DE202022104249U1 - 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative - Google Patents
4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- DE202022104249U1 DE202022104249U1 DE202022104249.7U DE202022104249U DE202022104249U1 DE 202022104249 U1 DE202022104249 U1 DE 202022104249U1 DE 202022104249 U DE202022104249 U DE 202022104249U DE 202022104249 U1 DE202022104249 U1 DE 202022104249U1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- der
- normal
- gruppe
- group
- rats
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HHFUFGKACHWIAV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical class FC1CNC(C#N)C1 HHFUFGKACHWIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- ZIWHMENIDGOELV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004617 QSAR study Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- UTDVHCQTKWTQEA-ZDUSSCGKSA-N (2s)-1-(2-aminoacetyl)-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN UTDVHCQTKWTQEA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPBIYZHGBPBZCK-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1CC(F)(F)CN1 ZPBIYZHGBPBZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2C PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 AP7 Chemical compound 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010084633 glycylprolyl-4-methylcoumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Verbindung der allgemeinen Formeln:
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein 4-Fluor-2-Cyanopyrrolidin-Derivat.The present invention relates to a 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative.
DPP-IV-Inhibitoren aus 2-Cyano-4-fluor-1-thiovalylpyrrolidin, die bei der Therapie von Typ II D M eingesetzt werden. Die DPP-4-Hemmung verlängert und erhöht die Aktivität der Inkretine, die die Insulinsekretion steigern und den Blutzucker senken. Die 2-Cyano-4-fluorpyrrolidine als wirksame DPP-IV-Inhibitoren und die Möglichkeit, durch Änderung der 1-Position des Pyrrolidins noch hilfreichere Inhibitoren zu entwickeln. Eine QSAR-Methode (Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung) wird verwendet, um eine Korrelation zwischen Struktur und biologischer Funktion unter Verwendung einer chemometrischen Technik herzustellen.2-cyano-4-fluoro-1-thiovalylpyrrolidine DPP-IV inhibitors used in the therapy of type II DM. DPP-4 inhibition prolongs and increases the activity of incretins, which increase insulin secretion and lower blood sugar. The 2-cyano-4-fluoropyrrolidines as potent DPP-IV inhibitors and the possibility of designing even more useful inhibitors by altering the 1-position of the pyrrolidine. A QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) method is used to establish a correlation between structure and biological function using a chemometric technique.
Um dieses Problem zu lösen, soll die vorliegende Offenlegung eine Synthese von 4-Fluor-2-Cyanopyrrolidin-Derivaten und ein Screening auf ihre antidiabetische Aktivität ermöglichen.In order to solve this problem, the present disclosure aims to enable synthesis of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives and screening for their antidiabetic activity.
Um das Problem zu lösen, besteht die vorliegende Offenlegung darin, die Verbindungen mit hoher Reinheit zu synthetisieren.In order to solve the problem, the present disclosure is to synthesize the compounds with high purity.
Um das Problem zu lösen, ist die vorliegende Offenlegung die Synthese der Verbindungen mit hoher Wirksamkeit.In order to solve the problem, the present disclosure is the synthesis of the compounds with high potency.
Um das Problem zu lösen, ist die vorliegende Offenbarung die Synthese der Verbindungen mit ausgezeichneter Stabilität.In order to solve the problem, the present disclosure is the synthesis of the compounds with excellent stability.
Um das Problem zu lösen, ist die vorliegende Offenbarung zur Synthese der Verbindungen mit dem einfachen Reaktionsverfahren, und beinhaltet weniger zeitaufwendig.In order to solve the problem, the present disclosure is for synthesizing the compounds with the simple reaction method, and involves less time-consuming.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Synthese von 4-Fluor-2-Cyanopyrrolidin-Derivaten und ein Screening auf ihre antidiabetische Aktivität.In one embodiment, the present invention relates to a synthesis of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives and a screening for their antidiabetic activity.
In einer Ausführungsform wurden die synthetisierten Verbindungen mittels molekularem Docking auf ihre antidiabetische Aktivität untersucht.In one embodiment, the synthesized compounds were tested for their antidiabetic activity using molecular docking.
In einer Ausführungsform hilft das molekulare Docking bei der Identifizierung der Moleküle, die die höchste Affinität zu den Dipeptidylpeptidase-IV-Blockern aufweisen.In one embodiment, molecular docking helps identify the molecules that have the highest affinity for the dipeptidyl peptidase IV blockers.
In einer Ausführungsform wurde die Charakterisierung der synthetisierten Verbindungen durch FTIR-, H' NMR- und Massenspektralanalyse durchgeführt. Die synthetisierten Moleküle wurden in vivo auf ihre pharmakologische Aktivität untersucht.In one embodiment, characterization of the synthesized compounds was performed by FTIR, H' NMR and mass spectral analysis. The synthesized molecules were tested in vivo for their pharmacological activity.
In einer Ausführungsform ist die Erfindung die in vivo-Analyse der synthetisierten Verbindungen wurden durch die Verwendung von Streptozocin induzierten diabetischen Ratte Modell getan.In one embodiment of the invention the in vivo analysis of the synthesized compounds were done through the use of a streptozocin-induced diabetic rat model.
Zwei Serien von Derivaten wurden unter Verwendung von 4-Fluorpyrrolidin-2-carbonsäure-Derivaten (Aa) und 4,4-Difluorpyrrolidin-2-carbonsäure-Derivaten (Ba) hergestellt. Das in Schema 1 beschriebene Syntheseverfahren wurde unter Berücksichtigung der jeweiligen Moleküle als Ausgangsmoleküle wiederholt, so dass zwei Serien von Molekülen erzeugt werden können.Two series of derivatives were prepared using 4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives (Aa) and 4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives (Ba). The synthetic procedure described in
Die Ausgangsverbindung 1 wird mit 2,6 g N-Hydroxysuccinimid in 80 ml Dichlormethan gemischt und das Gemisch wird mit Eis gekühlt. 4,7 g DCC werden zu dem Gemisch gegeben und 16 h lang mit einem Magnetrührer gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat aufgefangen. Das Filtrat wird konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten. Dem öligen Rückstand werden 70 ml THF und 7 ml 30 %iges wässriges Ammoniak zugesetzt und die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0 bis 5 °C gehalten. Die klebrige Masse wird nach 5 Stunden kontinuierlichen Rührens bei Raumtemperatur erhalten. Zu der zuvor erhaltenen Masse werden 50 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch trennt sich in eine organische und eine wässrige Phase, wenn Chloroform hinzugefügt wird. Die Abtrennung der Chloroformschicht erfolgt mit 5 x 50 ml Chloroform.The
0,09 mol der Verbindung 6 werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt und 5 ml TFA werden langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Es wird etwa 90 Minuten lang gerührt. Die resultierende Lösung wird konzentriert, um ein gelbes Öl (Verbindung 8) zu erhalten, das im Exsikkator getrocknet und in 10 ml Dichlormethan aufgelöst und aufbewahrt wird.0.09 mol of
0,09 Mol der Verbindung 10 werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und auf 10-12°C gekühlt. Äquimolare Konzentrationen von EDC und HOBT werden zu der obigen Lösung gegeben und unter ständigem Rühren 45 Minuten lang bei 10-12°C gemischt. 0,09 mol der hergestellten Verbindung 8 werden zusammen mit 7 ml TEA zu der obigen Lösung gegeben. Es wird 15 h bei Raumtemperatur und 10-12°C gerührt. Nacheinander wird zweimal mit 0,5 M 50 ml Zitronensäure, 5% 50 ml Natriumbicarbonat und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und konzentriert.0.09 mol of
Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat in n-Hexan (5:20), um Verbindung 14 zu erhalten. Die Verbindungen 15 bis 17 werden auf die gleiche Weise wie Verbindung 14 aus den Verbindungen 11, 12 bzw. 13 synthetisiert.Purification of the crude product is performed by column chromatography with ethyl acetate in n-hexane (5:20) to give compound 14. Compounds 15 to 17 are synthesized in the same manner as compound 14 from compounds 11, 12 and 13, respectively.
Für die Aktivität wurden weibliche Ratten der Rasse Sprague-Dawley mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 165 g verwendet. Aus den Ratten wurden sechs verschiedene Gruppen gebildet. Die letzten 16 Derivate wurden den Ratten auf oralem Wege in einer Konzentration von 5, 50, 300 und 2000 mg/kg verabreicht. Die Ratten wurden vor Beginn des Experiments über Nacht betäubt. Das Verhalten und die Sterblichkeit der untersuchten Tiere wurden in regelmäßigen Abständen aufgezeichnet, und der Versuch wurde 14 Tage lang wiederholt.Female rats of the Sprague-Dawley breed with an average body weight of 165 g were used for the activity. Six different groups were formed from the rats. The last 16 derivatives were administered to rats orally at concentrations of 5, 50, 300 and 2000 mg/kg. The rats were anesthetized overnight prior to beginning the experiment. The behavior and mortality of the animals studied were recorded at regular intervals and the experiment was repeated for 14 days.
Die Ergebnisse zeigten, dass die akute Behandlung mit DPP4-Inhibitor-Derivaten (AP1 bis AP8 und BP1 bis BP8) bei 2000 mg/kg sicher war und während des 14-tägigen Beobachtungszeitraums keine Anzeichen von Toxizität und Mortalität beobachtet wurden. Basierend auf den Beobachtungen liegt der LD50-Wert der DPP4-Inhibitor-Derivate bei über 2000 mg/kg.The results showed that acute treatment with DPP4 inhibitor derivatives (AP1 to AP8 and BP1 to BP8) at 2000 mg/kg was safe and no signs of toxicity and mortality were observed during the 14-day observation period. Based on the observations, the LD50 value of the DPP4 inhibitor derivatives is over 2000 mg/kg.
Um die DPP 4 hemmende Wirkung der synthetisierten Derivate zu bewerten. Zunächst wurde Blut von gesunden menschlichen Freiwilligen abgenommen. Die Blutprobe wurde zentrifugiert, um DPP 4 zu erhalten. 25 ml 100 M Gly-pro-4-methylcoumaryl-7-amid-Lösung, 7,5 ml 0,13 M Magnesiumchlorid, 5 ml Testverbindungen und 12,5 ml Plasma, das zuvor auf 1/100 mit der oben genannten Pufferlösung verdünnt wurde, wurden zusammengegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang ungestört bei Raumtemperatur aufbewahrt. 25 %ige wässrige Essigsäure wurde der Mischung hinzugefügt, um die Reaktion des Enzyms zu stoppen. Die Fluoreszenz wurde aufgrund der Bildung von 4-Methylcumarin beobachtet. Die Fluoreszenzintensität wird mit einer Fluoreszenzplatte gemessen.To evaluate the
Die Tiere der normalen Gruppe erhielten eine Standard-Labordiät (5 % Fett, 52 % Kohlenhydrate, 20 % Eiweiß), während die Ratten der diabetischen Gruppe mit einer fettreichen Diät (20 % Fett, 45 % Kohlenhydrate, 22 % Eiweiß) gefüttert wurden. Nach der vierten Woche wurden die Ratten der normalen Gruppe mit 0,1 M Natriumcitratpuffer (1 ml/100 g, i.p.) behandelt. Die Ratten der diabetischen Kontrollgruppe wurden über Nacht gefastet und erhielten dann eine einmalige niedrige Dosis STZ (35 mg/kg, aufgelöst in 0,1 M Natriumcitratpuffer mit einem pH-Wert von 4,4) intraperitoneal verabreicht.The animals in the normal group were fed a standard laboratory diet (5% fat, 52% carbohydrate, 20% protein), while the rats in the diabetic group were fed a high-fat diet (20% fat, 45% carbohydrate, 22% protein). After the fourth week, the rats of the normal group were treated with 0.1 M sodium citrate buffer (1 ml/100 g, i.p.). The rats in the diabetic control group were fasted overnight and then received a single low dose of STZ (35 mg/kg dissolved in 0.1 M sodium citrate buffer, pH 4.4) intraperitoneally.
Nach 72 Stunden wurde eine Blutprobe durch Punktion der Schwanzvene entnommen und der Nüchternblutzuckerspiegel mit einem Glucometer gemessen. Ratten mit einem Nüchternblutzuckerspiegel von ≥11,1 mM/L galten als diabetisch und wurden für die weitere Studie verwendet. Die diabetischen Ratten wurden nach dem Zufallsprinzip in verschiedene Gruppen mit jeweils sechs Ratten eingeteilt und mit dem Vehikel, dem Standard (Metformin 250 mg/kg, p.o.) und den in 0,3%igem CMC (10ml/kg/Tag, p.o.) suspendierten Testarzneimitteln in ihren jeweiligen Gruppen behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Diabetiker durch eine vierwöchige Behandlung mit einer fettreichen Diät und einer einmaligen niedrigen Dosis STZ (am Ende der vierten Woche) erheblich induziert wurden. Die diabetischen Ratten zeigten einen signifikanten (P < 0,05) Anstieg des Blutzuckerspiegels im Vergleich zu normalen Ratten.After 72 hours, a blood sample was taken by tail vein puncture and the fasting blood glucose level was measured with a glucometer. Rats with a fasting blood glucose level of ≥11.1 mM/L were considered diabetic and were used for further study. The diabetic rats were randomly divided into different groups of six rats each and suspended with the vehicle, the standard (metformin 250 mg/kg, po) and those in 0.3% CMC (10 ml/kg/day, po). test drugs in their respective groups. The results showed that the diabetics were significantly induced by a 4-week treatment with a high-fat diet and a single low dose of STZ (at the end of the fourth week). The diabetic rats showed a significant (P<0.05) increase in blood glucose levels compared to normal rats.
Nach vier Wochen wurden die diabetischen Ratten nach dem Zufallsprinzip in verschiedene Gruppen aufgeteilt und für die nächsten acht Wochen behandelt. Die chronische Fütterung mit fettreicher Nahrung in der diabetischen Gruppe führte zu einem signifikanten (P < 0,05) Anstieg des Blutzuckerspiegels in einer zeitabhängigen Weise von der vierten bis zur zwölften Woche im Vergleich zur normalen Gruppe. Im Vergleich zur diabetischen Kontrollgruppe führte die achtwöchige Verabreichung von Metformin und DPP4-Inhibitor-Derivaten (AP1 bis AP8 und BP1 bis BP8) an ihre jeweiligen Gruppen zu einer signifikanten (P < 0,05) Senkung des Blutzuckerspiegels von der sechsten bis zur zwölften Woche. Die Ergebnisse zeigen, dass AP7 und BP7 eine bessere antidiabetische Wirkung hatten als die anderen Derivate.After four weeks, the diabetic rats were randomly divided into different groups and treated for the next eight weeks. Chronic high-fat diet feeding in the diabetic group resulted in a significant (P<0.05) increase in blood glucose levels in a time-dependent manner from 4 to 12 weeks compared to the normal group. Compared to the diabetic control group, 8-week administration of metformin and DPP4 inhibitor derivatives (AP1 to AP8 and BP1 to BP8) to their respective groups resulted in a significant (P<0.05) reduction in blood glucose levels from the sixth to the twelfth week . The results show that AP7 and BP7 had a better antidiabetic effect than the other derivatives.
Auf der Grundlage der antidiabetischen Wirkungen von DPP4-Inhibitor-Derivaten wählten wir die Derivate AP3, BP3, AP7 und BP7 für die histopathologischen Untersuchungen aus. Die histopathologischen Beobachtungen von AP3, BP3, AP7 und BP7 wurden an Pankreas-, Nieren- und Lebergewebe durchgeführt. Die histopathologischen Untersuchungen ergaben, dass die diabetische Kontrollgruppe im Vergleich zur normalen Gruppe eine erhebliche Zerstörung des Pankreas-, Nieren- und Lebergewebes aufwies. Die Behandlung mit Metformin und AP3, BP3, AP7 und BP7 verzögerte das Fortschreiten der Gewebeschäden und erleichterte die Erholung des Gewebes bei Diabetes. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass DPP4-Inhibitor-Derivate, insbesondere AP3, BP3, AP7 und BP7, eine schützende Wirkung auf Pankreas-, Nieren- und Lebergewebe gegen diabetische Gewebeschäden haben.Based on the antidiabetic effects of DPP4 inhibitor derivatives, we selected the derivatives AP3, BP3, AP7 and BP7 for the histopathological studies. The histopathological observations of AP3, BP3, AP7 and BP7 were performed on pancreas, kidney and liver tissues. The histopathological examinations revealed that the diabetic control group had significant destruction of the pancreas, kidney and liver tissue compared to the normal group. Treatment with metformin and AP3, BP3, AP7, and BP7 delayed the progression of tissue damage and facilitated tissue recovery in diabetes. The results indicate that DPP4 inhibitor derivatives, specifically AP3, BP3, AP7 and BP7, have a protective effect on pancreas, kidney and liver tissues against diabetic tissue damage.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand der Figuren nochmals erläutert. Dabei zeigen:
-
1 zeigt das Schema der Synthese. -
2 zeigt die Histopathologie des Pankreasgewebes. Die morphologischen Beobachtungen sind durch Pfeile gekennzeichnet. (A) Normale Ratten: normale Proliferation der Pankreasinseln wurde beobachtet, (B) Normale Gruppe (Vehikelkontrolle): normale Proliferation der Pankreasinseln wurde beobachtet, (C) Diabetische Kontrollgruppe: Schrumpfung und zelluläre Degeneration der Pankreasinseln wurde beobachtet, (D) Standardgruppe (mit Metformin behandelte Gruppe): Verzögerung der Gewebezerstörung wurde beobachtet, (E) AP3 behandelte Gruppe: Verzögerung der Gewebezerstörung wurde beobachtet, (F) BP3 behandelte Gruppe: Verzögerung der Gewebezerstörung wurde beobachtet, (G) AP7 behandelte Gruppe: Verzögerung der Gewebezerstörung wurde beobachtet, (H) BP7 behandelte Gruppe: Verzögerung der Gewebezerstörung wurde beobachtet. -
3 zeigt die Histopathologie des Nierengewebes. Die morphologische Beobachtung ist durch Pfeilzeichen gekennzeichnet. (A) Nicht-Ratten: normale zelluläre Anordnungen der Nephronzellen mit normalen Glomeruli wurden während der Beobachtung gesehen, (B) Normalgruppe (Vehikelkontrolle): normale zelluläre Anordnungen der Nephronzellen mit normalen Glomeruli wurden während der Beobachtung gesehen, (C) Diabetiker-Kontrollgruppe: hohe endozytische Vakuolen und unsaubere Anordnung der Nephronzellen wurden während der Beobachtung gesehen. (D) Standardgruppe (mit Metformin behandelte Gruppe): leichte Erholung der Zellanordnung und Verringerung der Zellschäden während der Beobachtung, (E) mit AP3 behandelte Gruppe: teilweise Erholung der Nephronzellen, (F) mit BP3 behandelte Gruppe: teilweise Erholung der Nephronzellen, (G) mit AP7 behandelte Gruppe: moderate Erholung der Zellanordnung und Verringerung der Zellschäden während der Beobachtung, (H) mit BP7 behandelte Gruppe: moderate Erholung der Zellanordnung und Verringerung der Zellschäden während der Beobachtung. -
4 zeigt die Histopathologie des Lebergewebes. Die morphologische Beobachtung ist durch Pfeilzeichen gekennzeichnet. (A) Normale Ratten: normale hepatische Zellanordnung wurde beobachtet, (B) Normale Kontrolle (Vehikelkontrolle): - normale hepatische Zellanordnung wurde beobachtet, (C) Diabetiker-Kontrolle: Schwellung, Lipidansammlung und Nekrose wurden beobachtet, (D) Standardgruppe (mit Metformin behandelte Gruppe): teilweise Erholung der Zellzerstörung wurde beobachtet, (E) AP3-behandelte Gruppe: teilweise Erholung der Zellzerstörung wurde beobachtet, (F) BP3-behandelte Gruppe: (G) AP7 behandelte Gruppe: Erholung der zellulären Schäden und normale zelluläre Anordnung wurden während der Beobachtung gesehen, (H) BP7 behandelte Gruppe: Erholung der zellulären Schäden und normale zelluläre Anordnung wurden während der Beobachtung gesehen.
-
1 shows the scheme of the synthesis. -
2 shows the histopathology of pancreatic tissue. The morphological observations are indicated by arrows. (A) Normal rats: normal pancreatic islet proliferation was observed, (B) Normal group (vehicle control): normal pancreatic islet proliferation was observed, (C) Dia Betic control group: shrinkage and cellular degeneration of pancreatic islets was observed, (D) standard group (metformin-treated group): delay in tissue destruction was observed, (E) AP3-treated group: delay in tissue destruction was observed, (F) BP3-treated group: delay of tissue destruction was observed, (G) AP7 treated group: delay in tissue destruction was observed, (H) BP7 treated group: delay in tissue destruction was observed. -
3 shows the histopathology of the kidney tissue. The morphological observation is indicated by arrow signs. (A) non-rats: normal cellular arrangements of nephron cells with normal glomeruli were seen during observation, (B) normal group (vehicle control): normal cellular arrangements of nephron cells with normal glomeruli were seen during observation, (C) diabetic control group: high endocytic vacuoles and improper arrangement of nephron cells were seen during observation. (D) standard group (metformin-treated group): slight recovery of cell assembly and reduction of cell damage during observation, (E) AP3-treated group: partial recovery of nephron cells, (F) BP3-treated group: partial recovery of nephron cells, ( G) AP7 treated group: moderate cell assembly recovery and reduction in cell damage during observation, (H) BP7 treated group: moderate cell assembly recovery and cell damage reduction during observation. -
4 shows the histopathology of the liver tissue. The morphological observation is indicated by arrow signs. (A) Normal rats: normal hepatic cell arrangement was observed, (B) Normal control (vehicle control): - normal hepatic cell arrangement was observed, (C) Diabetic control: swelling, lipid accumulation and necrosis were observed, (D) standard group (with metformin treated group): partial recovery of cell destruction was observed, (E) AP3-treated group: partial recovery of cell destruction was observed, (F) BP3-treated group: (G) AP7-treated group: recovery of cellular damage and normal cellular arrangement were observed seen during observation, (H) BP7 treated group: recovery of cellular damage and normal cellular arrangement were seen during observation.
Beispieleexamples
Die folgenden Zusammensetzungen veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
4-Fluor-2-cyanopyrrolidin-DerivateThe following compositions illustrate the present invention:
4-Fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE202022104249.7U DE202022104249U1 (en) | 2022-07-27 | 2022-07-27 | 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE202022104249.7U DE202022104249U1 (en) | 2022-07-27 | 2022-07-27 | 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE202022104249U1 true DE202022104249U1 (en) | 2022-10-05 |
Family
ID=83692373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE202022104249.7U Active DE202022104249U1 (en) | 2022-07-27 | 2022-07-27 | 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE202022104249U1 (en) |
-
2022
- 2022-07-27 DE DE202022104249.7U patent/DE202022104249U1/en active Active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69930269T2 (en) | WATER-SOLUBLE PRODRUGS OF DISABLED PHENOLES | |
| EP0384370B1 (en) | Substituted pyrimidine derivatives, process for their preparation, and their use as tool | |
| EP0003056B1 (en) | N-substituted omega-aminoalkanoyl-omega-aminoalkanecarboxylic acids, their application and process for their preparation, and medicines containing these compounds | |
| DE3019221A1 (en) | ALKYL KETOHEXOPYRANOSIDE DERIVATIVES | |
| DE2802630A1 (en) | 6-ETHOXY-1,2-DIHYDRO-2,2,4-TRIMETHYLCHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE2455353C3 (en) | Substituted α-aminooxycarboxylic acid hydrazide derivatives and their acid addition salts and their use and processes for preparing the same | |
| DE3044740A1 (en) | NUCLEOSIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS | |
| DE3010153A1 (en) | N,N'-BIS-(2,3-DIHYDROXYPROPYL)-2,4,6-TRIJODO-5-(2-KETO-L-GULONAMIDO)-ISOPHTHALAMIDE | |
| DE2119964C3 (en) | Methyl N (N5 methyl N1 nitroso carbamoyiyD glycosaminide and processes for its production | |
| DE4344464A1 (en) | Cascade polymers with iodine aromatics | |
| DE202022104249U1 (en) | 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative | |
| DE2723051A1 (en) | N- (ACYL) -P-AMINO-N '- (MONOSUBSTIT.) - BENZAMIDE AND THESE MEDICINAL PRODUCTS | |
| EP0349609A1 (en) | Aminoacid esters, process for their manufacture and their use | |
| DE2500802C2 (en) | Mixtures of salts of α-N-acetyl-L-asparagyl-L-glutamic acid and β-N-acetyl-L-asparagyl-L-glutamic acid, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these mixtures | |
| DE2557145B2 (en) | Tyrosine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2618936C3 (en) | N-acyl-glutamine, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE3105111C2 (en) | ||
| DE2817923C2 (en) | Septacidin compounds and drugs containing them | |
| EP2497765B1 (en) | Process for preparing creatine amides | |
| DE2029305A1 (en) | 1,4 dialkyl 3,6 diphenylepi (thia, dithia or -tetrathia) 2,5 piperazinedione | |
| DE2901667A1 (en) | PHARMACEUTICAL USE OF DIPEPTIDES | |
| DE1957769C3 (en) | 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazine derivatives, processes for their preparation and medicinal preparations containing these compounds | |
| EP2776017B1 (en) | Gold compounds having alkynyl ligands and therapeutic use thereof | |
| DE3218822A1 (en) | ISOPRENYLAMINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITION SALTS | |
| DE3241199C2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R207 | Utility model specification | ||
| R082 | Change of representative |
Representative=s name: LIPPERT STACHOW PATENTANWAELTE RECHTSANWAELTE , DE |