DE202015004009U1 - Fast disintegrating tablets without decay accelerator - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Feste pharmazeutische Zusammensetzung in Form direkt verpresster, schnellauflösender Tabletten zur Herstellung einer Trinklösung und/oder zur oralen Anwendung, enthaltend: (a) mindestens 60 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole; (b) 1 bis 10 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure; (c) optional bis zu 5 Gew.-% einer wasserlöslichen Zinkverbindung; (d) weiterhin optional einen oder mehrere weitere wasserlösliche Zusätze ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln; (e) weiterhin optional Magnesiumdicitrat; sowie (f) maximal 0,01 Gew.-% eines oder mehrerer Sprengmittel ausgewählt aus der Gruppe von quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, quervernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Stärken, mikrokristalliner Cellulose, quervernetzter Alginsäure, Ionenaustauscherharzen, Gellan, Xanthan und Soja-Polysacchariden; und (g) maximal 0,01 Gew.-% an Brausezusätzen wie Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure.Solid pharmaceutical composition in the form of directly compressed, fast-dissolving tablets for the preparation of a drink solution and / or for oral use, comprising: (a) at least 60% by weight of one or more water-soluble excipients selected from the group of spray-agglomerated, directly compressible sugars and / or sugar alcohols; (b) 1 to 10% by weight of crystalline ascorbic acid; (c) optionally, up to 5% by weight of a water-soluble zinc compound; (d) further optionally one or more other water-soluble additives selected from the group of natural and / or synthetic sweeteners, flavoring agents, flavors, plant extracts, plant concentrates, plant powders and acidulants; (e) optionally magnesium dicitrate; and (f) at most 0.01% by weight of one or more disintegrants selected from the group consisting of cross-linked sodium carboxymethylcellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboxymethyl starch, starches, microcrystalline cellulose, cross-linked alginic acid, ion exchange resins, gellan, xanthan and soy polysaccharides; and (g) at most 0.01% by weight of effervescent additives such as sodium bicarbonate and citric acid.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen, insbesondere schnell zerfallende Tabletten frei von Sprengmitteln oder Brausezusätzen, welche den leicht wasserlöslichen Wirkstoff Vitamin C (Ascorbinsäure) und optional wasserlösliche Zinkverbindungen enthalten. Die Zusammensetzungen werden unter anderem als Nahrungsergänzungsmittel und/oder in der Therapie oder Prävention von Vitamin C-Mangelzuständen eingesetzt und können z. B. in Wasser aufgelöst und in Form eines Heiß- oder Kaltgetränks verabreicht werden.The present invention relates to novel compositions, especially fast disintegrating tablets free of disintegrants or effervescent additives containing the slightly water-soluble active ingredient vitamin C (ascorbic acid) and optionally water-soluble zinc compounds. The compositions are used inter alia as dietary supplements and / or in the therapy or prevention of vitamin C deficiency states and can, for. B. dissolved in water and administered in the form of a hot or cold drink.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Da der Mensch, anders als eine Mehrzahl der Tiere, Vitamin C nicht selbst aus Glukose zu synthetisieren vermag, muss dieses wichtige Vitamin im Allgemeinen durch externe Quellen substituiert werden, um in Phasen erhöhten Bedarfes eine ausreichende Vitamin C-Versorgung zu sichern; z. B. bei Stress, Mangelernährung, Infektionen und/oder bei Älteren. Dies ist umso relevanter, da der Körper keine geeigneten endogenen Speicher für Vitamin C besitzt.Since humans, unlike a majority of animals, are unable to synthesize vitamin C themselves from glucose, this important vitamin generally has to be substituted by external sources in order to ensure sufficient vitamin C supply during periods of increased demand; z. In stress, malnutrition, infections and / or the elderly. This is all the more relevant as the body does not possess suitable endogenous stores for vitamin C.
Wie für viele Wirkstoffe mit guter Wasserlöslichkeit (z. B. löslich, leicht löslich und sehr leicht löslich gemäß Definition des Europäischen Arzneibuchs) besteht auch für Vitamin C hierbei die Möglichkeit, den Wirkstoff in Form von schnell im Mund auflösenden bzw. orodispersiblen Tabletten darzureichen und/oder in Form von Trinklösungen bzw. Tabletten zur Herstellung. von Trinklösungen (z. B. als Heiß- oder Kaltgetränke). Letztere werden in der Literatur auch als Trinktabletten bezeichnet.As for many active ingredients with good water solubility (eg soluble, slightly soluble and very slightly soluble according to the definition of the European Pharmacopoeia), it is also possible for vitamin C to administer the active ingredient in the form of rapidly dissolving or orodispersible tablets / or in the form of drinking solutions or tablets for the production. of drinking solutions (eg as hot or cold drinks). The latter are also referred to in the literature as drinking tablets.
Diese schnellauflösenden Darreichungsformen sind insbesondere vorteilhaft für Kinder und Ältere, da diese Anwendergruppen häufiger Probleme mit dem Schlucken fester Arzneiformen haben. Trinklösungen sind darüber hinaus vorteilhaft für die Vitamin C-Versorgung während typischer viraler Infektionen wie Erkältungen, da sie neben dem benötigten Vitamin C auch ausreichend Flüssigkeit liefern und so bspw. helfen, die Schleimhäute feuchtzuhalten und festsitzenden Mucus zu verflüssigen und dessen Abtransport aus Bronchien und Nasenwegen zu erleichtern.These fast-dissolving dosage forms are particularly advantageous for children and the elderly, as these user groups have more frequent problems swallowing solid dosage forms. Drinking solutions are also beneficial for the supply of vitamin C during typical viral infections such as colds, as they also provide sufficient fluid in addition to the required vitamin C and so help, for example, to moisturize the mucous membranes and liquefy tight-fitting mucus and its removal from the bronchi and nasal passages to facilitate.
In der Literatur sind schnellauflösende Vitamin C-Präparate mit Zerfallsbeschleunigern wie Brausezusätzen oder Sprengmitteln bekannt; bspw. in Form von Brausetabletten. Hier sorgt ein Brausezusatz aus einem Salz der Kohlensäure in Kombination mit einer Säure – häufig Natriumhydrogencarbonat in Kombination mit Zitronensäure – für ein relativ zügiges Zerfallen und Auflösen in Wasser in ca. 60–120 Sekunden, abhängig von der Größe der aufzulösenden Tablette, der Wassermenge und dem optionalen Rühren. Häufig bleiben allerdings auch nach dem Auflösen unansehnliche Ränder im verwendeten Gefäß; z. B. häufig am oberen Glasrand. Zudem enthalten Brausetabletten häufig eine gewisse Menge Natrium, was vorrangig für Natrium-sensitive Patienten mit Bluthochdruck oder Nierenerkrankungen bedenklich sein kann (insbesondere, wenn parallel zur Vitamin C-Substitution auch noch Arzneimittel als Brauseformulierungen verabreicht werden), aber auch bei gesunden Patienten das Hypertonie- und Schlaganfall-Risiko erhöhen kann.In the literature fast-dissolving vitamin C preparations with disintegrants such as effervescent additives or disintegrants are known; for example in the form of effervescent tablets. Here an effervescent additive of a salt of carbonic acid in combination with an acid - often sodium bicarbonate in combination with citric acid - for a relatively rapid disintegration and dissolution in water in about 60-120 seconds, depending on the size of the tablet to be dissolved, the amount of water and optional stirring. Often, however, remain after dissolving unsightly edges in the vessel used; z. B. often on the upper edge of the glass. In addition, effervescent tablets often contain a certain amount of sodium, which may be of concern for sodium-sensitive patients with hypertension or kidney diseases (especially if parallel to the vitamin C substitution also drugs are given as effervescent formulations), but also in healthy patients hypertension and increase stroke risk.
Eine andere dem Fachmann bekannte Option für schnellen Zerfall von Tabletten ist der Einsatz gängiger Sprengmittel; z. B. aus der Gruppe von quervernetzter Natrium-Carboxymethylcellulose (Croscarmellose, z. B. Ac-Di-Sol®, Vivasol®, Solutab®), quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon, z. B. Kollidon® CL, Polyplasdone® XL), quervernetzter Natrium-Carboxymethylstärke (z. B. Explotab®), Stärken (z. B. Maisstärke), mikrokristalliner Cellulose (MCC, z. B. Elcema®, Vivapur®), quervernetzter Alginsäure, Ionenaustauscherharzen (z. B. Amberlite® IRP 88), Soja-Polysacchariden (z. B. Emcosoy®) und Gummis wie Gellan, Xanthan, Karaya und Tragakanth.Another option known to those skilled in the art for rapid disintegration of tablets is the use of common disintegrants; z. Example from the group of crosslinked sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose, z. B. Ac-Di-Sol ®, ® Vivasol, Solutab ®), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone, z. B. Kollidon ® CL, Polyplasdone ® XL), cross-linked sodium carboxymethyl starch (eg. B. Explotab ®), starches (eg. as corn starch), microcrystalline cellulose (MCC, z. B. Elcema ®, Vivapur ®), cross-linked alginic acid, ion exchange resins (e.g., Amberlite ® IRP 88 ), soy polysaccharides (eg. B. Emcosoy ®), and gums such as gellan, xanthan, karaya and tragacanth.
Diese Sprengmittel führen durch Quelldruck und/oder ihre „Dochtwirkung” zum beschleunigten Zerfall, sind aber häufig nicht wasserlöslich und würden daher ebenfalls Ränder und/oder Sedimente in Gefäßen hinterlassen. Dies ist zum einen ein ästhetisches Problem, zum anderen kann es auch dazu führen, dass der Verwender einer Trinktablette unnötig lange auf eine vollständige Auflösung wartet, da er nicht wissen kann, ob es sich bei dem verbleibenden kleinen Rückstand um Wirkstoff oder Hilfsstoff handelt.These disintegrants cause accelerated decay by swelling pressure and / or their "wicking", but are often insoluble in water and would therefore also leave edges and / or sediments in vessels. On the one hand, this can be an aesthetic problem and, on the other hand, it can also cause the user of a tablet to wait unnecessarily long for complete dissolution, since he can not know whether the remaining small residue is an active substance or excipient.
Es sind in der Literatur aber auch schnellauflösende bzw. orodispersible Vitamin C-Tabletten ohne Brausezusatz oder ohne Sprengmittelzusatz bekannt. Häufig basieren diese auf einem Zucker oder Zuckeralkohol oder Kombinationen aus solchen, um den Präparaten eine angenehme Süße zu verleihen und den stark sauren Geschmack des Vitamin C zu mildern bzw. zu überdecken. Zudem bieten Zucker oder Zuckeralkohole mehrheitlich ein angenehmes Mundgefühl beim Zerfallen bzw. Auflösen in der Mundhöhle.There are also known in the literature but also fast dissolving or orodispersible vitamin C tablets without effervescent additive or without disintegrant additive. Often these are based on a sugar or sugar alcohol, or combinations thereof, to give the preparations a pleasant sweetness and to moderate or mask the strong acidic taste of the vitamin C. In addition, sugar or sugar alcohols provide a majority of a pleasant mouthfeel when disintegrating or dissolving in the oral cavity.
Darüber hinaus beschreibt
Im Allgemeinen ist in allen erwähnten Dokumenten bekannt, dass für schnellauflösende Arzneiformen eine Balance zwischen Tablettenhärte und Auflöse- bzw. Zerfallszeit nötig ist, da höhere Härten in allen Dokumenten langsamerem Zerfall gleichkamen (sofern Zeiten und Härten spezifiziert wurden). Daher rangieren die Tablettenhärten für schnellauflösende Oraltabletten in der aufgefunden Literatur häufig im niedrigen bis sehr niedrigen Bereich, unterhalb von ca. 25–30 N. Härtere Tabletten lösen sich mehrheitlich deutlich langsamer auf und werden dann oft als Kautabletten eingesetzt bzw. als Mischformen zwischen Kautabletten und schnellauflösenden Tabletten; wie z. B. bei „Rite Aid Vitamin C 250 mg, Fast Dissolving, Chewable Tablets”.In general, it is known in all the documents mentioned that a balance between tablet hardness and dissolution time is necessary for high-dissolution dosage forms, since higher hardnesses in all documents were equivalent to slower disintegration (if times and hardness were specified). Therefore, the tablet hardnesses for fast-dissolving oral tablets in the literature found often rank in the low to very low range, below about 25-30 N. Harder tablets dissolve significantly in the majority slower and are then often used as chewable tablets or as mixed forms between chewable tablets and fast-dissolving tablets; such as In "Rite Aid Vitamin C 250mg, Fast Dissolving, Chewable Tablets".
Zudem beschreiben die Dokumente vorrangig kleinere schnellauflösende Tabletten mit Durchmessern von unter 13 mm, meist um die 10 mm, und vergleichsweise geringen Gewichten unter 1000 mg, da die beschriebenen Tabletten im Mund zergehen sollen. Für größere Tabletten mit Durchmessern über 13 mm, zum Teil über 20 mm, und Gewichten von häufig deutlich über 1000 mg bis hin zu 5000 mg, wie sie sehr häufig für Trinktabletten verwendet werden, ist die Balance zwischen Tablettenhärte und Zerfalls- bzw. Auflösezeit dagegen noch deutlich schwieriger.In addition, the documents primarily describe smaller rapid dissolving tablets with diameters of less than 13 mm, usually around 10 mm, and comparatively low weights of less than 1000 mg, since the tablets described are intended to melt in the mouth. For larger tablets with diameters greater than 13 mm, sometimes greater than 20 mm, and weights often well above 1000 mg up to 5000 mg, which are very commonly used for drinkable tablets, the balance between tablet hardness and disintegration or dissolution time is against even more difficult.
Zum einen müssen größere Tabletten im Allgemeinen etwas härter sein, um eine ausreichende Abfüllbarkeit in bzw. Entnehmbarkeit aus Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen zu gewährleisten. Für die Erfinder hat sich hierbei ein Richtwert von mindestens 50 N als erforderlich herausgestellt; also zum Teil deutlich über den meisten zuvor in der Literatur erwähnten direkt verpressten, schnellauflösenden Vitamin C Tabletten.On the one hand, larger tablets generally have to be slightly harder to ensure adequate fillability or removability from tablet tubes, blisters or sealing strips. For the inventors, a guide value of at least 50 N has been found to be necessary in this case; So in some cases significantly above most previously mentioned in the literature directly pressed, fast-dissolving vitamin C tablets.
Zum anderen haben größere Tabletten wie Trinktabletten ein ungünstigeres Oberfläche-Volumen-Verhältnis und längere Diffusionswege für das eindringende Auflösungsmedium. Durch ihre Größe sind sie gegenüber den kleineren Oraltabletten auch im Nachteil in Hinblick auf die „Dochtwirkung” mancher Hilfsstoffe.Second, larger tablets such as drinking tablets have a less favorable surface to volume ratio and longer diffusion paths for the penetrating dissolution medium. Due to their size they are compared to the smaller oral tablets at a disadvantage in terms of the "wicking" of some excipients.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine direkt verpresste Zusammensetzung für das leicht wasserlösliche Vitamin C und optional wasserlösliche Zinkverbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich auch bei größeren Dimensionen, wie z. B. Durchmessern ab 15 mm und/oder Gewichten von 1500 mg oder mehr sowie Härten von mindestens 50 N noch schnell und rückstandlos auflöst, vorzugsweise in weniger als 60 Sekunden. Die Zusammensetzung sollte zudem die Stabilität des Vitamin C gewährleisten und einfach und wirtschaftlich herstellbar sein.The present invention is therefore an object of the invention to provide a directly compressed composition for the slightly water-soluble vitamin C and optionally water-soluble zinc compounds available, which also in larger dimensions, such. B. diameters from 15 mm and / or weights of 1500 mg or more and curing of at least 50 N still dissolves quickly and without residue, preferably in less than 60 seconds. The composition should also ensure the stability of the vitamin C and be easy and economical to produce.
Diese Aufgabe wird erreicht durch die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung in Form direkt verpresster, schnellauflösender Tabletten zur Herstellung einer Trinklösung und/oder zur oralen Anwendung, enthaltend:
- (a) mindestens 60 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole;
- (b) 1 bis 10 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure;
- (c) optional bis zu 5 Gew.-% einer wasserlöslichen Zinkverbindung;
- (d) weiterhin optional einen oder mehrere weitere wasserlösliche Zusätze ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln;
- (e) weiterhin optional Magnesiumdicitrat; sowie
- (f) maximal 0,01 Gew.-% eines oder mehrerer Sprengmittel ausgewählt aus der Gruppe von quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, quervernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Stärken, mikrokristalliner Cellulose, quervernetzter Alginsäure, Ionenaustauscherharzen, Gellan, Xanthan und Soja-Polysacchariden; und
- (g) maximal 0,01 Gew.-% an Brausezusätzen wie Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure.
- (A) at least 60 wt .-% of one or more water-soluble excipients selected from the group of spray-agglomerated, directly compressible sugars and / or sugar alcohols;
- (b) 1 to 10% by weight of crystalline ascorbic acid;
- (c) optionally, up to 5% by weight of a water-soluble zinc compound;
- (d) further optionally one or more other water-soluble additives selected from the group of natural and / or synthetic sweeteners, flavoring agents, flavors, plant extracts, plant concentrates, plant powders and acidulants;
- (e) optionally magnesium dicitrate; such as
- (f) at most 0.01% by weight of one or more disintegrants selected from the group consisting of cross-linked sodium carboxymethylcellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboxymethyl starch, starches, microcrystalline cellulose, cross-linked alginic acid, ion exchange resins, gellan, xanthan and soy polysaccharides; and
- (G) a maximum of 0.01 wt .-% of effervescent additives such as sodium bicarbonate and citric acid.
Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäßen Tabletten im Wesentlich frei sind von bekannten Brausezusätzen und/oder Sprengmittelzusätzen sowie frei von schwer und sehr schwer wasserlöslichen sowie praktisch wasserunlöslichen Wirk- oder Hilfsstoffen (Löslichkeiten gemäß Europäischem Arzneibuch).This means that the tablets according to the invention are essentially free of known effervescent additives and / or disintegrants as well as free from difficult and very water-soluble as well as practically water-insoluble active or auxiliary substances (solubilities according to the European Pharmacopoeia).
In einer bestimmten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Tabletten einen Durchmesser zwischen 15 mm und 30 mm sowie eine Steghöhe zwischen 5 mm und 15 mm auf.In a particular embodiment, the tablets according to the invention have a diameter between 15 mm and 30 mm and a web height between 5 mm and 15 mm.
In einer weiteren Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Tabletten ein Gewicht von 1500 mg oder mehr.In a further embodiment, the tablets according to the invention have a weight of 1500 mg or more.
Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäßen Tabletten größer und schwerer sein können als gängige Peroraltabletten oder Intraoraltabletten wie ODTs. Solche größeren, schwereren Tabletten (mit bspw. Durchmessern zwischen 15 mm und 30 mm und Gewichten von 1500 mg und höher) kommen häufig, aber nicht ausschließlich, als sog. Trinktabletten zum Einsatz. Im Zusammenhang mit der Erfindung bezeichnet der Begriff „Trinktablette” solche Tabletten, die zum Zubereiten einer Trinklösung gedacht sind, z. B. in Form eines Heiß- oder Kaltgetränks nach Auflösen in ca. 150–300 mL Wasser.This means that the tablets according to the invention can be larger and heavier than common peroral tablets or intraoral tablets such as ODTs. Such larger, heavier tablets (with, for example, diameters between 15 mm and 30 mm and weights of 1500 mg and higher) are frequently, but not exclusively, used as so-called drinking tablets. In the context of the invention, the term "drinking tablet" refers to those tablets which are intended for preparing a drink solution, e.g. B. in the form of a hot or cold drink after dissolving in about 150-300 mL of water.
Gleichzeitig weisen die erfindungsgemäßen Tabletten in einer bevorzugten Ausführungsform eine Härte von mindestens 50 N, vorzugsweise von mindestens 65 N auf, z. B. ca. 70 N oder ca. 100 N. In einer weiteren Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Tabletten eine Härte zwischen 65 und 115 N auf. Die Härte wird erfindungsgemäß so gewählt, dass die Abfüllbarkeit in bzw. Entnehmbarkeit aus Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen hinreichend gewährleistet ist, während gleichzeitig Zerfall und Auflösung schnell und rückstandslos abläuft. At the same time, in a preferred embodiment, the tablets according to the invention have a hardness of at least 50 N, preferably of at least 65 N, e.g. B. about 70 N or about 100 N. In another embodiment, the tablets according to the invention have a hardness between 65 and 115 N. The hardness is inventively chosen so that the fillability in or removability from tablet tubes, blisters or sealing strips is adequately ensured, while at the same time disintegration and dissolution proceeds quickly and without residue.
Der Vorteil dieser erfindungsgemäßen Tabletten liegt darin, dass sie trotz der zum Teil größeren Dimensionen und des höheren Gewichts (im Vergleich zu z. B. gängigen ODTs) üblicherweise innerhalb von 60 Sekunden in 200 mL heißem Wasser von 60°C oder höher vollständig zerfallen und sich unter geringem Rühren rückstandlos auflösen; häufig bereits innerhalb von 20 bis 30 Sekunden, obwohl sie eine Härte von mindestens 50 N aufweisen.The advantage of these tablets according to the invention is that, despite the sometimes larger dimensions and the higher weight (compared to, for example, common ODTs), they usually completely disintegrate within 60 seconds in 200 ml of hot water at 60 ° C. or higher, and dissolve without residue with little stirring; often within 20 to 30 seconds even though they have a hardness of at least 50N.
Dies war vor dem Hintergrund des bekannten Standes der Technik nicht zu erwarten, da zwar bekannt war, dass Saccharose in Zucker- bzw. Zuckeralkoholmischungen die Härte der resultierenden Tabletten erhöhen kann, aber gleichzeitig unvorteilhafter Weise die Zerfalls- bzw. Auflösungsgeschwindigkeit deutlich verlangsamt. Nicht umsonst wird Saccharose auch zur Fertigung von langsam löslichen Lutschtabletten verwendet.This was not to be expected against the background of the known prior art, since it was known that sucrose in sugar or sugar alcohol mixtures can increase the hardness of the resulting tablets, but at the same time disadvantageously slows down the disintegration or dissolution rate. It is not for nothing that sucrose is also used in the manufacture of slow-dissolving lozenges.
Die Erfinder haben zudem überraschenderweise festgestellt, dass sich mittels Einsatz wasserlöslicher, sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole wie Saccharose ausreichend harte und dennoch schnellauflösende Tabletten direkt verpressen lassen, welche sich sogar schneller auflösen als jene bei denen zusätzlich ein Sprengmittel wie Maisstärke, Croscarmellose oder Crospovidon zugesetzt wurde. Nach aktuellem Kenntnisstand der Erfinder ist ein solcher Effekt in der Literatur noch nicht beschrieben worden.The inventors have also surprisingly found that by using water-soluble, spray-agglomerated, directly compressible sugars and / or sugar alcohols such as sucrose sufficiently hard, yet fast-dissolving tablets can be pressed directly, which dissolve even faster than those in which additionally a disintegrant such as corn starch , Croscarmellose or crospovidone was added. According to the current state of knowledge of the inventors, such an effect has not yet been described in the literature.
Da die erfindungsgemäßen Tabletten häufig zu groß sind für arzneibuchgemäße Zerfallstester, wird die Zerfallszeit in vitro so bestimmt, wie sie im üblichen Gebrauch des Nutzers auftreten würde:
die Tabletten werden in ein Glas mit ca. 200 mL heißem Wasser von 60°C oder höher gegeben – für Tests in kaltem Wasser alternativ Wasser von ca. 19°C – und der Zerfall abgewartet; d. h. bis keine nennenswerten Tablettenfragmente mehr sichtbar sind. Dann wird einmal kurz umgerührt (ca. 3–10 Umdrehungen), um die vollständige, rückstandslose Auflösung zu gewährleisten.Since the tablets according to the invention are frequently too large for decay testers according to the invention, the disintegration time in vitro is determined as it would occur in the usual use of the user:
The tablets are placed in a glass with about 200 mL of hot water at 60 ° C or higher - for tests in cold water alternatively water of about 19 ° C - and the decay waiting; ie until no significant tablet fragments are more visible. Then stir briefly (about 3-10 turns) to ensure complete, residue-free dissolution.
Bei den erfindungsgemäßen Tabletten muss dieses Umrühren hiernach maximal einmal wiederholt werden und die Zerfallszeiten liegen unter 120 Sekunden in heißem Wasser von 60°C oder höher.In the case of the tablets according to the invention, this stirring must thereafter be repeated at most once and the disintegration times are less than 120 seconds in hot water at 60 ° C. or higher.
In einer bevorzugten Ausführungsform, zerfallen die erfindungsgemäßen Tabletten in 200 mL heißem Wasser von 60°C oder höher innerhalb von 60 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von 30 Sekunden, noch bevorzugter innerhalb von 20 Sekunden; und lösen sich anschließend rückstandlos auf, optional unter kurzem Rühren wie oben beschrieben.In a preferred embodiment, the tablets of the invention disintegrate in 200 mL of hot water at 60 ° C or higher within 60 seconds, preferably within 30 seconds, more preferably within 20 seconds; and then dissolve without residue, optionally with brief stirring as described above.
Erfindungsgemäß sind die wasserlöslichen Hilfsstoffe gemäß (a) ausgewählt aus der Gruppe der sprüh-agglomerierten, direkt verpressbaren Zucker und/oder Zuckeralkohole; bspw. Saccharose, Mannitol, Lactose, Sorbitol, Xylitol, und/oder Mischungen derselben. Sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose wird in Deutschland z. B. von der Südzucker AG unter dem Namen Compri vertrieben. Compri O ist hierbei die reine Saccharose, ohne weitere Zusätze von Bindemitteln wie Stärke (Compri S), Maltodextrin (Compri M3) oder Gelatine (Compri Tailor-made).According to the invention, the water-soluble auxiliaries according to (a) are selected from the group of spray-agglomerated, directly compressible sugars and / or sugar alcohols; For example, sucrose, mannitol, lactose, sorbitol, xylitol, and / or mixtures thereof. Spray-agglomerated, directly compressible sucrose is in Germany z. B. distributed by Südzucker AG under the name Compri. Compri O is the pure sucrose, without further additions of binders such as starch (Compri S), maltodextrin (Compri M3) or gelatin (Compri Tailor-made).
In einer bevorzugten Ausführungsform, ist der wasserlösliche Hilfsstoff gemäß (a) sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose; bspw. in Form der Compri O. Die sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose kann hierbei als Einzelsubstanz vorliegen, d. h. ohne Beimengung weiterer Zucker und/oder Zuckeralkohole; z. B. ausschließlich Compri O. Alternativ kann die Saccharose in Mischungen mit anderen Zuckern wie Laktose und/oder Zuckeralkoholen wie Mannitol vorliegen; bspw. mit einem Saccharose-Anteil an der Mischung von ca. 99% bis ca. 65%. Es hat sich gezeigt, dass mit Compri O selbst bei Härten von 110 N eine schnelle Auflösung der erfindungsgemäßen Tabletten stattfindet.In a preferred embodiment, the water-soluble excipient according to (a) is spray-agglomerated, directly compressible sucrose; For example in the form of Compri O. The spray-agglomerated, directly compressible sucrose can be present as a single substance, d. H. without the addition of further sugars and / or sugar alcohols; z. Alternatively, the sucrose may be in admixture with other sugars such as lactose and / or sugar alcohols such as mannitol; For example, with a sucrose content of the mixture of about 99% to about 65%. It has been found that with Compri O, even at hardnesses of 110 N, rapid dissolution of the tablets according to the invention takes place.
In weiteren alternativen Ausführungsformen, bspw. für die Nutzung von Diabetikern, ist der wasserlösliche Hilfsstoff gemäß (a) sprüh-agglomeriertes, direkt verpressbares Mannitol (z. B. Pearlitol® 200SD), Sorbitol oder Xylitol oder sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Laktose (z. B. FlowLac® 100). Auch hier können die Ausführungsformen optional Mannitol, Sorbitol, Xylitol oder Laktose als Einzelsubstanzen oder in Form von Mischungen mit anderen Zuckern und/oder Zuckeralkoholen vorliegen.In further alternative embodiments, for example. For the use by diabetics, the water-soluble excipient according to (a) spray-agglomerated, directly compressible mannitol (z. B. Pearlitol ® 200SD), sorbitol or xylitol or spray-agglomerated, directly compressible lactose ( z. B. FlowLac ® 100). Here too, the embodiments may optionally be mannitol, sorbitol, xylitol or lactose as individual substances or in the form of mixtures with other sugars and / or sugar alcohols.
In einer Vielzahl der Fälle ist Saccharose allerdings der bevorzugte Zucker gemäß (a), da die in Trinktabletten üblicherweise vorliegenden größeren Mengen an Zuckeralkoholen potentiell abführend wirken können bzw. größere Mengen Laktose bei entsprechend sensitiven Personen zu Magen-Darm-Problemen führen können (Laktoseintoleranz). In a large number of cases, however, sucrose is the preferred sugar according to (a), since the relatively large amounts of sugar alcohols usually present in drinking tablets can potentially have a laxative effect, or larger amounts of lactose can lead to gastrointestinal problems with appropriately sensitive persons (lactose intolerance). ,
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform, ist die wasserlösliche Zinkverbindung gemäß (c) Zinkgluconat. Zinkgluconat ist hierbei bevorzugt, da es eine bessere Bioverfügbarkeit aufweist als bspw. anorganische Zinkverbindungen wie Zinksulfat, Zinkcarbonat oder Zinkoxid.In a further preferred embodiment, the water-soluble zinc compound according to (c) is zinc gluconate. Zinc gluconate is preferred because it has a better bioavailability than, for example, inorganic zinc compounds such as zinc sulfate, zinc carbonate or zinc oxide.
Den erfindungsgemäßen Tabletten ist üblicherweise mindestens ein weitere wasserlösliche Zusatz gemäß (d) beigemengt, ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln, um die organoleptischen Eigenschaften der Tabletten anzupassen und so die Compliance der Anwender zu steigern.The tablets according to the invention are usually admixed with at least one further water-soluble additive according to (d) selected from the group of natural and / or synthetic sweeteners, flavoring agents, flavors, plant extracts, plant concentrates, plant powders and acidulants in order to adapt the organoleptic properties of the tablets and thus the compliance to increase the user.
So können bspw. Süßstoffe wie Acesulfam K (E 950), Aspartam (E 951), Aspartam-Acesulfam-Salz (E 962), Natriumcyclamat (E 952), Neohesperidin (E 959), Neotam (E 961), Saccharin (E 954), Sucralose (E 955), Steviosid (E 960), und/oder Thaumatin (E 957) eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten ca. 0,4 bis 0,6 Gew.-%. einer Kombination von Acesulfam K, Aspartam sowie Stevia (z. B. Truvia®), bspw. im Verhältnis von ungefähr 1:1:0,01 zueinander. Die Auswahl und/oder Kombination der Süßungsmittel sowie deren Gehalt in Bezug auf die Gesamtmischung richtet sich hierbei vorrangig nach der gewählten Geschmacksrichtung und/oder nach den beabsichtigten Anwendern; so mögen es z. B. Kinder im Allgemeinen etwas süßer als Erwachsene.For example, sweeteners such as acesulfame K (E 950), aspartame (E 951), aspartame-acesulfame salt (E 962), sodium cyclamate (E 952), neohesperidin (E 959), neotame (E 961), saccharin (E. 954), sucralose (E 955), stevioside (E 960), and / or thaumatin (E 957). In a preferred embodiment, the tablets of the invention contain about 0.4 to 0.6 wt .-%. a combination of acesulfame K, aspartame and Stevia (e.g., Truvia ®.), for example in a ratio of about 1:. 1: 0.01 to one another. The selection and / or combination of sweeteners and their content with respect to the total mixture depends primarily on the selected flavor and / or the intended users; so like it z. For example, children are generally a little sweeter than adults.
Als Säurungsmittel können saure Hilfsstoffe wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, sowie saure Salze derselben, etwa Mononatriumcitrat und/oder Dinatriumcitrat eingesetzt werden; insbesondere Zitronensäure in Kombination mit Mononatriumcitrat.Acidifiers which can be used are acidic auxiliaries, such as citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, and acid salts thereof, for example monosodium citrate and / or disodium citrate; especially citric acid in combination with monosodium citrate.
Von den Säurungsmittel unabhängig enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten optional Magnesiumdicitrat (auch als Trimagnesiumdicitrat bekannt), ein nicht saures Salz der Zitronensäure; vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% bezogen auf die gesamte zu verpressende Pulvermischung, z. B. 2 bis 3 Gew.-%. Des Weiteren können den erfindungsgemäßen Tabletten diverse Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate und Pflanzenpulver zugesetzt werden, um beliebige Geschmacksrichtungen zu kreieren.Independently of the acidifying agents, the tablets according to the invention optionally contain magnesium dicitrate (also known as trimagnesium dicitrate), a non-acidic salt of citric acid; preferably 1 to 5 wt .-% based on the total powder mixture to be compressed, for. B. 2 to 3 wt .-%. Furthermore, various flavors, plant extracts, plant concentrates and plant powders may be added to the tablets of the present invention to create any flavor.
So können bspw. Zitronen-Aroma, Zitronen-Pulver, Salbei-Extrakt, Salbei-Aroma, Honigpulver, Holunderfruchtpulver, Holunderkonzentratpulver, Holunderblüten-Aroma oder Heidelbeer-Aroma in Kombination mit den oben angeführten Süßstoffen und Säurungsmitteln verwendet werden und hierbei so ausgewählt und/oder miteinander kombiniert werden, dass die Geschmacksrichtungen Zitrone, Salbei, Honig, Holunder oder Mischungen dieser Geschmacksrichtungen wie z. B. Honig-Salbei oder Zitrone-Honig erzeugt werden. Weitere mögliche Geschmacksrichtungen sind Erdbeere, Himbeere, Melone, Orange, Grapefruit, Tropenfrüchte (wie Mango, Passionsfrucht, Maracuja), Cranberry, aber auch kräuterartige Richtungen wie Pfefferminze oder Ingwer.For example, lemon flavor, lemon powder, sage extract, sage flavor, honey powder, elderflower powder, elderflower powder, elderflower aroma, or blueberry flavor may be used in combination with the above-mentioned sweeteners and acidifiers, and thus selected and / or or combined with each other that the flavors of lemon, sage, honey, elderberry or mixtures of these flavors such. As honey-sage or lemon-honey are produced. Other possible flavors are strawberry, raspberry, melon, orange, grapefruit, tropical fruits (such as mango, passion fruit, passion fruit), cranberry, but also herbaceous directions such as peppermint or ginger.
Prinzipiell sind auch Geschmacksrichtungen wie Kaffee, Kakao oder Schokolade nicht ausgeschlossen, allerdings harmonieren sie tendenziell weniger gut mit dem sauren Geschmack des Vitamin C und der sehr dünnflüssigen Konsistenz der in Wasser gelösten Tabletten.In principle, flavors such as coffee, cocoa or chocolate are not excluded, but they tend to harmonize less well with the sour taste of vitamin C and the very thin consistency of the tablets dissolved in water.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten maximal 0,01 Gew.-% wenig wasserlöslicher bis praktisch wasserunlöslicher Fließregulierungs-Schmier- und/oder Formentrennmittel wie z. B. hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure; sie sind also im Wesentlichen frei von diesen Tablettierhilfsstoffen. Die Erfinder haben festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten sich in einem Härtebereich zwischen 65 und 115 N problemlos ohne Einarbeitung dieser Tablettierhilfsstoffe in die Pulvermischung direkt verpressen lassen und dadurch eine vollständig wasserlösliche, schnellauflösende Formulierung ergeben. Optional kann bei Bedarf eine externe Bestäubung der Stempel mit Magnesiumstearat erfolgen.In a further embodiment, the tablets according to the invention comprise a maximum of 0.01% by weight of sparingly water-soluble to practically water-insoluble flow-regulating lubricants and / or mold release agents, such as, for example, Fumed silica, magnesium stearate and / or stearic acid; So they are essentially free of these tabletting excipients. The inventors have found that the tablets according to the invention can be pressed directly without incorporation of these tableting excipients into the powder mixture in a hardness range between 65 and 115 N, thereby resulting in a completely water-soluble, rapidly dissolving formulation. Optionally, if necessary, an external pollination of the stamp with magnesium stearate.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 75 bis 80 Gew.-% sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose, 3 bis 6 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure, 0,7 bis 1 Gew.-% Zinkgluconat sowie 2 bis 3 Gew.-% Magnesiumdicitrat. In einer Ausführungsform weisen diese Tabletten einen Durchmesser von 22–27 mm, eine Steghöhe von 5 bis 10 mm, ein Gewicht von mindestens 3000 mg und eine Härte von 65 N bis 115 N auf. In einer spezifischeren Ausführungsform weisen diese Tabletten einen Durchmesser von 25 mm, eine Steghöhe von 6 bis 8 mm, ein Gewicht von mindestens 4000 mg und eine Härte von 65 N bis 115 N auf; also z. B. ein Gewicht von ca. 4200 mg und eine Härte von ca. 70 bis 100 N.In a further embodiment, the tablets according to the invention contain 75 to 80% by weight of spray-agglomerated, directly compressible sucrose, 3 to 6% by weight of crystalline ascorbic acid, 0.7 to 1% by weight of zinc gluconate and 2 to 3% by weight. % Magnesium dicitrate. In one embodiment, these tablets have a diameter of 22-27 mm, a ridge height of 5 to 10 mm, a weight of at least 3000 mg and a hardness of 65 N to 115 N. In a more specific embodiment, these tablets have a Diameter of 25 mm, a ridge height of 6 to 8 mm, a weight of at least 4000 mg and a hardness of 65 N to 115 N; So z. B. a weight of about 4200 mg and a hardness of about 70 to 100 N.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten
- (a) 75 bis 80 Gew.-% sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose,
- (b) 3 bis 6 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure,
- (c) 0,7 bis 1 Gew.-% Zinkgluconat,
- (d) wasserlösliche natürliche und/oder synthetische Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und/oder Säurungsmitteln, die so ausgewählt und/oder kombiniert sind, dass die Geschmacksrichtungen Zitrone, Salbei, Honig, Holunder oder Mischungen hiervon erzeugt werden; sowie
- (e) 2 bis 3 Gew.-% Magnesiumdicitrat; und weisen einen Durchmesser von 25 mm auf sowie eine Steghöhe von 6 bis 8 mm, ein Gewicht von mindestens 4000 mg und eine Härte von ca. 65 N bis 115 N.
- (a) 75 to 80% by weight of spray-agglomerated, directly compressible sucrose,
- (b) 3 to 6% by weight of crystalline ascorbic acid,
- (c) 0.7 to 1% by weight zinc gluconate,
- (d) water-soluble natural and / or synthetic sweeteners, flavoring agents, flavors, plant extracts, plant concentrates, plant powders and / or acidulants selected and / or combined to produce the flavors lemon, sage, honey, elderberry or mixtures thereof; such as
- (e) 2 to 3% by weight of magnesium dicitrate; and have a diameter of 25 mm and a web height of 6 to 8 mm, a weight of at least 4000 mg and a hardness of about 65 N to 115 N.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form direkt verpresster, schnellauflösender Tabletten zur Herstellung einer Trinklösung und/oder zur oralen Anwendung, umfassend die folgenden Schritte:
- (a) Bereitstellen von mindestens 60 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole;
- (b) Bereitstellen von 1 bis 10 Gew.-% kristalliner Ascorbinsäure;
- (c) optional, Bereitstellen von – bis zu 5 Gew.-% einer wasserlöslichen Zinkverbindung; und/oder – einem oder mehreren weiteren wasserlöslichen Zusätzen ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln; und/oder – Magnesiumdicitrat
- (d) Mischen aller bereitgestellten Pulverkomponenten bis zur Homogenität;
- (e) Direktes Verpressen der in Schritt (d) erhaltenen homogenen Pulvermischung.
- (A) providing at least 60% by weight of one or more water-soluble auxiliaries selected from the group of spray-agglomerated, directly compressible sugars and / or sugar alcohols;
- (b) providing from 1 to 10% by weight of crystalline ascorbic acid;
- (c) optionally, providing up to 5% by weight of a water-soluble zinc compound; and / or one or more other water-soluble additives selected from the group of natural and / or synthetic sweeteners, flavoring agents, flavors, plant extracts, plant concentrates, plant powders and acidulants; and / or magnesium dicitrate
- (d) mixing all provided powder components to homogeneity;
- (e) directly compressing the homogeneous powder mixture obtained in step (d).
BEISPIELEEXAMPLES
Beispiel 1: Zerfallszeiten purer Saccharose-Formulierungen in verschiedenen GeschmacksrichtungenExample 1: Disintegration times of pure sucrose formulations in different flavors
Um die Zerfallszeiten verschiedener Sprengmittel-freier Saccharose-Tablettenformulierungen in kaltem (ca. 19°C) bzw. in heißem (ca. 60°C) Wasser zu evaluieren, werden die in Tabelle 1 gelisteten Bestandteile eingewogen, homogen gemischt und danach zu Tabletten mit 25 mm Durchmesser, ca. 100 N Härte und einem Gewicht von ca. 4200 mg verpresst. Tabelle 1: Zusammensetzung der Direkttablettiermischungen (Angaben in %)
Die erhaltenen Tabletten haben eine Höhe von 6,9 bis 7,0 mm und sind mit der gewünschten Härte von ca. 100 N ausreichend hart für eine gute Abfüllbarkeit in Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen (hierfür ist i. A. eine Härte von mindestens 50 N erforderlich). Alle Tabletten zerfallen in einem Glas mit ca. 200 mL Wasser innerhalb von 20 Sekunden (heiß) oder 30 Sekunden (kalt) vollständig und lösen sich anschließend unter kurzem Rühren rückstandlos auf. Eine Übersicht der Zerfallszeiten findet sich in Tabelle 4.The tablets obtained have a height of 6.9 to 7.0 mm and, with the desired hardness of about 100 N, are sufficiently hard for good fillability in tablet tubes, blisters or sealing strips (this generally has a hardness of at least 50 N required). All tablets disintegrate in a glass with about 200 mL of water within 20 seconds (hot) or 30 seconds (cold) completely and then dissolve without residue with short stirring. An overview of the disintegration times can be found in Table 4.
Beispiel 2: Zerfallszeiten purer Saccharose-Formulierungen versus Formulierungen mit verschiedenen SprengmittelnExample 2: Disintegration times of pure sucrose formulations versus formulations with different disintegrants
Um die Zerfallszeiten verschiedener Saccharose-Tablettenformulierungen mit oder ohne Zusatz von Sprengmitteln in kaltem (ca. 19°C) bzw. in heißem (ca. 60°C) Wasser zu evaluieren, werden die in Tabelle 2 gelisteten Bestandteile eingewogen, homogen gemischt und danach zu Tabletten mit 25 mm Durchmesser, ca. 70 N Härte und einem Gewicht von ca. 4200 mg verpresst. Hierfür werden der bereits beschriebenen sprengmittelfreien Pulvermischung A2 zusätzlich Maisstärke, Croscarmellose-Natrium oder Kollidon® CL als Sprengmittel zugesetzt. Der Sprengmittelanteil in den zu tablettierenden Gesamtmengen bzw. in der direkt verpressten Tablette beträgt 10% für Maisstärke und jeweils 5% für Croscarmellose-Natrium und Kollidon® CL. Tabelle 2: Zusammensetzung der Direkttablettiermischungen (Angaben in %)
Alle so erhaltenen Tabletten haben die gewünschte Härte von 70 ± 2 N und sind somit ausreichend hart für eine gute Abfüllbarkeit in Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen. All tablets thus obtained have the desired hardness of 70 ± 2 N and are therefore sufficiently hard for good fillability in tablet tubes, blisters or sealing strips.
Erstaunlicherweise zerfallen nur die sprengmittelfreien Saccharose-Tabletten in einem Glas mit ca. 200 mL Wasser innerhalb von 20 Sekunden (heiß) oder 30 Sekunden (kalt) vollständig und lösen sich anschließend unter kurzem Rühren rückstandlos auf, während alle sprengmittelhaltigen Formulierungen mehr als 60 Sekunden (heiß) oder mehr als 100 bzw. 120 Sekunden (kalt) für den vollständigen Zerfall und die anschließende nahezu rückstandslose Auflösung benötigen, unabhängig von der Wahl des Sprengmittels. Eine Übersicht der Zerfallszeiten findet sich in Tabelle 4. Die Untersuchung zeigt somit, dass die sprüh-agglomerierte Saccharose (Compri O) ohne Zusatz von Sprengmittel am besten geeignet ist.Surprisingly, only the disintegrant-free sucrose tablets disintegrate completely in a glass with about 200 ml of water within 20 seconds (hot) or 30 seconds (cold) and then dissolve without residue with brief stirring, while all formulations containing explosives have more than 60 seconds ( hot) or more than 100 or 120 seconds (cold) for complete decay and subsequent nearly residue-free dissolution, regardless of the choice of disintegrant. An overview of the disintegration times can be found in Table 4. The investigation thus shows that the spray-agglomerated sucrose (Compri O) is most suitable without the addition of disintegrants.
Beispiel 3: Zerfallszeiten purer Saccharose-Formulierungen versus Saccharose, Mannitol oder Laktose plus 5% Croscarmellose-ZusatzExample 3: Disintegration times of pure sucrose formulations versus sucrose, mannitol or lactose plus 5% croscarmellose additive
Um die Zerfallszeiten verschiedener Tablettenformulierungen (Saccharose ohne Sprengmittelzusatz bzw. Saccharose, Mannitol oder Laktose mit Zusatz von jeweils 5% Croscarmellose-Natrium) in kaltem (ca. 19°C) bzw. in heißem (ca. 60°C) Wasser zu evaluieren, werden die in Tabelle 3 gelisteten Bestandteile eingewogen, homogen gemischt und danach zu Tabletten mit 25 mm Durchmesser, ca. 70 N Härte und einem Gewicht von ca. 4200 mg verpresst. Hierfür wird in der bereits für Saccharose beschriebenen Croscarmellose-Natrium haltigen Pulvermischung B2 Mannitol oder Laktose anstelle von Saccharose verwendet. Tabelle 3: Zusammensetzung der Direkttablettiermischungen (Angaben in %)
Alle so erhaltenen Tabletten haben die gewünschte Härte von 71 ± 3 N und sind somit ausreichend hart für eine gute Abfüllbarkeit in Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen.All the tablets thus obtained have the desired hardness of 71 ± 3 N and are thus sufficiently hard for good fillability in tablet tubes, blisters or sealing strips.
Erstaunlicherweise zerfallen nur die sprengmittelfreien Saccharose-Tabletten in einem Glas mit ca. 200 mL Wasser innerhalb von 20 Sekunden (heiß) oder 30 Sekunden (kalt) vollständig und lösen sich anschließend unter kurzem Rühren rückstandlos auf, während alle sprengmittelhaltigen Formulierungen mindestens 50 Sekunden (heiß) oder mehr als 100 Sekunden (kalt) für den vollständigen Zerfall und die anschließende nahezu rückstandslose Auflösung benötigen, unabhängig von der Wahl des Zuckers bzw. Zuckeralkohols. Zudem benötigen die Lactose- bzw. Mannitol haltigen Formulierungen ein mehrmaliges Umrühren zur nahezu vollständigen Auflösung, während für die sprengmittelfreien Saccharose-Tabletten ein kurzes Umrühren ausreicht. Eine Übersicht der Zerfallszeiten findet sich in Tabelle 4. Tabelle 4: Zerfallszeiten der direkt verpressten Tabletten aus den Mischungen A1 bis C2 (Angaben in Sekunden)
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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- WO 2009/058798 A2 [0014] WO 2009/058798 A2 [0014]
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