DE202017006287U1

DE202017006287U1 - Drug for external lesional and intralesional treatment of the basal cell carcinoma

Info

Publication number: DE202017006287U1
Application number: DE202017006287.9U
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-12-05
Filing date: 2017-12-05
Publication date: 2018-03-02
Anticipated expiration: 2027-12-06

Abstract

Medikament zur extern läsionalen und intraläsionalen Therapie des Basalioms dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff Forskolin, entweder in Reinform oder als Bestandteil eines Pflanzenextraktes beinhaltet, oder dass es als Wirkstoff bereits existierende oder noch zu entwickelnde chemische Derivate des Forskolins, die dem Forskolin in seiner Eigenschaft als Rezeptor unabhängigem Stimulator der zellulären cAMP-Synthese ähneln, beinhaltet.Medicament for externally lesional and intralesional therapy of the basalioma, characterized in that it contains the active ingredient forskolin, either in pure form or as part of a plant extract, or that it as an active ingredient already existing or yet to be developed chemical derivatives of forskolin, the forskolin in its property as a receptor-independent stimulator of cellular cAMP synthesis includes.

Description

Bereich der Erfindung: Die vorliegende Erfindung fällt in den Bereich der Medizin und bezieht sich auf den therapeutischen Gebrauch von Wirkstoffen zur Behandlung des Basalioms.Field of the Invention: The present invention is in the field of medicine and relates to the therapeutic use of drugs for the treatment of basal cell carcinoma.

Hintergrund: Das Basaliom gehört zu den nicht-melanozytären Hautkrebsarten und ist durch infiltratives, lokal destruierendes Wachstum gekennzeichnet. Der Entstehung des Basalioms liegt in der Regel eine lokale Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs zugrunde, die zu einer unkontrollierten Basalzellproliferation bei gleichzeitiger Apoptose-Resistenz führt. Das Basaliom tritt bei uns heute mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 30% auf, und bei ca. 80% der Patienten entwickelt sich das Basaliom oberhalb der Verbindungslinie vom Mundwinkel zum unteren Ohransatz. Damit liegen die meisten Basaliome in Hautbereichen, die für das Erscheinungsbild eines Menschen von großer Bedeutung sind. Bei den Basaliomen unterscheidet man verschiedene Subtypen, denen unterschiedliches, lokales Ausbreitungsverhalten zugeordnet werden kann. Die Therapie des Basalzellkarzinoms hängt von Lokalisation und Subtyp ab und zielt auf die Entfernung oder Destruktion des entarteten Gewebes. Dabei führt die chirurgische Therapie nicht selten zu inakzeptablen ästhetischen Ergebnissen und lokale, chemotherapeutische Therapie sind aufgrund ihrer ulzerierenden Wirkung weder großflächig noch im Augenbereich anwendbar. Die photodynamische Therapie, die ausgezeichnete kosmetische Ergebnisse garantiert, ist leider nur für wenige Formen des Basalioms zugelassen. Zur systemischen Therapie des fortgeschrittenen Basalioms ist der oral einzunehmende Wirkstoff Vismodegib zugelassen, der eine Blockade des Hedehog-Signalwegs bewirkt. Vismodegib hat eine Ansprechrate von weniger als 50% bei monatlichen Kosten von ca. 6000.-€ und schweren Nebenwirkungen.Background: The basalioma belongs to the non-melanocytic skin cancers and is characterized by infiltrative, locally destructive growth. The formation of the basalioma is usually based on a local activation of the hedgehog signaling pathway, which leads to an uncontrolled basal cell proliferation with simultaneous apoptosis resistance. The basalioma occurs today with a lifetime prevalence of about 30%, and in about 80% of patients, the basal cell above the connecting line from the corner of the mouth to the lower ear attachment develops. Thus, most basaliomas are located in areas of the skin that are of great importance to a human's appearance. Basaliomes are distinguished by different subtypes, which can be assigned different, local propagation behavior. The therapy of basal cell carcinoma depends on localization and subtype and aims at the removal or destruction of the degenerated tissue. The surgical therapy often leads to unacceptable aesthetic results and local, chemotherapeutic therapy are due to their ulcerating effect neither large area nor applicable in the eye area. Photodynamic therapy, which guarantees excellent cosmetic results, is unfortunately only approved for a few forms of basalioma. For systemic therapy of advanced basal cell carcinoma, the oral agent vismodegib is approved, which causes a blockade of the Hedehog signaling pathway. Vismodegib has a response rate of less than 50% with a monthly cost of approximately € 6,000 and severe side effects.

Problem: Für das Basaliom werden Therapien benötigt, welche die Hedgehog-Proliferation der Basalzellen sicher stoppen und die entarteten Zellen beseitigen, ohne dabei zu lokaler Ulzeration oder Entstellung der Person zu führen. Gleichzeitig sollen diese Therapien nebenwirkungsarm und kostengünstig sein.Problem: Basalioma requires therapies that safely stop basal cell hedgehog proliferation and eliminate the degenerated cells without causing local ulceration or disfigurement. At the same time, these therapies should be low in side effects and cost-effective.

Lösung: Dieses Problem wird mit den in den Schutzansprüchen 1–3 aufgeführten Merkmalen gelöst.Solution: This problem is solved with the features listed in claims 1-3.

Erreichte Vorteile: Mit der Erfindung wird erreicht, dass bei lokaler und intraläsionaler Anwendung des Wirkstoffes eine schmerzfreie, sukzessive Tumorrückbildung und Abheilung erfolgt. Diese Tumorrückbildung erfolgt ohne Ulzeration oder lokal verstärkter Entzündung und ist daher auch großflächig und in augennahen Bereichen anwendbar. Systemische Nebenwirkungen sind nicht zu erwarten.Achieved advantages: With the invention it is achieved that with local and intralesional application of the active ingredient a pain-free, successive tumor regression and healing takes place. This tumor regression occurs without ulceration or locally enhanced inflammation and is therefore also applicable over a large area and in near-eye areas. Systemic side effects are not expected.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung: Die aktive Komponente des erfindungsgemäßen Medikaments ist der die cAMP-Synthese stimulierende Wirkstoff Forskolin, sei es in Reinsubstanz oder als Bestandteil eines Pflanzenextraktes, oder seine gleichartig wirksamen, chemischen Derivate. Zytosolisches cAMP aktiviert die zelluläre Proteinkinase A (PKA), die wiederum eine Blockade der im Hedgehog-Signalweg aktiven, die Hyperproliferation verursachenden Transkriptionsfaktoren GLi 1, 2, 3 bewirkt. Somit kann eine hochregulierte cAMP-Synthese zu einer effektiven Hemmung der epidermalen Hedgehog-Proliferation und zu einer Aufhebung, der durch die Hedgehog-Aktivierung ausgelösten Apoptose-Blockade führen. Eine effektive Hedgehog-Suppression im Bereich eines Basalioms lässt die Apoptose kompensatorisch ansteigen, was dazu führt, dass die Tumorreduktion ohne Ulzeration oder ausgedehnte Entzündung stattfinden kann. Für diese Wirkung ist eine erfindungsgemäße, vorzugsweise 5–10%ige Forskolin-Formulierung zur externen, läsionalen Applikation oder zur intraläsionalen Injektion nötig. Je nach Ausprägung des Basalioms kann auch eine Kombination aus läsionaler externer Applikation und intraläsionaler Injektion sinnvoll sein. Die Anwendung des Wirkstoffes erfordert seine Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, das bei Forskolin vorzugsweise 96%iges Ethanol ist, welches eine ethanolische Forskolin-Lösungskonzentration von bis zu 20% ermöglicht. Diese Lösung lässt sich durch Beigabe verschiedener Zusatzstoffe zu einer passenden Galenik formen, die bei externer Anwendung der Wirkstoff-Penetration und -Penmeation, und bei Injektion der Minderung von Gewebstoxizität dient. Von denen im Schutzanspruch 2 beschriebenen externen Applikationsformen wird eine ethanolische Forskolin-Lösung bevorzugt, die den Zusatzstoff Propylenglykol als Penetrationsvermittler enthält. Die Rezeptur einer 5%igen Forskolin-Lösung zur externen Anwendung kann wie folgt formuliert werden:
5 g Forskolin gelöst in 70 g Ethanol 96%, Propylenglykol ad 100.0. Für die im Schutzanspruch 2 beschriebenen Anwendung als Injektion wird eine wasserhaltige, ethanolische Forskolin-Lösung bevorzugt. Die Rezeptur einer 5%igen Forskolin-Lösung zu Injektionszwecken kann wie folgt formuliert werden:
5 g Forskolin gelöst in 70 g Ethanol 96%, Aqua ad iniectabilia ad 100.0.Detailed Description of the Invention: The active component of the medicament of the present invention is the cAMP synthesis stimulating agent, forskolin, whether in pure or as part of a plant extract, or its chemically similar chemical derivative. Cytosolic cAMP activates cellular protein kinase A (PKA), which in turn blocks the transcription factors GLi 1, 2, 3 in the hedgehog signaling pathway, causing hyperproliferation. Thus, upregulated cAMP synthesis may effectively inhibit epidermal hedgehog proliferation and abolish the apoptotic blockade induced by hedgehog activation. Effective hedgehog suppression in the basal cell region compensates for apoptosis, resulting in tumor reduction without ulceration or extensive inflammation. For this effect, an inventive, preferably 5-10% Forskolin formulation for external, läsionalen application or intralesional injection is necessary. Depending on the form of the basalioma, a combination of external external application and intralesional injection may also be useful. The application of the active ingredient requires its solution in a suitable solvent, which is preferably 96% ethanol in forskolin, which allows an ethanolic forskolin solution concentration of up to 20%. This solution can be made into a suitable galenic formulation by adding various additives, which will be used with external application of drug penetration and penetration, and with injection of tissue toxicity attenuation. Of those described in the protection claim 2 external application forms, an ethanolic Forskolin solution is preferred, which contains the additive propylene glycol as a penetration promoter. The formulation of a 5% forskolin solution for external use can be formulated as follows:
5 g of forskolin dissolved in 70 g of ethanol 96%, propylene glycol ad 100.0. For the application described in the protection claim 2 as an injection, a hydrous, ethanolic Forskolin solution is preferred. The formulation of a 5% forskolin solution for injection can be formulated as follows:
5 g of forskolin dissolved in 70 g of ethanol 96%, Aqua ad iniectabilia ad 100.0.

Unbedenklichkeit der vorliegenden Erfindung: Forskolin ist ein Inhaltsstoff der Pflanze Plectranthus barbatus, die bereits seit vielen Jahrhunderten in der ayurvedischen Medizin, aber auch in der brasilianischen und afrikanischen Volksmedizin als traditionelles Heilmittel bei verschiedenen inneren Erkrankungen eingesetzt wird, so dass bezgl. der systemischen Verträglichkeit primär keine Bedenken bestehen. Ein Standardisierungsverfahren für Coleus forskohlii-Extrakte ist 2001 in den USA patentiert worden (ForsLean^®, US Patent # 5,804,596 ). Seither werden in den USA und in Europa Forskolin-Kapseln als „Fettburner” in Dosen von 10–50 mg Forskolin/Kapsel angeboten und als Nahrungsergänzung zur 2x täglichen Einnahme vermarktet. Auch wenn als unerwünschte Nebenwirkungen u. a. Flush, Steigerung der Herzaktivität, Blutdrucksenkung und Durchfälle auftreten können, wurden trotz der umfangreich vorliegenden Erfahrungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bislang keine schweren Nebenwirkungen registriert. Eine etwaige systemische Aufnahme von Forskolin bei der erfindungsgemäßen Anwendung kann daher grundsätzlich als unbedenklich eingestuft werden. Um das allergene Potential einer Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung zu testen, wurden Applikationsversuche (offen und okklusiv) an gesunder Haut der volaren Unterarme und im Gesicht über längere Zeit (ca. 6 Monate) durchgeführt und dokumentiert. Außer einem Forskolin-Erythem, das die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Salbe klinisch sichtbar macht, konnten keine Hautveränderungen im Applikationsbereich beobachtet werden. Insbesondere kam es zu keiner Sensibilisierung oder entzündlichen Hautreizung.Safety of the present invention: Forskolin is an ingredient of the plant Plectranthus barbatus, which has been used for many centuries in Ayurvedic medicine, but also in Brazilian and African folk medicine as a traditional remedy for various internal diseases, so that respect. Systemic compatibility primarily no concerns consist. A standardization procedure for Coleus forskohlii extracts was patented in the USA in 2001 (ForsLean ^® , US Patent # 5,804,596 ). Since then, Forskolin capsules have been offered in the US and Europe as "fat burners" in doses of 10-50 mg forskolin / capsule and marketed as a dietary supplement for twice daily intake. Although unwanted side effects such as flushing, increase in cardiac activity, lowering of blood pressure and diarrhea may occur, no serious side effects have yet been recorded, despite extensive experience with intended use. Any systemic uptake of forskolin in the application according to the invention can therefore be classified as harmless in principle. In order to test the allergenic potential of a preparation in the sense of the present invention, application tests (open and occlusive) on healthy skin of the volar forearms and on the face over a longer period of time (about 6 months) were carried out and documented. Apart from a forskolin erythema, which makes the effectiveness of the ointment of the invention clinically visible, no skin changes in the application area could be observed. In particular, there was no sensitization or inflammatory skin irritation.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

US 5804596 [0007]

Claims

Medicament for externally lesional and intralesional therapy of the basalioma, characterized in that it contains the active ingredient forskolin, either in pure form or as part of a plant extract, or that it as an active ingredient already existing or yet to be developed chemical derivatives of forskolin, the forskolin in its property as a receptor-independent stimulator of cellular cAMP synthesis includes.

Medicament according to claim 1, characterized in that it is in the form of ointments, creams, gels, lotions, oils or solutions for use on the skin affected by a basal cell carcinoma, or in the form of a solution or emulsion for cutaneous injection into the tumor tissue of basal cell carcinoma is used.

Medicament according to claims 1 and 2, characterized in that it may contain the active substance in different concentrations.