eines Systems zur Synthese des Zirkonocendichlorid-Katalysators für die Totalsynthese von Indiacen A und Indiacen B.
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1 shows a block diagram of a system for the synthesis of the zirconocene dichloride catalyst for the total synthesis of indiacene A and indiacene B.
Darüber hinaus werden Fachleute erkennen, dass Elemente in der Zeichnung der Einfachheit halber dargestellt sind und nicht unbedingt maßstabsgetreu gezeichnet sein müssen. Beispielsweise veranschaulichen die Flussdiagramme die Methode anhand der wichtigsten Schritte, um das Verständnis von Aspekten der vorliegenden Offenlegung zu verbessern. Darüber hinaus können in Bezug auf die Konstruktion des Geräts eine oder mehrere Komponenten des Geräts in der Zeichnung durch herkömmliche Symbole dargestellt worden sein, und die Zeichnung kann nur die spezifischen Details zeigen, die für das Verständnis der Ausführungsformen der vorliegenden Offenlegung relevant sind, um die Zeichnung nicht mit Details zu überladen, die für Fachleute auf dem Gebiet, die von der Beschreibung hierin profitieren, leicht ersichtlich sind.In addition, those skilled in the art will appreciate that elements in the drawings are shown for convenience and may not necessarily be drawn to scale. For example, the flowcharts illustrate the method by key steps to enhance understanding of aspects of the present disclosure. In addition, with respect to the construction of the device, one or more components of the device may have been represented in the drawing by conventional symbols, and the drawing may show only the specific details relevant to understanding the embodiments of the present disclosure in order not to overload the drawing with details that would be readily apparent to those skilled in the art who would benefit from the description herein.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNGDETAILED DESCRIPTION
Um das Verständnis der Prinzipien der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in der Zeichnung dargestellte Ausführungsform Bezug genommen und diese in spezifischer Sprache beschrieben. Es ist jedoch klar, dass damit keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, da solche Änderungen und weitere Modifikationen des dargestellten Systems und solche weiteren Anwendungen der Prinzipien der Erfindung, wie sie darin dargestellt sind, in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann auf dem Gebiet, auf das sich die Erfindung bezieht, normalerweise einfallen würden.In order to promote an understanding of the principles of the invention, reference will now be made to the embodiment illustrated in the drawings and described in specific language. It is to be understood, however, that no limitation upon the scope of the invention is thereby intended, since such changes and further modifications to the illustrated system and such further applications of the principles of the invention as illustrated therein are contemplated as would normally occur to one skilled in the art to which the invention relates.
Für den Fachmann ist klar, dass die vorangegangene allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und nicht als Einschränkung derselben gedacht sind.It will be understood by one skilled in the art that the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory of the invention and are not intended to be limiting thereof.
Verweise in dieser Spezifikation auf „einen Aspekt“, „einen anderen Aspekt“ oder ähnliche Ausdrücke bedeuten, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder Eigenschaft, die in Verbindung mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Daher können sich die Vorkommen der Ausdrücke „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Ausdrücke in dieser Spezifikation alle auf dieselbe Ausführungsform beziehen, müssen dies aber nicht.References in this specification to "one aspect," "another aspect," or similar expressions mean that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment of the present invention. Therefore, occurrences of the terms "in one embodiment," "in another embodiment," and similar expressions in this specification may or may not all refer to the same embodiment.
Die Begriffe „umfasst“, „umfassend“ oder andere Variationen davon sollen eine nicht ausschließliche Einbeziehung abdecken, so dass ein Prozess oder eine Methode, die eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte umfasst, sondern auch andere Schritte umfassen kann, die nicht ausdrücklich aufgeführt sind oder einem solchen Prozess oder einer solchen Methode innewohnen. Ebenso schließt ein oder mehrere Geräte oder Subsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, denen „umfasst...ein“ vorangestellt ist, ohne weitere Einschränkungen nicht die Existenz anderer Geräte oder anderer Subsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen oder anderer Komponenten oder zusätzlicher Geräte oder zusätzlicher Subsysteme oder zusätzlicher Elemente oder zusätzlicher Strukturen oder zusätzlicher Komponenten aus.The terms "comprises," "comprising," or other variations thereof are intended to cover non-exclusive inclusion, such that a process or method comprising a list of steps not only comprises those steps, but may also include other steps not expressly listed or inherent in such process or method. Likewise, one or more devices or subsystems or elements or structures or components preceded by "comprises...a" does not exclude, without further limitation, the existence of other devices or other subsystems or other elements or other structures or other components or additional devices or additional subsystems or additional elements or additional structures or additional components.
Sofern nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Fachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, allgemein verstanden werden. Das hier bereitgestellte System, die Methoden und die Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sind nicht als einschränkend zu verstehen.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. The system, methods, and examples provided herein are for purposes of illustration only and should not be considered limiting.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung ausführlich beschrieben.Embodiments of the present invention will be described in detail below with reference to the accompanying drawings.
Eine Zusammensetzung zum Synthetisieren von Zirkonocendichlorid-Katalysator für die Totalsynthese von Indiacen A und Indiacen B, wobei die Zusammensetzung umfasst: 2 M Lösung in Toluol, 0.58 ml, 1.17 mmol Me3Al; 100-114 mg, 0.39 mmol Cp2ZrCl2; 1 ml Dichlorethan; 78 mg, 0.58 mmol N-Chlorsuccinimid; 1-2 ml THF; 5 ml Ethylacetat; 3.5 ml, 15.3 mmol Di-tert-butyldecarbonat (Boc2O); 2 g, 10.2 mmol 4-Brom-1H-indol; 62 mg, 0.5 mmol 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP); 30 ml Dichlormethan; 1.5 M in Pentan, 3.37 ml, 5.06 mmol t-BuLi; 0.78 ml, 10.1 mmol wasserfreies Dimethylformamid (DMF); 10 ml Ammoniumchlorid (NH 4 Cl); 1 M Lösung, 2.35 ml, 2.35 mmol Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS); 10 ml THF; 10 ml Methanol; 0.22 g, 1.62 mmol Kaliumcarbonat (K2CO3); 0.05 ml, 0.49 mmol POCI 3 ; und 2 ml 10 % wässriges Kaliumhydroxid (KOH).A composition for synthesizing zirconocene dichloride catalyst for the total synthesis of indiacene A and indiacene B, the composition comprising: 2 M solution in toluene, 0.58 mL, 1.17 mmol Me 3 Al; 100-114 mg, 0.39 mmol Cp 2 ZrCl 2 ; 1 mL dichloroethane; 78 mg, 0.58 mmol N-chlorosuccinimide; 1-2 mL THF; 5 mL ethyl acetate; 3.5 mL, 15.3 mmol di-tert-butyl decarbonate (Boc 2 O); 2 g, 10.2 mmol 4-bromo-1H-indole; 62 mg, 0.5 mmol 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP); 30 mL dichloromethane; 1.5 M in pentane, 3.37 mL, 5.06 mmol t-BuLi; 0.78 mL, 10.1 mmol anhydrous dimethylformamide (DMF); 10 mL ammonium chloride (NH 4 Cl); 1 M solution, 2.35 mL, 2.35 mmol lithium bis(trimethylsilyl)amide (LiHMDS); 10 mL THF; 10 mL methanol; 0.22 g, 1.62 mmol potassium carbonate (K 2 CO 3 ); 0.05 mL, 0.49 mmol POCl 3 ; and 2 mL 10% aqueous potassium hydroxide (KOH).
Die erste Einheit (102) zum Sammeln von Benzaldehyd, frisch hergestelltem Diethyl(3-trimethylsilyl-2-propinyl)phosphonat und einer Silylgruppe in einem Rundkolben (104) zum Durchführen einer Emmons-Reaktion, wobei Enin zur Reaktion hinzugefügt wird, um 1-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)benzol als erste Verbindung zu bilden. Die erste Einheit (102) umfasst: einen ersten Rührer (102a) zum Mischen von Trimethylaluminium (Me3Al) mit einer Lösung von Zirconocendichlorid (Cp2ZrCl2) in Dichlorethan bei 0 °C für 5 Minuten, wobei eine Lösung von E-Enin mit Dichlorethan hinzugefügt und vor dem Abkühlen 2 Stunden lang gerührt wird, wobei eine Lösung von N-Chlorsuccinimid in Tetrahydrofuran (THF) nach weiterem Rühren für 1 Stunde hinzugefügt und mit Eiswasser abgeschreckt wird; einen ersten Kolben (102b), der die gerührte Mischung enthält, wird mit Ethylacetat versetzt und über Nacht stehen gelassen, wobei die Mischung mit Wasser verdünnt und eine wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert wird, um kombinierte organische Extrakte zu erhalten; eine Heizung (102c) zum Platzieren des Kolbens zum Trocknen der Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat nach Waschen mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung; und ein an die Heizung angeschlossenes Chromatogramm (102d) zur Reinigung des Extrakts durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Petroleumether, um die erste Verbindung als farblose Flüssigkeit zu erhalten.The first unit (102) for collecting benzaldehyde, freshly prepared diethyl (3-trimethylsilyl-2-propynyl)phosphonate and a silyl group in a round bottom flask (104) to perform an Emmons reaction, adding enyne to the reaction to form 1-((1E,3E)-4-chloro-3-methylbuta-1,3-dienyl)benzene as the first compound. The first unit (102) comprises: a first stirrer (102a) for mixing trimethylaluminum (Me 3 Al) with a solution of zirconocene dichloride (Cp 2 ZrCl 2 ) in dichloroethane at 0 °C for 5 minutes, adding a solution of E-enyne with dichloroethane and stirring for 2 hours before cooling, adding a solution of N-chlorosuccinimide in tetrahydrofuran (THF) after further stirring for 1 hour and quenching with ice water; a first flask (102b) containing the stirred mixture is added with ethyl acetate and left to stand overnight, diluting the mixture with water and extracting an aqueous phase with ethyl acetate to obtain combined organic extracts; a heater (102c) for placing the flask for drying the extracts over anhydrous sodium sulfate after washing with water and aqueous sodium chloride solution; and a heater-connected chromatogram (102d) for purification of the extract by flash chromatography on silica gel using 2% ethyl acetate in petroleum ether to afford the first compound as a colorless liquid.
Die zweite Einheit (106) bildet in Verbindung mit der ersten Einheit (102) tert-Butyl-4-brom-1H-indol-1-carboxylat als zweite Verbindung, wobei 1-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol in den Rundkolben (104) gegeben und einer Batcho-Leimgruber-Cyclisierung und Boc-Schutz unterzogen wird, um die zweite Verbindung zu bilden. Die zweite Einheit (106) umfasst: einen zweiten Rührer (106a) zum Mischen von Di-tert-butyldecarbonat mit 4-Brom-1H-indol, 4-DMAP in Dichlormethan für 15 Minuten, um eine Mischung herzustellen, wobei der Mischung Wasser zugesetzt wird, um die Schichten der Mischung zu trennen; einen zweiten Kolben (106b) zum Extrahieren der wässrigen Phase der getrennten Schichten unter Zugabe von Dichlormethan, um organische Extrakte zu erhalten, wobei die erhaltenen organischen Extrakte mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert werden, um das Rohprodukt zu erhalten, wobei das Kieselgel-Chromatogramm (102d) die Reinigung des erhaltenen Rohprodukts durchführt, um die zweite Verbindung als farblose Flüssigkeit zu bilden.The second unit (106) in combination with the first unit (102) forms tert-butyl 4-bromo-1H-indole-1-carboxylate as the second compound, wherein 1-bromo-2-methyl-3-nitrobenzene is added to the round bottom flask (104) and subjected to batch Leimgruber cyclization and Boc protection to form the second compound. The second unit (106) comprises: a second stirrer (106a) for mixing di-tert-butyl decarbonate with 4-bromo-1H-indole, 4-DMAP in dichloromethane for 15 minutes to produce a mixture, wherein water is added to the mixture to separate the layers of the mixture; a second flask (106b) for extracting the aqueous phase of the separated layers with the addition of dichloromethane to obtain organic extracts, wherein the obtained organic extracts are washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain the crude product, wherein the silica gel chromatogram (102d) carries out the purification of the obtained crude product to form the second compound as a colorless liquid.
Der Kühlschrank (108) dient zur Lagerung der im Rundkolben (104) enthaltenen zweiten Verbindung bei -78 °C zur Durchführung der Formalisierung unter Verwendung eines Elektrophils zur Bildung einer dritten Verbindung.The refrigerator (108) is used to store the second compound contained in the round bottom flask (104) at -78 °C to carry out formalization using an electrophile to form a third compound.
Die dritte Einheit (110) ist mit der zweiten Einheit (106) zur Bildung eines (E)-tert-Butyl-4-(4-(trimethylsilyl)but-1-en-3-inyl)-1H-indol-1-carboxylats als dritte Verbindung verbunden, wobei die zweite Verbindung in den Rundkolben (104) gegeben und einer Emmons-Olefinierung mit Diethyl-(3-trimethylsilyl-2-propinyl)phosphonat unterzogen wird, um die dritte Verbindung zu bilden. Die dritte Einheit (110) umfasst: einen dritten Rührer (110a) zum Mischen von t-BuLi mit der zweiten Verbindung in THF bei -78 °C für 5 Minuten unter Stickstoff und versetzt mit wasserfreiem DMF, um ein Reaktionsgemisch zu erhalten; und einen dritten Kolben (110b) zum Zugeben einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu der Reaktionsmischung und zum Erwärmen auf Raumtemperatur, wobei die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert wird, wobei die organische Schicht der Mischung mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert wird, um eine Rohverbindung zu erhalten, wobei die Rohverbindung durch ein Kieselgelsäulenchromatogramm (102d) unter Verwendung von 0 - 5 % Ethylacetat in Petroleumether gereinigt wird, um die dritte Verbindung als hellbraune viskose Flüssigkeit zu bilden.The third unit (110) is connected to the second unit (106) to form an (E)-tert-butyl 4-(4-(trimethylsilyl)but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate as the third compound, wherein the second compound is added to the round bottom flask (104) and subjected to Emmons olefination with diethyl (3-trimethylsilyl-2-propynyl)phosphonate to form the third compound. The third unit (110) comprises: a third stirrer (110a) for mixing t-BuLi with the second compound in THF at -78 °C for 5 minutes under nitrogen and added with anhydrous DMF to obtain a reaction mixture; and a third flask (110b) for adding a saturated ammonium chloride solution to the reaction mixture and warming to room temperature, wherein the reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic layer of the mixture is washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude compound, wherein the crude compound is purified by a silica gel column chromatogram (102d) using 0 - 5% ethyl acetate in petroleum ether to form the third compound as a light brown viscous liquid.
Die vierte Einheit (112) ist mit der dritten Einheit (110) verbunden, um (E)-tert-Butyl-4-(but-1-en-3-inyl)-1H-indol-1-carboxylat als vierte Verbindung zu bilden, wobei die dritte Verbindung in den Rundkolben (104) gegeben wird und bei Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat in Methanol einer Entschützung der Silylgruppe unterzogen wird, um die vierte Verbindung zu erhalten. Die vierte Einheit (112) umfasst: einen vierten Rührer (112a) zum Mischen von LiHMDS mit einer gerührten Lösung von Diethyl-3-(trimethylsilyl)-prop-2-inylphosphonat in THF bei - 78 °C unter Stickstoff, um nach 10-minütigem Rühren eine rote Lösung zu erhalten; und einen vierten Kolben (112b) zum Hinzufügen der dritten Verbindung zu der gerührten roten Lösung unter 20-minütigem Rühren, wobei die rote Lösung mit gesättigtem Natriumcarbonat abgeschreckt wird. Ammoniumchlorid, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert, um die organische Schicht zu erhalten, wobei die organische Schicht mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert wird, um die Rohverbindung zu erhalten, wobei die Verbindung durch Flash-Säulenchromatogramm (102d) auf Kieselgel unter Verwendung von 0-2 % Ethylacetat in Petroleumether gereinigt wird, um eine hellgelbe viskose Flüssigkeit der vierten Verbindung zu bilden.The fourth unit (112) is connected to the third unit (110) to form (E)-tert-butyl 4-(but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate as the fourth compound, wherein the third compound is added to the round bottom flask (104) and subjected to silyl deprotection with potassium carbonate in methanol at room temperature to yield the fourth compound. The fourth unit (112) comprises: a fourth stirrer (112a) for mixing LiHMDS with a stirred solution of diethyl 3-(trimethylsilyl)-prop-2-ynylphosphonate in THF at -78°C under nitrogen to yield a red solution after stirring for 10 minutes; and a fourth flask (112b) for adding the third compound to the stirred red solution with stirring for 20 minutes, wherein the red solution is quenched with saturated sodium carbonate. Ammonium chloride, diluted with water and extracted with ethyl acetate to obtain the organic layer, the organic layer being washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to obtain the crude compound, the compound by flash column chromatogram (102d) on silica gel using 0-2% ethyl acetate in petroleum ether to afford a light yellow viscous liquid of the fourth compound.
Die fünfte Einheit (114) ist mit der vierten Einheit (112) verbunden, um (E)-4-(3-Methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indol als fünfte Verbindung zu bilden, wobei die vierte Verbindung im Rundkolben (104) gesammelt und in Gegenwart von Zirconocendichlorid (Cp2ZrCl2) bei 0 °C bis Raumtemperatur einer Carboaluminierung mit Trimethylaluminium unterzogen und anschließend mit Wasser behandelt wird, wobei gleichzeitig die tert-Butyloxycarbonylgruppe (Boc) entschützt wird, um die fünfte Verbindung zu erhalten. Die fünfte Einheit (114) umfasst: einen fünften Rührer (114a) zum Mischen der vierten Verbindung mit Methanol und Kaliumcarbonat unter Rühren für 30 Minuten, um ein Reaktionsgemisch zu erhalten; und einen fünften Kolben (114b) zum Aufteilen der Schichten des Reaktionsgemisches zwischen Wasser und Ethylacetat, um die wässrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat zu extrahieren, wobei die organischen Extrakte mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert werden, wobei die Extrakte durch ein Flash-Säulenchromatogramm (102d) über Kieselgel unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Petroleumether gereinigt werden, um eine hellbraune viskose Flüssigkeit der fünften Verbindung zu erhalten.The fifth unit (114) is connected to the fourth unit (112) to form (E)-4-(3-methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indole as the fifth compound, the fourth compound being collected in the round bottom flask (104) and subjected to carboalumination with trimethylaluminum in the presence of zirconocene dichloride (Cp 2 ZrCl 2 ) at 0 °C to room temperature and then treated with water while simultaneously deprotecting the tert-butyloxycarbonyl group (Boc) to obtain the fifth compound. The fifth unit (114) comprises: a fifth stirrer (114a) for mixing the fourth compound with methanol and potassium carbonate with stirring for 30 minutes to obtain a reaction mixture; and a fifth flask (114b) for partitioning the layers of the reaction mixture between water and ethyl acetate to extract the aqueous phase with additional ethyl acetate, washing the organic extracts with water and aqueous sodium chloride solution, drying over anhydrous sodium sulfate and concentrating under reduced pressure, purifying the extracts by flash column chromatogram (102d) on silica gel using 2% ethyl acetate in petroleum ether to obtain a light brown viscous liquid of the fifth compound.
Die sechste Einheit (116) ist mit der fünften Einheit (114) zur Bildung von Indiacen A verbunden, wobei die fünfte Verbindung unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen formyliert wird, um Indiacen A zu bilden. Die sechste Einheit (116) umfasst: einen sechsten Rührer (116a) zum Mischen von Me3Al mit einer Lösung von Cp2ZrCl2 in Dichlorethan bei 0 °C unter Rühren für 5 Minuten und zum Versetzen mit einer Lösung der fünften Verbindung in Dichlorethan , um nach Rühren für 2 Stunden ein Reaktionsgemisch zu erhalten; und einen sechsten Kolben (116b) zum Abschrecken des Reaktionsgemischs mit Eiswasser, wobei Ethylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben wird und das Gemisch über Nacht stehen gelassen wird, wobei die wässrige Phase des Gemischs mit Ethylacetat extrahiert wird und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert werden, um das Rohprodukt zu erhalten, das bei Reinigung durch das Kieselgelsäulenchromatogramm unter Verwendung von (1:9) Ethylacetat in Petroleumether eine braune flüssige sechste Verbindung bildet.The sixth unit (116) is connected to the fifth unit (114) to form indiacene A, wherein the fifth compound is formylated under Vilsmeier-Haack conditions to form indiacene A. The sixth unit (116) comprises: a sixth stirrer (116a) for mixing Me3Al with a solution of Cp2ZrCl2 in dichloroethane at 0 °C with stirring for 5 minutes and adding a solution of the fifth compound in dichloroethane to obtain a reaction mixture after stirring for 2 hours; and a sixth flask (116b) for quenching the reaction mixture with ice water, adding ethyl acetate to the reaction mixture and allowing the mixture to stand overnight, extracting the aqueous phase of the mixture with ethyl acetate and washing the combined organic extracts with water and aqueous sodium chloride solution, drying over anhydrous sodium sulfate and concentrating to obtain the crude product which, when purified by silica gel column chromatogram using (1:9) ethyl acetate in petroleum ether, forms a brown liquid sixth compound.
Die siebte Einheit (118) ist mit der fünften Einheit (114) zur Bildung von 4-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)-1H-indol als sechste Verbindung verbunden, wobei die fünfte Verbindung im Rundkolben (104) gesammelt und einer Carboaluminierung mit Trimethylaluminium in Gegenwart von Zirkonocendichlorid (Cp 2 ZrCl 2) unterzogen und bei 0 °C mit N-Chlorsuccinimid (NCS) behandelt wird, um die sechste Verbindung zusammen mit ~10 % 3-Chlorindol-Derivat zu bilden. Die siebte Einheit (118) besteht aus:
- einen siebten Rührer (118a) zum Mischen von Phosphorylchlorid mit DMF bei 0 °C für 5 Minuten unter Stickstoff zur Herstellung der Mischung; eine Pipette (118b) zum tropfenweisen Hinzufügen der sechsten Verbindung zur hergestellten Mischung, um eine Reaktionsmischung zu erhalten, die 15 Minuten bei 0 °C gerührt wird; und einen siebten Kolben (118c) zum Abschrecken der Reaktionsmischung mit 10%iger wässriger KOH-Lösung und Aufteilen zwischen Wasser und Ethylacetat, wobei die Schichten getrennt werden und die wässrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert wird, um die vereinigten organischen Extrakte zu erhalten, die mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert werden, wobei das Produkt durch Flash-Chromatogramm (102d) über Kieselgel unter Verwendung von Pet-Ether und Ethylacetat im Verhältnis 1:1 gereinigt wird, um Indiacen A (1) als weißen Feststoff zu erhalten.
- a seventh stirrer (118a) for mixing phosphoryl chloride with DMF at 0 °C for 5 minutes under nitrogen to prepare the mixture; a pipette (118b) for adding dropwise the sixth compound to the prepared mixture to obtain a reaction mixture which is stirred for 15 minutes at 0 °C; and a seventh flask (118c) for quenching the reaction mixture with 10% aqueous KOH solution and partitioning between water and ethyl acetate, separating the layers and extracting the aqueous phase with additional ethyl acetate to obtain the combined organic extracts which are washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, purifying the product by flash chromatogram (102d) on silica gel using Pet ether and ethyl acetate in a 1:1 ratio to obtain indiacene A (1) as a white solid.
Die achte Einheit (120) ist mit der siebten Einheit (118) zum Erhalten von Indiacen B verbunden, wobei die sechste Verbindung zusammen mit dem Indolderivat unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen formyliert und gereinigt wird, um Indiacen B zu erhalten. Die achte Einheit (120) umfasst: einen achten Rührer (120a) zum Mischen von Me 3 Al mit einer Lösung von Cp 2 ZrCl 2 in Dichlorethan bei 0 °C unter Rühren für 5 Minuten, wobei eine Lösung der fünften Verbindung in Dichlorethan (1 ml) bei der gleichen Temperatur unter Rühren für 2 Stunden hinzugefügt wird, wobei eine Lösung von N-Chlorsuccinimid in THF (2 ml) hinzugefügt und für einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Eiswasser abgeschreckt wird; und einen achten Kolben (120b) zum Zugeben von Ethylacetat zu der Mischung und Stehenlassen über Nacht, wobei die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert wird , um die siebte Verbindung zu erhalten, wobei die siebte Verbindung tropfenweise zu der Mischung aus POCl3 in einer DMF-Lösung bei 0°C gegeben und 5 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt und 1 Stunde gerührt wird, wobei die Schichten der Verbindung getrennt werden und die wässrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und durch Flash-Säulenchromatogramm (102d) über Kieselgel unter Verwendung von (1:1) Pet-Ether und Ethylacetat gereinigt wird, um Indiacen B zu erhalten.The eighth unit (120) is connected to the seventh unit (118) to obtain indiacene B, wherein the sixth compound is formylated and purified together with the indole derivative under Vilsmeier-Haack conditions to obtain indiacene B. The eighth unit (120) comprises: an eighth stirrer (120a) for mixing Me 3 Al with a solution of Cp 2 ZrCl 2 in dichloroethane at 0 °C with stirring for 5 minutes, wherein a solution of the fifth compound in dichloroethane (1 mL) is added at the same temperature with stirring for 2 hours, wherein a solution of N-chlorosuccinimide in THF (2 mL) is added and stirred for a period of 1 hour at room temperature and quenched with ice water; and an eighth flask (120b) for adding ethyl acetate to the mixture and leaving it to stand overnight, wherein the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to obtain the seventh compound, wherein the seventh compound is added dropwise to the mixture of POCl3 in a DMF solution at 0°C and stirred for 5 minutes under nitrogen atmosphere and stirred for 1 hour, wherein the layers of the compound are separated and the aqueous phase is extracted with additional ethyl acetate, washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 net and purified by flash column chromatography (102d) on silica gel using (1:1) Pet ether and ethyl acetate to give indiacene B.
In einer Ausführungsform begannen die synthetischen Bemühungen mit kommerziell erhältlichem 1-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol (10) als Ausgangsstoff. Nach Batcho-Leimgruber-Cyclisierung und Boc-Schutz wird unter Verwendung des berichteten Verfahrens durchgeführt, um Verbindung (12) zu erhalten. Die Formalisierung von Verbindung (12) an der 4. Position wurde unter Verwendung von t- BuLi und DMF als Elektrophil bei -78 °C durchgeführt , um Verbindung (13) zu erhalten. In one embodiment, synthetic efforts began with commercially available 1-bromo-2-methyl-3-nitrobenzene (10) as starting material. After batch-Leimgruber cyclization and Boc protection is carried out using the reported procedure to afford compound (12). Formalization of compound (12) at the 4th position was carried out using t-BuLi and DMF as electrophile at -78 °C to afford compound (13).
Horner-Wadsworth- Emmons-Olefinierung von Verbindung (13) mit frisch hergestellter Verbindung (7) (Diethyl (3-trimethylsilyl-2-propinyl) phosphonat) um ausschließlich das E -Isomer, silyliertes konjugiertes Enin (14) mit 72% Ausbeute zu erhalten.Horner-Wadsworth-Emmons olefination of compound (13) with freshly prepared compound (7) (diethyl (3-trimethylsilyl-2-propynyl) phosphonate) to afford exclusively the E isomer, silylated conjugated enyne (14) in 72% yield.
HRMS (ESI) für Verbindung (14) zeigte, dass die Molekülformel C20H26O2NSi ist, die berechnete Masse [M+H] 340.1735 und die beobachtete Masse 340.1726 beträgt. Entschützung der Silylgruppe wird mit K2CO3 in Methanol bei Raumtemperatur umgesetzt, um terminal konjugiertes Enin zu erhalten (15) mit quantitativer Ausbeute. Die E - Konfiguration der Doppelbindung wird durch das H-NMR-Spektrum von Verbindung (15) unterstützt, es zeigte eine Resonanz bei δ 6.24-6.27 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.39-7.42 (d, 1H, J = 16.5 Hz) für olefinische Protonen. HRMS (ESI) für Verbindung (15) zeigte die Molekülformel C17H18O2N [M+H], die berechnete Masse ist [M+H] 268.1339 und die beobachtete Masse ist 268,133. MS (ESI+), m/z 268,0 [M+H]+, 167,91 [M+H-Boc]+. Das terminal konjugierte Enin (15) ist das gemeinsame Zwischenprodukt für die Synthese von Indiacen A (1) und B (2). Erster Versuch der Synthese von Indiacen A (1). Dies ist ein zweistufiger Prozess. Zunächst wird die Synthese der Verbindung (16) durch Carboaluminierung der Verbindung erreicht. (15) (terminal konjugiertes Enin) mit Trimethylaluminium (2M in Toluol) in Gegenwart von Zirconocendichlorid (Cp2ZrCl2) bei 0 °C bis Raumtemperatur, dann Behandlung mit Wasser unter gleichzeitiger Abspaltung der tert-Butyloxycarbonylgruppe (Boc) 28 , um das Prenylindolderivat (16) mit 42 % Ausbeute zu erhalten , das der Vorläufer von Indiacen A (1) ist. Das Zwischenprodukt (16) ist bei Raumtemperatur nicht sehr stabil, daher wird es sofort unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen formyliert . Man erhält Indiacen A (1) als weißen Feststoff mit 58 % Ausbeute.HRMS (ESI) for compound (14) showed that the molecular formula is C20H26O2NSi, the calculated mass [M+H] is 340.1735 and the observed mass is 340.1726. Deprotection of the silyl group is reacted with K 2 CO 3 in methanol at room temperature to give terminally conjugated enyne (15) in quantitative yield. The E configuration of the double bond is supported by the H NMR spectrum of compound (15), which showed a resonance at δ 6.24-6.27 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.39-7.42 (d, 1H, J = 16.5 Hz) for olefinic protons. HRMS (ESI) for compound (15) showed the molecular formula C17H18O2N [M+H], the calculated mass is [M+H] 268.1339 and the observed mass is 268.133. MS (ESI + ), m/z 268.0 [M+H] + , 167.91 [M+H-Boc] + . The terminally conjugated enyne (15) is the common intermediate for the synthesis of indiacene A (1) and B (2). First attempt of the synthesis of indiacene A (1). This is a two-step process. First, the synthesis of compound (16) is achieved by carboalumination of the compound. (15) (terminally conjugated enyne) with trimethylaluminium (2M in toluene) in the presence of zirconocene dichloride (Cp2ZrCl2) at 0 °C to room temperature, then treatment with water with concomitant cleavage of the tert-butyloxycarbonyl group (Boc) 28 to give the prenylindole derivative (16) in 42% yield, which is the precursor of indiacene A (1). The intermediate (16) is not very stable at room temperature, so it is immediately formylated under Vilsmeier-Haack conditions to give indiacene A (1) as a white solid in 58% yield.
Nach erfolgreicher Synthese von Indiacen A (1) wird die Synthese von Indiacen B (2) aus konjugiertem En-In (15) durchgeführt, unter Verwendung N-Chlorsuccinimid (NCS) ist ein Chlorierungsreagenz. Hier wird dasselbe Verfahren für die Carboaluminierung des Zwischenprodukts (15) mit Trimethylaluminium (2M in Toluol) in Gegenwart von Zirkonocendichlorid (Cp2ZrCl2) bei 0 °C bis Raumtemperatur verwendet und dann mit N-Chlorsuccinimid (NCS) in THF bei 0 °C behandelt, um Dienylchlorid (17) zusammen mit einer geringen Menge (~10 %) des 3-Chlorindolderivats anzubieten . Zur Vervollständigung der Synthese ist eine Formylierung erforderlich. Daher wird das Rohmaterial unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen einer Formylierung unterzogen, um nur die gewünschte Verbindung zu erhalten. (17) wird in das Zielmolekül Indacen B (2) umgewandelt. Nach Säulenreinigung wird Indiacen B (2) als weißer Feststoff in 32% Ausbeute über zwei Stufen erhalten. Die Doppelbindungsgeometrie wird durch NOE-Analyse der 1H-NMR-Spektroskopie als E-Isomer bestätigt.After successful synthesis of indiacene A (1), the synthesis of indiacene B (2) is carried out from conjugated en-yne (15), using N-chlorosuccinimide (NCS) as a chlorinating reagent. Here, the same procedure is used for the carboalumination of intermediate (15) with trimethylaluminum (2M in toluene) in the presence of zirconocene dichloride (Cp2ZrCl2) at 0 °C to room temperature and then treated with N-chlorosuccinimide (NCS) in THF at 0 °C to offer dienyl chloride (17) along with a small amount (~10%) of 3-chloroindole derivative. Formylation is required to complete the synthesis. Therefore, the crude material is subjected to formylation under Vilsmeier-Haack conditions to afford only the desired compound. (17) is converted into the target molecule indacene B (2). After column purification, indiacene B (2) is obtained as a white solid in 32% yield over two steps. The double bond geometry is confirmed as the E isomer by NOE analysis of 1H NMR spectroscopy.
Gemäß einem Beispiel wird eine erste Verbindung 1-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)benzol (9) synthetisiert. Zu einer Lösung von Cp2ZrCl2 (114 mg, 0.39 mmol) in Dichlorethan (1 ml) wird bei 0°C Me3Al (2M - Lösung in Toluol, 0.58 ml, 1.17 mmol) gegeben und die Mischung 5 min gerührt. Anschließend wird eine Lösung der Verbindung ( 8) zugegeben. (50 mg, 0.39 mmol) in Dichlorethan (1 ml) wird bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 2 h fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wird auf 0 °C abgekühlt, dann wird eine Lösung von N -Chlorsuccinimid (78 mg, 0.58 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt und mit Eiswasser (5 ml) abgeschreckt. Ethylacetat (5 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Zusätzliches Wasser (~10 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um Verbindung (9) (52 mg, 75 % Ausbeute) als farblose Flüssigkeit zu ergeben.According to an example, a first compound 1-((1E, 3E)-4-chloro-3-methylbuta-1, 3-dienyl)benzene (9) is synthesized. To a solution of Cp2ZrCl2 (114 mg, 0.39 mmol) in dichloroethane (1 ml) at 0°C is added Me3Al (2M solution in toluene, 0.58 ml, 1.17 mmol) and the mixture is stirred for 5 min. Then a solution of compound (8) (50 mg, 0.39 mmol) in dichloroethane (1 ml) is added at the same temperature. Stirring is continued at room temperature for 2 h and the reaction mixture is cooled to 0 °C, then a solution of N-chlorosuccinimide (78 mg, 0.58 mmol) in THF (2 ml) is added. The reaction mixture was further stirred for 1 h at room temperature and quenched with ice water (5 mL). Ethyl acetate (5 mL) was added and the reaction mixture was allowed to stand overnight. Additional water (~10 mL) was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). The combined organic extracts were washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The product was purified by flash chromatography on silica gel using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give compound (9) (52 mg, 75% yield) as a colorless liquid.
Eine zweite Verbindung, tert -Butyl-4-brom-1H-indol-1-carboxylat (12), wird synthetisiert. Boc2O (3.5 ml, 15.3 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 4-Brom-1H-indol (11) (2 g, 10,2 mmol) und 4-DMAP (62 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (40 ml) wird zugegeben und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelsäulenchromatografie (0 - 2 % Ethylacetat in Petroleumether) gereinigt, um Verbindung (12) (2,86 g, 95 % Ausbeute) als farblose Flüssigkeit zu erhalten.A second compound, tert -butyl 4-bromo-1H-indole-1-carboxylate (12), is synthesized. Boc2O (3.5 mL, 15.3 mmol) is added to a stirred solution of 4-bromo-1H-indole (11) (2 g, 10.2 mmol) and 4-DMAP (62 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane (30 mL). The reaction mixture is stirred for 15 minutes at room temperature. Water (40 mL) is added and the layers are separated. The aqueous phase is washed with additional dichloromethane (30 mL). The combined organic extracts are washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product is purified by silica gel column chromatography (0-2% ethyl acetate in petroleum ether) to give compound (12) (2.86 g, 95% yield) as a colorless liquid.
Eine dritte Verbindung tert -Butyl-4-formyl-1H-indol-1-carboxylat (13) wird synthetisiert. t -BuLi (1,5 M in Pentan, 3.37 ml, 5.06 mmol ) wird zu einer gerührten Lösung von Verbindung (12) (1 g, 3.37 mmol) in THF (20 ml) bei -78 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 min unter Stickstoff gerührt und dann wird wasserfreies DMF (0.78 ml, 10.1 mmol) zugegeben . Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur weitere 5 min gerührt. Gesättigte NH4Cl - Lösung (10 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Rohverbindung wurde mittels Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von 0 - 5 % Ethylacetat in Petroleumether gereinigt, wodurch Verbindung (13) (0.62 g, 75 % Ausbeute) als blassbraune viskose Flüssigkeit erhalten wurde .A third compound tert-butyl 4-formyl-1H-indole-1-carboxylate (13) is synthesized. t-BuLi (1.5 M in pentane, 3.37 mL, 5.06 mmol) is added to a stirred solution of compound (12) (1 g, 3.37 mmol) in THF (20 mL) at -78 °C. The reaction mixture is stirred under nitrogen for 5 min and then anhydrous DMF (0.78 mL, 10.1 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at the same temperature for an additional 5 min. Saturated NH4Cl solution (10 mL) is added and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. It is diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 40 mL). The organic layer was washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude compound was purified by silica gel column chromatography using 0-5% ethyl acetate in petroleum ether to give compound (13) (0.62 g, 75% yield) as a pale brown viscous liquid.
Eine vierte Verbindung (E) - tert -Butyl 4 - (4 - (trimethylsilyl) but-1-en-3-ynyl) -1H-indol-1-carboxylat (14) wird synthetisiert. LiHMDS (1 M Lösung in THF, 2.35 ml, 2.35 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von Diethyl-3-(trimethylsilyl)-prop-2-inylphosphonat (7) (0.58 g, 2.35 mmol) in THF (10 ml) bei -78 °C unter Stickstoff gegeben . Die rote Lösung wird 10 min bei -78 °C gerührt und dann wird eine Lösung von Verbindung ( 13) (0.55 g, 2.24 mmol) in THF (5 ml) bei -78 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 20 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigtem NH4Cl (~ 50 ml) abgeschreckt , mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Rohverbindung wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 0-2% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um Verbindung (14) zu ergeben. (0.54 g, Ausbeute 72 %) als hellgelbe viskose Flüssigkeit .A fourth compound (E)-tert-butyl 4-(4-(trimethylsilyl)but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate (14) is synthesized. LiHMDS (1 M solution in THF, 2.35 mL, 2.35 mmol) is added to a stirred solution of diethyl 3-(trimethylsilyl)prop-2-ynylphosphonate (7) (0.58 g, 2.35 mmol) in THF (10 mL) at -78 °C under nitrogen. The red solution is stirred for 10 min at -78 °C and then a solution of compound (13) (0.55 g, 2.24 mmol) in THF (5 mL) at -78 °C is added. The reaction mixture is stirred for an additional 20 min at room temperature, then quenched with saturated NH 4 Cl (~ 50 mL), diluted with water, and extracted with ethyl acetate (3 × 30 mL). The organic layer is washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and concentrated. The crude compound is purified by flash column chromatography on silica gel using 0-2% ethyl acetate in petroleum ether to give compound (14) (0.54 g, yield 72%) as a light yellow viscous liquid.
Eine fünfte Verbindung (E)- tert -Butyl-4-(but-1-en-3-ynyl)-1H-indol-1-carboxylat (15) wird synthetisiert. Zu einer Lösung von Verbindung (14) (0.5 g, 1.47 mmol) in Methanol (10 ml) wird bei 0 °C K2CO3 (0.22 g, 1.62 mmol) gegeben und die Mischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgeteilt, die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Verbindung wird durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Petroleumether gereinigt, um Verbindung (15) (0.35 g, quantitative Ausbeute) als hellbraune viskose Flüssigkeit zu erhalten .A fifth compound (E)-tert-butyl 4-(but-1-en-3-ynyl)-1H-indole-1-carboxylate (15) is synthesized. To a solution of compound (14) (0.5 g, 1.47 mmol) in methanol (10 mL) at 0 °C is added K2CO3 (0.22 g, 1.62 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture is partitioned between water (30 mL) and ethyl acetate (20 mL), the layers are separated, the aqueous phase is extracted with additional ethyl acetate (2 × 20 mL). The combined organic extracts are washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The compound is purified by flash column chromatography on silica gel using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give compound (15) (0.35 g, quantitative yield) as a light brown viscous liquid.
Eine sechste Verbindung (E)-4-(3-Methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indol (16) wird synthetisiert. Zu einer Lösung von Cp2ZrCl2 wird Me3Al (2M Lösung in Toluol, 0.56 mL, 1,12 mmol) gegeben. (109 mg, 0.37 mmol) in Dichlorethan (3 mL) bei 0 °C. Das Gemisch wird 5 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann eine Lösung der Verbindung (15) (100 mg, 0.37 mmol) in Dichlorethan (2 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Eiswasser (5 ml) abgeschreckt. Ethylacetat (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Zusätzliches Wasser (~10 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert . Das Rohprodukt wird schnell durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von (1:9) Ethylacetat in Pet-Ether gereinigt, um Verbindung (16) zu ergeben . (32 mg, 46 % Ausbeute) als braune Flüssigkeit und sofort für die nächste Reaktion verwendet.A sixth compound (E)-4-(3-methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indole (16) was synthesized. To a solution of Cp2ZrCl2 was added Me3Al ( 2M solution in toluene, 0.56 mL, 1.12 mmol) (109 mg, 0.37 mmol) in dichloroethane (3 mL) at 0 °C. The mixture was stirred for 5 min at the same temperature and then a solution of compound (15) (100 mg, 0.37 mmol) in dichloroethane (2 mL) was added. The reaction mixture was stirred for an additional 2 h at room temperature and quenched with ice water (5 mL). Ethyl acetate (5 mL) was added and the mixture was left overnight. Additional water (~10 mL) was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 × 15 mL). The combined organic extracts are washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product is quickly purified by silica gel column chromatography using (1:9) ethyl acetate in Pet-ether to give compound (16) (32 mg, 46% yield) as a brown liquid and immediately used for the next reaction.
Ein Indiacen A (1) wird synthetisiert. POCl3 (0.05 ml, 0.49 mmol, 3 Äq.) wird bei 0 °C zu DMF (2 ml) gegeben und die Lösung 5 min unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung von Verbindung (16) (30 mg, 0.16 mmol) in DMF (1 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wässriger KOH-Lösung (2 ml) abgeschreckt und zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (8 ml) aufgeteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Ethylacetat (2 × 8 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt . Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie über Kieselgel mit Pet-Ether und Ethylacetat im Verhältnis 1:1 gereinigt, wobei Indiacen A (1) (20 mg, Ausbeute 58%) als weißer Feststoff erhalten wird.An indiacene A (1) is synthesized. POCl3 (0.05 mL, 0.49 mmol, 3 eq.) is added to DMF (2 mL) at 0 °C and the solution is stirred under nitrogen for 5 min. A solution of compound (16) (30 mg, 0.16 mmol) in DMF (1 mL) is added dropwise and the reaction mixture is stirred at 0 °C for 15 min. The reaction mixture is quenched with 10% aqueous KOH solution (2 mL) and partitioned between water (10 mL) and ethyl acetate (8 mL). The layers are separated and the aqueous phase is extracted with additional ethyl acetate (2 × 8 mL). The combined organic extracts are washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The product is purified by flash chromatography on silica gel using Pet ether and ethyl acetate in a 1:1 ratio to give indiacene A (1) (20 mg, yield 58%) as a white solid.
Eine sechste Verbindung , 4-((1E, 3E)-4-Chlor-3-methylbuta-1, 3-dienyl)-1H-indol (17), wird synthetisiert. Zu einer Lösung von Cp2ZrCl2 (55 mg, 0.18 mmol) in Dichlorethan (1 ml) wird bei 0 °C Me3 Al (2M Lösung in Toluol, 0.28 ml, 0.56 mmol) gegeben und die Mischung 5 min gerührt, dann wird eine Lösung der Verbindung (15) (50 mg, 0.18 mmol) in Dichlorethan (1 ml) wurde bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 2 h fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, dann wird eine Lösung von N - Chlorsuccinimid (30 mg, 0.22 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt und mit Eiswasser (3 ml) abgeschreckt. Ethylacetat (3 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen. Zusätzliches Wasser (~10 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert , um Verbindung (17) (30 mg) zu erhalten , die als solche für den nächsten Schritt verwendet wird.A sixth compound, 4-((1E,3E)-4-chloro-3-methylbuta-1,3-dienyl)-1H-indole (17), is synthesized. To a solution of Cp 2 ZrCl 2 (55 mg, 0.18 mmol) in dichloroethane (1 mL) at 0 °C is added Me 3 Al (2M solution in toluene, 0.28 mL, 0.56 mmol) and the mixture is stirred for 5 min, then a solution of compound (15) (50 mg, 0.18 mmol) in dichloroethane (1 mL) was added at the same temperature. Stirring is continued at room temperature for 2 h and the reaction mixture is cooled to 0 °C, then a solution of N -chlorosuccinimide (30 mg, 0.22 mmol) in THF (2 mL) is added. The reaction mixture is further stirred for a period of 1 h at room temperature and quenched with ice water (3 mL). Ethyl acetate (3 mL) is added and the reaction mixture is left overnight. Additional water (~10 mL) is added and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). The combined organic extracts are washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford compound (17) (30 mg), which is used as such for the next step.
Eine Verbindung, Indiacen B (2), wird hergestellt. POCl3 (0.04 ml, 0.41 mmol) wird bei 0 °C zu DMF (2 ml) gegeben und die Lösung wird 5 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von Verbindung (17) (30 mg, 0.13 mmol) in DMF (1 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wässriger KOH-Lösung (2 ml) gelöscht und zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (8 ml) aufgeteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Ethylacetat (2 × 8 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert . Das Produkt wird durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Petrolether und Ethylacetat (1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung Indiacen B (2) (15 mg, Ausbeute 32% über zwei Schritte) als weißer Feststoff erhalten wird. 
Die Zeichnung und die vorangegangene Beschreibung geben Beispiele für Ausführungsformen. Fachleute werden erkennen, dass ein oder mehrere der beschriebenen Elemente durchaus zu einem einzigen Funktionselement kombiniert werden können. Alternativ können bestimmte Elemente in mehrere Funktionselemente aufgeteilt werden. Elemente aus einer Ausführungsform können einer anderen Ausführungsform hinzugefügt werden. Beispielsweise können Reihenfolgen der hierin beschriebenen Prozesse geändert werden und sind nicht auf die hierin beschriebene Weise beschränkt. Darüber hinaus müssen die Aktionen eines beliebigen Flussdiagramms nicht in der gezeigten Reihenfolge implementiert werden; auch müssen nicht alle Aktionen notwendigerweise ausgeführt werden. Auch können jene Aktionen, die nicht von anderen Aktionen abhängig sind, parallel zu den anderen Aktionen ausgeführt werden. Der Umfang der Ausführungsformen ist in keiner Weise durch diese spezifischen Beispiele beschränkt. Zahlreiche Variationen, ob in der Spezifikation explizit angegeben oder nicht, wie etwa Unterschiede in Struktur, Dimension und Materialverwendung, sind möglich. Der Umfang der Ausführungsformen ist mindestens so breit wie in den folgenden Ansprüchen angegeben.The drawings and the foregoing description provide examples of embodiments. Those skilled in the art will recognize that one or more of the elements described may well be combined into a single functional element. Alternatively, certain elements may be separated into multiple functional elements. Elements from one embodiment may be added to another embodiment. For example, orders of the processes described herein may be changed and are not limited to the manner described herein. Moreover, the actions of any flowchart need not be implemented in the order shown; nor do all actions necessarily need to be performed. Also, those actions that are not dependent on other actions may be performed in parallel with the other actions. The scope of the embodiments is in no way limited by these specific examples. Numerous variations, whether or not explicitly stated in the specification, such as differences in structure, dimension, and use of materials, are possible. The scope of the embodiments is at least as broad as set forth in the following claims.
Vorteile, andere Vorzüge und Problemlösungen wurden oben in Bezug auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben. Die Vorteile, Vorzüge, Problemlösungen und alle Komponenten, die dazu führen können, dass ein Vorteil, eine Lösung eintritt oder deutlicher wird, sind jedoch nicht als kritisches, erforderliches oder wesentliches Merkmal oder Komponente eines oder aller Ansprüche auszulegen .Advantages, other benefits, and solutions to problems have been described above with respect to particular embodiments. However, the advantages, benefits, solutions to problems, and any components that may cause an advantage, solution to occur or become more apparent are not to be construed as a critical, required, or essential feature or component of any or all of the claims.
REFERENZENREFERENCES
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- Ein System Zur Herstellung Eines Zirkonocendichlorid-Katalysators Für Die Vollständige Synthese Von Indiacen A Und Indiacen B.A system for preparing a zirconocene dichloride catalyst for the complete synthesis of indiacene A and indiacene B.
- 102102
- Erste EinheitFirst unit
- 102a102a
- Erster RührerFirst stirrer
- 102b102b
- Erster KolbenFirst piston
- 102c102c
- HeizungHeating
- 102d102d
- ChromatogrammChromatogram
- 104104
- RundkolbenRound bottom flask
- 106106
- Zweite EinheitSecond unit
- 106a106a
- Zweiter RührerSecond stirrer
- 106b106b
- Zweiter KolbenSecond piston
- 108108
- KühlschrankRefrigerator
- 110110
- Dritte EinheitThird Unit
- 110a110a
- Dritter RührerThird stirrer
- 110b110b
- Dritter KolbenThird piston
- 112112
- Vierte EinheitFourth Unit
- 112a112a
- Vierter RührerFourth stirrer
- 112b112b
- Vierte FlascheFourth bottle
- 114114
- Fünfte EinheitFifth Unit
- 114a114a
- Fünfter RührerFifth stirrer
- 114b114b
- Fünfte FlascheFifth bottle
- 116116
- Sechste EinheitSixth Unit
- 116a116a
- Sechster RührerSixth stirrer
- 116b116b
- Sechste FlascheSixth bottle
- 118118
- Siebte EinheitSeventh Unit
- 118a118a
- Siebter RührerSeventh stirrer
- 118b118b
- Siebte FlascheSeventh bottle
- 120120
- Achte EinheitEighth Unit
- 120a120a
- Achter RührerEighth stirrer
- 120b120b
- Achter KolbenEighth piston
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Publications (1)
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