DE202024102148U1 - A system for the preparation and evaluation of clopidogrel and cinnamic acid cocrystals against ferric chloride-induced carotid artery thrombosis in rats - Google Patents
A system for the preparation and evaluation of clopidogrel and cinnamic acid cocrystals against ferric chloride-induced carotid artery thrombosis in rats Download PDFInfo
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Abstract
Ein System (100) zur Herstellung und Bewertung von Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristallen gegen Eisenchlorid-induzierte Thrombose der Halsschlagader bei Ratten, umfassend:
eine Mischeinheit (102) zum Verreiben von Clopidogrel und Zimtsäure in einem Molverhältnis von 1:1, um eine physikalische Mischung zu erhalten;
eine Solubilisierungseinheit (104), die ein Gefäß (104a) zum Auflösen der physikalischen Mischung in Ethanol und eine Rührvorrichtung (104b) zum Rühren der Lösung umfasst;
eine Kristallisationseinheit (106), die eine Verdampfungskammer (106a) zur Erleichterung der Lösungsmittelverdampfung umfasst, um Clopidogrel-Zimtsäure-Kokristalle zu erhalten;
eine Sammeleinheit (108) zum Sammeln der gebildeten Kokristalle; und
eine Lagereinheit (110) zum Lagern der gesammelten Kokristalle.
a mixing unit (102) for triturating clopidogrel and cinnamic acid in a molar ratio of 1:1 to obtain a physical mixture;
a solubilization unit (104) comprising a vessel (104a) for dissolving the physical mixture in ethanol and a stirring device (104b) for stirring the solution;
a crystallization unit (106) comprising an evaporation chamber (106a) for facilitating solvent evaporation to obtain clopidogrel-cinnamic acid cocrystals;
a collecting unit (108) for collecting the cocrystals formed; and
a storage unit (110) for storing the collected cocrystals.
Description
GEBIET DER ERFINDUNGFIELD OF INVENTION
Die vorliegende Offenbarung betrifft ein System zur Herstellung und Bewertung von Clopidogrel- und Zimtsäure- Kokristallen gegen Eisenchlorid-induzierte Thrombose der Halsschlagader bei Ratten.The present disclosure relates to a system for the preparation and evaluation of clopidogrel and cinnamic acid cocrystals against ferric chloride-induced carotid artery thrombosis in rats.
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
Clopidogrel ist ein wichtiger Thrombozytenaggregationshemmer, der häufig zur Vorbeugung atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, kürzlich erlittenem Myokardinfarkt und Schlaganfall eingesetzt wird. Allerdings leidet Clopidogrel unter einer schlechten Wasserlöslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit, was zu einer geringen und schwankenden Bioverfügbarkeit führt. Als Arzneimittel der Klasse II im Biopharmazeutik -Klassifizierungssystem (BCS) weist Clopidogrel eine geringe Löslichkeit, aber eine hohe Permeabilität auf, mit einer berichteten Bioverfügbarkeit von weniger als 50 %.Clopidogrel is an important antiplatelet agent that is widely used to prevent atherothrombotic events in patients with acute coronary syndrome, recent myocardial infarction and stroke. However, clopidogrel suffers from poor aqueous solubility and dissolution rate, resulting in low and variable bioavailability. As a Class II drug in the Biopharmaceutical Classification System (BCS), clopidogrel has low solubility but high permeability, with a reported bioavailability of less than 50%.
Die geringe Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit von Clopidogrel kann zu einer suboptimalen Absorption und einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit führen, insbesondere in akuten Situationen, in denen ein schneller Wirkungseintritt entscheidend ist, wie etwa bei der Behandlung von akuten Koronarsyndromen oder Schlaganfällen. Darüber hinaus kann die schwankende Bioverfügbarkeit zu inkonsistenten Patientenreaktionen führen, wodurch möglicherweise die gewünschte thrombozytenaggregationshemmende und antithrombotische Wirkung beeinträchtigt wird.The low solubility and dissolution rate of clopidogrel may result in suboptimal absorption and reduced therapeutic efficacy, particularly in acute situations where rapid onset of action is critical, such as in the treatment of acute coronary syndromes or stroke. In addition, variable bioavailability may lead to inconsistent patient responses, potentially compromising the desired antiplatelet and antithrombotic effect.
Clopidogrel wurden verschiedene Ansätze untersucht, darunter die Verwendung von Löslichkeitsverstärkern, die Komplexierung mit Cyclodextrinen und die Entwicklung amorpher Feststoffdispersionen. Bei diesen Strategien werden jedoch häufig zusätzliche Hilfsstoffe oder komplexe Formulierungsprozesse eingesetzt, was die Kosten und die Komplexität der Herstellung erhöhen und möglicherweise die Stabilität und Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beeinträchtigen kann.Various approaches have been investigated for clopidogrel, including the use of solubility enhancers, complexation with cyclodextrins, and the development of amorphous solid dispersions. However, these strategies often involve the use of additional excipients or complex formulation processes, which can increase the cost and complexity of manufacturing and potentially compromise the stability and bioavailability of the drug.
Die Kokristallbildung ist eine neue Strategie in der pharmazeutischen Entwicklung, die das Potenzial bietet, die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Arzneimitteln wie Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Stabilität zu verändern, ohne dass zusätzliche Hilfsstoffe oder komplexe Formulierungsprozesse erforderlich sind. Kokristalle sind kristalline Materialien, die aus zwei oder mehr verschiedenen molekularen Komponenten bestehen, typischerweise einem pharmazeutischen Wirkstoff (API) und einem Coformer , die unter Umgebungsbedingungen fest sind und durch nichtkovalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden.Cocrystal formation is a new strategy in pharmaceutical development that offers the potential to alter the physicochemical properties of drug substances, such as solubility, dissolution rate and stability, without the need for additional excipients or complex formulation processes. Cocrystals are crystalline materials composed of two or more different molecular components, typically an active pharmaceutical ingredient (API) and a coformer, that are solid under ambient conditions and held together by noncovalent interactions.
Die Bildung von Cokristallen mit geeigneten Coformern kann die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit schwer löslicher Arzneimittel wie Clopidogrel erhöhen und möglicherweise deren Bioverfügbarkeit und therapeutische Leistung verbessern. Die Auswahl eines geeigneten Coformers und die Optimierung des Cokristallisationsprozesses sind jedoch entscheidend für die Erzielung der gewünschten physikalisch-chemischen Eigenschaften und die Aufrechterhaltung der pharmakologischen Aktivität des Arzneimittels.The formation of cocrystals with suitable coformers can increase the solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs such as clopidogrel and potentially improve their bioavailability and therapeutic performance. However, the selection of an appropriate coformer and the optimization of the cocrystallization process are crucial to achieving the desired physicochemical properties and maintaining the pharmacological activity of the drug.
In Anbetracht der vorstehenden Diskussion wird deutlich, dass Bedarf an einer Erfindung besteht, die darauf abzielt, eine Cokristall- Formulierung von Clopidogrel mit Zimtsäure als Coformer zu entwickeln, mit dem Ziel, die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und folglich die Bioverfügbarkeit von Clopidogrel . Es wird erwartet, dass die verbesserte Bioverfügbarkeit des Clopidogrel-Zimtsäure - Kokristalls seine blutplättchenhemmende und antithrombotische Wirkung verstärkt, was anhand eines In-vivo-Modells für die Thrombose der Halsschlagader bei Ratten, die durch die Anwendung von Eisenchlorid induziert wird, bewertet werden kann.In view of the above discussion, it is clear that there is a need for an invention aimed at developing a cocrystal formulation of clopidogrel with cinnamic acid as a coformer, with the aim of improving the solubility, dissolution rate and consequently the bioavailability of clopidogrel. The improved bioavailability of the clopidogrel-cinnamic acid cocrystal is expected to enhance its antiplatelet and antithrombotic activity, which can be evaluated using an in vivo model of rat carotid artery thrombosis induced by the application of ferric chloride.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION
Die vorliegende Offenbarung betrifft ein System zur Herstellung und Bewertung von Clopidogrel- und Zimtsäure- Kokristallen gegen Eisenchlorid-induzierte Thrombose der Halsschlagader bei Ratten. Diese Erfindung betrifft eine Cokristallformulierung des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel mit Zimtsäure als Coformer. Ziel ist es, die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit von Clopidogrel zu verbessern, das als Medikament der Klasse II unter einer schlechten Wasserlöslichkeit leidet. Die Clopidogrel-Zimtsäure - Kokristalle werden durch Lösungsmittelverdampfung hergestellt und charakterisiert. Es wird eine In-vivo-Studie unter Verwendung eines Modells für eine durch Eisenchlorid induzierte Thrombose der Halsschlagader bei Ratten durchgeführt. Gruppen von Ratten werden entweder mit Clopidogrel allein oder der Cokristallformulierung vorbehandelt, gefolgt von einer Thromboseinduktion. Es werden die Anzahl der Blutplättchen, die Histopathologie der Halsschlagader/des Gehirngewebes und die ATP-Spiegel im Gehirn analysiert. Das Hauptziel besteht darin, zu zeigen, dass die Cokristall- Formulierung im Vergleich zu Clopidogrel allein eine verstärkte antithrombotische und antithrombotische Wirkung aufweist, was sich in einer erhöhten Thrombozytenzahl, einer geringeren Thrombose und einer besseren Erhaltung der Integrität des Gehirngewebes zeigt. Diese neuartige Kokristallformulierung zielt darauf ab, die Löslichkeit, Bioverfügbarkeit und therapeutische Wirksamkeit von Clopidogrel bei der Prävention und Behandlung thrombotischer Ereignisse zu verbessern.The present disclosure relates to a system for the preparation and evaluation of clopidogrel and cinnamic acid cocrystals against ferric chloride induced carotid artery thrombosis in rats. This invention relates to a cocrystal formulation of the antiplatelet drug clopidogrel with cinnamic acid as a coformer. The aim is to improve the solubility, dissolution rate and bioavailability of clopidogrel, which as a Class II drug suffers from poor water solubility. The clopidogrel-cinnamic acid cocrystals are prepared and characterized by solvent evaporation. An in vivo study is conducted using a model of ferric chloride induced carotid artery thrombosis in rats. Groups of rats are pretreated with either clopidogrel alone or the cocrystal formulation followed by thrombosis induction. Platelet count, carotid artery/brain tissue histopathology and brain ATP levels are analyzed. The main objective is to demonstrate that the cocrystal formulation has enhanced antithrombotic and antithrombotic effects compared to clopidogrel alone, resulting in increased platelet count, reduced thrombosis and better preservation of preservation of brain tissue integrity. This novel cocrystal formulation aims to improve the solubility, bioavailability and therapeutic efficacy of clopidogrel in the prevention and treatment of thrombotic events.
Die vorliegende Offenbarung zielt darauf ab, ein System zur Herstellung und Bewertung von Clopidogrel- und Zimtsäure- Kokristallen gegen Eisenchlorid-induzierte Thrombose der Halsschlagader bei Ratten bereitzustellen. Das System umfasst: eine Mischeinheit zum Verreiben von Clopidogrel und Zimtsäure im Molverhältnis 1:1, um eine physikalische Mischung zu erhalten; eine Solubilisierungseinheit, umfassend ein Gefäß zum Auflösen der physikalischen Mischung in Ethanol und eine Rührvorrichtung zum Rühren der Lösung; eine Kristallisationseinheit, die eine Verdampfungskammer zur Erleichterung der Lösungsmittelverdampfung umfasst, um Clopidogrel-Zimtsäure- Kokristalle zu erhalten ; eine Sammeleinheit zum Sammeln der gebildeten Kokristalle ; und eine Lagereinheit zur Aufbewahrung der gesammelten Kokristalle .The present disclosure aims to provide a system for preparing and evaluating clopidogrel and cinnamic acid cocrystals against ferric chloride-induced carotid artery thrombosis in rats. The system comprises: a mixing unit for triturating clopidogrel and cinnamic acid in a 1:1 molar ratio to obtain a physical mixture; a solubilization unit comprising a vessel for dissolving the physical mixture in ethanol and a stirring device for stirring the solution; a crystallization unit comprising an evaporation chamber for facilitating solvent evaporation to obtain clopidogrel-cinnamic acid cocrystals; a collection unit for collecting the formed cocrystals; and a storage unit for storing the collected cocrystals.
In einer Ausführungsform umfasst die Mischeinheit einen Mörser und Pistill zum Verreiben von Clopidogrel und Zimtsäure.In one embodiment, the mixing unit comprises a mortar and pestle for grinding clopidogrel and cinnamic acid.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Rührvorrichtung der Solubilisierungseinheit um einen Magnetrührer, der für den Betrieb über einen Zeitraum von 3 Stunden ausgelegt ist.In one embodiment, the stirring device of the solubilization unit is a magnetic stirrer designed to operate over a period of 3 hours.
In einer Ausführungsform umfasst das System außerdem eine Bewertungseinheit zur Charakterisierung der gesammelten Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle unter Verwendung von Techniken, die Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR), Pulverröntgenbeugung (PXRD) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC) umfassen.In one embodiment, the system further comprises an evaluation unit for characterizing the collected clopidogrel and cinnamic acid cocrystals using techniques including Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), powder X-ray diffraction (PXRD), and differential scanning calorimetry (DSC).
In einer Ausführungsform werden die hergestellten Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle einer In-vivo-Bewertung unterzogen, wobei die hergestellten Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle in unterschiedlichen Dosen an Versuchstiere, einschließlich Ratten, verabreicht werden und die therapeutische Wirksamkeit der Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle ermittelt wird Die Auswertung erfolgte durch Analyse der Blutparameter und Durchführung verschiedener Untersuchungen an den behandelten Tieren.In one embodiment, the prepared clopidogrel and cinnamic acid cocrystals are subjected to an in vivo evaluation, wherein the prepared clopidogrel and cinnamic acid cocrystals are administered in different doses to test animals, including rats, and the therapeutic efficacy of the clopidogrel and cinnamic acid cocrystals is determined. The evaluation was carried out by analyzing the blood parameters and performing various tests on the treated animals.
In einer Ausführungsform wird eine Induktion einer Thrombose der A. carotis communis bei Ratten durchgeführt, wobei den Ratten nach der Induktion eine Dosierung mit einem äquimolaren Kokristallverhältnis verabreicht wird und mehrere Parameter zur Bestimmung der Wirksamkeit der hergestellten Kokristalle ausgewertet werden.In one embodiment, induction of common carotid artery thrombosis in rats is performed, wherein the rats are dosed at an equimolar cocrystal ratio after induction and several parameters are evaluated to determine the efficacy of the cocrystals produced.
Ein Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Bereitstellung eines Systems zur Herstellung und Bewertung von Clopidogrel- und Zimtsäure- Kokristallen gegen Eisenchlorid-induzierte Thrombose der Halsschlagader bei Ratten.An object of the present disclosure is to provide a system for the preparation and evaluation of clopidogrel and cinnamic acid cocrystals against ferric chloride-induced carotid artery thrombosis in rats.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Entwicklung einer Cokristallformulierung des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel mit Zimtsäure als Coformer.Another aim of the present disclosure is the development of a cocrystal formulation of the antiplatelet agent clopidogrel with cinnamic acid as a coformer.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung besteht darin, die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit von Clopidogrel durch die Bildung von Cokristallen mit Zimtsäure zu erhöhen.Another object of the present disclosure is to increase the solubility and dissolution rate of clopidogrel by the formation of cocrystals with cinnamic acid.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung besteht darin, die Bioverfügbarkeit von Clopidogrel durch die Cokristallformulierung mit Zimtsäure zu verbessern.Another aim of the present disclosure is to improve the bioavailability of clopidogrel by cocrystal formulation with cinnamic acid.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Bewertung der blutplättchenhemmenden und antithrombotischen Wirkungen der Clopidogrel-Zimtsäure-Kokristallformulierung unter Verwendung eines In-vivo-Thrombosemodells der Halsschlagader bei Ratten.Another object of the present disclosure is to evaluate the antiplatelet and antithrombotic effects of the clopidogrel-cinnamic acid cocrystal formulation using an in vivo carotid artery thrombosis model in rats.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist der Nachweis erhöhter Blutplättchenzahlen mit der Clopidogrel-Zimtsäure- Cokristall - Formulierung im Vergleich zu Clopidogrel allein.Another object of the present disclosure is to demonstrate increased platelet counts with the clopidogrel-cinnamic acid cocrystal formulation compared to clopidogrel alone.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung besteht darin, die Verringerung der Thrombosebildung und die Erhaltung der Integrität des Gehirngewebes mit der Kokristallformulierung durch histopathologische Untersuchung und Messungen des ATP-Spiegels zu bewerten.Another objective of the present disclosure is to evaluate the reduction in thrombosis formation and preservation of brain tissue integrity with the cocrystal formulation by histopathological examination and ATP level measurements.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung besteht darin, eine neuartige Cokristallformulierung von Clopidogrel mit verbesserter therapeutischer Wirksamkeit bei der Prävention und Behandlung thrombotischer Ereignisse bereitzustellen.Another object of the present disclosure is to provide a novel cocrystal formulation of clopidogrel with improved therapeutic efficacy in the prevention and treatment of thrombotic events.
Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Offenbarung weiter zu verdeutlichen, erfolgt eine detailliertere Beschreibung der Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon, die in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind. Es versteht sich, dass diese Zeichnungen nur typische Ausführungsformen der Erfindung darstellen und daher nicht als deren Umfang einschränkend anzusehen sind. Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen genauer und detaillierter beschrieben und erläutert.In order to further clarify the advantages and features of the present disclosure, a more detailed description of the invention will be given with reference to specific embodiments thereof, which are illustrated in the accompanying drawings. It is to be understood that these drawings represent only typical embodiments of the invention and are therefore not to be considered as limiting the scope thereof. The invention will be further understood with reference to the The attached drawings describe and explain in more detail.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGURENBRIEF DESCRIPTION OF THE CHARACTERS
Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Offenbarung werden besser verständlich, wenn die folgende detaillierte Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen gelesen wird, in denen in den Zeichnungen gleiche Bezugszeichen gleiche Teile darstellen, wobei:
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1 veranschaulicht ein Blockdiagramm eines Systems zur Herstellung und Bewertung von Clopidogrel- und Zimtsäure- Kokristallen gegen Eisenchlorid-induzierte Thrombose der Halsschlagader bei Ratten gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung; -
2A und2B veranschaulichen die Diagramme, die die FTIR-Spektren und das PXRD-Muster für Clopidogrel- und Zimtsäure-Kokristalle gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung darstellen; Und -
3A und3B veranschaulichen Tabellen, die die Wirkung von Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristallen auf biochemische Parameter, nämlich ATP im Gehirn bzw. Blutplättchen, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung darstellen.
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1 illustrates a block diagram of a system for preparing and evaluating clopidogrel and cinnamic acid cocrystals against ferric chloride-induced carotid artery thrombosis in rats according to an embodiment of the present disclosure; -
2A and2 B illustrate the diagrams depicting the FTIR spectra and PXRD pattern for clopidogrel and cinnamic acid cocrystals according to an embodiment of the present disclosure; And -
3A and3B illustrate tables showing the effect of clopidogrel and cinnamic acid cocrystals on biochemical parameters, namely ATP in the brain and platelets, respectively, according to an embodiment of the present disclosure.
Darüber hinaus werden erfahrene Handwerker erkennen, dass Elemente in den Zeichnungen der Einfachheit halber dargestellt sind und möglicherweise nicht unbedingt maßstabsgetreu gezeichnet wurden. Beispielsweise veranschaulichen die Flussdiagramme die Methode anhand der wichtigsten Schritte, die dazu beitragen, das Verständnis von Aspekten der vorliegenden Offenbarung zu verbessern. Darüber hinaus können im Hinblick auf die Konstruktion des Geräts eine oder mehrere Komponenten des Geräts in den Zeichnungen durch herkömmliche Symbole dargestellt worden sein, und die Zeichnungen zeigen möglicherweise nur die spezifischen Details, die für das Verständnis der Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung relevant sind um die Zeichnungen nicht durch Details zu verdecken, die für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, der Nutzen aus der Beschreibung hierin zieht, leicht ersichtlich sind.In addition, skilled artisans will appreciate that elements in the drawings are shown for convenience and may not necessarily be drawn to scale. For example, the flowcharts illustrate the method by key steps that help improve understanding of aspects of the present disclosure. In addition, with respect to the construction of the device, one or more components of the device may have been represented in the drawings by conventional symbols, and the drawings may show only the specific details relevant to understanding embodiments of the present disclosure so as not to obscure the drawings with details that would be readily apparent to one of ordinary skill in the art having the benefit of the description herein.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:DETAILED DESCRIPTION:
Um das Verständnis der Prinzipien der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in den Zeichnungen dargestellte Ausführungsform Bezug genommen und für deren Beschreibung eine spezifische Sprache verwendet. Es versteht sich jedoch, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, da Änderungen und weitere Modifikationen des dargestellten Systems und weitere Anwendungen der darin dargestellten Prinzipien der Erfindung in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann normalerweise in den Sinn kommen würden in der Technik, auf die sich die Erfindung bezieht.In order to promote an understanding of the principles of the invention, reference will now be made to the embodiment illustrated in the drawings and specific language will be used to describe the same. It is to be understood, however, that no limitation upon the scope of the invention is thereby intended, since changes and further modifications to the illustrated system and further applications of the principles of the invention illustrated therein are contemplated as would normally occur to one skilled in the art to which the invention relates.
Der Fachmann wird verstehen, dass die vorstehende allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und diese nicht einschränken sollen.It will be understood by those skilled in the art that the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory of the invention and are not intended to be restrictive thereof.
Verweise in dieser Spezifikation auf „einen Aspekt“, „einen anderen Aspekt“ oder eine ähnliche Sprache bedeuten, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder ein bestimmtes Merkmal, das in Verbindung mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung enthalten ist. Daher beziehen sich die Formulierungen „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Formulierungen in dieser Spezifikation möglicherweise, aber nicht unbedingt, auf dieselbe Ausführungsform.References in this specification to "one aspect," "another aspect," or similar language mean that a particular feature, structure, or feature described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment of the present disclosure. Therefore, the phrases "in one embodiment," "in another embodiment," and similar phrases in this specification may, but do not necessarily, refer to the same embodiment.
Die Begriffe „umfasst“, „umfassend“ oder andere Variationen davon sollen eine nicht ausschließliche Einbeziehung abdecken, so dass ein Prozess oder eine Methode, die eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte umfasst, sondern auch andere Schritte umfassen kann, die nicht ausdrücklich aufgeführt sind oder einem solchen Prozess oder einer solchen Methode innewohnen. Ebenso schließt ein oder mehrere Geräte oder Subsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, denen „umfasst...ein“ vorangestellt ist, ohne weitere Einschränkungen nicht die Existenz anderer Geräte oder anderer Subsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen oder anderer Komponenten oder zusätzlicher Geräte oder zusätzlicher Subsysteme oder zusätzlicher Elemente oder zusätzlicher Strukturen oder zusätzlicher Komponenten aus.The terms "comprises," "comprising," or other variations thereof are intended to cover non-exclusive inclusion, such that a process or method comprising a list of steps not only comprises those steps, but may also include other steps not expressly listed or inherent in such process or method. Likewise, one or more devices or subsystems or elements or structures or components preceded by "comprises...a" does not exclude, without further limitation, the existence of other devices or other subsystems or other elements or other structures or other components or additional devices or additional subsystems or additional elements or additional structures or additional components.
Sofern nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, allgemein verstanden werden. Das hier bereitgestellte System, die Methoden und Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen nicht einschränkend sein.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. The system, methods, and examples provided herein are for purposes of illustration only and are not intended to be limiting.
Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung werden im Folgenden ausführlich unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben.Embodiments of the present disclosure will be described in detail below with reference to the accompanying drawings.
Bezugnehmend auf
In einer Ausführungsform umfasst die Mischeinheit (102) einen Mörser und Stößel (102a) zum Verreiben von Clopidogrel und Zimtsäure.In one embodiment, the mixing unit (102) comprises a mortar and pestle (102a) for grinding clopidogrel and cinnamic acid.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Rührvorrichtung (104b) der Solubilisierungseinheit (104) um einen Magnetrührer, der für den Betrieb über einen Zeitraum von drei Stunden ausgelegt ist.In one embodiment, the stirring device (104b) of the solubilization unit (104) is a magnetic stirrer designed to operate over a period of three hours.
In einer Ausführungsform umfasst das System außerdem eine Bewertungseinheit (112) zur Charakterisierung der gesammelten Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle unter Verwendung von Techniken, die Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR), Pulverröntgenbeugung (PXRD) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC) umfassen..In one embodiment, the system further comprises an evaluation unit (112) for characterizing the collected clopidogrel and cinnamic acid cocrystals using techniques including Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), powder X-ray diffraction (PXRD), and differential scanning calorimetry (DSC).
In einer Ausführungsform werden die hergestellten Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle einer In-vivo-Bewertung unterzogen, wobei die hergestellten Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle in unterschiedlichen Dosen an Versuchstiere, einschließlich Ratten, verabreicht werden und die therapeutische Wirksamkeit der Clopidogrel- und Zimtsäure - Kokristalle ermittelt wird Die Auswertung erfolgte durch Analyse der Blutparameter und Durchführung verschiedener Untersuchungen an den behandelten Tieren. Es wird eine Induktion einer Thrombose der Arteria carotis communis bei Ratten durchgeführt, wobei den Ratten nach der Induktion eine Dosierung mit einem äquimolaren Kokristallverhältnis verabreicht wird und mehrere Parameter zur Bestimmung der Wirksamkeit der hergestellten Kokristalle ausgewertet werden.In one embodiment, the prepared clopidogrel and cinnamic acid cocrystals are subjected to an in vivo evaluation, wherein the prepared clopidogrel and cinnamic acid cocrystals are administered in different doses to test animals, including rats, and the therapeutic efficacy of the clopidogrel and cinnamic acid cocrystals is determined. The evaluation was carried out by analyzing the blood parameters and performing various tests on the treated animals. An induction of a thrombosis of the common carotid artery in rats is carried out, wherein the rats are administered a dosage with an equimolar cocrystal ratio after the induction and several parameters are evaluated to determine the efficacy of the prepared cocrystals.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Herstellung von Cokristallen des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel mit Zimtsäure als Coformer , das auf die Verbesserung der Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit von Clopidogrel abzielt . Clopidogrel, ein Medikament der Klasse II im Biopharmaceutics Classification System (BCS), weist eine schlechte Wasserlöslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit auf, was zu einer geringen und schwankenden Bioverfügbarkeit führt. Dies kann zu einer suboptimalen therapeutischen Wirksamkeit führen, insbesondere in akuten Situationen, in denen ein schneller Wirkungseintritt entscheidend ist, beispielsweise bei der Behandlung von akuten Koronarsyndromen oder Schlaganfällen. Das Hauptziel dieser Erfindung besteht darin, die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit von Clopidogrel durch Bildung eines Cokristalls mit Zimtsäure zu verbessern und dadurch seine Bioverfügbarkeit und therapeutische Leistung zu verbessern. Die Kokristallbildung ist eine neue Strategie in der pharmazeutischen Entwicklung, die das Potenzial bietet, die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Arzneimitteln wie Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Stabilität zu verändern, ohne dass zusätzliche Hilfsstoffe oder komplexe Formulierungsprozesse erforderlich sind. Die Cokristallformulierung aus Clopidogrel und Zimtsäure wird durch Verreiben der beiden Komponenten im Molverhältnis 1:1 hergestellt, um eine physikalische Mischung zu erhalten. Diese physikalische Mischung wird dann in Ethanol gelöst, und die Lösung wird gerührt und verdampfen gelassen, was die Bildung von Clopidogrel-Zimtsäure - Kokristallen erleichtert. Die vorbereiteten Kokristalle werden gesammelt, mit Techniken wie Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR), Pulverröntgenbeugung (PXRD) und dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) charakterisiert und zur weiteren Auswertung gespeichert. Um die verstärkte thrombozytenaggregationshemmende und antithrombotische Wirkung der Clopidogrel-Zimtsäure- Kokristalle zu bewerten, wird eine In-vivo-Studie unter Verwendung eines Thrombosemodells der Halsschlagader bei Ratten durchgeführt, das durch die Anwendung von Eisenchlorid induziert wird. Die Studie umfasst die Vorbehandlung von Gruppen von Ratten entweder mit Clopidogrel allein oder mit der Clopidogrel-Zimtsäure- Kokristallformulierung für eine Woche, gefolgt von der Auslösung einer Thrombose der Halsschlagader durch Auftragen von Eisenchloridlösung auf die Halsschlagader. Nach der Thromboseinduktion werden Blutproben entnommen und die Halsschlagader und das Gehirngewebe von den Ratten präpariert. Es werden verschiedene Analysen durchgeführt, darunter die Zählung der Blutplättchen, die histopathologische Untersuchung der Halsschlagader und des Gehirngewebes (H&E-Färbung) sowie die Messung des ATP-Spiegels im Gehirngewebe. Das Hauptziel dieser Erfindung besteht darin, zu zeigen, dass die Clopidogrel-Zimtsäure- Cokristallformulierung eine erhöhte Anti-Thrombozytenaktivität aufweist, was im Vergleich zu Clopidogrel allein zu einer erhöhten Thrombozytenzahl führt. Darüber hinaus wird erwartet, dass die Kokristallformulierung verbesserte antithrombotische Wirkungen zeigt, was sich in einer verringerten Thrombosebildung in der Halsschlagader und einer besseren Erhaltung der Integrität des Gehirngewebes zeigt, wie durch histopathologische Untersuchung und ATP-Werte beurteilt. Insgesamt stellt diese Erfindung eine neuartige Cokristallformulierung von Clopidogrel mit Zimtsäure als Coformer bereit, die das Potenzial für eine verbesserte Löslichkeit, Auflösungsrate, Bioverfügbarkeit und therapeutische Wirksamkeit bei der Prävention und Behandlung thrombotischer Ereignisse bietet.The present invention relates to a system for the preparation of cocrystals of the antiplatelet drug clopidogrel with cinnamic acid as coformer, aimed at improving the solubility, dissolution rate and bioavailability of clopidogrel. Clopidogrel, a class II drug in the Biopharmaceutics Classification System (BCS), exhibits poor water solubility and dissolution rate, resulting in low and variable bioavailability. This may lead to suboptimal therapeutic efficacy, particularly in acute situations where rapid onset of action is crucial, for example in the treatment of acute coronary syndromes or strokes. The main objective of this invention is to improve the solubility and dissolution rate of clopidogrel by forming a cocrystal with cinnamic acid, thereby improving its bioavailability and therapeutic performance. Cocrystal formation is a new strategy in pharmaceutical development that offers the potential to alter the physicochemical properties of drug products such as solubility, dissolution rate and stability without the need for additional excipients or complex formulation processes. The clopidogrel and cinnamic acid cocrystal formulation is prepared by triturating the two components in a 1:1 molar ratio to obtain a physical mixture. This physical mixture is then dissolved in ethanol, and the solution is stirred and allowed to evaporate, facilitating the formation of clopidogrel-cinnamic acid cocrystals. The prepared cocrystals are collected, characterized using techniques such as Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), powder X-ray diffraction (PXRD) and differential scanning calorimetry (DSC), and stored for further evaluation. To evaluate the enhanced antiplatelet and antithrombotic effects of clopidogrel-cinnamic acid cocrystals, an in vivo study will be conducted using a rat carotid artery thrombosis model induced by the application of ferric chloride. The study involves pretreating groups of rats with either clopidogrel alone or the clopidogrel-cinnamic acid cocrystal formulation for one week, followed by inducing carotid artery thrombosis by applying ferric chloride solution to the carotid artery. After thrombosis induction, blood samples will be collected and the carotid artery and brain tissue will be dissected from the rats. Various analyses will be performed, including platelet counting, histopathological examination of the carotid artery and brain tissue (H&E staining), and measurement of ATP levels in the brain tissue. The main objective of this invention is to demonstrate that the clopidogrel-cinnamic acid cocrystal formulation has increased anti-platelet activity compared to clopidogrel alone. an increased platelet count. In addition, the cocrystal formulation is expected to demonstrate improved antithrombotic effects as evidenced by reduced thrombosis formation in the carotid artery and better preservation of brain tissue integrity as assessed by histopathological examination and ATP levels. Overall, this invention provides a novel cocrystal formulation of clopidogrel with cinnamic acid as a coformer, offering the potential for improved solubility, dissolution rate, bioavailability and therapeutic efficacy in the prevention and treatment of thrombotic events.
In einer Ausführungsform wurde ein molares Verhältnis von 1:1 von Clopidogrel und Zimtsäure genau abgewogen und durch Verreiben mit Mörser und Pistill gründlich gemischt, um eine ordnungsgemäße physikalische Mischung der Arzneimittel zu erreichen. Diese Mischung wurde dann in Ethanol gelöst, was zu einer klaren Lösung führte. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt und dann auf natürliche Weise verdampfen gelassen. Während des Verdunstungsprozesses bildeten sich innerhalb von 3 Tagen Schneeflockenkristalle. Anschließend ließ man die Kristalle vollständig trocknen. Dieser gesamte Prozess wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die gesammelten Kokristalle wurden zur weiteren Kokristallbewertung aufbewahrt.In one embodiment, a 1:1 molar ratio of clopidogrel and cinnamic acid was accurately weighed and mixed thoroughly by trituration with a mortar and pestle to achieve proper physical mixing of the drugs. This mixture was then dissolved in ethanol, resulting in a clear solution. The solution was stirred for 3 hours and then allowed to evaporate naturally. During the evaporation process, snowflake crystals formed within 3 days. The crystals were then allowed to dry completely. This entire process was performed at room temperature. The collected cocrystals were stored for further cocrystal evaluation.
In einer Ausführungsform wird zur Bewertung der Wirksamkeit des hergestellten Cokristalls eine In-vivo-Bewertung durchgeführt, bei der männliche Sprague- Dawley- Ratten mit einem Gewicht zwischen 200 und 250 g von Vyas Labs in Hyderabad beschafft und im Institutional Animal House untergebracht wurden. Diese Ratten wurden dann in 5 Gruppen mit jeweils 6 Tieren aufgeteilt. Sie wurden alle unter standardmäßigen Laborbedingungen gehalten, mit einer halbgereinigten Basaldiät gefüttert und mit demineralisiertem Trinkwasser nach Belieben versorgt. Die Ratten wurden bei einer Temperatur von 22 ± 2 °C mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 % untergebracht und durchliefen einen 12-stündigen Licht -Dunkel-Zyklus. Vor dem Experiment wurde den Tieren Zeit gegeben, sich an die Laborbedingungen zu gewöhnen. Alle Experimente wurden während der 12-stündigen Lichtperiode des Tag-/Nachtzyklus durchgeführt.In one embodiment, to evaluate the efficacy of the prepared cocrystal, an in vivo evaluation is conducted where male Sprague-Dawley rats weighing between 200 and 250 g were procured from Vyas Labs, Hyderabad and housed in the Institutional Animal House. These rats were then divided into 5 groups of 6 animals each. They were all housed under standard laboratory conditions, fed a semi-purified basal diet and provided with demineralized drinking water ad libitum. The rats were housed at a temperature of 22 ± 2 °C with a relative humidity of 60% and underwent a 12-hour light-dark cycle. Prior to the experiment, the animals were allowed time to acclimate to the laboratory conditions. All experiments were conducted during the 12-hour light period of the day/night cycle.
Die in der Studie verwendeten Tiere waren männliche Sprague- Dawley- Ratten mit einem Gewicht zwischen 200 und 250 Gramm, die in fünf Gruppen mit jeweils sechs Tieren aufgeteilt wurden.
- - Gruppe I: Kontrollgruppe, erhielt normale Kochsalzlösung.
- - Gruppe II: Scheingruppe, erhielt normale Kochsalzlösung.
- - Gruppe III: Induktionsgruppe, wurde 10 Minuten lang einer FeCl3-Applikation an der Arteria carotis communis (CCA) unterzogen, ohne jegliche Behandlung.
- - Gruppe IV: Die mit Clopidogrel behandelte Gruppe erhielt eine Woche lang eine Vorbehandlung mit Clopidogrel und wurde am 8. Tag 10 Minuten lang einer FeCl3-Anwendung auf dem CCA unterzogen.
- - Gruppe V: Co-Kristall-Behandlungsgruppe, erhielt eine Woche lang eine Vorbehandlung mit Clopidogrel und Zimtsäure - Cokristall und wurde am 8. Tag 10 Minuten lang einer FeCl3-Anwendung auf dem CCA unterzogen.
- - Group I: Control group, received normal saline.
- - Group II: sham group, received normal saline.
- - Group III: induction group, underwent FeCl3 application to the common carotid artery (CCA) for 10 minutes without any treatment.
- - Group IV: The clopidogrel-treated group received pretreatment with clopidogrel for one week and underwent FeCl3 application to the CCA for 10 minutes on day 8.
- - Group V: Co-crystal treatment group, received pretreatment with clopidogrel and cinnamic acid cocrystal for one week and underwent FeCl3 application on the CCA for 10 minutes on day 8.
Die In-vivo-Bewertung umfasste die Verabreichung von Clopidogrel, gelöst in destilliertem Wasser, in einer Dosis von 75 mg/kg über eine orale Sonde. Gruppe 4 erhielt diese Dosis gelöst in destilliertem Wasser, während Gruppe 5 ein äquimolares Cokristallverhältnis erhielt. Den Gruppen 1, 2 und 3 wurden normale Kochsalzdosen verabreicht. Alle Dosen wurden 7 Tage lang einmal täglich verabreicht.The in vivo evaluation involved administration of clopidogrel dissolved in distilled water at a dose of 75 mg/kg via oral gavage. Group 4 received this dose dissolved in distilled water, while Group 5 received an equimolar cocrystal ratio.
In einer Ausführungsform wird eine Induktion einer Thrombose der A. carotis communis bei Ratten durchgeführt, wobei eine detaillierte Beschreibung der Induktion unten gegeben wird:
- 1. Wiegen Sie männliche Ratten im Alter von 10-12 Wochen und betäuben Sie sie mit einer Mischung aus Ketamin (100 mg/kg) und Xylazin (10 mg/kg) durch intraperitoneale Injektion. Tragen Sie eine tierärztliche Salbe auf die Augen auf, um ein Austrocknen während der Narkose zu verhindern.
- 2. Befestigen Sie die Ratte unter einem Operationsmikroskop mit Klebeband an den Beinen und legen Sie sie auf ein auf 37 °C eingestelltes Heizkissen.
- 3. Erstellen Sie mit einem Wischer ein kleines Kissen und kleben Sie es unter den Kopf der Ratte, um ihn leicht anzuheben. Ziehen Sie die Schnauze mit einer Fadenschlaufe und einer Zange vorsichtig nach unten (verwenden Sie die oberen Zähne), um den Bereich der Halsschlagader für einen einfachen Zugang freizulegen.
- 4. Machen Sie einen kleinen, ca. 5 mm tiefen Einschnitt in der Haut direkt unter dem Kiefer, der bis zum Brustbein reicht.
- 5. Präparieren Sie die Faszie und isolieren Sie ein Segment der linken oder rechten Arteria carotis communis oberhalb ihrer Gabelung.
- 6. Trennen Sie die Arterie vorsichtig mit einer Pinzette vom angrenzenden Nerv. Achten Sie dabei darauf, den Nerv nicht zu stören und die Halsschlagader nicht übermäßig zu manipulieren, um Gefäßschäden zu vermeiden. Isolieren Sie einen mindestens 5 mm langen Abschnitt der Arterie.
- 7. Trocknen Sie den isolierten Bereich der Arterie gründlich mit Wischern ab, um zu verhindern, dass Flüssigkeit die FeCl3 -Anwendung beeinträchtigt.
- 8. Platzieren Sie ein kleines weißes Plastikstück unter dem isolierten Teil der Arteria carotis communis, um zu verhindern, dass FeCl3 in das umliegende Gewebe eindringt. Schieben Sie das Plastikpapier mit einer zweiten Pinzette langsam unter die Arterie.
- 9. Tränken Sie einen Streifen Filterpapier (2 × 4 Breite) mit 50 % (Gew./Vol.) Eisenchlorid und wickeln Sie ihn um die Arterie.
- 10. Entfernen Sie nach 10 Minuten Einwirkzeit das Filterpapier, spülen Sie den Bereich mit PBS ab und trocknen Sie ihn mit Wischern.
- 11. Entnehmen Sie dem Tier nach 10 Minuten Blutproben mittels Herzpunktion.
- 1. Weigh male rats aged 10-12 weeks and anesthetize them with a mixture of ketamine (100 mg/kg) and xylazine (10 mg/kg) by intraperitoneal injection. Apply a veterinary ointment to the eyes to prevent drying during anesthesia.
- 2. Under an operating microscope, secure the rat's legs with adhesive tape and place it on a heating pad set to 37 °C.
- 3. Create a small cushion using a squeegee and tape it under the rat's head to raise it slightly. Using a loop of thread and pliers, gently pull the snout down (use the upper teeth) to expose the carotid artery area for easy access.
- 4. Make a small incision, approximately 5 mm deep, in the skin just below the jaw, reaching down to the breastbone.
- 5. Dissect the fascia and isolate a segment of the left or right common carotid artery above its bifurcation.
- 6. Carefully separate the artery from the adjacent nerve using tweezers. Be careful not to disturb the nerve or to over-manipulate the carotid artery to avoid vascular damage. Isolate a section of the artery at least 5 mm long.
- 7. Thoroughly dry the isolated area of the artery with wipes to prevent fluid from interfering with FeCl 3 application.
- 8. Place a small white plastic piece under the isolated part of the common carotid artery to prevent FeCl3 from entering the surrounding tissue. Using a second pair of forceps, slowly slide the plastic paper under the artery.
- 9. Soak a strip of filter paper (2 × 4 width) with 50% (w/v) ferric chloride and wrap it around the artery.
- 10. After 10 minutes of exposure, remove the filter paper, rinse the area with PBS and dry with wipes.
- 11. After 10 minutes, collect blood samples from the animal by cardiac puncture.
3 ausgesetzte Halsschlagader und sammeln Sie das Gehirn für die histopathologische Analyse. 3 exposed carotid artery and collect the brain for histopathological analysis.
In einer Ausführungsform werden die unten genannten Tests durchgeführt, um die Auswirkungen der Verabreichung von Cokristall zusammen mit anderen Komponenten an die oben genannten Gruppen zu bewerten.In one embodiment, the tests below are performed to evaluate the effects of administering cocrystal together with other components to the above groups.
HE-FÄRBUNG DER Halsschlagader und des Gehirns: Am Ende der Studie wurden die Tiere eingeschläfert und ihre Halsschlagadern und Gehirne wurden herauspräpariert. Diese Proben wurden in einer 10 %igen Formalinlösung konserviert und zur weiteren histopathologischen Untersuchung an ein pathologisches Labor geschickt.HE STAINING OF THE CARDIOVASCULAR ARTERY AND BRAIN: At the end of the study, the animals were euthanized and their carotid arteries and brains were dissected. These samples were preserved in a 10% formalin solution and sent to a pathology laboratory for further histopathological examination.
Blutplättchenzahl: Blutproben wurden entweder 20 Minuten nach stabilem Verschluss mittels Herzpunktion unter Verwendung von EDTA als Antikoagulans in einer 2-ml-Spritze entnommen. Die Proben wurden durch mehrmaliges Umdrehen gut gemischt, um eine vollständige Antikoagulation sicherzustellen.Platelet count: Blood samples were collected either 20 minutes after stable closure by cardiac puncture using EDTA as anticoagulant in a 2 ml syringe. Samples were mixed well by repeated inversion to ensure complete anticoagulation.
ATP-SCHÄTZUNG IM GEHIRN: Die ATP-Spiegel in der Gehirnhälfte der Embolisierungsseite der Halsschlagader und der kontralateralen Gehirnhälfte des Rattengehirns wurden mit einem Biolumineszenz-ATP-Assay-Kit gemessen. Ratten wurden eingeschläfert, ihre Gehirne schnell entnommen und in flüssigen Stickstoff gelegt, um sie schnell abzukühlen. Jede Gehirnhälfte wurde separat gewogen, mit einem Lysepuffer lysiert, homogenisiert und der Überstand durch Zentrifugation gesammelt. Lumineszenzwerte wurden mit einem Mikroplattenlesegerät aufgezeichnet.BRAIN ATP ESTIMATION: ATP levels in the cerebral hemisphere of the embolization side of the carotid artery and the contralateral cerebral hemisphere of the rat brain were measured using a bioluminescence ATP assay kit. Rats were euthanized, their brains were quickly removed, and placed in liquid nitrogen for rapid cooling. Each cerebral hemisphere was weighed separately, lysed with a lysis buffer, homogenized, and the supernatant was collected by centrifugation. Luminescence values were recorded using a microplate reader.
In einer Ausführungsform wird eine In-vitro-Auflösungsstudie durchgeführt, wobei für die In-vitro-Auflösungsstudie das USP-Auflösungstestgerät II mit der Paddelanordnung verwendet wurde. Der Auflösungstest wurde unter Verwendung von 900 ml Phosphatpufferlösung (pH 6,8) als Auflösungsmedium, gehalten bei einer Temperatur von 37 ± 0.5 °C und einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min, durchgeführt. Proben von jeweils 5 ml wurden in regelmäßigen Abständen von 10 bis 120 Minuten in der Phosphatpufferlösung entnommen. Die entnommenen Proben wurden sofort durch frisches Auflösungsmedium ersetzt, um sicherzustellen, dass während des gesamten Experiments ein Sinkzustand aufrechterhalten wurde. Anschließend wurden die Proben durch Filterpapier filtriert und spektrophotometrisch mit einem UV-sichtbaren Spektrophotometer bei 269 nm untersucht, was den Absorptionsmaxima der Phosphatpufferlösung bei pH 6.8 entspricht. Der UV-Scan von Standardlösungen im Wellenlängenbereich von 200-400 nm zeigte Absorptionsmaxima bei 269 nm und 276 nm in Phosphatpufferlösung bei pH 6.8. Diese Beobachtung legt nahe, dass Änderungen im pH-Wert des Puffers zu Verschiebungen des λmax- Werts führen können, was die Empfindlichkeit der spektrophotometrischen Methode gegenüber Änderungen im pH-Wert des Auflösungsmediums unterstreicht.In one embodiment, an in vitro dissolution study is conducted using the USP Dissolution Test Apparatus II with the paddle assembly for the in vitro dissolution study. The dissolution test was conducted using 900 mL of phosphate buffer solution (pH 6.8) as the dissolution medium maintained at a temperature of 37 ± 0.5 °C and a paddle speed of 50 rpm. Samples of 5 mL each were withdrawn at regular intervals of 10 to 120 minutes in the phosphate buffer solution. The withdrawn samples were immediately replaced with fresh dissolution medium to ensure that a sinking state was maintained throughout the experiment. The samples were then filtered through filter paper and examined spectrophotometrically with a UV-visible spectrophotometer at 269 nm, which corresponds to the absorbance maxima of the phosphate buffer solution at pH 6.8. UV scanning of standard solutions in the wavelength range of 200-400 nm showed absorption maxima at 269 nm and 276 nm in phosphate buffer solution at pH 6.8. This observation suggests that changes in the pH of the buffer can lead to shifts in the λmax value, highlighting the sensitivity of the spectrophotometric method to changes in the pH of the dissolution medium.
Die
Das FTIR-Spektrum von reinem Clopidogrel- Bisulfat zeigte eine starke Absorptionsbande bei 1752 cm-1, die den C=O-Streckschwingungen entsprach, und eine weitere Bande um 3012 cm-1, die der OH-Streckung der Hydrogensulfat-Einheit zugeschrieben wurde. Darüber hinaus zeigte das Spektrum eine Bande bei 3121 cm-1, die aromatische CH-Streckschwingungen darstellt. Eine breite Absorptionsbande bei 2505 cm-1 wurde ebenfalls beobachtet, was auf Streckschwingungen von gebundenem NH hinweist, die aus der Salzbildung zwischen dem quartären Stickstoff von Clopidogrel und -OH von Hydrogensulfat resultieren. Darüber hinaus wurden mit der CO-Streckung verbundene Banden bei 1062 cm-1, 1155 cm-1 und 1186 cm-1 festgestellt.The FTIR spectrum of pure clopidogrel bisulfate showed a strong absorption band at 1752 cm -1 corresponding to C=O stretching vibrations and another band around 3012 cm -1 attributed to OH stretching of the hydrogen sulfate moiety. In addition, the spectrum showed a band at 3121 cm -1 representing aromatic CH stretching vibrations. A broad absorption band at 2505 cm -1 was also observed, indicating stretching vibrations of bound NH resulting from salt formation between the quaternary nitrogen of clopidogrel and -OH of hydrogen sulfate. In addition, bands associated with CO stretching were observed at 1062 cm -1 , 1155 cm -1 and 1186 cm -1 .
In
Das Spektrum zeigte auch eine Bande bei 3419 cm-1, die aromatische CH-Streckschwingungen darstellt. Eine breite Absorptionsbande bei 2805 cm-1 deutete auf Streckschwingungen von gebundenem NH aufgrund der Salzbildung zwischen dem quartären Stickstoff von Clopidogrel und -OH von Hydrogensulfat hin. Zusätzlich wurden mit der CO-Streckung verbundene Banden bei 1151 cm-1, 1210 cm-1 und 1250 cm-1 beobachtet.The spectrum also showed a band at 3419 cm -1 representing aromatic CH stretching vibrations. A broad absorption band at 2805 cm -1 indicated stretching vibrations of bound NH due to salt formation between the quaternary nitrogen of clopidogrel and -OH of hydrogen sulfate. In addition, bands associated with CO stretching were observed at 1151 cm -1 , 1210 cm -1 and 1250 cm -1 .
In
Was den Cokristall betrifft, wurden die höchsten Peaks bei 9.27°, 16.78°, 24.54° und 30.90° 2θ beobachtet. Es wurden auch spezifische Peaks bei niedrigeren 2θ-Winkeln festgestellt, darunter 16.32°, 18.79°, 22.81°, 26.22° und 31.04°.Regarding the cocrystal, the highest peaks were observed at 9.27°, 16.78°, 24.54° and 30.90° 2θ. Specific peaks were also observed at lower 2θ angles, including 16.32°, 18.79°, 22.81°, 26.22° and 31.04°.
Die DSC-Kurven von Clopidogrel, Zimtsäure und Clopidogrel Der Kokristall zeigte endotherme Peaks, die auf das Schmelzen zurückzuführen sind. Insbesondere zeigte Clopidogrel einen endothermen Peak bei 194.70 °C, während Zimtsäure einen bei 152.65 °C und Clopidogrel aufwies Der Kokristall zeigte einen endothermen Peak bei 133.44 °C.The DSC curves of clopidogrel, cinnamic acid and clopidogrel cocrystal showed endothermic peaks due to melting. Specifically, clopidogrel showed an endothermic peak at 194.70 °C, while cinnamic acid showed one at 152.65 °C and clopidogrel cocrystal showed an endothermic peak at 133.44 °C.
Die endothermen Peaks stellen absorbierte Wärme dar und weisen auf die Bildung der entsprechenden Materialien hin. Im Fall von Clopidogrel und dem Kokristall liefern die beobachteten endothermen Peaks bei 194.70 °C bzw. 133.44 °C wertvolle Einblicke in die Bildung des Kokristalls. Diese Verschiebung des Schmelzpunkts von Clopidogrel aufgrund der Kokristallbildung wird durch die DSC-Analyse hervorgehoben und bestätigt die Entstehung eines neuen Kokristallmaterials.The endothermic peaks represent absorbed heat and indicate the formation of the corresponding materials. In the case of clopidogrel and the cocrystal, the observed endothermic peaks at 194.70 °C and 133.44 °C, respectively, provide valuable insight into the formation of the cocrystal. This shift in the melting point of clopidogrel due to cocrystal formation is highlighted by the DSC analysis and confirms the formation of a new cocrystal material.
Die
Die positiven Effekte der Gabe des Kokristalls lassen sich aus den beobachteten morphologischen Veränderungen in den Arterienschichten ableiten:
- - Die Verabreichung des Co-Kristalls führte zur Erhaltung der normalen Morphologie in der Intima, der Media und den äußeren Schichten der Arterie, was auf strukturelle Integrität und reduzierte Schäden hinweist.
- - Im Gehirn führte die Verabreichung von Co-Kristallen zur Aufrechterhaltung der normalen Morphologie der Pyramidenneuronen in der Frontal-/Großhirnrinde und im Hippocampus, was auf eine schützende Wirkung auf neuronale Strukturen schließen lässt.
- - In der Arterie wurde eine verringerte Thrombusbildung beobachtet, was auf eine mögliche antithrombotische Wirkung des Co-Kristalls hinweist.
- - Es wurde eine verminderte Nekrose in Gehirnregionen, insbesondere in der Frontal-/Großhirnrinde, festgestellt, was auf eine mögliche neuroprotektive Wirkung des Co-Kristalls schließen lässt.
- - Administration of the co-crystal resulted in preservation of normal morphology in the intima, media and outer layers of the artery, indicating structural integrity and reduced damage.
- - In the brain, administration of co-crystals maintained the normal morphology of pyramidal neurons in the frontal/cerebral cortex and hippocampus, suggesting a protective effect on neuronal structures.
- - Reduced thrombus formation was observed in the artery, indicating a possible antithrombotic effect of the co-crystal.
- - Reduced necrosis was observed in brain regions, particularly in the frontal/cerebral cortex, suggesting a possible neuroprotective effect of the co-crystal.
Insgesamt zeigte die Verabreichung des Co-Kristalls positive Auswirkungen auf die arterielle und neuronale Morphologie sowie potenzielle therapeutische Vorteile bei der Reduzierung der Thrombusbildung und der Linderung von Nekrose in Hirnregionen. Anhand der oben genannten Daten können wir sagen, dass der Co-Kristall von Clopidogrel in allen von uns durchgeführten Tests seine potenzielle Wirksamkeit als Thrombozytenaggregationshemmer bewiesen hat . Diese Kokristallformulierung hat eine bemerkenswerte Wirksamkeit als Thrombozytenaggregationshemmer gezeigt, indem sie die Durchblutung verbessert und die Bildung von Blutgerinnseln mildert. Die synergistischen Wechselwirkungen zwischen seinen Komponenten tragen wesentlich zu seinen verbesserten therapeutischen Wirkungen bei. Dieser Fortschritt in der Thrombozytenaggregationshemmung verspricht, die Einschränkungen herkömmlicher Formulierungen zu überwinden und eine gezieltere und wirksamere Behandlungsoption anzubieten.Overall, administration of the co-crystal demonstrated positive effects on arterial and neuronal morphology, as well as potential therapeutic benefits in reducing thrombus formation and alleviating necrosis in brain regions. Based on the above data, we can say that clopidogrel co-crystal has demonstrated its potential efficacy as an antiplatelet agent in all the tests we have conducted. This co-crystal formulation has demonstrated remarkable efficacy as an antiplatelet agent by improving blood flow and mitigating blood clot formation. The synergistic interactions between its components contribute significantly to its enhanced therapeutic effects. This advancement in antiplatelet therapy promises to overcome the limitations of conventional formulations and offer a more targeted and effective treatment option.
Die Zeichnungen und die vorstehende Beschreibung geben Beispiele für Ausführungsformen. Fachleute werden erkennen, dass eines oder mehrere der beschriebenen Elemente durchaus zu einem einzigen Funktionselement kombiniert werden können. Alternativ können bestimmte Elemente in mehrere Funktionselemente aufgeteilt werden. Elemente einer Ausführungsform können zu einer anderen Ausführungsform hinzugefügt werden. The drawings and the foregoing description provide examples of embodiments. Those skilled in the art will recognize that one or more of the described elements may well be combined into a single functional element. Alternatively, certain elements may be separated into multiple functional elements. Elements of one embodiment may be added to another embodiment.
Beispielsweise können die Reihenfolgen der hier beschriebenen Prozesse geändert werden und sind nicht auf die hier beschriebene Weise beschränkt. Darüber hinaus müssen die Aktionen eines Flussdiagramms nicht in der gezeigten Reihenfolge implementiert werden; Es müssen auch nicht unbedingt alle Handlungen ausgeführt werden. Auch solche Handlungen, die nicht von anderen Handlungen abhängig sind, können parallel zu den anderen Handlungen durchgeführt werden. Der Umfang der Ausführungsformen wird durch diese spezifischen Beispiele keineswegs eingeschränkt. Zahlreiche Variationen, ob explizit in der Spezifikation angegeben oder nicht, wie z. B. Unterschiede in Struktur, Abmessung und Materialverwendung, sind möglich. Der Umfang der Ausführungsformen ist mindestens so breit wie durch die folgenden Ansprüche angegeben.For example, the sequence of the processes described here can be changed and is not limited to the way described here. In addition, the actions of a flowchart do not have to be implemented in the order shown; not all actions necessarily have to be carried out. Even those actions that are not dependent on other actions can be carried out in parallel with the other acts are performed. The scope of the embodiments is in no way limited by these specific examples. Numerous variations, whether explicitly stated in the specification or not, such as differences in structure, dimensions, and use of materials, are possible. The scope of the embodiments is at least as broad as indicated by the following claims.
Vorteile, andere Vorzüge und Problemlösungen wurden oben im Hinblick auf spezifische Ausführungsformen beschrieben. Die Vorteile, Vorzüge, Problemlösungen und alle Komponenten, die dazu führen können, dass ein Nutzen, ein Vorteil oder eine Lösung eintritt oder ausgeprägter wird, dürfen jedoch nicht als kritische, erforderliche oder wesentliche Funktion oder Komponente von ausgelegt werden einzelne oder alle Ansprüche.Advantages, other benefits, and solutions to problems have been described above with respect to specific embodiments. However, the advantages, benefits, solutions to problems, and any components that may cause a benefit, advantage, or solution to occur or become more pronounced shall not be construed as a critical, required, or essential function or component of any or all of the claims.
REFERENZENCREDENTIALS
- 100100
- Das System Umfasst Eine Mischeinheit.The system includes a mixing unit.
- 102102
- MischeinheitMixing unit
- 102a102a
- Mörser Und StößelMortar and pestle
- 104104
- SolubilisierungseinheitSolubilization unit
- 104a104a
- SchiffShip
- 104b104b
- Rührgerätmixer
- 106106
- KristallisationseinheitCrystallization unit
- 106a106a
- VerdampfungskammerEvaporation chamber
- 108108
- SammeleinheitCollection unit
- 110110
- LagereinheitStorage unit
- 112112
- AuswerteeinheitEvaluation unit
Claims (6)
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