DE202017104701U1 - Cineolhaltige Zusammensetzung für die Behandlung von nasalen Erkrankungen - Google Patents

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Abstract

Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP),wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoff, Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, enthält undwobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende Erkrankung ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das technische bzw. medizinische Gebiet der Behandlung bzw. Therapie von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, bzw. ein Arzneimittel zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, bzw. eine entsprechende Verwendung dieser Zusammensetzung bzw. dieses Arzneimittels für den angeführten prophylaktischen bzw. therapeutischen Zweck.
  • Zudem betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von einer Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, enthaltenden Zusammensetzung bzw. eines diesbezüglichen Arzneimittels zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, sowie Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, als diesbezüglicher pharmazeutischer Wirkstoff.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Wirkstoffkombination, insbesondere in Form eines Kit (Kit-of-Parts), zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, bzw. ein diesbezügliches Kit zur Verwendung zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.
  • Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verringerung bzw. Regulation der Aktivität eines Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, insbesondere mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), insbesondere zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.
  • In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung auch Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, insbesondere mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden bzw. hiermit einhergehenden Erkrankungen, wobei es sich hierbei insbesondere um Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere um chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, handelt.
  • Die Rhinosinusitis (medizinisch und synonym auch als Rhinosinusitis with Nasal Polyps bzw. RSwNP bezeichnet) mit Nasenpolypen bzw. die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (medizinisch und synonym auch als Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps bzw. CRSwNP bezeichnet) stellt eine eigenständige Erkrankung mit einem komplexen Krankheitsbild dar. Eine Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bzw. die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen stellt dabei eine Untergruppe der Rhinosinusitis (RS) im Allgemeinen bzw. der chronischen Rhinosinusitis (CRS) im Speziellen dar, wobei die RSwNP bzw. die CRSwNP durch das Auftreten von Nasenpolypen gekennzeichnet ist.
  • Die Definition bzw. die Diagnose einer Rhinosinusitis der vorgenannten Art kann sich dabei sowohl auf klinische als auch auf bildgebende bzw. endoskopische Parameter stützen, wobei die klinischen Zeichen einer entzündlichen Veränderung der Nasenhaupthöhlen und der Nasennebenhöhlen nasale Obstruktion und einer anteriore oder posteriore Rhinorrhoe sind. Weiterhin geht eine Rhinosinusitis der vorgenannten Art auch mit mitunter massiv auftretenden nasalen Polypen (medizinisch und synonym auch als Polyposis nasi et sinuum oder verkürzt nur als Polyposis nasi bezeichnet) einher, welche beispielsweise mittels einer Endoskopie manifestiert werden können. Eine chronische Rhinosinusitis liegt insbesondere bei einer Persistenz der Symptome über einen Zeitraum von mindestens zwölf Wochen vor.
  • Insbesondere die chronische Rhinosinusitis stellt dabei ein erhebliches Gesundheitsproblem dar, wobei neuere Daten zeigen, dass etwa 5 % bis 15 % der Bevölkerung in Europa und den USA von einer chronischen Rhinosinusitis betroffen sind.
  • Was die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP) bzw. die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bzw. CRSwNP anbelangt, so geht diese insbesondere mit einem entzündlichen Zustand der Nasen- und Nasennebenhöhlen einher, welcher bei CRSwNP chronisch ist und welcher insbesondere durch traubenförmige bzw. polypöse Strukturen insbesondere in der oberen Nasenhöhle gekennzeichnet ist. Dabei sind typische histologische Merkmale der zugrundeliegenden und mit der Erkrankung einhergehenden Nasenpolypen das Vorliegen dichter entzündlicher Infiltrate, von losem fibrösem Bindegewebe mit erheblichem Gewebsödem und einer verdickten Basalmembran, die meist von respiratorischem pseudostratifiziertem Epithel bedeckt ist.
  • Die mit einer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP) bzw. einer chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) einhergehenden Nasenpolypen stellen dabei im Allgemeinen weiche und darüber hinaus generell gutartige bzw. benigne Wucherungen der Nasenschleimhaut dar, welche teilweise bis in die Nasenhöhlen hineinragen können. Nasenpolypen sprießen dabei sozusagen aus der Nasenschleimhaut der Nase, mit welcher sie über eine Art Stiel verbunden sind. Manche Nasenpolypen sind nur wenige Millimeter groß und stören nicht bzw. kaum, wohingegen andere zu ausgedehnten Gebilden heranwachsen können, welche dann sogar die Nasenräume verlegen können. Da dies nicht zuletzt die Nasenatmung einschränkt, kann die zugrundeliegende Erkrankung einer insbesondere chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen auch von daher sehr belastend sein und die Lebensqualität enorm einschränken.
  • Bei den bei einer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bzw. RSwNP chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bzw. CRSwNP vorliegenden Nasenpolypen handelt es sich aus pathophysiologischer Sicht im Allgemeinen um blass-grau gestielte Ausstülpungen von chronisch entzündeter und ödematöser Schleimhaut in der Nasenhöhle, welche überwiegend aus dem Siebbeinbereich, mittleren Nasengang und der mittleren Nasenmuschel imponieren. Insbesondere handelt es sich um benigne Wucherungen, welche von einer anhaltend entzündeten Nasenschleimhaut, wie sie bei einer insbesondere chronischen Rhinosinusitis vorliegt, ausgehen. Die in Rede stehenden Ausstülpungen bestehen im Allgemeinen aus Schleimhaut, welche insbesondere aus den Siebbeinzellen oder aus den Kieferhöhlen stammt. Mikroskopisch sind Flüssigkeitseinlagerungen und körpereigene Entzündungszellen zu beobachten. Als Ursprungslokalisation konnte die Schleimhaut der mittleren Nasenmuscheln sowie des mittleren Nasengangs identifiziert werden. Im Allgemeinen ist der Bereich der unteren Nasenmuschel nicht von einer Polypenbildung betroffen. Nasenpolypen sind im Allgemeinen histologisch durch Ödem oder Fibrose, eine verminderte Fakularisation sowie eine verminderte Anzahl der Drüsen- und Nervenendigungen bei oftmals geschädigtem Epithel gekennzeichnet. Bei der histologischen Aufarbeitung von Nasenpolypen lässt sich eine grobe Trennung in eosinophile Polypen, welche etwa 65 bis 90 % der Fälle des Krankenguts entsprechend, und neutrophile Polypen beschreiben. Der vermehrten Gewebseosinophilie liegt dabei insbesondere eine gesteigerte transendotheliale Migration und eine Inhibierung des programmierten Zelltods bzw. Apoptose in Eosinophilen zugrunde.
  • Der genaue Entstehungsmechanismus von Nasenpolypen, wie sie maßgeblich mit einer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP) bzw. einer chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bzw. CRSwNP einhergehen, ist im Detail noch unbekannt. Im Allgemeinen wächst ein Nasenpolyp meist aus einer der Nasennebenhöhlen heraus in die Nasenhaupthöhle. Hauptsächlich entstehen die Nasenpolypen in der Kieferhöhle (Sinus maxillaris) oder den Siebbeinzellen (Cellulae ethmoidales). Sie treten aus den Ausführungsgängen aus und liegen meistens im mittleren Nasengang unter der mittleren Nasenmuschel.
  • Darüber hinaus können Nasenpolypen - abgesehen von der zuvor angeführten Behinderung bzw. Einschränkung der Nasenatmung - zudem auch zu einem Geruchssinnverlust und weiteren Erkrankungen der Nasennebenhöhlen führen. Denn Patienten, die unter einer insbesondere chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen leiden, sind darüber hinaus neben den mit den entzündlichen Prozessen einhergehenden Krankheitssymptomen bzw. gesundheitlichen Beeinträchtigungen oftmals auch von einer eingeschränkten Nasenatmung betroffen. Folglich bekommen derartige Patienten durch die Nase nicht ausreichend Luft und atmen dadurch öfter durch den Mund, was beispielsweise auch zu einem übermäßigen Schnarchen und damit einhergehenden Schlafstörungen führt, einhergehend mit einer Abnahme der Leistungsfähigkeit. Darüber hinaus wird die durch den Mund geatmete Luft nicht ausreichend gefiltert, so dass die allgemeine Infektionsgefahr erhöht ist. Nasenpolypen stellen eine benigne Neoplasie der Nasenschleimhaut dar, welche zu einer verringerten Atmungskapazität und einer reduzierten olfaktorischen Wahrnehmung führt.
  • Betroffene Patienten haben oftmals das Gefühl, ständig eine sogenannte „verstopfte“ Nase zu haben, was auch zu einer näselnden Stimme führen kann. Außerdem leiden diese Patienten häufig an wiederkehrenden bzw. dauerhaften Entzündungen der Nasennebenhöhlen (Sinusitis) und dumpfen Kopfschmerzen. Darüber hinaus kann das Riechvermögen eingeschränkt sein und dadurch auch der Geschmackssinn, was wiederum einen weiteren Verlust an Lebensqualität nach sich zieht. Zudem können Nasenpolypen insbesondere bei Kindern auch zu einer Mittelohrentzündung (Otitis media) als Schüdererkrankung führen.
  • Das aktuelle Modell der Pathogenese von Nasenpolypen, wie sie insbesondere mit einer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP) bzw. mit einer chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) einhergehen, umfasst maßgeblich vier Schritte, beginnend mit einem Defizit der nachfolgend von der Erkrankung betroffenen Person, was zu einer gestörten Freisetzung von Molekülen der angeborenen Abwehr des Patienten führt, worauf eine Kolonisierung durch Bakterien mit Verlust der natürlichen Barrierefunktion folgt. Die lokale Erhöhung der mit dem Pathogen assoziierten molekularen Muster und die antigengesteuerte Aktivierung des adaptiven Immunsystems (Superantigen-Effekt) erzeugen eine entzündliche lokale Mikroumgebung, die per se die Entstehung von Entzündungen und Autoimmunität vorantreibt. Die Pathogenese von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP) bzw. chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) sowie die Hintergründe ihrer proliferativen gutartigen und rezidivierenden Natur sind jedoch noch nicht vollumfänglich erforscht.
  • Für die Einzelheiten zu dem Krankheitsbild der Rhinosinusitis kann beispielsweise verwiesen auf Pschyrembel, Medizinisches Wörterbuch, 257. Auflage (1993) sowie 267. Auflage (2014), Verlag Walter de Gruyter, Stichwort „Sinusitis“ mit den diesbezüglichen Ausführungen zu der Erkrankung der Rhinosinusitis.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu dem Krankheitsbild der Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) kann zudem beispielsweise auch verwiesen werden auf Pschyrembel, Medizinisches Wörterbuch, 257. Auflage (1993) sowie 267. Auflage (2017), Verlag Walter de Gruyter, Stichworte „Nasenpolypen“ und „Polyposis nasi“, sowie auf Roche Lexikon Medizin, 3. Auflage, 1993, Urban & Schwarzenberg Verlag, Stichworte „Nasenpolyp“ und „Polyposis“.
  • Eine Behandlung einer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP) bzw. einer chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) fokussiert insbesondere auf eine Therapierung der damit einhergehenden Nasenpolypen.
  • Die im Stand der Technik bekannten Therapieansätze sind jedoch oftmals diffizil und im Allgemeinen wenig effizient, insbesondere auch aufgrund der hohen Rezidivraten. Zudem sind die im Stand der Technik bekannten Therapieansätze für die betroffenen Patienten meist mit unerwünschten Nebenwirkungen und Unannehmlichkeiten verbunden.
  • Je nachdem, wie stark die Beschwerden durch die Nasenpolypen sind, wird entweder eine konservative, insbesondere medikamentöse Therapie oder eine operative Behandlung der Nasenpolypen durchgeführt.
  • Da Nasenpolypen langsam wachsen, gewöhnen sich Patienten oft an die Symptome und suchen in der Regel erst zu einem relativ späten Zeitpunkt ärztliche Hilfe auf. Mit den herkömmlichen Therapieformen können zwar die akuten Beschwerden gelindert werden.
  • So kann beispielweise eine operative Entfernung der Nasenpolypen häufig schnell die akuten Beschwerden bessern; dennoch bilden sich bei etwa 75 % der auf diese Weise behandelten Patienten in den ersten Jahren nach der Entfernung erneut Nasenpolypen. Deshalb ist es im Stand der Technik vorgesehen, auch nach einer Nasenpolypenoperation langandauernd Kortikosteroide topisch (z. B. als kortisonhaltige Nasensprays) oder aber auch systemisch anzuwenden (einhergehend mit einer Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen), um zu verhindern, dass erneut Polypen in der Nase auftreten (was aber oftmals nicht erreicht wird).
  • Gering ausgeprägte Erkrankungen können dagegen zunächst konservativ durch topische und/oder systemische Verabreichung von Kortikosteroiden bzw. Glukokortikoiden behandelt werden. Kortikosteroide bzw. Glukokortikoide wirken entzündungshemmend und lindern auf diese Weise die Entzündungsreaktionen, zu denen auch das Anschwellen der Nasenschleimhaut zählt. Bei einer solchen Kortikosteroidtherapie sind die Kortikosteroide regelmäßig über mehrere Monate hinweg anzuwenden. Häufig bessern sich die Symptome erst nach einigen Wochen der Anwendung.
  • Insbesondere die mit einer Eosinophilie einhergehenden Nasenpolypen zeichnen sich durch eine schwere Entzündungsreaktion aus, welche durch Zytokine (wie IL-5) und Chemokine (wie Eotaxin und RANTES) gekennzeichnet ist. Kortikosteroide wirken typischerweise besonders bei eosinophile-assoziierten Entzündungen, weswegen der Parameter „Eosinophilie“ häufig als Indikator für den Einsatz dieser Arzneimittel bezeichnet wird. So konnte belegt werden, dass Steroide die Apoptose dieser Entzündungszellen induzieren, wobei die Stärke des supprimierenden Effektes auf die IL-5 Produktion aus T-Zellen ein entscheidender Parameter sein dürfte. Die symptomatische Therapie bei Nasenpolypen konnte bereits durch Studien mit den ersten topisch zu verabreichenden Kortikosteroiden etabliert werden. In den letzten Jahren wurden die klinischen Beobachtungen zunehmend durch objektive Parameter gestützt (Rhinomanometrie, Rhinometrie, Peak Nasal Inspiratory Flow PNIF, Magnetresonanz-Tomographie). Auch die Rezidivraten bzw. der Zeitpunkt der Rezidive nach Operation konnten in einigen Studien verbessert bzw. herausgezögert werden, wobei jedoch die Untersuchungen allerdings über den Zeitraum eines Jahres nicht hinausgehen. Die in den Studien eingesetzte Dosierung der topischen Steroide liegt häufig über der für die allergische Rhinitis empfohlenen Dosierung.
  • Zumeist ist jedoch eine chirurgische Therapie (z. B. eine Infundibulotomie) erforderlich, um die Nasenatmungsbehinderung und den Geruchsverlust wirksam zu behandeln. Derartige Operationen werden insbesondere endonasal und bevorzugt minimal-invasiv durchgeführt und können Heilungsraten von bis zu etwa 50 % und eine Beschwerdebesserung in bis zu etwa 90 % der Fälle bringen. Neben der Entfernung der Nasenpolypen werden üblicherweise zusätzlich auch die Ausführungsgänge der Nasennebenhöhlen erweitert, so dass diese besser belüftet werden und sich weniger leicht entzünden sollen. Da aber Nasenpolypen und chronisch-polypöse Nebenhöhlenerkrankungen zu Rezidiven neigen, sind im Krankheitsverlauf oftmals mehrere Operationen erforderlich. Derartige minimalinvasive Nebenhöhlenoperationen zählen zu den anspruchsvollen Eingriffen im HNO-Bereich und sind für die betroffenen Patienten vielfach mit einem mehrtägigen Krankenhausaufenthalt und mit intensiver Nachbehandlung verbunden, welche insbesondere den Einsatz von topischen Kortikosteroiden über mehrere Monate als Behandlungsversuch zur Rezidivprophylaxe umfasst. Unter einer mehrmonatigen postoperativen Steroidtherapie scheint es auch zu einer verbesserten Wundheilung nach einer chirurgischen Therapie zu kommen; kontrollierte Untersuchungen zur Wundheilung nach Sinusoperationen liegen jedoch nicht vor.
  • Für weitergehende Einzelheiten zur Therapie von Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) kann beispielsweise auch verwiesen werden auf die relevanten Leitlinien „Rhinosinusitis“ und „Diagnose und Therapie der Sinusitis und Polyposis nasi“ der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie.
  • Die Therapiekonzepte des Standes der Technik greifen also entweder auf operative Methoden zur Entfernung der mit RSwNP bzw. CSwNP einhergehenden Nasenpolypen und/oder kortikosteroidbasierte konservative Therapiekonzepte zurück, wobei diese Methoden des Standes der Technik mit erheblichen Unannehmlichkeiten und Nebenwirkungen für die betroffenen Patienten verbunden sind. Insbesondere kann mit den Therapiekonzepten des Standes der Technik oftmals eine Rezidivierung der Nasenpolypen, insbesondere auch nach postoperativen Zuständen, nicht in effizienter Weise verhindert werden, so dass betroffene Patienten sich mehrmals operativen Eingriffen rezidivierender Nasenpolypen unterziehen müssen. Zudem sind konservative Therapiekonzepte auf Basis von Kortikosteroiden, insbesondere bei postoperativen Zuständen, gerade bei der Behandlung von Kindern, insbesondere Kleinkindern, wegen des nicht unerheblichen Nebenwirkungsprofils dieser Wirkstoffe unerwünscht.
  • Vor diesem Hintergrund besteht daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein neuartiges Therapiekonzept für die prophylaktische bzw. therapeutische Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), insbesondere auf Basis einer diesbezüglichen Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutischen Zusammensetzung, bereitzustellen, wobei die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermieden oder aber zumindest abgeschwächt werden sollen.
  • Darüber hinaus besteht eine wiederum weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung auch darin, ein entsprechendes Therapiekonzept, insbesondere auf Basis einer diesbezüglichen Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutischen Zusammensetzung, bereitzustellen, welches bzw. welche eine hohe Wirkeffizienz bei gleichzeitig guter Verträglichkeit im Rahmen der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), aufweist.
  • Insbesondere soll das erfindungsgemäß bereitgestellte Therapiekonzept bzw. die diesbezügliche Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, gegenüber herkömmlichen Therapiemethoden mit weniger Nebenwirkungen und/oder Unannehmlichkeiten für die betroffenen Patienten verbunden sein bzw. eine zumindest vergleichbare, bevorzugt sogar verbesserte Wirkeffizienz bereitstellen.
  • Zur Lösung der zuvor geschilderten Aufgabe schlägt die vorliegende Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine cineolhaltige Zusammensetzung, insbesondere eine cineolhaltige pharmazeutische Zusammensetzung, nach Anspruch 1 vor; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind Gegenstand der diesbezüglichen Neben- und Unteransprüche.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung - Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), gemäß dem diesbezüglichen Anspruch (Anspruch 33); weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs (Anspruch 40).
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung einer Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, als pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutischen Zusammensetzung, gemäß dem diesbezüglichen Anspruch (Anspruch 34); weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs (Anspruch 40).
  • Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung von Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, als pharmazeutischer Wirkstoff zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), gemäß dem diesbezüglichen Anspruch (Anspruch 35); weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs (Anspruch 40).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gleichermaßen - gemäß einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung - ein Arzneimittel zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), gemäß dem diesbezüglichen Anspruch (Anspruch 36); weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs (Anspruch 40).
  • Ebenfalls betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem weiteren sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine Wirkstoffkombination, insbesondere in Form eines Kit (Kit-off-parts), zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP) bzw. zur diesbezüglichen Verwendung gemäß dem entsprechenden Anspruch (Anspruch 37); weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs (Anspruch 40).
  • Was die vorgenannten Aspekte der vorliegenden Erfindung anbelangt, so stellt die diesbezüglich angeführte Erkrankung der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, insbesondere mit mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise mit der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erfindung dar. Diesbezüglich fokussiert die vorliegende Erfindung in entsprechender Weise auf eine Beeinflussung, wie nachfolgend angeführt, der des angeführten NO-Metabolismus bzw. der zugrundeliegenden Proteine bzw. Enzyme.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in diesem Zusammenhang ebenfalls - gemäß einem wiederum weiteren, siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung - Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung (Inhibition), der Aktivitäten mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), gemäß dem diesezüglichen Anspruch (Anspruch 38); weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs (Anspruch 40).
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem nochmals weiteren, achten Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit einem einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden bzw. hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten bzw. begünstigten Erkrankungen, insbesondere von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), gemäß dem diesbezüglichen Anspruch (Anspruch 39); weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs (Anspruch 40).
  • Es versteht sich bei den nachfolgenden Ausführungen von selbst, dass Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt sind, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer gesonderten Erwähnung bedarf.
  • Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Angaben, insbesondere Mengenangaben, ist weiterhin zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass sie sich in der Summe unter Einbeziehung aller Komponenten bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets zu 100 % bzw. 100 Gew.-% ergänzen bzw. addieren; dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst.
  • Im Übrigen gilt, dass der Fachmann - anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt - von den nachfolgend angeführten Gewichts-, Mengen- und Bereichsangaben abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.
  • Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Werte- bzw. Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten bzw. standardisierten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder andernfalls mit dem Fachmann auf diesem Gebiet an sich geläufigen Bestimmungs- bzw. Messmethoden ermittelt bzw. bestimmt werden können.
  • Darüber hinaus ist der Begriff des Arzneimittels bzw. Medikaments (synonym auch „Pharmazeutikum“), wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sehr umfänglich bzw. breit zu verstehen und umfasst nicht nur Arzneimittel bzw. Pharmazeutika als solche (d. h. in arzneimittelrechtlicher Hinsicht), sondern vor allem auch sogenannte Medizinprodukte und darüber hinaus aber auch Homöopathika und Nahrungsergänzungsmittel sowie Kosmetika und Gebrauchsgegenstände. Mit anderen Worten kann also die erfindungsgemäße Zusammensetzung in nicht beschränkender Weise in Form eines Arzneimittels (Pharmazeutikums), Medizinprodukts, Homöopathikums, Nahrungsergänzungsmittels, Kosmetikums oder in Form eines Gebrauchsgegenstands vorliegen.
  • Dies vorausgeschickt, wird die vorliegende Erfindung nunmehr nachfolgend im Detail erläutert.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP),
    wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoff, Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, enthält und
    wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende Erkrankung ist.
  • Die vorliegende Erfindung bzw. das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Therapiekonzept zur Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP) ist mit einer Vielzahl von Vorteilen und Besonderheiten verbunden, welche nachfolgend - in nicht beschränkender, kein Anspruch auf Vollständigkeit erhebender Weise - ausgeführt sind:
  • Die vorliegende Erfindung fokussiert auf eine eigenständige Erkrankung in Form der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP) bzw. der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), bei welcher nämlich ein chronisch entzündlicher Zustand der Nasen- und Nasennebenhöhlen vorliegt, welcher mit der Ausbildung von Nasenpolypen in Form traubenförmiger Strukturen in der oberen Nasenhöhle einhergeht, wobei diesbezüglich auch eine spezielle Pathogenese vorliegt, wie vorliegend angeführt. RSwNP bzw. CRwNP geht auch von daher mit einem eigenständigen bzw. charakteristischen pathologischen Erscheinungsbild sowie einer speziellen Pathogenese einher, welche sie von anderen Erkrankungen unterscheidet.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dabei erstmals ein neuartiges Therapiekonzept für die prophylaktische bzw. therapeutische Behandlung der eigenständigen und von anderen Erkrankungen der Nase bzw. der Nasennebenhöhlen abgrenzbaren Erkrankung der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), bereitgestellt, mit welchem die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitergehend vermieden oder aber wenigstens abgeschwächt werden können.
  • In diesem Zusammenhang verhält es sich vorliegend insbesondere derart, dass die in Rede stehende Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bzw. die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen eine solche Erkrankung ist, welche auch mit einem insbesondere körpereigenen bzw. physiologischen Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus bzw. einer diesbezüglichen insbesondere körpereigenen bzw. physiologischen Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang steht bzw. hiermit einhergeht bzw. hiervon beeinflusst wird, und zwar insbesondere dahingehend, dass bei Vorliegen der Erkrankung - wie seitens der Anmelderin in völlig überraschender Weise gefunden - der angeführte Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus bzw. die Aktivität der entsprechenden Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), erhöht ist bzw. diesbezüglich eine Desregulation vorliegt, so dass in diesem Zusammenhang im pathologischen Zustand eine insbesondere erhöhte Heraufregulation vorliegt, und zwar insbesondere in dem zugrundeliegenden Polypengewebe bzw. in polypösem Gewebe. Diesbezüglich hat die Anmelderin gleichermaßen gefunden, dass die Erhöhung des Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus bzw. die erhöhte Aktivität der entsprechenden Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), lokaler bzw. gewebespezifischer Natur ist bzw. lokal bzw. gewebespezifisch auftritt, und zwar insbesondere in den mit RSwNP bzw. CRSwNP einhergehenden Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) bzw. in dem den Nasenpolypen zugrundeliegenden Gewebe, so dass diesbezüglich eine lokale (Über-)Produktion von NO vorliegt, was wiederum insbebesondere mit lokalen entzündlichen bzw. die Erkrankung modulierenden Effekten einhergehen kann. Die vorliegende Erfindung stellt dabei insbesondere auf eine Normalisierung bzw. Verringerung (und somit auf eine Herabregulation bzw. Hemmung) des NO-Metabolismus bzw. der diesbezüglichen NOS, insbesondere eNOS, ab, und zwar infolge der speziellen pharmakologischen Wirkung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, wie seitens der Anmelderin vorliegend erstmals beschrieben. Dabei kann die Normalisierung bzw. Verringerung gleichermaßen und insbesondere auf lokaler Ebene stattfinden. Erfindungsgemäß wir somit auf Basis der Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, auf eine zweckgerichtete, insbesondere lokale Normalisierung bzw. Herabregulation bzw. Hemmung der Aktivität eine NO-Metabolismus, insbesondere einer NOS, insbesondere eNOS, abgestellt.
  • Dabei ist auch beachtlich, dass Stickstoffmonoxid (NO) als bioaktives Molekül im Rahmen einer destruktiven Wirkung lokale entzündliche Prozesse induzieren bzw. diese verstärken kann.
  • Erfindungsgemäß kann dabei der Ausdruck, wonach die zugrundeliegende RSwNP bzw. CRSwNP eine mit der Aktivität bzw. Regulation eines NO-Metabolismus, insbesondere mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende bzw. hiermit einhergehende Erkrankung ist, sehr breit zu verstanden werden. Insbesondere kann der in Rede stehende Ausdruck dahingehend verstanden werden, dass die Erkrankung von der Aktivität bzw. Regulation des angeführten NO-Metabolismus bzw. NOS, insbesondere eNOS, beeinflusst wird bzw. hiermit einhergeht bzw. dass bei erhöhter (lokaler) Aktivität bzw. Regulation des angeführten NO-Metabolismus bzw. NOS, insbesondere eNOS, die Krankheit hervorgerufen bzw. induziert und/oder zumindest begünstigt bzw. zumindest aufrechterhalten oder aber verstärkt wird.
  • Mit anderen Worten hat die Anmelderin erstmalig und in völlig überraschender Weise gefunden, dass RSwNP bzw. RCSwNP durch einen NO-Metabolismus bzw. durch eine Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere durch die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), beeinflusst wird bzw. die Erkrankung mit einer Veränderung, insbesondere Erhöhung der Aktivität bzw. Regulation, des in Rede stehenden NO-Metabolismus bzw. von NOS, insbesondere eNOS, einhergeht, was wiederum die pathologische Situation weiter verschlechtern kann. Folglich stellt die in Rede stehende Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthose (eNOS) bzw. der hiermit einhergehende physiologische NO-Metabolismus bzw. NO-Signalweg ein entsprechendes pharmakologisches Ziel bzw. einen entsprechenden pharmakologisches Ansatzpunkt zur Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung dar. Hierzu ist es gleichermaßen völlig überraschend, dass Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, ein entsprechendes Wirkprofil aufweist und diesbezüglich als speziell wirkende pharmakologische Substanz bzw. Wirkstoff eingesetzt werden kann.
  • Diesbezüglich hat die Anmelderin gleichermaßen in völlig überraschender Weise gefunden, dass die zugrundeliegenden Erkrankungen insbesondere mit einer erhöhten Aktivität bzw. einer erhöhten Regulation, insbesondere mit einer Heraufregulation, der in Rede stehenden Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) bzw. des diesbezüglichen physiologischen Signalweges einhergeht, wie nachfolgend noch angeführt.
  • Der Begriff „Aktivität“ bzw. „Regulation“, wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielweise im Hinblick auf Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS), insbesondere die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), bzw. dem einhergehenden NO-Metabolismus verwendet wird, kann erfindungsgemäß breit verstanden werden. Insbesondere bezieht sich der Begriff auf die biologische Funktion und des zugrundeliegenden Biomoleküls und/oder dessen Steuerung, vorzugsweise im Hinblick auf seine Funktion als enzymatisch aktive Substanz insbesondere mit seiner Funktion als NO-Synthase und somit der (katalytischen) Herstellung von Stickstoffmonoxid (NO) und somit insbesondere im Hinblick auf seine Funktion in entsprechenden physiologischen Signalwegen oder dergleichen, wie dem in Rede stehenden NO-Metabolismus, insbesondere NO-Signalweg. Dabei geht eine erhöhte Aktivität bzw. eine erhöhte Regulation bzw. eine Aktivierung und/oder Heraufregulation insbesondere mit einer entsprechend erhöhten bzw. verstärkten biologischen Funktion (insbesondere in Bezug auf die zugrundeliegende Enzymaktivität mit der Produktion von NO bzw. die Aktivität im Rahmen des NO-Metabolismus bzw. NO-Signalweges) einher. Entsprechend geht eine Hemmung (Inhibierung) bzw. Suppression bzw. Herabregulation, wie durch die Verabreichung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, hervorgerufen, insbesondere mit einer verringerten bzw. normalisierten Funktion einher. In diesem Zusammenhang ist eine erhöhte Aktivität bzw. eine erhöhte Regulation bzw. eine Heraufregulation im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere derart zu verstehen, dass diesbezüglich eine gegenüber dem nicht pathologischen bzw. gesunden Zustand gesteigerte Aktivität bzw. Regulation vorliegt, insbesondere wobei sich die erhöhte Aktivität auch auf einen Vergleich von von der Erkrankung betroffenem Gewebe, wie mit der Erkrankung einhergehenden Nasenpolypen bzw. polypösem Gewebe, einerseits mit nicht von der Erkrankung betroffenem Gewebe, wie Gewebe der unteren Nasenmuschel oder dergleichen, andererseits beziehen kann.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Konzept stellt zusammenfassend und wie nachfolgend noch angeführt insbesondere darauf ab, die in Rede stehende Aktivität von NOS, insbesondere eNOS, zu verringern bzw. herabzuregulieren bzw. zu normalisieren, um hierdurch auch die Erkrankungssituation zu verbessern.
  • Denn die Anmelderin hat im Rahmen der vorliegenden Erfindung in überraschender Weise gleichermaßen gefunden, dass der NO-Metabolismus bzw. Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS), insbesondere die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, spielt, und zwar dahingehend, dass im Rahmen der Erkrankung eine Desregulation bzw. eine erhöhte Aktivität der in Rede stehenden Stickstoffmonoxid-Synthase vorliegt, und zwar insbesondere aufgrund einer erhöhten Phosphorylierung der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS). In diesem Zusammenhang konnte die Anmelderin gleichermaßen völlig überraschend zeigen, dass, wie nachfolgend angeführt, der pharmazeutische Wirkstoff Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, eine pharmakologische Wirkung insofern aufweist, als dieser imstande ist, die Aktivität der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) zu verringern bzw. herunter- bzw. herabzuregulieren, und zwar insbesondere im Hinblick auf eine durch Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, hervorgerufene bzw. hierdurch induzierte Verringerung der Phosphorylierung der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), und zwar insbesondere auch in dem von der Erkrankung betroffenen bzw. mit der Erkrankung einhergehendem Gewebe, wie insbesondere polypösem Gewebe.
  • Das Protein endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) gehört zur Enzymfamilie der NO-Synthasen. Es katalysiert die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) aus der Aminosäure L-Arginin und ist somit für den Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus von Relevanz. Im Menschen wird die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) vornehmlich in Endothelzellen gebildet, welche die innerste Zellschicht in Blut- und Lymphgefäßen darstellen. Stickstoffmonoxid (NO) und seine potentiell endogen produzierte Form als Endothelium-derivierter Faktor ist ein gasförmiges Molekül, welches als Mediator in entsprechenden Signalwegen des Organismus fungiert. NO spielt eine wichtige Rolle bei der physiologischen Regulierung des Herz-Kreislauf-Systems und hat physiologische Funktionen im Nerven- und Immunsystem, wie zum Beispiel bei den Abwehrmechanismen gegen Infektionskrankheiten und Tumoren. Die endothelialie Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) ist neben der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) und der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase (nNOS) die wichtigste Isoform zur Regulierung der Gefäßfunktion. Mehrere Stimuli können die Aktivität von eNOS und folglich die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) auf kalziumabhängige und -unabhängige Weise initiieren oder verstärken.
  • Die Phosphorylierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) spielt eine wichtige Rolle für die Aktivierung des Enzyms, da sie die aktive Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) erleichtert, wobei in diesem Zusammenhang die Position 1.177 mit der dortigen Aminosäure Serin (Ser-1177 bzw. Serin-1177) eine wichtige Aktivierungsstelle darstellt, an welcher das Protein phosphoryliert und hierdurch aktiviert werden kann.
  • Wie zuvor angeführt, konnte im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Rolle von Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), bei der Pathogenese von Nasenpolypen und der diesbezüglich völlig überraschende Einfluss von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, auf die Aktivität von Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), gezeigt werden. In diesem Zusammenhang konnte die Anmelderin in völlig überraschender Weise auch zeigen, dass die Phosphorylierung der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), bei Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere lokal in den damit einhergehenden Nasenpolypen bzw. in polypösem Gewebe und insbesondere im Vergleich zum nicht von der Erkrankung betroffenen Gewebe der unteren Nasenmuschel signifikant erhöht ist, was im pathologischen Zustand zu einer insbesondere lokal erhöhten (enzymatischen) Aktivität des zugrundeliegenden Proteins führt, insbesondere im Hinblick auf seine Funktion als NO-Synthase, was wiederum zu einem erhöhten (lokalen) NO-Metabolismus mit einer entsprechenden Aktivierung von NO-Signalwegen führt.
  • Die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) erhöht die Durchlässigkeit des Gefäßendothels und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Durchblutung, der nasalen Sekretion und der Zilienbewegung. Die erhöhte Phosphorylierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase und die damit einhergehende (Protein-)Aktivität können - ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - in Patienten mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen eine verstärkte bzw. übermäßige Gefäßdurchlässigkeit zur Folge haben, was mit Ödemen und verstärkten Entzündungsreaktionen verbunden sein kann.
  • In diesem Zusammenhang konnte die Anmelderin zeigen, dass Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, die Aktivität der in Rede stehenden Stickstoffmonoxid-Synthase reduziert, und zwar insbesondere dahingehend, dass die Phosphorylierung der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), signifikant reduziert wird, und zwar an Serin-1177, was demnach eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, spielt. Denn - gleichermaßen ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - eine niedrigere Aktivität insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) ist mit einer verminderten Gefäßdurchlässigkeit verbunden, was die Ödembildung und die verstärkte Entzündung verhindern bzw. verringern kann.
  • Zusammenfassend ist somit im Rahmen der vorliegenden Erfindung erstmals gezeigt worden, dass insbesondere in Nasenpolypen von Patienten mit insbesondere chronischer Rhinosinusitis eine erhöhte Phosphorylierung von Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), zu beobachten ist, was insbesondere von Bedeutung für die Gefäßdurchlässigkeit und die verstärkte Entzündung bei der zugrundeliegenden Erkrankung ist. In diesem Zusammenhang kann zudem seitens der Anmelderin gezeigt werden, dass Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, sich signifikant auf die Aktivierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) bzw. deren Aktivierung auswirkt, was gleichermaßen von Bedeutung bei der Handhabung der der Erkrankung zugrundeliegenden verstärkten Entzündung und Ödembildung insbesondere durch eine Regulierung der Gefäßdurchlässigkeit ist.
  • Auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption kann somit insbesondere ein spezieller bzw. neuer Patientenkreis behandelt werden, welcher nämlich in spezieller Weise von einer RSwNP bzw. einer CRSwNP betroffen ist, wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende Erkrankung ist.
  • Vor diesem Hintergrund stellt die zweckgerichtete Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, wie erfindungsgemäß vorgesehen, einen neuen therapeutischen Ansatz bei Atemwegserkrankungen und insbesondere bei vorzugsweise chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen dar, wobei diesbezüglich auf Basis des erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffs auch eine phytotherapeutische Alternative bzw. eine auf einem Naturstoff / natürlichem Wirkstoff basierende Alternative beispielsweise zu Glukokortikosteroiden bereitgestellt werden kann, und dies auf Basis eines wirkeffizienten und nebenwirkungsarmen Therapiekonzepts. Denn bei dem erfindungsgemäß verwendeten und synonym als Eucalyptol bezeichneten Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, handelt es sich um ein natürliches Monoterpen.
  • Was den im Rahmen der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommenden natürlichen Wirkstoff Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, anbelangt, so ist diesbezüglich zudem Folgendes auszuführen:
  • 1,8-Cineol gehört zu den bicyclischen Epoxy-Monoterpenen, genauer gesagt zu den Limonenoxiden. Synonyme Bezeichnungen für 1,8-Cineol mit der chemischen Summenformel C10H18O sind Eucalyptol, Limonen-1,8-oxid, 1,8-Epoxy-p-menthan oder 1,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.2]octan. Es handelt sich um eine farblose Flüssigkeit mit würzigem, campherähnlichem Geruch mit einem Schmelzpunkt von +1,5 °C und einem Siedepunkt von 176 bis 177 °C, welche in Wasser unlöslich, aber mit den meisten organischen Lösemitteln mischbar ist. Natürlich kommt 1,8-Cineol als Hauptbestandteil des Eukalyptusöls (Eukalyptusöl enthält bis zu 85 Gew.-% 1,8-Cineol), aber auch in anderen Pflanzen vor, so z.B. in Minze, Heilsalbei, Thymian, Basilikum und im Teebaum. Da-rüber hinaus ist 1,8-Cineol beispielsweise in Niaouli-, Juniperus-, Piper-, Cannabis-, Kajeput-, Salbeiöl, Myrtenöl und anderen ätherischen Ölen enthalten. Als Reinstoff vorliegendes bzw. reines 1,8-Cineol, welches im Allgemeinen 99,6- bis 99,8-%ig ist, wird im Allgemeinen durch fraktionierte Destillation von Eukalyptusöl gewonnen. 1,8-Cineol wird im Stand der Technik insbesondere als Expektorans bei Bronchialkatarrhen und anderen Atemwegserkrankungen vorwiegend in der Veterinärmedizin, aber darüber hinaus auch als Aromastoff in der Parfümindustrie angewendet. Darüber hinaus wird 1,8-Cineol in der Zahnmedizin bei der Revision von Wurzelfüllungen verwendet.
  • In pharmakologischer Hinsicht wirkt 1,8-Cineol in den oberen und unteren Atemwegen, insbesondere in der Lunge und den Nasennebenhöhlen, schleimlösend und bakterizid. Außerdem hemmt es bestimmte Neurotransmitter, welche z. B. für die Verengung von Bronchien verantwortlich sind (Bei chronischobstruktiven Lungenerkrankungen und Asthma bronchiale kann daher durch Gabe von reinem 1,8-Cineol die Lungenfunktion verbessert werden.). Aufgrund seiner kortikosteroidartigen Wirkung kann Cineol als Substitut zu oder in Co-Medikation mit Kortikosteroiden angewendet werden. 1,8-Cineol kann - wie nachfolgend noch ausgeführt - grundsätzlich sowohl topisch, z. B. (intra)nasal und/oder inhalativ, oder aber systemisch, insbesondere peroral (z. B. in Form von Kapseln), angewendet werden.
  • Als Wirkstoff besitzt 1,8-Cineol also schleimlösende wie entzündungshemmende Wirkungen. Bei systemischer Anwendung wird 1,8-Cineol leicht resorbiert und gelangt über die Blutbahn in den Atmungsorganen zur Wirkung. 1,8-Cineol kann auf diese Weise beispielsweise entzündliche Sekrete sowie zähen Schleim in den Luftwegen verflüssigen und entzündlichen Prozessen in den Atemwegen entgegenwirken. Im Bereich der oberen Luftwege schwinden die Behinderung der Nasenatmung bei Schnupfen und die Benommenheit des Kopfes.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu dem Wirkstoff 1,8-Cineol kann beispielsweise verwiesen werden auf Römpp Chemielexikon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 10. Auflage, Band 1, 1996, Seite 752, Stichwort: „Cineol“, sowie die dort referierte Literatur.
  • Die Anmelderin hat nunmehr überraschend herausgefunden, dass der Wirkstoff Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, einen wirksamen therapeutischen Ansatz bei der Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, darstellt, wobei Cineol als natürlicher Wirkstoff beispielsweise nicht die mit Kortikosteroiden verbundenen schwerwiegenden Nebenwirkungen aufweist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann das Cineol als Monotherapeutikum oder aber, beispielsweise bei der Behandlung schwerwiegenderer Fälle, auch in Kombination mit Kortikosteroiden eingesetzt werden, wobei durch die gemeinsame bzw. kombinierte Verwendung von Cineol deren Wirkung verstärkt wird bzw. deren Dosis nicht unerheblich reduziert werden kann, und dies bei gleicher Wirkeffizienz. Darüber hinaus kann der zugrundeliegende Wirkstoff auch im Rahmen der Behandlung von postoperativen Zuständen eingesetzt werden, wobei diesbezüglich die Rezidivrate verringert werden kann, wie nachfolgend noch angeführt.
  • Im Hinblick auf die vorliegende Erfindung ist auch zu berücksichtigen, dass der Wirkstoff Cineol topisch (z. B. intranasal) und/oder systemisch (z. B. peroral) verabreicht werden kann. Sowohl bei topischer Anwendung, bei welcher das Cineol im Allgemeinen unmittelbar auf die Nasenschleimhäute aufgebracht wird, als auch bei systemischer (z. B. peroraler) Anwendung kann dabei zudem das antiphlogistische, kortikosteroidartige Wirkprofil von Cineol zum Tragen kommen.
  • Das erfindungsgemäße Konzept eignet sich gleichermaßen zur Behandlung von rezidivierenden Formen der zugrundeliegenden Erkrankung, insbesondere im Hinblick auf mit der Erfindung einhergehenden Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum), welche bei der Anwendung herkömmlicher Therapiekonzepte bislang nicht bzw. nicht immer zufriedenstellend behandelt werden konnten.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Therapiekonzepts können somit zusammenfassend mit einem NO-Metabolismus, insbesondere mit der Aktivität bzw. Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende bzw. hiermit einhergehende Erkrankungen der vorgenannten Art therapiert werden. Insbesondere können im Rahmen der vorliegenden Erfindung Erkrankungen der vorgenannten Art therapiert werden, welche in Zusammenhang mit entsprechenden physiologischen Signalwegen bzw. Signaltransduktionswegen, an welchen die in Rede stehende Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), beteiligt ist, stehen bzw. hiermit einhergehen.
  • Insgesamt stellt die vorliegende Erfindung somit ein effizientes und flexibel einsetzbares Therapiekonzept bereit, welches auf einen therapeutischen Wirkstoff (nämlich Cineol, insbesondere 1,8-Cineol) zurückgreift, mit welchem keine nennenswerten unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind. Insbesondere kann das erfindungsgemäße Therapiekonzept in effizienter und flexibler Weise auch mit herkömmlichen Therapiekonzepten kombiniert werden; so kann beispielsweise das erfindungsgemäße Therapiekonzept nach einer chirurgischen Entfernung von Nasenpolypen bei den zugrundeliegenden Erkrankungen zur Verhinderung der Rezidivbildung eingesetzt werden, oder aber es kann das erfindungsgemäße Therapiekonzept mit herkömmlichen, systemisch und/oder topisch applizierten Kortikosteroiden kombiniert werden, insbesondere mit der Maßgabe, deren Wirkweise zu verstärken bzw. deren Dosis zu reduzieren und damit auch das Nebenwirkungsprofil dieser Kortikosteroide.
  • Überraschenderweise hat nunmehr die Anmelderin im Rahmen ihrer langjährigen wissenschaftlichen Studien somit eine weitere medizinische Indikation aufgefunden, welche mit dem naturbasierten Wirkstoff Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, in effizienter und nebenwirkungsfreier Weise therapiert werden kann, nämlich Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), und zwar auch was die Behandlung von rezidivierenden Formen insbesondere der mit der Erkrankung einhergehenden Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) anbelangt. Derartige Erkrankungsformen sind mit herkömmlichen Therapiemethoden bislang nicht zufriedenstellend therapierbar.
  • Im Folgenden wird auf weitere Besonderheiten und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Stellung genommen:
  • Im Allgemeinen verhält es sich erfindungsgemäß insbesondere derart, dass die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit der Desregulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende Erkrankung ist.
  • Was die zugrundeliegende Verwendung der Zusammensetzung anbelangt, so kann der Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus durch mindestens einen Stickstoffmonoxid (NO)-Signalweg, insbesondere Stickstoffmonoxid (NO)-Signaltransduktionsweg, gebildet sein bzw. diesen umfassen. Hierbei kann es sich beispielsweise um einen das von der Erkrankung betroffene Gewebe, insbesondere die mit der Erkrankung einhergehenden Nasenpolypen bzw. das diesbezügliche polypöse Gewebe, betreffenden Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus bzw. NO-Signalweg handeln. Beispielsweise kann es sich bei dem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus bzw. dem diesbezüglichen Signalweg um einen cGMP-abhängigen und/oder cGMP-unabhängigen Weg handeln.
  • Insbesondere kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus durch mindestens einen Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Signalweg bzw. Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Signaltransduktionsweg, vorzugsweise endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS)-Signalweg bzw. endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS)-Signaltransduktionsweg, gebildet sein oder diesen umfassen. Hierbei kann es sich insbesondere um solche Signalwege bzw. Signaltransduktionswege handeln, an welchen die in Rede stehende Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), beteiligt ist, insbesondere im Hinblick auf die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO).
  • Auch die vorgenannten Signalwege bzw. Signaltransduktionswege können dabei der Gestalt sein, dass diese insbesondere das von der Erkrankung betroffene Gewebe, insbesondere die mit der Erkrankung einhergehenden Nasenpolypen bzw. das diesbezügliche polypöse Gewebe, betreffen bzw. in dem in Rede stehenden Gewebe lokalisiert sind.
  • Erfindungsgemäß kann die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einer erhöhten Aktivität bzw. erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, des Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus in Zusammenhang stehende bzw. hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte bzw. begünstigte Erkrankung sein. Wie zuvor angeführt, kann die erhöhte Aktivität bzw. Regulation lokal begrenzt sein und insbesondere das von der Erkrankung betroffene Gewebe, insbesondere die mit der Erkrankung einhergehenden Nasenpolypen bzw. das diesbezügliche polypöse Gewebe, betreffen.
  • Zudem kann die Zusammensetzung nach der Erfindung bzw. das Cineol zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von mit dem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus in Zusammenhang stehenden bzw. hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten bzw. begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt werden. In diesem Zusammenhang kann der Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus bzw. die zugrundeliegenden Signalwege, insbesondere wie zuvor definiert, eine erhöhte Regulation, insbesondere Heraufregulation, aufweisen.
  • Was die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), weiterhin anbelangt, so kann diese eine mit einer erhöhten Aktivität bzw. erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende bzw. hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte bzw. begünstigte Erkrankung sein. Auch diesbezüglich kann eine lokale Erhöhung der diesbezüglichen Aktivität vorliegen, insbesondere im Hinblick auf das von der Erkrankung betroffene Gewebe, wie die mit der Erkrankung einhergehenden Nasenpolypen bzw. das diesbezügliche polypöse Gewebe.
  • Zudem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. das Cineol zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von mit einer erhöhten Aktivität bzw. erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden bzw. hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten bzw. begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt werden. Diesbezüglich kann auch auf obige Ausführungen verwiesen werden, insbesondere was das lokale Auftreten der zugrundeliegenden erhöhten Aktivität bzw. erhöhten Regulation anbelangt. Auch diesbezüglich kann es sich insbesondere um eine lokale Erhöhung der Phosphorylierung von NOS bzw. eNOS handeln, insbesondere im Hinblick auf das von der Erkrankung betroffene Gewebe, wie mit der Erkrankung einhergehende Nasenpolypen bzw. diesbezügliches polypöses Gewebe.
  • Insbesondere verhält es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung derart, dass die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einer erhöhten Phosphorylierung, vorzugsweise an Serin-1177, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende bzw. hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte bzw. begünstigten Erkrankung ist.
  • Insbesondere kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. das Cineol zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von mit einer erhöhten Phosphorylierung, vorzugsweise an Serin-1177, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden bzw. hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten bzw. begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung bzw. das Cineol zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von rezidivierenden Formen von in Verbindung mit der Rhinosinusitis (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis (CRSwNP), stehenden bzw. hiermit einhergehenden bzw. hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt wird. Wie zuvor angeführt, handelt es sich bei der zugrundeliegenden Erkrankung insbesondere um Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP) und insbesondere um eine chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP). In diesem Zusammenhang weist das erfindungsgemäß eingesetzte Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, auch eine Wirksamkeit gegenüber den der Erkrankung zugrundeliegenden bzw. damit einhergehenden Nasenpolypen auf. Insbesondere kann die Anwendung der erfindungsgemäß eingesetzten Wirksubstanz in Form von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, die zugrundeliegenden entzündlichen bzw. proliferativen Prozesse vermindern bzw. vermeiden, was zu einer weiterführenden Verbesserung des Krankheitszustands führt.
  • Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann die Zusammensetzung bzw. das Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Aktivität eines Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, insbesondere mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), insbesondere zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Phosphorylierung mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), vorzugsweise an Serin-1177, eingesetzt werden.
  • Insbesondere kann gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von postoperativen Zuständen eingesetzt werden.
  • In diesem Zusammenhang reduziert bzw. minimiert der Einsatz von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, im Rahmen des erfindungsgemäßen Therapiekonzepts auch die Bildung von Rezidiven in wirksamer Weise.
  • Weiterhin kann es gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung bzw. das Cineol zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum), insbesondere rezidivierenden Formen, nach vorangehender chirurgischer Entfernung der Nasenpolypen eingesetzt wird.
  • Gemäß einer wiederum weiteren Ausführungsform kann die Zusammensetzung nach der Erfindung bzw. das Cineol gleichermaßen zur Verringerung des Risikos oder Wahrscheinlichkeit der Rezidivbildung, insbesondere bei postoperativen Zuständen und/oder Zuständen nach vorangehender chirurgischer Entfernung der in Verbindung mit der Rhinosinusitis (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen, eingesetzt werden.
  • Insbesondere kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. das Cineol zur Rezidivprophylaxe, insbesondere bei postoperativen Zuständen bzw. Zuständen nach vorangehender chirurgischer Entfernung der in Verbindung mit der Rhinosinusitis (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis (CRSwNP), stehenden bzw. hiermit einhergehenden bzw. hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen, eingesetzt werden.
  • In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol auch zur Rezidivprophylaxe, insbesondere bei postoperativen Zuständen und/oder Zuständen nach vorangehender chirurgischer Entfernung der in Verbindung mit der Rhinosinusitis (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis (CRSwNP), stehenden bzw. hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen, eingesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol als Reinstoff, insbesondere frei von anderen Terpenen, enthält, vorzugsweise mit einer Reinheit von mindestens 95 Gew.-%, insbesondere mindestens 96 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 98 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 99,5 %, bezogen auf das Cineol.
  • Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung das Cineol als Reinstoff vorliegt bzw. eingesetzt wird bzw. wenn das Cineol frei von anderen Terpenen ist bzw. keine anderen Terpene enthält.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es somit bevorzugt, wenn das eingesetzte Cineol eine Reinheit von mindestens 95 Gew.-%, insbesondere mindestens 96 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 98 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 99,5 %, bezogen auf das Cineol, aufweist.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol als 1,8-Cineol bzw. liegt das Cineol als 1,8-Cineol vor.
  • Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann das Cineol in liposomenumgebener und/oder liposomal verpackter Form vorliegen. Hierdurch wird eine besondere Wirkeffizienz erreicht und das Cineol in besonderer Weise geschützt.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol als alleinigen Wirkstoff, insbesondere als alleinigen pharmazeutischen Wirkstoff, enthält bzw. wenn das Cineol als alleiniger Wirkstoff, insbesondere als alleiniger pharmazeutischer Wirkstoff, eingesetzt wird. Auf diese Weise können unerwünschte Neben- und Wechselwirkungen vermieden werden, wobei gleichzeitig eine hohe Wirkeffizienz des zugrundeliegenden Wirkstoffs vorliegt.
  • Gemäß einer wiederum besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann es gleichermaßen vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) enthält und/oder frei ist von nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) und/oder dass das Cineol ohne bzw. in Abwesenheit von nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) eingesetzt bzw. verabreicht wird. Auf diese Weise können unerwünschte NSAID-Nebenwirkungen und nicht vorhersehbare Wechselwirkungen mit dem Cineol vermieden werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es im Allgemeinen vorgesehen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen, enthält.
  • Die Menge an Cineol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann, insbesondere in Abhängigkeit von der Therapieform (z. B. topisch oder systemisch) und der Schwere und Eigenart der zu behandelnden Erkrankung, in weiten Grenzen variieren. Insbesondere kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol, bezogen auf die Zusammensetzung, in relativen Mengen im Bereich von 0,0001 bis 80 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 0,005 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 bis 55 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-%, enthält. Auf diese Weise werden eine gute Wirkeffizienz einerseits und eine gute Verträglichkeit andererseits gewährleistet. Dennoch kann es vorgesehen sein, von den genannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist; dies liegt im fachmännischen Ermessen in jedem Einzelfall.
  • Insbesondere kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol, bezogen auf die Zusammensetzung, in relativen Mengen von mindestens 0,0001 Gew.-%, insbesondere von mindestens 0,001 Gew.-%, vorzugsweise von mindestens 0,005 Gew.-%, bevorzugt von mindestens 0,01 Gew.-%, besonders bevorzugt von mindestens 0,05 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von mindestens 0,1 Gew.-%, enthält.
  • Weiterhin kann es erfindungsgemäß insbesondere vorgesehen sein, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol, bezogen auf die Zusammensetzung, in relativen Mengen von höchstens 80 Gew.-%, insbesondere von höchstens 75 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 70 Gew.-%, bevorzugt von höchstens 60 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 55 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 50 Gew.-%, enthält.
  • Üblicherweise ist es vorgesehen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cineol zusammen mit mindestens einem physiologisch unbedenklichen Träger (Exzipienten) enthält bzw. dass das Cineol zusammen mit mindestens einem physiologisch unbedenklichen Träger (Exzipienten) eingesetzt wird. Dabei können grundsätzlich alle physiologisch unbedenklichen Träger (Exzipienten) eingesetzt werden. Insbesondere ist es bevorzugt, wenn der eingesetzte Träger (Exzipient) mit 1,8-Cineol mischbar und/oder hierin löslich ist und/oder wenn der Träger (Exzipient) bei 20 °C und bei Atmosphärendruck im flüssigen oder festen Aggregatzustand vorliegt. Beispiele für mit 1,8-Cineol mischbaren und/oder hierin löslichen, insbesondere bei 20 °C und Atmosphärendruck flüssigen Trägern (Exzipienten) sind beispielsweise Verbindungen aus der Gruppe von fetten Ölen, bevorzugt Triglyceriden, besonders bevorzugt mittelkettigen Triglyceriden (Medium Chain Triglycerides, MCT), ganz besonders bevorzugt Triglyceriden mit C6-C12-Fettsäureresten.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung entweder topisch oder aber systemisch appliziert wird bzw. dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur topischen oder systemischen Applikation hergerichtet ist.
  • Mit anderen Worten bedeutet dies, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung das Cineol topisch oder systemisch appliziert wird bzw. das Cineol zur topischen oder systemischen Applikation hergerichtet ist.
  • Wie bereits zuvor ausgeführt, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. das Cineol im Rahmen der erfindungsgemäßen Therapie grundsätzlich topisch (z. B. intranasal und/oder inhalativ) und/oder topisch (z. B. systemisch) appliziert werden, und zwar in Abhängigkeit von der individuellen Therapie bzw. von der zu therapierenden Form, der Schwere der Erkrankung, dem jeweiligen Patienten etc. Hierdurch ist insbesondere eine hohe Wirkeffizienz im Hinblick auf die insbesondere lokal vorliegende erhöhte Aktivität von NOS bzw. eNOS insbesondere in Bezug auf das von der Erkrankung betroffene Gewebe, wie mit der Erkrankung einhergehende Nasenpolypen bzw. diesbezügliches polypöses Gewebe, gewährleistet.
  • Erfindungsgemäß ist es also vorgesehen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol topisch, insbesondere intranasal oder inhalativ, appliziert wird und/oder dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol zur topischen, insbesondere intranasalen oder inhalativen Applikation hergerichtet ist.
  • Im Fall der topischen Anwendung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol in Form einer intranasal zu verabreichenden Darreichungsform appliziert werden. Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol in einer intranasal zu verabreichenden Darreichungsform hergerichtet sein kann. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form von Nasensprays, Nasentropfen, Nasengelen, Nasensalben, Nasenspülungen, Nasencremes, Inhalaten oder dergleichen, bevorzugt Nasensprays, appliziert werden. Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol in Form von Nasensprays, Nasentropfen, Nasengelen, Nasensalben, Nasenspülungen, Nasencremes, Inhalaten oder dergleichen, bevorzugt Nasensprays, hergerichtet sein kann.
  • Gemäß einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung kann aber - wie zuvor ausgeführt - die Zusammensetzung und/oder das Cineol auch systemisch, insbesondere peroral oder parenteral (z. B. intravenös, intraarteriell, intramuskulär, subkutan etc.; beispielsweise in Form einer parenteralen Darreichungsform, wie Injektion, Infusion etc.), vorzugsweise peroral, appliziert werden. D. h. die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol können in diesem Fall zur systemischen, insbesondere peroralen oder parenteralen, vorzugsweise peroralen Applikation hergerichtet sein.
  • Dabei kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol insbesondere in Form einer peroral zu verabreichenden Darreichungsform appliziert werden, d. h. die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol können in diesem Fall in einer peroral zu verabreichenden Darreichungsform hergerichtet sein.
  • Bei dieser Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol insbesondere als magensaftresistente, aber dünndarmlösliche systemische Darreichungsform, bevorzugt als Kapsel, Dragee, Pille, Tablette oder dergleichen, appliziert werden, d. h. die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol können bei dieser Ausführungsform als magensaftresistente, aber dünndarmlösliche systemische Darreichungsform, bevorzugt als Kapsel, Dragee, Pille, Tablette oder dergleichen, hergerichtet sein. Des Weiteren kann bei dieser Ausführungsform die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol insbesondere auch als Injektion, Infusion oder dergleichen hergerichtet sein.
  • Insbesondere in Abhängigkeit von der Art der Darreichung (d. h. systemisch und/oder topisch) und der Schwere und Eigenart der zu behandelnden Erkrankung sowie weiterer therapeutischer Faktoren und Gegebenheiten kann die Tagesdosis des applizierten Cineols in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann das Cineol mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 1 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 10 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 1.500 mg/diem, verabreicht werden. Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Verabreichung mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 1 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 10 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 1.500 mg/diem, hergerichtet sein kann. Dennoch kann es grundsätzlich vorgesehen sein, von den genannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist. Dies liegt im Ermessen des Fachmanns in jedem Einzelfall.
  • Bei systemischer Anwendung können die eingesetzten Mengen an Cineol gleichermaßen in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann es vorgesehen sein, dass das Cineol systemisch mit einer Tagesdosis im Bereich von 10 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 50 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 150 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 1.500 mg/diem, verabreicht wird und/oder dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Verabreichung mit einer Tagesdosis im Bereich von 10 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 50 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 150 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 1.500 mg/diem, hergerichtet sein kann. Grundsätzlich kann es jedoch vorgesehen sein, von den genannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist (was im Ermessen des Fachmanns in jedem Einzelfall liegt).
  • Auch bei topischer Anwendung können die eingesetzten Cineoldosen in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann bei topischer Anwendung vorgesehen sein, dass das Cineol topisch mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 2.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 1.500 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1.000 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 2 bis 1.500 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 1.000 mg/diem, verabreicht wird bzw. dass die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Verabreichung mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 2.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 1.500 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1.000 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 2 bis 1.500 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 1.000 mg/diem, hergerichtet sein kann. Grundsätzlich kann es jedoch vorgesehen sein, von den genannten Werten abzuweichen, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist (was im Ermessen des Fachmanns in jedem Einzelfall liegt).
  • Üblicherweise kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens einen weiteren Inhaltsstoff, insbesondere einen weiteren Inhaltsstoff, insbesondere mindestens einen Hilfsstoff und/oder ein Additiv, enthalten. Dies bedeutet, dass das erfindungsgemäße Cineol mit mindestens einem weiteren Inhaltsstoff, insbesondere mindestens einem Hilfsstoff und/oder Additiv, eingesetzt wird. In diesem Zusammenhang kann der mindestens eine weitere Inhaltsstoff, insbesondere Hilfsstoff und/oder Additiv, insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Antioxidantien, Feuchthaltemitteln, Verdickungsmitteln, Desinfektionsmitteln, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Konservierungsmitteln, Antiseptika, Farbstoffen, Aromastoffen, Riechstoffen, Duftstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Netzmitteln, Vitaminen, Spurenelementen, Mineralstoffen, Mikronährstoffen und/oder ätherischen Ölen sowie deren Kombinationen.
  • Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol in Ergänzung, bevorzugt in Kombination, mit Kortikosteroiden, insbesondere systemischen oder topischen Kortikosteroiden, eingesetzt werden. Dies bedeutet, das bei diesen Ausführungsformen die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol als Ergänzungstherapeutikum (Co-Therapeutikum), bevorzugt als Kombinationstherapeutikum, mit Kortikosteroiden, insbesondere systemischen oder topischen Kortikosteroiden, eingesetzt werden kann.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es somit vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol, insbesondere in Co-Therapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden, zur Reduktion des Bedarfs oder zum Ersatz von Kortikosteroiden bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von in Verbindung mit der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt werden kann.
  • Insbesondere kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol, insbesondere in Co-Therapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden, zur Wirkungssteigerung und/oder Dosisreduktion von Kortikosteroiden bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von in Verbindung mit der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt werden kann.
  • Wie zuvor dargelegt, kann im Rahmen der Co-Therapie mit Kortikosteroiden deren Wirkung gesteigert und deren Dosis verringert werden. Folglich kann es insbesondere bei Co-Therapie mit Kortikosteroiden vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung und/oder das Cineol, insbesondere in Co-Therapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden, zur Verringerung oder Vermeidung von Nebenwirkungen von Kortikosteroiden bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von in Verbindung mit der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt wird.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung und/oder das Cineol nicht in Ergänzung, insbesondere nicht in Kombination, mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) eingesetzt wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol nicht als Ergänzungstherapeutikum (Co-Therapeutikum), insbesondere nicht als Kombinationstherapeutikum, mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) eingesetzt wird. Auf diese Weise werden die unerwünschten Nebenwirkungen von NSAID in wirksamer Weise verhindert (zumal deren Verwendung im Rahmen des erfindungsgemäßen Therapiekonzepts nicht erforderlich ist). Insbesondere kann das Cineol in Form einer Monotherapie bzw. auf Basis eines monotherapeutischen Ansatzes eingesetzt werden.
  • Gemäß den vorliegenden Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), vorzugsweise eine wie zuvor definierte Zusammensetzung,
    wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoff, Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, enthält und
    wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, und/oder eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens eines STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende Erkrankung ist.
  • Denn in diesem Zusammenhang hat die Anmelderin gleichermaßen gefunden, dass bei Vorliegen der Erkrankung auch die in Rede stehenden STAT-Proteine, insbesondere STAT 3, heraufreguliert bzw. übermäßig phosporyliert sind und dass Cineol einen diesbezüglich regulierenden Effekt aufweist. Dabei kann - ohne sich auf diese Theorie festlegen oder beschränken zu wollen - auch die Aktivität bzw. Expression von NOS, insbesondere eNOS, durch STAT, insbesondere STAT 3, beeinflusst werden, nämlich insbesondere dahingehend, dass STAT, insbesondere STAT 3, möglicherweise als Transkriptionsfaktor von NOS, insbesondere eNOS, fungieren könnte.
  • Dabei kann die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einer erhöhten Aktivität und/oder erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, und/oder einer erhöhten Phosphorylierung des STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte und/oder begünstigte Erkrankung sein.
  • In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit einer erhöhten Aktivität und/oder erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, und/oder einer erhöhten Phosphorylierung des STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, in Zusammenhang stehenden und/oder hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten und/oder begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt werden.
  • Insbesondere kann die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Aktivität des STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, eingesetzt werden.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt bzw. zur erfindungsgemäßen Verwendung der Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung kann auch auf die nachfolgenden Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt entsprechend gelten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist also mit anderen Worten die Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt bzw. zur erfindungsgemäßen Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, kann auf die vorangehenden Ausführungen zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und ihrer Verwendung verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt bzw. in Bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, entsprechend gelten.
  • Ein wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist zudem die Verwendung einer Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, als pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt bzw. zur erfindungsgemäßen Verwendung der Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung kann auf die vorangehenden Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt bzw. in Bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung der Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung entsprechend gelten.
  • Ein wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung von Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, als pharmazeutischer Wirkstoff
    zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP). In diesem Zusammenhang ist die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung und/oder
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt bzw. zur erfindungsgemäßen Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, kann auf die vorangehenden Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt bzw. in Bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, entsprechend gelten.
  • Ein wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist zudem ein Arzneimittel
    zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, und/oder
    zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist. In diesem Zusammenhang enthält das Arzneimittel als Wirkstoff, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoff, Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt bzw. zur erfindungsgemäßen Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, kann auf die vorangehenden Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt entsprechend gelten.
  • Des Weiteren ist ein wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine Wirkstoffkombination, insbesondere in Form eines Kit (Kit-of-parts),
    zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, und/oder
    zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  • In diesem Zusammenhang umfasst die Wirkstoffkombination, insbesondere als räumlich getrennte, aber funktional zusammenhängende und/oder zur Co-Medikation oder Kombinationstherapie bestimmte Komponenten,
    1. (a) Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, bevorzugt in Form einer das Cineol enthaltenden, topisch oder systemisch zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung, einerseits und
    2. (b) mindestens ein Kortikosteroid, bevorzugt in Form einer das Kortikosteroid enthaltenden, topisch oder systemisch zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt kann auf die vorangehenden Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt entsprechend gelten.
  • Darüber hinaus ist wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Aktivität eines Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, insbesondere mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), insbesondere zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Phosphorylierung mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), vorzugsweise an Serin-1177, insbesondere zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  • Auf diese Weise lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Therapiekonzept sehr spezifisch bzw. selektiv spezielle Krankheitszustände behandeln, welche herkömmlichen Therapieformen nicht ohne Weiteres zugängig sind, zumindest nicht mit einer derart spezifischen bzw. selektiven Wirkweise.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt kann auf die vorangehenden Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt entsprechend gelten.
  • Schließlich ist ein wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden und/oder hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten und/oder begünstigten Erkrankungen, insbesondere von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), vorzugweise chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), insbesondere wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit dem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  • Bei diesem Erfindungsaspekt wird das Cineol insbesondere als Regulator, vorzugsweise Inhibitor und/oder Suppressor und/oder Hemmstoff (Inhibitor), mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), vorzugsweise als Regulator und/oder Verringerer der Phosphorylierung mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), vorzugsweise an Serin-1177, eingesetzt. Durch die gezielte Verwendung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, kann die Phosphorylierung insbesondere an Serin-1177 deutlich verringert werden, was wiederum zu einer Verringerung der Aktivität von NOS bzw. eNOS führt, was wiederum zu einer verringerten Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) und somit zu einer geringeren Aktivität bzw. Herunterregulation der diesbezüglichen Signalwege führt. Folglich können die mit der zugrundeliegenden erhöhten Aktivität einhergehenden Symptome bzw. die Erkrankung als solche entsprechend gelindert werden.
  • Auch gemäß diesem Erfindungsaspekt lassen sich sehr spezifisch bzw. selektiv spezielle Krankheitszustände behandeln, welche herkömmlichen Therapieformen nicht ohne Weiteres zugänglich ist bzw. mit einer derart spezifischen bzw. selektiven Wirkweise.
  • Für weitergehende Einzelheiten zu diesem Erfindungsaspekt kann auf die vorangehenden Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf diesen Erfindungsaspekt entsprechend gelten.
  • Weitere vorteilhafte Eigenschaften, Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung von in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispielen, wie sie auch nachfolgend noch im Detail angeführt sind.
  • Es zeigt:
    • 1 anhand einer Mikroarray-Analyse gewonnene Ergebnisse zur relativen Expression von Nostrin (NOSTRIN), eNOS und Caspase 8 (CASP8) im Polypengewebe (NP) im Vergleich zu korrespondierendem Gewebe der unteren Nasenmuschel (IT) bei CRSwNP in dekadisch-logaritmischer Auftragung (ohne Cineol); bei Nostrin und Caspase 8 handelt es sich insbesondere um Regulations- bzw. Effektorproteine für eNOS, welche jeweils hemmend auf die Aktivität von eNOS wirken;
    • 2A anhand einer Western-Blot-Analyse ermitteltes Expressionsprofil bzw. Proteinexpressionsniveau von eNOS einerseits sowie von an Position Serin-1177 phosphoryliertem eNOS (p-eNOS(Ser1177)) andererseits in drei nasalen Polypen (NP) bei CRSwNP im Vergleich zur jeweils korrespondierenden unteren Nasenmuschel (IT) (ohne Cineol), wobei GAPDH als Ladungskontrolle fungiert und wobei hIT die Expression einer gesunden Nasenmuschel darstellt;
    • 2B Ergebnisse bzw. Auswertung der in 2A gezeigten Western-Blot-Analyse der Proteinexpression von eNOS bzw. p-eNOS in den zugrundeliegenden Nasenpolypen (nichtschraffierte Balken) einerseits und unterer Nasenmuschel (schraffierte Balken) andererseits in dekadisch-logaritmischer Auftragung; die Proteinexpression von eNOS in gesunden unteren Nasenmuscheln dient dabei Basislinie; die Y-Achse zeigt dabei den Prozentwert zur Kontrolle („% der Kontrolle“) in dekadisch-logaritmischer Auftragung;
    • 2C quantitative Analyse des mittels Phosphokinase-Array bestimmten Phosphorylierungsgrades von eNOS in Nasenpolypen (NP) und unterer Nasenmuschel (IT) bei CRSwNP (ohne Cineol); die y-Achse zeigt die normalisierte Intensität in dekadisch-logaritmischer Auftragung;
    • 3 Immunfluoreszenz-Analyse an kryokonservierten Gewebeschnitten von Nasenpolypen (NP) und unteren Nasenmuscheln (IT) bei CRSwNP (ohne Cineol); dargestellt ist eine immunfluoreszente Darstellung von eNOS, p-eNOS und DAPI als Kernfärbung; zudem ist eine gemeinsame Darstellung (merge) gezeigt;
    • 4 relative Expression der Gene (mRNA-Ebene) von Nostrin (NOSTRIN), eNOS und Caspase 8 (CASP8) in Nasenpolypengewebe bei CRSwNP; die nichtschraffierten Balken zeigen die ermittelten Werte ohne Behandlung mit Cineol (nichtstimulierte Nasenpolypen), und die schraffierten Balken zeigen die ermittelten Werte unter Behandlung mit Cineol (stimulierte Nasenpolypen); die y-Achse zeigt die relative Expression in dekadisch-logaritmischer Auftragung;
    • 5 Veränderung der Proteinexpression (Proteinebene) in Nasenpolypengewebe bei CRSwNP von Nostrin (NOSTRIN), eNOS und Caspase 8 (CASP8); die y-Achse zeigt die Veränderung der Proteinexpression in Relation zu nicht mit Cineol behandelten bzw. nichtstimulierten Nasenpolypen in dekadisch-logaritmischer Auftragung („y-fache Änderung der Proteinexpression“);
    • 6A mittels Phosphokinase-Array ermittelter Phosphorylierungsgrad von eNOS in Nasenpolypen bei CRSwNP unter Behandlung mit Cineol (NP 1,8-Cineol) in Relation zu nicht mit Cineol behandelten bzw. nichtstimulierten Nasenpolypen (NP); die y-Achse zeigt den p-eNOS-Phosphorylierungsgrad in dekadisch-logaritmischer Auftragung (y-fache Änderung des Phosphorylierungsgrades bzw. der der p-eNOS (1177)-Proteinexpression);
    • 6B mittels Western-Blot-Analyse ermittelte Phosphorylierungsgrad von eNOS an Serin-1177 in Nasenpolypengewebe bei CRSwNP unter Behandlung mit Cineol in Relation zu nicht mit Cineol behandelten bzw. nichtstimulierten Nasenpolypen; die Y-Achse zeigt die relative Phosphorylierungsrate von eNOS an Serin-1177 (p-eNOS (1177)) in dekadischer Logarithmus Auftragung. die y-Achse zeigt die Veränderung der Phosphorylierungsrate von eNOS unter Cineolbehandlung in Relation zu nicht mit Cineol behandelten bzw. nichtstimulierten Nasenpolypen in dekadisch-logaritmischer Auftragung (y-fache Änderung des Phosphorylierungsgrades bzw. der der p-eNOS (1177)-Proteinexpression).
  • Für weitergehende Einzelheiten zu den in den Figuren dargestellten Ausführungen, Ausführungsformen und Ausführungsbeispielen kann zur Vermeidung unnötiger Wiederholungen auf die obigen Ausführungen sowie auf die nachfolgenden ergänzenden Ausführungen zu den Ausführungsbeispielen verwiesen werden, welche in Bezug auf die Figurendarstellungen entsprechend gelten.
  • Es kann also im Rahmen der vorliegenden Erfindung erstmals ein neuartiges Therapiekonzept für die prophylaktische bzw. therapeutische Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronsicher Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), insbesondere auch rezidivierenden Formen, bereitgestellt werden, mit welchem die Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermieden oder aber wenigstens abgeschwächt werden können, wobei das erfindungsgemäße Therapiekonzept gegenüber herkömmlichen Therapiemethoden insbesondere mit weniger Nebenwirkungen bzw. Unannehmlichkeiten für die betroffenen Patienten verbunden ist und wobei im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine zumindest vergleichbare, bevorzugt sogar eine verbesserte Wegeffizienz im Vergleich zu den Therapiekonzepten des Standes der Technik erreicht wird. Ziel des erfindungsgemäßen Therapiekonzepts ist insbesondere auch eine anhaltende Rezidivfreiheit bzw. zumindest eine Verlängerung des rezidivfreien Intervalls, insbesondere auch infolge der antientzündlichen und kortikosteroidartigen Wirkung von Cineol, insbesondere 1,8-Cineol. Auch kommt es zu einer Vermeidung oder zumindest Reduktion der bekannten Dauertherapie mit Kortikosteroiden (Glukokortikoiden), insbesonderen auch bei gleichzeitig bestehendem Asthma bronchiale.
  • Insbesondere konnte im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch aufgezeigt werden, dass Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, eine bei RSwNP bzw. CRSwNP vorliegende Enthemmung des NOS-Metabolismus, insbesondere eNOS-Metabolismus, zu normalisien imstande ist.
  • Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variantionen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar und realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne die vorliegende Erfindung jedoch hierauf zu beschränken.
  • AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
  • Allgemeines / Zusammenfassung:
  • Einleitung:
  • Die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) stellt ein erhebliches Gesundheitsproblem mit negativem Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit hat die Anmelderin die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) im Hinblick auf die Pathogenese von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bzw. den mit einer Rhinosinusitis einhergehenden Nasenpolypen untersucht, wobei insbesondere die Gen- und Proteinexpression von eNOS sowie der diesbezügliche Phosphorylierungsstatus bei Vorliegen der Erkrankung untersucht worden ist. Zudem wurde die Auswirkung von 1,8-Cineol im Hinblick auf das Vorliegen einer Regulierung des eNOS-Signalweges und somit der NO-Produktion untersucht, wobei darüber hinaus der Einfluss von 1,8-Cineol auf die angeführte Gen- bzw. Proteinexpression von eNOS in Nasenpolypen sowie der diesbezügliche Einfluss von 1,8-Cineol auf den Phosphorylierungsstatus von eNOS in Nasenpolypen analysiert worden ist.
  • Methoden:
  • Die jeweilige Gen- und Proteinexpression von eNOS sowie von Regulations- und Effektorproteinen, nämlich Nostrin (NOSTRIN) und Caspase 8 (CASP8), wurden mittels Gesamtgenom-Mikroarray, Immunhistochemie und Western Blot bestimmt. Um den Einfluss von 1,8-Cineol auf den eNOS-Signalweg zu beurteilen, wurden mit 100 µM 1,8-Cineol inkubierte Gewebsproben von Nasenpolypen von Patienten mit CRSwNP mithilfe von quantitativer Echtzeit-PCR, Western Blot und Phosphorylierung-Arrays untersucht.
  • Ergebnisse:
  • In Nasenpolypen konnte im Erkrankungszustand und ohne Behandlung mit 1,8-Cineol eine signifikant höhere Phosphorylierung (19,7-fach) von eNOS im Vergleich zu der unteren Nasenmuschel festgestellt werden. Eine Behandlung mit 1,8-Cineol führte demgegenüber zu einem signifikanten Rückgang der eNOS-Phosphorylierung.
  • Diskussion:
  • Die durchgeführten Untersuchungen zeigen erstmals, dass CRSwNP bzw. damit einhergehende Nasenpolypen eine erhöhte Aktivität bzw. eine erhöhte Phosphorylierung von eNOS aufweisen, was von Bedeutung für die Gefäßdurchlässigkeit, damit verbundenen Ödemen und verstärkten Entzündungen sein kann. Darüber hinaus kann gezeigt werden, dass 1,8-Cineol einen signifikanten Einfluss auf eNOS hat und diesbezüglich zu einer geringeren Aktivität von eNOS führt, wobei insbesondere die Phosphorylierung von eNOS verringert wird. Dies kann - ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - von Bedeutung bei der Kontrolle bzw. Beeinflussung der verstärkten Entzündung und der durch eine Regulierung der Gefäßdurchlässigkeit hervorgerufenen Ödembildung sein.
  • Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Anmelderin in diesem Zusammenhang erstmals zeigen, dass 1,8-Cineol als starker Inhibitor der eNOS-Aktivität wirkt und zu einem starken Rückgang der zellulären Entwicklung von Nasenpolypen führt. Die Daten der Anmelderin zeigen insbesondere auf, dass 1,8-Cineol die Phosphorylierung von eNOS verringert, was gleichermaßen zu einer Verringerung der Aktivität von eNOS und somit zu einer Herunterregulation der Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) führt, so dass die diesbezüglichen NO-Signalwege inhibiert werden. Der Wirkstoff 1,8-Cineol kann insbesondere von daher zu einer Abschwächung der zugrundeliegenden Krankheitssymptome bzw. zu einer Ausheilung der Erkrankung führen, wobei zudem das Rezidivrisiko verringert werden kann.
  • Als Fazit ist somit anzuführen, dass die Ergebnisse der Anmelderin neue Erkenntnisse in das für die Ausbildung von Nasenpolypen im Rahmen von RSwNP bzw. CRSwNP verantwortliche regulatorische Netzwerk ermöglichen und darüber hinaus einen neuen Mechanismus der Aktivität von 1,8-Cineol zeigen, wobei dieser Mechanismus einen neuen Behandlungsansatz dieses natürlichen Wirkstoffs darstellt.
  • Detaillierte Ausführungen zu den Untersuchungen:
  • Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die exakte Funktion bzw. Rolle von eNOS bei der Pathogenese von CRSwNP bzw. Nasenpolypen bestimmt, und zwar auf Basis einer Bestimmung der Gen- und Proteinexpression von eNOS sowie des diesbezüglichen Phosphorylierungsstatus. Darüber wurde der Einfluss von 1,8-Cineol auf die Gen- und Proteinexpression sowie auf die Phosphorylierung von eNOS bei CRSwNP bzw. in Nasenpolypen und somit der Einfluss von 1,8-Cineol auf die eNOS-Aktivität untersucht. Hierzu im Einzelnen:
  • Methoden:
  • Patientenproben
  • Nasenpolypen-Gewebe, das entsprechende Gewebe der unteren Nasenmuschel als interne Kontrolle und gesundes Gewebe aus der unteren Nasenmuschel wurden von insgesamt 34 Patienten mit einem mittleren Alter von etwa 46 ± 15 Jahren gewonnen, darunter 23 Männer (mittleres Alter etwa 43 ± 15 Jahre) und 11 Frauen (mittleres Alter etwa 53 ±14 Jahre) bzw. 26 Patienten mit CRSwNP (mittleres Alter etwa 50 ± 14 Jahre) und 8 gesunde Patienten (mittleres Alter etwa 34 ± 14 Jahre), die einer Functional Endoscopic Sinus Surgery (FESS) oder einer Septoplastik mit einer Verkleinerung der unteren Nasenmuschel unterzogen wurden. Die frischen Gewebeproben wurden unmittelbar nach der Resektion in flüssigem Stickstoff schockgefroren, vor der RNA- und Proteinextraktion bei -80 °C gelagert oder für Versuche mit 1,8-Cineol verwendet. Bei der Mikroarray-Analyse wurde Nasenpolypen-Gewebe und Gewebe der unteren Nasenmuschel von 8 Patienten (7 Männer und 1 Frau, mittleres Alter etwa 54 ±13 Jahre) repräsentativ analysiert.
  • Sämtliche Patienten wiesen in der Anamnese eine mehr als drei Monate bestehende Sinusitis bzw. Rhinosinusitis auf und sprachen nicht auf eine konservative Therapie an. Die Patienten wurden innerhalb von vier Wochen vor der Operation einem Hauttest auf Allergien gegen Pollen, Schimmel, Staubmilben und Haustiere unterzogen, wobei standardisierte Extrakte (Allergopharma Joachim Ganzer KG, Reinbek, Deutschland) verwendet wurden. Eine eosinophile CRSwNP wurde durch eine histopathologische Untersuchung festgestellt; Patienten mit Mukoviszidose oder neutrophilen Nasenpolypen wurden in diese Studie nicht aufgenommen. Die Patienten hatten während wenigstens vier Wochen vor der Operation keine Behandlung mit Steroiden erhalten, ihre Anamnese ergab keine Hinweise auf Atopien, Bronchialasthma oder dem Vorliegen einer Salicylatunverträglichkeit bzw. einer Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease (AERD).
  • Diese Studie wurde durch das lokale Ethikkomitee der Universität Lübeck genehmigt und in Einklang mit den ethischen Grundsätzen für medizinische Forschung durchgeführt, wie sie in der Helsinki-Deklaration des Weltärztebundes formuliert sind; sämtliche Patienten hatten eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgegeben.
  • Mikroarrays
  • An den Gewebeproben wurde eine Agilent Whole Human Genome Microarray-Analyse (4x44K) durchgeführt. Die RNA wurde mittels Standardprotokollen zur RNA-Extraktion (Trizol) extrahiert und einer Qualitätskontrolle durch die Plattform Agilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies) unterzogen. Es wurde der RIN-Wert berechnet, wobei RNA mit einer RIN von >6 verwendet wurde. Das Genexpressions-Datenanalysesystem Rosetta Resolver® (Rosetta Biosoftware) wurde verwendet, um zwei einzelne Intensitätsprofile in einem Ratio-Experiment zu vergleichen. Diese Versuche wurden in Einklang mit den Leitlinien „Minimal Information About A Microarray Experiment“ (MIAME) durchgeführt.
  • Protein-Array
  • Das Proteome Profiler Human Phospho-Kinase Array Kit (R&D Systems Inc, Minneapolis, Minnesota) ermöglicht den gleichzeitigen Nachweis des relativen Ausmaßes der Phosphorylierung von insgesamt 46 Kinase-Phosphorylierungsstellen. Fänger- und Kontrollantikörper wurden im Duplikat auf Nitrocellulosemembranen aufpipettiert. Gewebehomogenate aus Proben der Polypen von fünf Patienten mit chronischer polypöser Rhinosinusitis (CRSwNP) und der unteren Nasenmuschel als interne Kontrolle (250 µg Gesamtprotein pro Array) wurden gemäß den Angaben des Herstellers dem Phosphoprotein-Array zugeführt. Die Bilder wurden mittels Fusion FX 7 aufgenommen. Die Pixeldichte wurde mittels der Software Bio-1D (beide Vilber Lourmat, Marne-la-Vallée, Cedex, Frankreich) analysiert.
  • Western Blot
  • Die Gewebe wurden homogenisiert, und die Proteine sämtlicher Gewebe wurden mittels RIPA-Puffer (Cell Signaling, Danvers, MA, USA) isoliert, welcher 60 µl Aprotinin, 20 µl PMSF, 20 µl Pepstatin A, 20 µl Leupeptin und 20 µl Phosphatase-Inhibitor-Cocktail enthielt. Gleiche Mengen an Protein wurden durch SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese unter Verwendung eines 10%igen Gels mit internen Standards (Protein Marker V, Peqlab, Erlangen, Deutschland) abgetrennt und auf eine Nitrocellulosemembran transferiert (0,45 µm, Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Die Blots wurden in TBS-T mit 5 % BSA während 60 min bei Raumtemperatur blockiert und über Nacht bei 4 °C mit spezifischen Antikörpern gegen eNOS (1:1000, #5880, Cell Signaling, Danvers, MA, USA), p-eNOS (1:1000, #9570, Cell Signaling, Danvers, MA, USA), NOSTRIN (1:500, SC-365031, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Dallas, TX, USA) und CASP8 (1:1000, #4790, Cell Signaling, Danvers, MA, USA) in TBS-T mit 3 % BSA inkubiert. Nach der Inkubation mit dem entsprechenden sekundären Antikörper wurden die Proteinbanden mit einer Fusion FX7 (Vilber Lourmat, Torcy, France) unter Verwendung des ECL-Verfahrens (Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK) erfasst. Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) (#2118, Cell Signaling, Danvers, MA, USA) wurde als Ladekontrolle verwendet.
  • Immunfluoreszenz
  • Gefrorene Gewebeschnitte wurden luftgetrocknet und für 10 min bei 4 °C in eiskaltem (- 20 °C) Methanol fixiert. Die Schnitte wurden dreimal in PBS gewaschen, über Nacht mit primären Antikörpern gegen eNOS (1:100, #5880, Cell Signaling, Danvers, MA, USA) und p-eNOS (1:100, ab75639, Abcam PLC, Cambridge, MA, USA) inkubiert, dreimal in PBS gewaschen und während 45 min mit Anti-Maus-Cy2 (1:100, Jackson Immuno Research, West Grove, PA, USA) und Anti-Kaninchen-Cy3 (1:200, Jackson Immuno Research, West Grove, PA, USA) inkubiert. Zusätzlich dazu wurde eine Kernfärbung mit DAPI (Roche, Mannheim, Deutschland) durchgeführt. Es wurden zusätzliche Kontrollen aufgenommen. Die Zellen wurden unter einem Mikroskop des Typs Axiovert 200M (Carl Zeiss AG, Oberkochen, Deutschland) untersucht.
  • Herstellung einer Einzelzellsuspension
  • Die Gewebeproben wurden in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (Gibco™, Thermo Scientific, Waltham, MA USA) gewaschen, mit einer Skalpellklinge vorsichtig in kleine Stücke geschnitten und durch enzymatische Behandlung in einer Enzymgemischlösung aus Collagenase Typ II (31,5 mg/ml, GIBCO, Eggenstein, Deutschland), Hyaluronidase (3,99 mg/ml, Sigma, München, Deutschland) und Dispase (33,4 mg/ml, Sigma, München, Deutschland) verdaut. Jeweils 1 ml Enzym wird zu 15 ml sterilem serumfreiem DMEM mit hohem Glucoseanteil (Gibco™, Thermo Scientific, Waltham, MA USA) zugesetzt, das 1 % L-Glutamin enthält und mit 10 % FCS und 5 % bis 10 % einer Antibiotika/Antimykotika-Lösung (Gibco™, Thermo Scientific, Waltham, MA USA) supplementiert ist. Die Gewebeschnitte wurden mit dem Verdauungsmedium versetzt und unter Schütteln bei 37 °C für 120 min inkubiert. Nach der enzymatischen Behandlung wurden die Zellen gewaschen und zentrifugiert. Anschließend wurden die dissoziierten Zellen in PBS gewaschen und durch ein 70 µm- und ein 40 µm-Zellsieb aus Nylon (Falcon, Becton Dickinson Labware, Heidelberg, Deutschland) filtriert, um eine Einzelzellsuspension herzustellen. Die resultierende Zellsuspension wurde kultiviert und anschließend entweder nicht stimuliert oder während 24 h mit 100 µM 1,8-Cineol (Klosterfrau Healthcare Group, Cassella-med GmbH & Co. KG, Köln, Deutschland) stimuliert. Die Proteine wurden isoliert, und die Phosphorylierung der Kinasen wird mittels des Proteome Profiler Human Phospho-Kinase Array Kit (R&D Systems Inc, Minneapolis, Minnesota) analysiert.
  • Explantat-Kulturen
  • Die Gewebeproben wurden in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (Gibco™, Thermo Scientific, Waltham, MA USA) gewaschen und mit einer Skalpellklinge vorsichtig in kleine Stücke geschnitten. Die Gewebeschnitte wurden während 24 h in DMEM-Medium mit hohem Glucoseanteil (Gibco™, Thermo Scientific, Waltham, MA USA) kultiviert, das 1 % L-Glutamin, 10 % FCS, 5 % Antibiotkum/Antimykotikum und entweder 100 µM des Stimulans Mittels 1,8-Cineol (Klosterfrau Healthcare Group, Cassella-med GmbH & Co. KG, Cologne, Deutschland) oder kein Stimulans (Kontrolle) enthielt. Anschließend wurde die mRNA zur Analyse des eNOS-Signalwegs isoliert.
  • eNOS-Signalweg
  • Der Human eNOS Signaling TaqMan® Array (Thermo Scientific, Waltham, MA USA) ermöglicht die Analyse von 92 mit dem eNOS-Signalweg assoziierten Genen und von vier endogenen Kontrollgenen. Die Transkriptionsaktivität der untersuchten Gene wurde mithilfe eines LightCycler 96 (Roche, Mannheim, Deutschland) analysiert. Die mRNA wurde mittels eines RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen, Hilden, Deutschland) isoliert und unter Verwendung des RevertAid™ First Strand cDNA Synthesis Kit (Thermo Scientific, Waltham, MA USA) einer cDNA-Synthese unterzogen. Die Versuche wurden nach den Angaben des Herstellers durchgeführt. Beta-Actin wurde unter den Versuchsbedingungen invariant exprimiert, daher wurden die mRNA-Konzentrationen sämtlicher ausgewählten Gene in den Patienten gemessen und auf β-Actin normalisiert. Zur Analyse der qPCR-Daten wurde das 2-ΔΔCt-Verfahren verwendet.
  • Statistische Analyse
  • Für die statistische Analyse und die Erstellung der Grafiken wurde die Software Prism (GraphPad, San Diego, USA) verwendet. Die Mittelwerte und Standardabweichungen wurden mittels „Wilcoxon matched-pairs signed rank test“, Mann-Whitney-Test oder zweifacher ANOVA mit Bonferroni-Post-Tests verglichen. P-Werte von ≤0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet.
  • Ergebnisse:
  • Expression und Aktivierung von eNOS in Nasenpolypen von Patienten mit chronischer Rhinosinusitis (CRSwNP)
  • Eine Mikroarray-Analyse des Gewebes von acht Paaren aus Nasenpolypen und den entsprechenden unteren Nasenmuscheln zeigt eine verminderte Genexpression von Nostrin (NOSTRIN) und Caspase (CASP8) sowie eine verstärkte Genexpression von eNOS in Nasenpolypen. In diesem Zusammenhang sind Nostrin und Caspase 8 auf RNA-Ebene in nasalem Polypengewebe im Vergleich zur korrespondierenden Nasenmuschel herunterreguliert. Für eNOS zeigt sich eine Erhöhung der Expression. Bei Nostrin und Caspase 8 handelt es sich um Proteine, welche die Aktivität von eNOS beeinflussen, und zwar dahingehend, dass die in Rede stehenden Proteine die Aktivität von eNOS zu verringern imstande sind (vgl. 1).
  • Zudem zeigt eine Western-Blot-Analyse das jeweilige Proteinexpressionsniveau von eNOS und p-eNOS (vgl. 2A, 2B). In Nasenpolypen (NP) wird eine deutlich höhere Proteinexpression von eNOS als in der unteren Nasenmuschel (IT) festgestellt. Als Basisexpression von eNOS in nasaler Mucosa kann die Expression von eNOS in der gesunden Nasenmuschel (hIT) angenommen werden; die Proteinexpression von eNOS in gesunden unteren Nasenmuscheln dient in 2B als Basislinie. eNOS wird durch Phosphorylierung an Ser-1177 aktiviert (p-eNOS(Ser1177) bzw. p-eNOS-1177). In den Nasenpolypen wird eine um das 19,7-fache und signifikant höhere Protein-Phosphorylierung von eNOS als in den unteren Nasenmuscheln beobachtet (vgl. 2A, 2B). Auf überraschende Weise ist zudem in den Nasenpolypen ein signifikanter Unterschied zwischen den eNOS- und den p-eNOS-Proteinwerten festzustellen, was für die unteren Nasenmuscheln nicht zu beobachten ist. In den zugrundeliegenden Nasenpolypen ist die Menge des phosphorylierten Proteins (p-eNOS) somit im Vergleich zum unphosphorylierten Protein (eNOS) signifikant erhöht. Darüber hinaus lässt sich eine signifikante Erhöhung der p-eNOS-Werte in Nasenpolypen im Vergleich zur korrespondierenden unteren Nasenmuschel beobachten. Eine zusätzliche quantitative Analyse der Proteinarrays ergibt gleichermaßen signifikant erhöhte Werte bei der phosphorylierten eNOS (p-eNOS) in den Nasenpolypen (vgl. 2C). 2C zeigt auf Basis eines Phosphokinase-Arrays den Phosphorylierungsgrad von eNOS in nasalen Polypen und den korrespondierenden unteren Nasenmuscheln, wobei jeder Datenpunkt einem Patienten entspricht und wobei zu jeder unteren Nasenmuschel ein nasaler Polyp gehört. Die wagerechten Striche entsprechen dem Median, wobei im Median eine deutliche Erhöhung des entsprechenden p-eNOS-Wertes (p-eNOS-1177 (Phosphorylierung ans Serin-1177)) zu erkennen ist.
  • Die Immunfluoreszenzfärbung der Nasenpolypen und der unteren Nasenmuscheln bestätigt die zuvor bezüglich der Proteine erzielten Ergebnisse. Im Endothel der Nasenpolypen ist ein höheres Ausmaß der Phosphorylierung von eNOS festzustellen, während in den unteren Nasenmuscheln eine geringere eNOS-Expression zu beobachten ist und eine Phosphorylierung praktisch nicht vorhanden ist (vgl. 3). 3 zeigt dabei eine deutliche Anfärbung von eNOS und p-eNOS-1177 in nasalen Polypen, wobei in der unteren Nasenmuschel die Anfärbung von eNOS und p-eNOS-1177 weniger stark ausfällt und kaum das Hintergrundsignal übertrifft. In den zugrundeliegenden nasalen Polypen ist somit eine deutliche Anfärbung von eNOS zu erkennen, wobei sich insbesondere in epithelialen Zellen eine intensive Färbung darstellt. An korrespondierender Stelle ist auch eine erhöhte Konzentration an p-eNOS-1177 zu erkennen. Die in 3 aufgezeigten Ergebnisse korrelieren dabei hervorragend mit den entsprechenden Western-Blot-Analysen. In der unteren Nasenmuschel erkennt man maßgeblich nur in der innersten Schicht eines Gefäßes, also endothelial, eine gewisse eNOS-Expression, wobei diese eNOS-Moleküle nicht verstärkt bzw. aktiviert sind, was durch das Fehlen einer auf p-eNOS-1177 zurückgehenden Färbung in diesem Bereich zu erkennen ist. Zusammenfassend ist somit festzustellen, dass im Rahmen der zugrundeliegenden Erkrankung der RswNP bzw. CRSwNP (und ohne Cineol-Behandlung) im nasalen Polypen im Gegensatz zur unteren Nasenmuschel eine eNOS-Aktivierung insbesondere vorliegt, und zwar insbesondere in epithelialen Zellen.
  • 1,8-Cineol beeinflusst die Phosphorylierung von eNOS in Nasenpolypen von Patienten mit chronischer Rhinosinusitis
  • Nach einer Behandlung mit 1,8-Cineol zeigen die Nasenpolypenzellen eine verminderte Genexpression von Nostrin (NOSTRIN), eNOS und Caspase 8 (CASP8) im Vergleich zu nicht stimulierten Nasenpolypen (vgl. 4). In diesem Zusammenhang zeigt 4 die relative Expression der jeweiligen Gene unter Cineol-Behandlung. Weiterhin zeigt 5 die Expression von NOSTRIN, eNOS und CASP8 auf Proteinebene in den Nasenpolypen nach einer Behandlung mit 1,8-Cineol (5).
  • Die Phosphorylierung von eNOS sinkt unter Einfluss von 1,8-Cineol deutlich und signifikant (6A). 6A zeigt den Phosphorylierungsstatus von eNOS nach Cineolbehandlung, wobei sich im zugrundeliegenden Phosphokinase-Array eine signifikante Reduzierung der Phosphorylierung an der aktivierenden Serin-Stelle 1177 (Serin-1177) unter Cineoleinfluss zeigt. Demgegenüber zeigen die nicht mit Cineol behandelten Nasenpolypen eine deutliche Phosphorylierung von eNOS an Serin-1177. Eine in diesem Zusammenhang durchgeführte Western-Blot-Analyse bestätigt dieses Ergebnis (6B).
  • Diskussion:
  • CRSwNP, eine multifaktorielle Erkrankung, ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Nasen- und Nasennebenhöhlen, die Ätiologie der Nasenpolypen ist jedoch noch ungeklärt. Das im Allgemeinen als Luftschadstoff bekannte Stickstoffmonoxid (NO) ist eine extrem reaktive chemische Verbindung mit einer kurzen Halbwertszeit von wenigen Sekunden. Interessanterweise hat sich herausgestellt, dass es in Menschen und Tieren als biologischer Regulator fungiert. NO ist in fast allen Organsystemen von Säugetieren und ist auch in der Ausatemluft aller Menschen vorhanden. Zudem spielt NO eine wichtige Rolle bei der Biologie der Lunge und ist an verschiedenen Lungenerkrankungen, darunter Asthma, beteiligt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von eNOS bei der Pathogenese von CRSwNP bzw. diesbezüglichen Nasenpolypen bestimmt und der Einfluss von 1,8-Cineol auf die Gen- und Proteinexpression von eNOS und dessen Phosphorylisierungsstatus bei CRSwNP bzw. in den damit einhergehenden Nasenpolypen aufgezeigt. Erstmals konnte gezeigt werden, dass die Phosphorylierung von eNOS bei CRSwNP bzw. bei den in Rede stehenden Nasenpolypen im Vergleich zu dem Gewebe der unteren Nasenmuschel deutlich erhöht ist. Diese Phosphorylierung ist wichtig für die Aktivierung des Enzyms, da sie die aktive Produktion von NO fördert. Insbesondere kann NO die Immunologie der Nase bzw. die Aktivität der Makrophagen beeinflussen. eNOS erhöht zudem die Durchlässigkeit des Gefäßendothels und weist insbesondere eine Funktion bei der Regulierung der Durchblutung, der nasalen Sekretion und der Ziliarbewegungen auf. Insbesondere kann die erhöhte Phosphorylierung von eNOS und die damit verbundene Proteinaktivität in Patienten mit chronischer Rhinosinusits und Nasenpolypen eine verstärkte Gefäßdurchlässigkeit zur Folge haben, was mit Ödemen und verstärkter Entzündung verbunden ist.
  • Inhalative Kortikosteroide (ICS) sind eine wichtige Behandlungsoption bei Asthma. Im Allgemeinen kann bei CRSwNP eine Kombination aus medikamentöser und chirurgischer Behandlung erforderlich sein. Im Stand der Technik werden Glucokortikosteroide als primäre Therapie bzw. zur postoperativen Prophylaxe gegenüber Rezidiven verwendet. Glucokortikosteroide weisen durch Protein/Protein-Wechselwirkungen entzündungshemmende Wirkungen auf, sie erhöhen jedoch die NO-Werte in der Nase, wobei eine länger dauernde Anwendung die Nebenwirkungen verstärkt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird erstmals ein neuartiger und nicht vorhersehbarer Aspekt von 1,8-Cineol insbesondere im Hinblick auf dessen pharmalkologische Relevanz insbesondere im Nasenpolypengewebe bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis bzw. CRSwNP beschrieben, wonach 1,8-Cineol insbesondere die Phosphorylierung von eNOS zu reduzieren imstande ist, was eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen spielt. Eine niedrigere eNOS-Aktivität ist mit einer verminderten Gefäßdurchlässigkeit verbunden, was einer Ödembildung bzw. einer übermäßigen Entzündung entgegenwirken kann.
  • Zusammenfassend kann im Rahmen der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, dass in Nasenpolypen von Patienten mit chronischer Rhinosinusitis bzw. bei CRSwNP in den zugrundeliegenden Polypen eine erhöhte Phosphorylierung von eNOS vorliegt, was insbesondere von Bedeutung für die Gefäßdurchlässigkeit und die verstärkte Entzündung sein kann. Darüber hinaus wird gezeigt, dass sich 1,8-Cineol insbesondere auf die Phosphorylierung von eNOS und somit auf seine Aktivierung auswirkt, nämlich dahingehend, dass dessen übermäßige Phosphorylierung insbesondere im Polypengewebe und damit seine Aktivität verringert wird, was insbesondere von Bedeutung beim Management der verstärkten Entzündung und Ödembildung durch eine Regulierung der Gefäßdurchlässigkeit ist. Erfindungsgemäß wird auch die potentielle ätiologische Funktion des nasalen Stickstoffmonoxids bei der Mediation von anhaltenden Nebenhöhlenentzündungen berücksichtigt, wobei seine Verringerung durch 1,8-Cineol neue Perspektiven in Bezug auf dessen therapeutischen Einsatz bei RSwNP bzw. CRSwNP eröffnet, und zwar auch als phytotherapeutische Alternative zu Glucokortikosteroiden.
  • Klinische Anwendungstests betreffend die Verwendung von 1,8-Cineol bei Patienten mit chronischer Rhinusinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):
  • Im Rahmen einer klinischen Anwendung erhielten 18 unter chronischer Rhinusinusitis mit Nasenpolypen leidende Patienten nach Durchführung einer Nasennebenhöhlenoperation zusätzlich zu einer Standardmedikation auch 1,8-Cineol (Soledum forte®), dreimal täglich eine Kapsel mit 200 mg Cineol, über einen Zeitraum von drei Monaten.
  • Die präoperativen CT-Bilder wurden nach dem Lund-Mackay-Score bewertet. Die Patienten wurden gebeten, ihre Beschwerden mittels eines Fragebogens (SNOT20 - German adapted version) einzuschätzen.
  • Sämtliche Patienten beendeten die Therapie wie vorgesehen.
  • Die Nachuntersuchung nach sechs Monaten zeigte bei keinem der Patienten eine Nachbildung von Nasenpolypen. Insbesondere konnte bei keinem der Patienten eine beginnende Rezidivpolyposis festgestellt werden. Zudem wiesen die Patienten auch keine weiteren Symptome einer CRSwNP auf. In diesem Zusammenhang war im Rahmen einer ersten Auswertung eine deutliche Verbesserung des SNOT-20-Scores im Vergleich zu den präoperativen Ergebnissen zu beobachten. Somit konnte insgesamt ein gutes Ansprechen auf die zusätzliche medikamentöse Behandlung mit 1,8-Cineol bei geringem Nebenwirkungsprofil bzw. bei guter Verträglichkeit beobachtet werden.
  • 1,8-Cineol ist somit eine wertvolle Ergänzung der medikamentösen Nachbehandlung nach Nasennebenhöhlenchirurgie.
  • Die bisherigen vielversprechenden klinischen Anwendungstests zu den von der Anmelderin neu aufgefundenen Wirkeffekten und Therapiemöglichkeiten von 1,8-Cineol werden fortgeführt und alle bislang mit 1,8-Cineol behandelten Patienten werden regelmäßig hinsichtlich der Entstehung möglicher Rezidive untersucht.
  • Die vorgenannten Ausführungen belegen somit nicht zuletzt in ihrer Gesamtheit die pharmakologische Relevanz und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Konzeption im Hinblick auf eine spezielle Behandlung der zugrundeliegenden und mit dem Stickstoffmonoxid-Metabolismus, insbesondere mit NOS, vorzugsweise eNOS, in Zusammenhang stehenden Erkrankung der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP).
  • Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte die Anmelderin im Hinblick auf den Einfluss von Cineol auf RSwNP bzw. CRSwNP und deren Progression aufzeigen, dass damit einhergehende Nasenpolypen eine erhöhte Phosphorylierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) aufweisen, was von großer Bedeutung für die Gefäßdurchlässigkeit und die damit verbundenen Ödeme und verstärkten Entzündungen ist. Durch die zweckgerichtete Verwendung von Cineol kann die Phosphorylierung von eNOS massiv vermindert werden, einhergehend mit einer Verringerung der zugrundeliegenden Aktivität und einer diesbezüglichen Verbesserung der pathologischen Situation.

Claims (40)

  1. Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoff, Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, enthält und wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende Erkrankung ist.
  2. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus durch mindestens einen Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Signalweg und/oder Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Signaltransduktionsweg, vorzugsweise endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS)-Signalweg und/oder endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS)-Signaltransduktionsweg, gebildet ist oder diesen umfasst; und/oder wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einer erhöhten Aktivität und/oder erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, des Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte und/oder begünstigte Erkrankung ist; und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit dem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus in Zusammenhang stehenden und/oder hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten und/oder begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt wird, insbesondere wobei der Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus eine erhöhte Aktivität und/oder eine erhöhte Regulation, insbesondere Heraufregulation, aufweist; und/oder wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einer erhöhten Aktivität und/oder erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte und/oder begünstigte Erkrankung ist; und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit einer erhöhten Aktivität und/oder erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden und/oder hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten und/oder begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt wird.
  3. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einer erhöhten Phosphorylierung, vorzugsweise an Serin-1177, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte und/oder begünstigten Erkrankung ist; und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit einer erhöhten Phosphorylierung, vorzugsweise an Serin-1177, der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden und/oder hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten und/oder begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt wird.
  4. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von rezidivierenden Formen von in Verbindung mit der Rhinosinusitis (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt wird.
  5. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von postoperativen Zuständen eingesetzt wird.
  6. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum), insbesondere rezidivierenden Formen, nach vorangehender chirurgischer Entfernung der Nasenpolypen eingesetzt wird.
  7. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Verringerung des Risikos oder Wahrscheinlichkeit der Rezidivbildung, insbesondere bei postoperativen Zuständen und/oder Zuständen nach vorangehender chirurgischer Entfernung der in Verbindung mit der Rhinosinusitis (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen, eingesetzt wird.
  8. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Rezidivprophylaxe, insbesondere bei postoperativen Zuständen und/oder Zuständen nach vorangehender chirurgischer Entfernung der in Verbindung mit der Rhinosinusitis (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen, eingesetzt wird.
  9. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung das Cineol als Reinstoff, insbesondere frei von anderen Terpenen, enthält, vorzugsweise mit einer Reinheit von mindestens 95 Gew.-%, insbesondere mindestens 96 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 98 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 99,5 %, bezogen auf das Cineol.
  10. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Cineol als Reinstoff vorliegt und/oder eingesetzt wird und/oder wobei das Cineol frei von anderen Terpenen ist und/oder keine anderen Terpene enthält.
  11. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Cineol eine Reinheit von mindestens 95 Gew.-%, insbesondere mindestens 96 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 98 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mindestens 99,5 %, bezogen auf das Cineol, aufweist.
  12. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung das Cineol als 1,8-Cineol enthält und/oder wobei das Cineol als 1,8-Cineol vorliegt.
  13. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Cineol in liposomenumgebener und/oder liposomal verpackter Form vorliegt.
  14. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung das Cineol als alleinigen Wirkstoff, insbesondere als alleinigen pharmazeutischen Wirkstoff, enthält und/oder wobei das Cineol als alleiniger Wirkstoff, insbesondere als alleiniger pharmazeutischer Wirkstoff, eingesetzt wird.
  15. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung keine nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) enthält und/oder frei ist von nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) und/oder wobei das Cineol ohne und/oder in Abwesenheit von nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) eingesetzt und/oder verabreicht wird.
  16. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung das Cineol in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen enthält.
  17. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung das Cineol, bezogen auf die Zusammensetzung, in relativen Mengen im Bereich von 0,0001 bis 80 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 0,005 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 bis 55 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-%, enthält.
  18. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung das Cineol zusammen mit mindestens einem physiologisch unbedenklichen Träger (Exzipienten) enthält und/oder wobei das Cineol zusammen mit mindestens einem physiologisch unbedenklichen Träger (Exzipienten) eingesetzt wird; insbesondere wobei der Träger (Exzipient) mit 1,8-Cineol mischbar und/oder hierin löslich ist und/oder insbesondere wobei der Träger (Exzipient) bei 20 °C und bei Atmosphärendruck im flüssigen oder festen Aggregatzustand vorliegt.
  19. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung topisch oder systemisch appliziert wird und/oder wobei die Zusammensetzung zur topischen oder systemischen Applikation hergerichtet ist.
  20. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Cineol topisch oder systemisch appliziert wird und/oder wobei das Cineol zur topischen oder systemischen Applikation hergerichtet ist.
  21. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol topisch, insbesondere intranasal oder inhalativ, appliziert wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur topischen, insbesondere intranasalen oder inhalativen Applikation hergerichtet ist; insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol in Form einer intranasal zu verabreichenden Darreichungsform appliziert wird und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol in einer intranasal zu verabreichenden Darreichungsform hergerichtet ist; und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol in Form von Nasensprays, Nasentropfen, Nasengelen, Nasensalben, Nasenspülungen, Nasencremes, Inhalaten oder dergleichen, bevorzugt Nasensprays, appliziert wird und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol in Form von Nasensprays, Nasentropfen, Nasengelen, Nasensalben, Nasenspülungen, Nasencremes, Inhalaten oder dergleichen, bevorzugt Nasensprays, hergerichtet ist.
  22. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol systemisch, insbesondere peroral oder parenteral, vorzugsweise peroral, appliziert wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur systemischen, insbesondere peroralen oder parenteralen, vorzugsweise peroralen Applikation hergerichtet ist; insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol in Form einer peroral zu verabreichenden Darreichungsform appliziert wird und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol in einer peroral zu verabreichenden Darreichungsform hergerichtet ist; und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol als magensaftresistente, aber dünndarmlösliche systemische Darreichungsform, bevorzugt Kapsel, Dragee, Pille, Tablette oder dergleichen, appliziert wird und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol als magensaftresistente, aber dünndarmlösliche systemische Darreichungsform, bevorzugt Kapsel, Dragee, Pille, Tablette oder dergleichen, hergerichtet ist.
  23. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Cineol mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 1 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 10 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 1.500 mg/diem, verabreicht wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Verabreichung mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 1 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 10 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 1.500 mg/diem, hergerichtet ist.
  24. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Cineol systemisch mit einer Tagesdosis im Bereich von 10 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 50 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 150 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 1.500 mg/diem, verabreicht wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Verabreichung mit einer Tagesdosis im Bereich von 10 bis 5.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 50 bis 3.000 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 2.500 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 150 bis 2.000 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 1.500 mg/diem, hergerichtet ist.
  25. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Cineol topisch mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 2.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 1.500 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1.000 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 2 bis 1.500 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 1.000 mg/diem, verabreicht wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Verabreichung mit einer Tagesdosis im Bereich von 0,1 bis 2.000 mg/diem, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 1.500 mg/diem, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1.000 mg/diem, bevorzugt im Bereich von 2 bis 1.500 mg/diem, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 1.000 mg/diem, hergerichtet ist.
  26. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung außerdem mindestens einen weiteren Inhaltsstoff, insbesondere mindestens einen Hilfsstoff und/oder ein Additiv, enthält, und/oder wobei das Cineol mit mindestens einem weiteren Inhaltsstoff, insbesondere mindestens einem Hilfsstoff und/oder Additiv, eingesetzt wird; insbesondere wobei der mindestens eine weitere Inhaltsstoff, insbesondere Hilfsstoff und/oder Additiv, ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Antioxidantien, Feuchthaltemitteln, Verdickungsmitteln, Desinfektionsmitteln, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Konservierungsmitteln, Antiseptika, Farbstoffen, Aromastoffen, Riechstoffen, Duftstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Netzmitteln, Vitaminen, Spurenelementen, Mineralstoffen, Mikronährstoffen und/oder ätherischen Ölen sowie deren Kombinationen.
  27. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol in Ergänzung, bevorzugt in Kombination, mit Kortikosteroiden, insbesondere systemischen oder topischen Kortikosteroiden, eingesetzt wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol als Ergänzungstherapeutikum (Co-Therapeutikum), bevorzugt als Kombinationstherapeutikum, mit Kortikosteroiden, insbesondere systemischen oder topischen Kortikosteroiden, eingesetzt wird.
  28. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol, insbesondere in Co-Therapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden, zur Reduktion des Bedarfs oder zum Ersatz von Kortikosteroiden bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von in Verbindung mit der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt wird.
  29. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol, insbesondere in Co-Therapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden, zur Wirkungssteigerung und/oder Dosisreduktion von Kortikosteroiden bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von in Verbindung mit der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt wird.
  30. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol, insbesondere in Co-Therapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden, zur Verringerung oder Vermeidung von Nebenwirkungen von Kortikosteroiden bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von in Verbindung mit der Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (RSwNP), insbesondere der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), stehenden und/oder hiermit einhergehenden und/oder hiervon hervorgerufenen Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) eingesetzt wird.
  31. Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol nicht in Ergänzung, insbesondere nicht in Kombination, mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) eingesetzt wird und/oder wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol nicht als Ergänzungstherapeutikum (Co-Therapeutikum), insbesondere nicht als Kombinationstherapeutikum, mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) eingesetzt wird.
  32. Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), vorzugsweise Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoff, Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, enthält und wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, und/oder eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens eines STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende Erkrankung ist, insbesondere wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einer erhöhten Aktivität und/oder erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, und/oder einer erhöhten Phosphorylierung des STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, in Zusammenhang stehende und/oder hiermit einhergehende, insbesondere hierdurch induzierte und/oder begünstigte Erkrankung ist; und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit einer erhöhten Aktivität und/oder erhöhten Regulation, insbesondere Heraufregulation, und/oder einer erhöhten Phosphorylierung des STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, in Zusammenhang stehenden und/oder hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten und/oder begünstigten Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eingesetzt wird; und/oder insbesondere wobei die Zusammensetzung und/oder das Cineol zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Aktivität des STAT-Proteins (Signal Transducers and Activators of Transcription-Protein), insbesondere von STAT 3, eingesetzt wird.
  33. Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  34. Verwendung einer Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, als pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere wie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  35. Verwendung von Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, als pharmazeutischer Wirkstoff zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  36. Arzneimittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, und/oder zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, wobei das Arzneimittel als Wirkstoff, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoff, Cineol, vorzugsweise 1,8-Cineol, enthält.
  37. Wirkstoffkombination, insbesondere in Form eines Kit (Kit-of-parts), zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, und/oder zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, wobei die Wirkstoffkombination, insbesondere als räumlich getrennte, aber funktional zusammenhängende und/oder zur Co-Medikation oder Kombinationstherapie bestimmte Komponenten, (a) Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, bevorzugt in Form einer das Cineol enthaltenden, topisch oder systemisch zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung, einerseits und (b) mindestens ein Kortikosteroid, bevorzugt in Form einer das Kortikosteroid enthaltenden, topisch oder systemisch zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst.
  38. Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Aktivität eines Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, insbesondere mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), insbesondere zur Regulation, insbesondere Verringerung und/oder Herabregulation und/oder Suppression und/oder Hemmung, der Phosphorylierung mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), vorzugsweise an Serin-1177, insbesondere zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist.
  39. Cineol, insbesondere 1,8-Cineol, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), vorzugsweise der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehenden und/oder hiermit einhergehenden, insbesondere hierdurch induzierten und/oder begünstigten Erkrankungen, insbesondere von Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), vorzugweise chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), insbesondere wobei die Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (RSwNP), insbesondere die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Polyposis nasi et sinuum) (CRSwNP), eine mit dem Stickstoffmonoxid (NO)-Metabolismus, vorzugsweise eine mit der Aktivität und/oder Regulation der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), in Zusammenhang stehende Erkrankung ist, insbesondere wobei das Cineol als Regulator, vorzugsweise Inhibitor und/oder Suppressor und/oder Hemmstoff, mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), vorzugsweise als Regulator und/oder Verringerer der Phosphorylierung mindestens einer Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), insbesondere der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), vorzugsweise an Serin-1177, eingesetzt wird.
  40. Cineol zur Verwendung nach Anspruch 33, Verwendung nach Anspruch 34 oder nach Anspruch 35, Arzneimittel nach Anspruch 36, Wirkstoffkombination nach Anspruch 37 oder Cineol zur Verwendung nach Anspruch 38 oder nach Anspruch 39, jeweils gekennzeichnet durch eines oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 1 bis 32.
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