DE202013103969U1

DE202013103969U1 - Means for using paramagnetic agents for in vitro diagnostic applications

Info

Publication number: DE202013103969U1
Application number: DE202013103969U
Authority: DE
Original assignee: Aspect Imaging Ltd
Current assignee: Aspect Imaging Ltd
Priority date: 2013-09-03
Filing date: 2013-09-03
Publication date: 2013-09-26
Anticipated expiration: 2023-09-04

Abstract

Ein System zum Detektieren einer biochemischen molekularen Zielspezies oder zumindest einer Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies korreliert ist, in einer Probe, deren Hauptbestandteil Wasser ist, umfassend: a. eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, zumindest eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft der besagten Probe zu messen; und b. eine Mehrzahl von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP), wobei besagte FPP einen paramagnetischen Kern und eine funktionelle Gruppe aufweisen, die dazu konfiguriert ist, mit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies zu wechselwirken oder mit Molekülen, die kollektiv von einer Eigenschaft der besagten biochemischen molekularen Zielspezies berichten; wobei eine Veränderung in einer T1-nuklearen Relaxationseigenschaft von Wasserprotonen in der besagten Probe, die von der besagten MRD gemessen wurde, mit der Anwesenheit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies und/oder der zumindest einen Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies in der besagten Probe korreliert ist, korreliert ist, und weiter wobei das besagte FPP einen nicht eisenoxidischen paramagnetischen Kern aufweist.A system for detecting a biochemical molecular target species, or at least one property correlated with the occurrence of said biochemical molecular species, in a sample whose major constituent is water, comprising: a. a magnetic resonance device (MRD) configured to measure at least one change in a nuclear relaxation property of said sample; and b. a plurality of Functionalized Paramagnetic Particles (FPPs), said FPPs having a paramagnetic core and a functional group configured to interact with said biochemical molecular target species or with molecules that collectively report a property of said target biochemical molecular species ; wherein a change in a T1 nuclear relaxation property of water protons in said sample measured from said MRD with the presence of said target biochemical molecular species and / or the at least one property associated with the occurrence of said biochemical molecular species in correlated to said sample, and further wherein said FPP has a non-iron oxide paramagnetic core.

Description

Feld der ErfindungField of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft das Feld der magnetresonanzbasierten Systeme für in vitro Anwendungen und noch genauer Systeme, die Magnetresonanz-¹H-Relaxometrie für die Detektion eines Biomarkers von Interesse benutzen.The present invention relates to the field of magnetic resonance based systems for in vitro applications, and more particularly to systems using magnetic resonance ¹ H relaxometry for the detection of a biomarker of interest.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Biomarker sind objektive Maße oder Indikatoren, die benutzt werden, um Krankheiten gegenüber normalen biologischen Prozessen oder Antworten auf ein Arzneimittel oder eine Behandlung zu bewerten. Viele verschiedene Biomarker werden für verschiedene Zwecke im pharmazeutischen Prozess verwendet. Biomarkerarten und deren Anwendungen werden weit verbreitet im klinischen und gesundheitspflegerischen Spektrum benutzt, beispielsweise erlauben Biomarker für die Risikobeurteilung die Abschätzung des Risikos eines Individuums, eine spezielle Krankheit zu entwickeln. Andere Arten von Biomarkern schließen ein: Biomarker für eine frühere und genauere Indikation einer Toxizität einer Zusammensetzung; Biomarker für die Prognose (die Informationen über den erwarteten Verlauf einer Krankheit bereitstellen); Biomarker für die Stratifizierung eines Patienten (die es erlauben, die beste Behandlung einer Krankheit zu identifizieren); und Biomarker für die Therapieüberwachung (die in einem frühen Stadium Informationen bereitstellen, ob eine Behandlung wirkt oder ob die Krankheit schlimmer wird).Biomarkers are objective measures or indicators used to evaluate diseases against normal biological processes or responses to a drug or treatment. Many different biomarkers are used for various purposes in the pharmaceutical process. Biomarker species and their applications are widely used in the clinical and healthcare spectrum, for example, biomarkers for risk assessment allow the estimation of an individual's risk of developing a particular disease. Other types of biomarkers include: biomarkers for earlier and more accurate indication of toxicity of a composition; Biomarkers for prognosis (providing information about the expected course of a disease); Biomarkers for the stratification of a patient (which allows to identify the best treatment of a disease); and biomarkers for therapy monitoring (providing information at an early stage, whether treatment is working, or whether the disease is getting worse).

Biosensierungsstrategien unter Verwendung magnetischer Nanopartikel sind im relevanten Stand der Technik berichtet worden. Die Publikationen beschreiben magnetresonanzbezogene Techniken, die auf T₂-Relaxationzeitmessungen beruhen. Beispielsweise beschreiben die US-Anmeldung Nr. 2011/0091987 A1 und ein kürzlich publizierter wissenschaftlicher Artikel ( Huilin Shao et al., Theranostics 2012 ) einen NMR-basierten Detektionsmechanismus für diagnostische Anwendungen. Um die Empfindlichkeit der Detektion zu erhöhen, wurden magnetische Nanopartikel benutzt, die speziell gestaltet wurden um und die gezeigt haben dass sie T₂-Veränderungen verbessern. Diese Teilchen bestehen aus Ferritpartikeln oder quervernetztem Eisenoxid.Biosensing strategies using magnetic nanoparticles have been reported in the relevant art. The publications describe magnetic resonance related techniques based on T ₂ relaxation time measurements. For example, US Application No. 2011/0091987 A1 and a recently published scientific article (US Pat. Huilin Shao et al., Theranostics 2012 ) an NMR-based detection mechanism for diagnostic applications. To increase the sensitivity of the detection, magnetic nanoparticles were used which have been specially designed and have been shown to enhance T ₂ changes. These particles consist of ferrite particles or cross-linked iron oxide.

Daher gibt es immer noch ein lange gefühltes Bedürfnis, empfindliche und verlässliche Mittel zur Identifikation und Quantifizierung eines Biomarkers von Interesse für diagnostische Anwendungen bereitzustellen.Therefore, there is still a long-felt need to provide sensitive and reliable means for identifying and quantifying a biomarker of interest for diagnostic applications.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein System zum Detektieren einer biochemischen molekularen Zielspezies oder zumindest einer Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies korreliert ist, in einer Probe, deren Hauptbestandteil Wasser ist, zu offenbaren, umfassend: eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, zumindest eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft der besagten Probe zu messen; und eine Mehrzahl von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP), wobei besagte FPP einen paramagnetischen Kern und eine funktionelle Gruppe aufweisen, die dazu konfiguriert ist, mit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies zu wechselwirken oder mit Molekülen, die kollektiv von einer Eigenschaft der besagten biochemischen molekularen Zielspezies berichten; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft von Wasserprotonen in der besagten Probe, die von der besagten MRD gemessen wurde, mit der Anwesenheit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies und/oder der zumindest einen Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies in der besagten Probe korreliert ist, korreliert ist, und weiter wobei das besagte FPP einen nicht eisenoxidischen paramagnetischen Kern aufweist.It is an object of the present invention to disclose a system for detecting a biochemical molecular target species, or at least one property correlated with the occurrence of said biochemical molecular species, in a sample whose main constituent is water, comprising: a magnetic resonance apparatus ( MRD) configured to measure at least one change in a nuclear relaxation property of said sample; and a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP), said FPPs having a paramagnetic core and a functional group configured to interact with said biochemical molecular targeting species or with molecules that collectively exhibit a property of said target biochemical molecular targeting species to report; wherein a change in T ₁ -nuclear relaxation property of water protons in said sample as measured by said MRD, with the presence of said target biochemical molecular species and / or the at least one property associated with the occurrence of said biochemical molecular species correlated in said sample, and further wherein said FPP has a non-iron oxide paramagnetic core.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, weiter aufweisend Mittel zum Detektieren der besagten biochemischen molekularen Spezies und/oder zum Charakterisieren zumindest einer Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies in vitro korreliert ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, further comprising means for detecting said biochemical molecular species and / or for characterizing at least one property correlated with the occurrence of said biochemical molecular species in vitro.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte FPP als ein einziges Molekül ausgebildet ist, ein multimerisches System, ein mikroskaliges Vesikel oder Partikel, ein nanoskaliges Vesikel oder Partikel, ein Liposom, eine Sonde und jede Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said FPP is formed as a single molecule, a multimeric system, a microscale vesicle or particle, a nanosize vesicle or particle, a liposome, a probe and each Combination of it.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Probe ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einer Flüssigkeit, einem Gas, einem Schlicker, einer Flüssigkeit, die Partikel enthält, einem Gas, das Partikel enthält, einem Gel, einem Sol, einer Suspension, einer Lösung, einer Dispersion, einem Kolloid, einer Mischung, einer Emulsion, einem Aerosol, einer Flüssigkeit, die feste Objekte enthält, einem Gas, das feste Objekte enthält, und jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said sample is selected from a group consisting of a liquid, a gas, a slip, a A liquid containing particles, a gas containing particles, a gel, a sol, a suspension, a solution, a dispersion, a colloid, a mixture, an emulsion, an aerosol, a liquid containing solid objects, a gas containing solid objects, and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Probe weiter ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem biologischen Fluid, einem biologischen Gewebe, einem Gewebeextrakt, einem industriellen Fluid, einer Nahrungsmittelprobe, einem Getränk, Wein, Wasser, Trinkwasser, Abwasser, Spülwasser, Meerwasser, Flusswasser, Seewasser, industrieller Abfluss, landwirtschaftlicher Abfluss, Abfluss von einer menschlichen Behausung, Straßenabfluss, Reinigungsfluid, einer Gasprobe oder jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said sample is further selected from a group consisting of a biological fluid, a biological tissue, a tissue extract, an industrial fluid, a food sample, a beverage, wine , Water, drinking water, sewage, flushing water, seawater, river water, seawater, industrial runoff, agricultural runoff, runoff from a human habitation, road runoff, cleaning fluid, a gas sample or any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte biologische Fluid ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Urin, Blut, Lymphe, Plasma, Rückenmarksflüssigkeit, Speichel, Fruchtwasser, Galle und Tränen.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said biological fluid is selected from a group consisting of urine, blood, lymph, plasma, cerebrospinal fluid, saliva, amniotic fluid, bile and tears.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Probe innerhalb eines Produktionsverfahrens bereitgestellt ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said sample is provided within a production process.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte Produktionsprozess in einem Industriegebiet ist, wobei das besagte Industriegebiet ein Element einer Gruppe ist, bestehend aus den Arzneimitteln, Nahrungsmittelproduktion, Getränkeproduktion, chemisches Raffinieren, chemische Verarbeitung, Medizinprodukte, biologische Produkte, Metallgießerei, Metallraffinierung, Entsalzung, Fluidreinigung und Abwasserverarbeitung.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said production process is in an industrial area, said industrial area being an element of a group consisting of the medicines, food production, beverage production, chemical refining, chemical processing, Medical devices, biological products, metal foundry, metal refining, desalination, fluid purification and wastewater treatment.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Eigenschaft ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend Konzentration, Permeabilität, Oxidationsstufe, Redoxcharakteristik (Reduktions-Oxidations-Stufe), Aktivierungsstufe und jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said property is selected from a group comprising concentration, permeability, oxidation state, redox characteristic (reduction-oxidation state), activation step and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Redoxcharakteristik ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend Lipidperoxidation, Lipidperoxidation gefolgt von einer Veränderung in der Membranpermeabilität, Redoxpotential von Metallionen, Bildung und Spaltung von Disulfidbindungen, Oxidationsstufe, Antioxidationsaktivität und jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said redox characteristic is selected from a group comprising lipid peroxidation, lipid peroxidation followed by a change in membrane permeability, redox potential of metal ions, formation and cleavage of disulfide bonds, oxidation state, antioxidant activity and every combination of them.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) dazu konfiguriert ist, um die Veränderung in einer paramagnetischen nuklearen Relaxationseigenschaft der besagten Probe durch Vergleich von Relaxationsraten bei zwei verschiedenen Magnetfeldern zu vergrößern.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to increase the change in a paramagnetic nuclear relaxation characteristic of said sample by comparing relaxation rates at two different magnetic fields.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) ein tragbares NMR- oder MRT-Messmittel ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) is a portable NMR or MRI measuring means.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) aus Magneten besteht, die innerhalb eines Käfigs untergebracht sind.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) consists of magnets housed within a cage.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) ein Typ einer Magnetresonanzvorrichtung 300 mit sich selbst befestigendem Käfig ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) is a type of magnetic resonance device 300 with self-attaching cage.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, in einem sich selbst befestigenden Käfig einer Magnetresonanzvorrichtung (MRD) 300 ein System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte Typ einer MRD mit sich selbst befestigendem Käfig zusätzlich gekennzeichnet ist durch eine äußere Hülle umfassend zumindest drei flexibel verbundene überlagerte Wände 1.It is another object of the invention to provide in a self-attaching magnetic resonance device (MRD) cage. 300 discloses a system as defined above, wherein said type of self-attaching cage MRD is further characterized by an outer shell comprising at least three flexibly connected superimposed walls 1 ,

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, in einem sich selbst befestigenden Käfig einer Magnetresonanzvorrichtung (MRD) 300 ein System wie oben definiert zu offenbaren, weiter aufweisend eine MRD, gekennzeichnet durch eine äußere Hülle, wobei die besagte äußere Hülle zumindest drei flexibel verbundene überlagerte Wände 1 umfasst, die in einer vorbestimmten Anordnung im Uhrzeigersinn oder im Gegenuhrzeigersinn angeordnet sind, wobei die besagte MRD umfasst: zumindest sechs Seitenmagnete 2, die in zwei gleichen Gruppen in gegenüberliegender Orientierung in einer magnetischen Verbindung mit der besagten äußeren Hülle angeordnet sind, und die die Gesamtstärke des in dem besagten Käfig bereitgestellten Magnetfeldes vergrößern; zumindest zwei Polmagnetstücke 3, die in einer gegenüberliegenden Orientierung zwischen den besagten Seitenmagneten 2 angeordnet sind; zumindest zwei Hauptmagnete 4, die auf den besagten Polstücken 3 platziert und in einer gegenüberliegenden Orientierung angeordnet sind, und die die statischen Magnetfelder darin in dem besagten Käfig erzeugen; und eine Shimvorrichtung, wobei die besagte Vorrichtung ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem Array von aktiven Shimspulen, passiven Shimelementen oder einer Kombination davon; wobei zumindest ein Teil der besagten Seitenmagnete 2 Supraleiter oder Ferromagnete sind.It is another object of the invention to provide in a self-attaching magnetic resonance device (MRD) cage. 300 to disclose a system as defined above, further comprising an MRD characterized by an outer shell, said outer shell having at least three flexibly connected superimposed walls 1 which are arranged in a predetermined arrangement in a clockwise or counterclockwise direction, said MRD comprising: at least six side magnets 2 , which are arranged in two equal groups in opposite orientation in a magnetic connection with said outer shell, and the total strength of the magnetic field provided in said cage enlarge; at least two Polmagnetstücke 3 in an opposite orientation between said side magnets 2 are arranged; at least two main magnets 4 on the pole pieces 3 placed and arranged in an opposite orientation, and which generate the static magnetic fields therein in said cage; and a shim device, wherein said device is selected from a group consisting of an array of active shim coils, passive shim elements, or a combination thereof; wherein at least part of said side magnets 2 Superconductors or ferromagnets are.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte MRD dazu konfiguriert ist, hochauflösende Bilder der besagten Probe mit hohem Kontrast zu produzieren.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said MRD is configured to produce high resolution images of said high contrast sample.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung umfasst: eine Umhüllung zum zumindest teilweisen Einschließen der besagten Probe; eine Mehrzahl von Magneten, die zumindest teilweise um die besagte Umhüllung herum angeordnet sind, wobei die besagte Mehrzahl von Magneten aufweist: zumindest einen ersten Magneten, der dazu konfiguriert ist, ein hohes Magnetfeld zum Erzeugen von mehreren zeitaufgelösten ein oder mehr ersten Bildern mit hoher Auflösung von zumindest einem Teil der besagten Probe bereitzustellen; und zumindest einen zweiten Magneten, der dazu konfiguriert ist, ein niedriges Magnetfeld zum Erzeugen von mehreren zeitaufgelösten ein oder mehr zweiten Bildern mit hohem Kontrast von zumindest einem Teil der selben besagten Probe bereitzustellen; wobei zumindest ein Bild der besagten ersten Bilder und zumindest ein Bild der besagten zweiten Bilder in einer Zeit erzeugt wird, die nicht größer ist als ungefähr die Zeit zwischen zwei ersten Bildern; und eine CPU, um die besagten Bilder zu verarbeiten, umfassend ein computerlesbares Medium, das Anweisungen enthält zum Erzeugen zumindest eines dritten Bildes, das zumindest ein Bild der besagten ersten Bilder mit zumindest einem Bild der besagten zweiten Bilder überlagert, wodurch ein kontinuierliches Bild der besagten Probe mit hohem Kontrast und hoher Auflösung in Echtzeit erhalten wird.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance apparatus comprises: an enclosure for at least partially enclosing said sample; a plurality of magnets at least partially disposed about said enclosure, said plurality of magnets comprising: at least one first magnet configured to provide a high magnetic field for generating a plurality of time-resolved one or more first high resolution images provide at least a portion of said sample; and at least one second magnet configured to provide a low magnetic field for generating a plurality of time-resolved one or more second high contrast images of at least a portion of the same said sample; wherein at least one image of said first images and at least one image of said second images are generated in a time not greater than approximately the time between two first images; and a CPU to process said images, comprising a computer readable medium containing instructions for generating at least a third image overlaying at least one image of said first images with at least one image of said second images, thereby forming a continuous image of said second images Sample with high contrast and high resolution in real time.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte zumindest eine erste Magnet von 2 Tesla oder niedriger ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said at least one first magnet is 2 Tesla or lower.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte zumindest eine erste Magnet von 2 Tesla oder höher ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said at least one first magnet is of 2 Tesla or higher.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte zumindest eine erste Magnet ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Permanentmagneten, Elektromagneten, supraleitenden Magneten und jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said at least one first magnet is selected from a group consisting of permanent magnets, electromagnets, superconducting magnets and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte zumindest eine zweite Magnet von 2 Tesla oder niedriger ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said at least one second magnet is of 2 Tesla or lower.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte zumindest eine zweite Magnet von 2 Tesla oder höher ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said at least one second magnet is of 2 Tesla or higher.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte zumindest eine zweite Magnet ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Permanentmagneten, Elektromagneten, supraleitenden Magneten und jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said at least one second magnet is selected from a group consisting of permanent magnets, electromagnets, superconducting magnets and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) dazu konfiguriert ist, ein Magnetresonanzsignal in dem Bereich von ungefähr 0,1 Tesla und ungefähr 10 Tesla zu erzeugen.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance signal in the range of about 0.1 Tesla and about 10 Tesla.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) dazu konfiguriert ist, ein Magnetresonanzsignal in dem Bereich von 2 Tesla und niedriger zu erzeugen.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance signal in the range of 2 Tesla and lower.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) dazu konfiguriert ist, ein Magnetresonanzsignal in dem Bereich von 2 Tesla und höher zu erzeugen. It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance signal in the range of 2 Tesla and above.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Magnetresonanzvorrichtung (MRD) dazu konfiguriert ist, eine Magnetresonanzfrequenz in dem Bereich von ungefähr 5 MHz bis ungefähr 40 MHz zu erzeugen.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance frequency in the range of about 5 MHz to about 40 MHz.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagten Magnete ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus Permanentmagneten, Elektromagneten, supraleitenden Magneten und jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said magnets are selected from a group consisting of permanent magnets, electromagnets, superconducting magnets and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend Antikörper, Antikörperfragmente, monoklonale Antikörper, Rezeptoren, Liganden, Makromoleküle, Peptide, Hormone, Fettsäuren, Lipide, Rezeptoragonisten und -antagonisten, Aminosäuren, Zucker, Lektine, Albumine, Polykohlenstoffmoleküle, Glykoproteine, Nukleinsäuren, pegylierte Moleküle, Liposome, Chelatoren, Zellen, Viren, Chemotherapiemittel und jede Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said functional group is selected from a group comprising antibodies, antibody fragments, monoclonal antibodies, receptors, ligands, macromolecules, peptides, hormones, fatty acids, lipids, receptor agonists and antagonists, amino acids, sugars, lectins, albumins, polycarbonic molecules, glycoproteins, nucleic acids, pegylated molecules, liposomes, chelators, cells, viruses, chemotherapeutic agents, and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte biochemische molekulare Zielspezies ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem biologischen Molekül, einem chemischen Molekül, einem Analyten, einem Kontaminanten, einem Partikel, einem Pathogen oder jeder Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said target biochemical molecular species is selected from the group consisting of a biological molecule, a chemical molecule, an analyte, a contaminant, a particle, a pathogen, or any of them Combination of it.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte biochemische molekulare Zielspezies ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend ein Protein, ein Pathogen, ein Prion, einen Virus, ein Bakterium, einen Kontaminanten, ein pathologisches Isoform, einen Biomarker, ein Allergen, einen Neurotransmitter, eine antigene Determinante, eine Epitope, einen Zellmarker, einen Zellmembranmarker oder -epitope, einen Membranmarker, ein Enzym, ein chemisches Molekül, einen Analyten, einen Rezeptor, einen Liganden, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Hormon, eine Fettsäure, ein Lipid, einen Rezeptoragonisten und -antagonisten, eine Aminosäure, einen Zucker, ein Glykoprotein, eine Nukleinsäure, ein Antioxidationsmittel, ein Chemotherapiemittel, ein biologisches Gewebe und jede Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said target biochemical molecular species is selected from a group comprising a protein, a pathogen, a prion, a virus, a bacterium, a contaminant, a pathological isoform, a biomarker, allergen, neurotransmitter, antigenic determinant, epitope, cell marker, cell membrane marker or epitope, membrane marker, enzyme, chemical molecule, analyte, receptor, ligand, macromolecule, peptide a hormone, a fatty acid, a lipid, a receptor agonist and antagonist, an amino acid, a sugar, a glycoprotein, a nucleic acid, an antioxidant, a chemotherapeutic agent, a biological tissue, and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte Analyt ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend einen organischen Analyten und einen anorganischen Analyten.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said analyte is selected from a group comprising an organic analyte and an inorganic analyte.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte inorganische Analyt ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend molekularen Sauerstoff, sauerstoffhaltige Radikale und jede Kombination davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said inorganic analyte is selected from a group comprising molecular oxygen, oxygen-containing radicals and any combination thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagten sauerstoffhaltigen Radikale „ad hoc” erzeugte Radikale zum Beurteilen der Antioxidationseigenschaften der Probe sind.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said oxygen containing radicals are "ad hoc" generated radicals for assessing the antioxidant properties of the sample.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei der besagte paramagnetische Kern ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend ein Metallion, einen Metallkomplex, Oxide eines Metallions, Oxide eines Übergangsmetalls, gemischte Oxide eines Übergangsmetalls und ihre Mischungen.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said paramagnetic nucleus is selected from a group comprising a metal ion, a metal complex, oxides of a metal ion, oxides of a transition metal, mixed oxides of a transition metal and their mixtures.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte Metallion ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend ein Ion von Nickel, Eisen, Mangan, Kupfer, Gadolinium, Europium und Mischungen davon.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said metal ion is selected from a group comprising an ion of nickel, iron, manganese, copper, gadolinium, europium and mixtures thereof.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Redox-Charakteristik ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend Lipidperoxidation, Lipidperoxidation gefolgt von einer Veränderung in der Membranpermeabilität, Redoxpotential von Metallionen, Bildung und Spaltung von Disulfidbindungen, Oxidationsstufe, Antioxidationsaktivität und jeder Kombination davonIt is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said redox characteristic is selected from a group comprising lipid peroxidation, lipid peroxidation followed by a change in membrane permeability, redox potential of metal ions, formation and cleavage of disulfide bonds, oxidation state , Antioxidant activity and any combination thereof

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte FPP ein Liposom ist, das mit einer Mehrzahl von paramagnetischen Frachten beladen ist. It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said FPP is a liposome loaded with a plurality of paramagnetic freights.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, umfassend Mittel zum Vergrößern einer Veränderung in der Permeabilität des besagten Liposoms, um so eine nukleare Relaxationseigenschaft der besagten Probe zu beeinflussen.It is another object of the invention to disclose the system as defined above comprising means for increasing a change in the permeability of said liposome so as to influence a nuclear relaxation property of said sample.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte System dazu angepasst ist, eine Veränderung in zumindest einem von einer Spaltung oder einer Bildung von Disulfidbindungen der besagten funktionellen Gruppe zu detektieren, um so eine nukleare Relaxationseigenschaft der besagten Probe zu beeinflussen.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said system is adapted to detect a change in at least one of a cleavage or formation of disulfide bonds of said functional group so as to provide a nuclear relaxation property to influence said sample.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei die besagte Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies korreliert ist, ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend Konzentration, Lipidperoxidation, Membranpermeabilität, Redoxpotential, Bildung und Spaltung von Disulfidbindungen, Oxidationsstufe, Redoxpotential, Aktivierungsstufe, Bindungsaffinität und jeder Kombination davonIt is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said property correlated with the appearance of said biochemical molecular species is selected from a group comprising concentration, lipid peroxidation, membrane permeability, redox potential, formation and cleavage disulfide bonds, oxidation state, redox potential, activation state, binding affinity and any combination thereof

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte Liposom mit einem ortsspezifischen Liganden konjugiert ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said liposome is conjugated to a site-specific ligand.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte Liposom mit einem Biotin-aktivierten Liganden konjugiert ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said liposome is conjugated to a biotin activated ligand.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei das besagte FPP ein biotinyliertes Liposom ist,It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein said FPP is a biotinylated liposome,

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein System zur Detektion eines Biomarkers in einer Probe, deren Hauptbestandteil Wasser ist, zu offenbaren, umfassend: eine Probe, deren Hauptbestandteil Wasser ist; Liposome, die mit einer Mehrzahl von paramagnetischen Mitteln beladen sind, wobei die besagten Liposome mit einer ortsspezifischen funktionellen Gruppe konjugiert sind, die dazu konfiguriert ist, mit dem besagten Biomarker in der besagten Probe zu wechselwirken; eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft einer Probe zu messen, deren Hauptbestandteil Wasser ist, das von der besagten Produktionscharge oder dem kontinuierlichen Fluss der besagten FBW oder einem biologischen Fluid entfernt worden ist; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft der Wasserprotonen in der besagten Probe mit dem Vorhandensein des besagten Biomarkers in der besagten Probe korreliert ist.It is an object of the present invention to disclose a system for detecting a biomarker in a sample whose main component is water, comprising: a sample whose main component is water; Liposomes loaded with a plurality of paramagnetic agents, said liposomes being conjugated to a site-specific functional group configured to interact with said biomarker in said sample; a magnetic resonance device (MRD) configured to measure a change in a nuclear relaxation property of a sample whose main component is water removed from said production lot or the continuous flow of said FBW or a biological fluid; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property of the water protons in said sample is correlated with the presence of said biomarker in said sample.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FFP) zu offenbaren, um das Vorhandensein von zumindest einer Charakteristik einer biochemischen molekularen Zielspezies innerhalb einer Probe zu detektieren, deren Hauptbestandteil Wasser ist, wobei die besagten FPP einen paramagnetischen Kern und eine funktionelle Gruppe aufweisen, die dazu konfiguriert ist, mit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies zu wechselwirken oder mit Molekülen, die kollektiv von einer Eigenschaft der besagten biochemischen molekularen Zielspezies berichten; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft von Wasserprotonen in der besagten Probe, die von einem erzeugten applizierten Magnetfeld gemessen wurde, mit der Anwesenheit oder zumindest einer anderen Charakteristik der besagten biochemischen molekularen Zielspezies in der besagten Probe korreliert ist.It is an object of the present invention to disclose the use of Functionalized Paramagnetic Particles (FFP) to detect the presence of at least one characteristic of a target biochemical molecular species within a sample whose main constituent is water, said FPPs having a paramagnetic nucleus and have a functional group configured to interact with said biochemical molecular target species or with molecules that collectively report a property of said target biochemical molecular species; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property of water protons in said sample, as measured by a generated applied magnetic field, is correlated with the presence or at least one other characteristic of said target biochemical molecular species in said sample.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Verwendung wie vorstehend zu offenbaren, weiter angepasst zumindest eine Eigenschaft zu detektieren, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies in der besagten Probe korreliert ist.It is an object of the present invention to disclose the use as above, further adapted to detect at least one property correlated with the occurrence of said biochemical molecular species in said sample.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein System zur Ermittlung der Redoxeigenschaften einer Produktionscharge oder eines kontinuierlichen Flusses von einem Nahrungsmittel, Getränk, Wein (FBW) oder von einem biologischen Fluid zu offenbaren, umfassend: eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft einer Probe zu messen, die von der besagten Produktionscharge oder dem kontinuierlichen Fluss des besagten FBW oder von dem besagten biologischen Fluid entfernt worden ist; eine Mehrzahl von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP), die dazu konfiguriert sind, in Kontakt mit der besagten entfernten Probe zu sein, wobei die besagte Mehrzahl von FPP weiter dazu konfiguriert sind, bei Wechselwirkung mit gelöstem molekularem Sauerstoff oder mit „ad hoc” erzeugten Radikalen der besagten entfernten Probe zumindest eine ihrer Redoxeigenschaften zu ändern; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft, die von der besagten MRD gemessen wurde, mit dem Vorhandensein oder der Konzentration von gelöstem molekularem Sauerstoff oder von „ad hoc” erzeugten Radikalen der besagten entfernten Probe korreliert ist, wodurch die Redoxeigenschaften der besagten Produktionscharge oder des kontinuierlichen Flusses des besagten FBW oder des besagten biologischen Fluids ermittelt werden.It is an object of the present invention to disclose a system for determining the redox properties of a production lot or a continuous flow of a food, beverage, wine (FBW) or biological fluid comprising: a magnetic resonance device (MRD) configured thereto to measure a change in a nuclear relaxation property of a sample removed from said production lot or the continuous flow of said FBW or said biological fluid; a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP) configured to be in contact with said remote sample, wherein said plurality of FPPs are further configured to interact with dissolved molecular oxygen or with "ad hoc" generated radicals altering said remote sample to at least one of its redox properties; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property measured by said MRD is related to the presence or concentration of dissolved molecular oxygen or "ad hoc" generated radicals of said remote sample, thereby determining the redox properties of said production lot or the continuous flow of said FBW or said biological fluid.

Es ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung, ein System zur Ermittlung der Trinkbarkeit einer Produktionscharge oder eines kontinuierlichen Flusses von einem fließfähigen Nahrungsmittel, Getränk oder Wein (FBW) zu offenbaren, umfassend: eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft einer Probe zu messen, die von der besagten Produktionscharge oder dem kontinuierlichen Fluss des besagten fließfähigen FBW entfernt worden ist; und eine Mehrzahl von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP), die dazu konfiguriert sind, in Kontakt mit der besagten Probe zu sein, wobei die besagte Mehrzahl von FPP weiter dazu konfiguriert sind, bei Wechselwirkung mit gelöstem molekularem Sauerstoff oder mit „ad hoc” erzeugten Radikalen der besagten entfernten Probe ihre Redox-/Oxidationseigenschaften zu ändern; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft, die von dem besagten MRD gemessen wurde, mit der Konzentration von gelöstem molekularem Sauerstoff oder von „ad hoc” erzeugten Radikalen in der besagten FBW-Probe korreliert ist, wodurch die Trinkbarkeit der besagten Produktionscharge oder des kontinuierlichen Flusses des besagten fließfähigen FBW ermittelt wird.It is another object of the present invention to disclose a system for determining the drinkability of a production lot or a continuous flow of a flowable food, beverage or wine (FBW), comprising: a magnetic resonance device (MRD) configured to undergo a change in a nuclear relaxation property of a sample removed from said production lot or the continuous flow of said flowable FBW; and a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP) configured to be in contact with said sample, said plurality of FPPs being further configured to interact with dissolved molecular oxygen or with "ad hoc" generated radicals said remote sample to change its redox / oxidation properties; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property measured by said MRD is correlated with the concentration of dissolved molecular oxygen or "ad hoc" generated radicals in said FBW sample, thereby improving the drinkability of said production lot or the continuous flow of said flowable FBW is determined.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren wobei ein Konzentrationswert kleiner als ungefähr 6 ml von gelöstem Sauerstoff pro Liter der besagten entfernten Probe indikativ ist für die Trinkbarkeit der besagten Produktionscharge oder des kontinuierlichen Flusses des besagten FBW.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein a concentration value less than about 6 ml of dissolved oxygen per liter of said remote sample is indicative of the potability of said production lot or the continuous flow of said FBW.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei ein Wert kleiner als X ml von Sauerstoff pro Liter mit > 7 der hedonistischen 9-Punkt-Skala korreliert ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> 7 of the hedonic 9-point scale.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei ein Wert kleiner als X ml von Sauerstoff pro Liter mit > y der Hybridskala korreliert ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> y of the hybrid scale.

Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, das System wie oben definiert zu offenbaren, wobei ein Wert kleiner als X ml von Sauerstoff pro Liter mit > y der selbstanpassenden Skala korreliert ist.It is another object of the invention to disclose the system as defined above, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> y of the self-adjusting scale.

Kurze Beschreibung der ZeichnungenBrief description of the drawings

Um die Erfindung und ihre Umsetzung in die Praxis besser zu verstehen, wird nun eine Mehrzahl von Ausführungsbeispielen mit Bezug zu den begleitenden Zeichnungen, jedoch nur als nicht beschränkendes Beispiel, beschrieben werden, wobeiIn order to better understand the invention and its implementation in practice, a plurality of embodiments with reference to the accompanying drawings, but only as a non-limiting example, will now be described, wherein

1 eine schematische Illustration einer Ausführungsform des Systems für die Beurteilung von Zellepitopen ist, die in der vorliegenden Erfindung offenbart ist; 1 Figure 3 is a schematic illustration of one embodiment of the system for the evaluation of cell epitopes disclosed in the present invention;

2 eine schematische Illustration einer weiteren Ausführungsform des Systems für die Beurteilung von Zellepitopen ist, die in der vorliegenden Erfindung offenbart ist; 2 Figure 3 is a schematic illustration of another embodiment of the system for the evaluation of cell epitopes disclosed in the present invention;

3 ein schematisches Diagramm ist, das Schritte zur Beurteilung von Zellrezeptoren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung illustriert; 3 Fig. 10 is a schematic diagram illustrating steps for evaluating cell receptors according to an embodiment of the present invention;

4 eine graphische Darstellung von Relaxivitätsergebnissen bei verschiedenen Larmorfrequenzen von Protonen ist; 4 is a graph of relaxivity results at different Larmor frequencies of protons;

5 eine graphische Darstellung ist, die die Relaxationsrate gegenüber der Mn(II)-Ionenkonzentration zeigt; 5 Figure 3 is a graph showing the relaxation rate versus Mn (II) ion concentration;

6 eine schematische Illustration eines Verfahren zur Präparation von paramagnetischen Liposomen gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist; 6 a schematic illustration of a method for the preparation of paramagnetic liposomes according to an embodiment of the present invention;

7 schematisch eine nicht maßstabsgerechte partielle Querschnittsdraufsicht bezüglich einer axialen Ebene der MRD 300 präsentiert, wobei die Form eines quadratischen Parallelepipeds bereitgestellt ist, das vier Käfigwände 1, vier Seitenmagnete 2 und einen Polschuh 3 hat, wobei die besagten Käfigwände und Seitenmagnete im Wesentlichen in einer sich überlagernden Weise miteinander verbunden sind, so dass ein sich selbst befestigender Käfig erhalten wird; 7 schematically a partial scale to a scale partial cross-sectional top view with respect to an axial plane of the MRD 300 presented, wherein the shape of a square parallelepiped is provided, the four cage walls 1 , four side magnets 2 and a pole piece 3 wherein said cage walls and side magnets are substantially interconnected in an overlying manner to provide a self-attaching cage;

8 schematisch eine perspektivische Gesamtansicht der 3D-MRD 300 präsentiert, die zwei Käfigwände 1, acht Seitenmagnete 2, zwei Polschuhe 3, zwei Hauptmagnete 4 und acht quadratische Eckmagnete 5 und vier zylindrische Eckmagnete, die innerhalb der Polschuhe angeordnet sind, hat, die alle in zwei gleichen Gruppen in gegenüberliegender Orientierung angeordnet sind; und 8th schematically an overall perspective view of the 3D-MRD 300 presents the two cage walls 1 , eight side magnets 2 , two pole shoes 3 , two main magnets 4 and eight square corner magnets 5 and four cylindrical corner magnets disposed within the pole pieces, all arranged in two equal groups in opposite orientation; and

9 schematisch eine Ausführungsform mit einer Magnetresonanzvorrichtung mit hohem Kontrast und mit hoher Auflösung illustriert. 9 schematically illustrates an embodiment with a magnetic resonance apparatus with high contrast and high resolution.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Die folgende Beschreibung wird durchgehend für alle Kapitel der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, um es so jedem Fachmann zu ermöglichen, die Erfindung zu benutzen, und legt die besten Weisen dar, die vom Erfinder zur Ausführung dieser Erfindung erwogen werden. Verschiedene Modifikationen werden jedoch den Fachleuten ersichtlich zu bleiben, da die generischen Prinzipien der vorliegenden Erfindung spezifisch definiert worden sind, um ein Mittel zur Detektion einer biochemischen molekularen Spezies in einer Probe und ein System hiervon bereitzustellen.The following description is provided throughout for all the chapters of the present invention so as to enable any person skilled in the art to use the invention, and sets forth the best modes contemplated by the inventor for carrying out this invention. Various modifications will, however, be apparent to those skilled in the art, as the generic principles of the present invention have been specifically defined to provide a means for detecting a biochemical molecular species in a sample and a system thereof.

Die Beurteilung von Markern kann durch eine Anzahl von Techniken betrieben werden, und NMR/MRT ist eine davon. Die Detektion von Biomarkern impliziert die Verwendung einer Sonde, die an einen gegebenen Biomarker anbindet oder darauf reagiert. Die Sonde agiert als Berichterstatter in der ausgewählten NMR/MRT-Modalität. Eine mit hoher Empfindlichkeit ausgestattete Modalität, die durch ¹H-Relaxometrie als dem gemessenen Signal, das von dem „Bulk” des Lösungsmittels Wasser hervorgerufen wird, repräsentiert wird, wird durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt. Durch diese Herangehensweise misst man den Effekt der Ansprechbarkeit der Sonde auf spezifische Eigenschaften der Wasser-¹H-Resonanz in Gegenwart des Biomarkers von Interesse. T₁, T₂ und T₂* sind die Parameter, die in der hierin bereitgestellten ¹H-relaxometrischen Untersuchung in Betracht gezogen werden können.The evaluation of markers can be operated by a number of techniques, and NMR / MRI is one of them. The detection of biomarkers implies the use of a probe that binds or responds to a given biomarker. The probe acts as rapporteur in the selected NMR / MRI modality. A high-sensitivity modality represented by ¹ H relaxometry as the measured signal caused by the "bulk" of the water solvent is provided by the present invention. This approach measures the effect of probe responsiveness to specific properties of water ¹ H resonance in the presence of the biomarker of interest. T ₁ , T ₂ and T ₂ * are the parameters that can be considered in the ¹ H-relaxometric assay provided herein.

Es wird hierin offenbart, dass gemäß einer Hauptausführungsform die vorliegende Erfindung in einzigartiger Weise NMR-Relaxometertechnologie, vorzugsweise eine tragbare NMR-Vorrichtung, mit einem Verstärkungsverfahren für die Quantifizierung eines Biomarkers oder eines biochemischen Moleküls oder einer biochemischen molekularen Spezies von Interesse kombiniert. Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige relaxometrische Untersuchung bereit, die auf geeignet gestalteten funktionalisierten paramagnetischen Partikeln (FPP), vorzugsweise Liposomen, basiert, die einen paramagnetischen Kern oder paramagnetische Spezies und eine funktionelle Gruppe/funktionelle Gruppen, die spezifisch gestaltet ist/sind, um mit dem Zielbiomarker oder der biochemischen molekularen Spezies oder dem Analyten von Interesse zu wechselwirken und/oder darauf zu reagieren, enthalten.It is disclosed herein that according to one main embodiment, the present invention uniquely combines NMR relaxometer technology, preferably a portable NMR device, with a amplification method for the quantification of a biomarker or a biochemical molecule or a biochemical molecular species of interest. The present invention provides a novel relaxometric assay based on suitably designed functionalized paramagnetic particles (FPPs), preferably liposomes, having a paramagnetic nucleus or paramagnetic species and a functional group / functional group designed to be specific Contain the target biomarker or the biochemical molecular species or the analyte of interest and / or to respond.

Die Verwendung von paramagnetischen Spezies erlaubt eine Bestimmung von verschiedenen Konzentration von z. B. einem Biomarker oder einem Analyten von Interesse innerhalb der getesteten Probe, wodurch beispielsweise die Beurteilung zwischen gesunden und erkrankten Geweben beeinflusst wird. Gadolinium(Gd)-basierte Kontrastmittel sind die meistverwendeten Systeme. Die Entwicklung von neuen Gd-basierten oder anderen Metallionkontrastmitteln mit hoher Relaxationsvergrößerungsfähigkeit und hohem Targeting-Vermögen ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung. Es ist auch innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, innovative molekulare Magnetresonanzprotokolle aufzustellen. Diese Protokolle sind fähig, Epitope zu detektieren, die bei sehr niedrigen Konzentrationen vorhanden sind (typischerweise im 50–100 nmol/l-Bereich), und daher ist es notwendig, angemessene Mittel zu gestalten, um die Antwort auf das Erkennen des Zielmoleküls von Interesse zu verstärken.The use of paramagnetic species allows a determination of different concentrations of e.g. A biomarker or an analyte of interest within the sample being tested, affecting, for example, the assessment between healthy and diseased tissues. Gadolinium (Gd) based contrast agents are the most widely used systems. The development of novel Gd-based or other metal ion contrast agents with high relaxation magnification capability and high targeting capability is another aspect of the present invention. It is also within the scope of the present invention to establish innovative molecular magnetic resonance protocols. These protocols are capable of detecting epitopes that are present at very low concentrations (typically in the 50-100 nmol / l range), and therefore it is necessary to design appropriate means to provide the answer to the recognition of the target molecule of interest to reinforce.

Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine magnetresonanz-relaxometrische Untersuchung bereit und ein System, das dazu angepasst ist, kleine Probenvolumen zu messen.In one aspect, the present invention provides a magnetic resonance relaxometric assay and a system adapted to measure small sample volumes.

Gemäß gewissen Aspekten der vorliegenden Erfindung werden hierin automatisierte Systeme (z. B. ein Prozessor) und Verfahren bereitgestellt, die dazu konfiguriert sind, eine Veränderung in nuklearen Relaxationseigenschaften einer Probe zu bestimmen, die ein biochemisches Zielmolekül oder biochemische molekulare Spezies von Interesse enthält. Diese automatisierten Systeme und Verfahren sind weiter fähig, die gemessene Veränderung in der nuklearen Relaxationsvergrößerung mit der Quantifizierung des biochemischen Zielmoleküls oder der biochemischen molekularen Spezies oder einer Gesamteigenschaft von Interesse innerhalb der besagten Probe zu korrelieren.In accordance with certain aspects of the present invention, there are provided automated systems (eg, a processor) and methods configured to determine a change in nuclear relaxation properties of a sample comprising a biochemical target molecule or biochemical contains molecular species of interest. These automated systems and methods are further capable of correlating the measured change in nuclear relaxation magnification with the quantification of the target biochemical molecule or biochemical molecular species or an overall property of interest within said sample.

Es ist weiter innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, Mittel zur Durchführung einer Qualitätskontrolle der produzierten funktionalisierten paramagnetischen Partikel und der T₁-Messungen zu offenbaren, die von dem spezifischen Zielbiomarker oder Epitop von Interesse berichtet.It is further within the scope of the present invention to disclose means for carrying out quality control of the functionalized paramagnetic particles produced and the T ₁ measurements reporting from the specific target biomarker or epitope of interest.

Es ist weiter innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, Mittel zum Detektieren zumindest einer Eigenschaft zu offenbaren, die mit dem Auftreten einer biochemischen molekularen Spezies in einer Probe korreliert ist.It is further within the scope of the present invention to disclose means for detecting at least one property that correlates to the appearance of a biochemical molecular species in a sample.

Wie hierin benutzt, bezieht sich der Begriff „Mehrzahl” hierin nachfolgend auf jede ganze Zahl größer oder gleich eins.As used herein, the term "plurality" hereinafter refers to any integer greater than or equal to one.

Der Begriff „ungefähr” bezeichnet ±25% der definierten Menge oder des Maßes oder Wertes.The term "approximately" refers to ± 25% of the defined amount or measure or value.

Der Begriff „biochemisches Molekül” wie hierin benutzt bezieht sich auf jedes chemische oder biologische Molekül. Beispiele von chemischen oder biologischen Molekülen, die in dem Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: ein Protein, ein Pathogen, ein Prion, einen Virus, ein Bakterium, einen Kontaminanten, ein pathologisches Isoform, einen Biomarker, ein Allergen, einen Neurotransmitter, eine antigene Determinante, eine Epitope, einen Zellmarker, einen Zellmembranmarker oder -epitope, einen Membranmarker, ein Enzym, ein chemisches Molekül, einen Analyten, einen Rezeptor, einen Liganden, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Hormon, eine Fettsäure, ein Lipid, einen Rezeptoragonisten und -antagonisten, eine Aminosäure, einen Zucker, ein Glykoprotein, eine Nukleinsäure, ein Antioxidationsmittel, ein Chemotherapiemittel, ein biologisches Gewebe und jede Kombination davon.The term "biochemical molecule" as used herein refers to any chemical or biological molecule. Examples of chemical or biological molecules included in the scope of the present invention may include, but are not limited to: a protein, a pathogen, a prion, a virus, a bacterium, a contaminant, a pathological isoform, a biomarker , an allergen, a neurotransmitter, an antigenic determinant, an epitope, a cell marker, a cell membrane marker or epitope, a membrane marker, an enzyme, a chemical molecule, an analyte, a receptor, a ligand, a macromolecule, a peptide, a hormone , a fatty acid, a lipid, a receptor agonist and antagonist, an amino acid, a sugar, a glycoprotein, a nucleic acid, an antioxidant, a chemotherapeutic agent, a biological tissue and any combination thereof.

Der Begriff „biochemische molekulare Spezies” wie hierin benutzt bezieht sich auf ein biologisches oder chemisches Molekül wie oben definiert, oder auf eine Gruppe von biochemischen Molekülen, die gemeinsam eine Eigenschaft einer Probe definieren, oder auf ein oder mehrere biochemische Moleküle, die gemeinsam von einer gegebenen Eigenschaft berichten. Es ist innerhalb der Offenbarung der vorliegenden Erfindung, dass sich der Begriff „biochemische molekulare Spezies” auf biochemische Moleküle bezieht, die im Wesentlichen ähnlich in ihren chemischen und/oder biologischen Eigenschaften sind, und deren Identifikation und Quantifizierung von Interesse sind. In anderen Ausführungsformen kann der Begriff „biochemische molekulare Spezies” auf ein Ensemble oder eine Familie von chemisch oder biologisch identischen molekularen Gebilden angewendet werden, die die gleiche Gruppe von chemischen oder biologischen Charakteristiken erkunden.As used herein, the term "biochemical molecular species" refers to a biological or chemical molecule as defined above, or to a group of biochemical molecules that collectively define a property of a sample, or to one or more biochemical molecules shared by a molecule report given property. It is within the disclosure of the present invention that the term "biochemical molecular species" refers to biochemical molecules that are substantially similar in their chemical and / or biological properties, and their identification and quantification are of interest. In other embodiments, the term "biochemical molecular species" may be applied to an ensemble or family of chemically or biologically identical molecular entities that explore the same set of chemical or biological characteristics.

Der Begriff ”Partikel” bezieht sich hierin nachfolgend zu jede Form umfassend, aber nicht beschränkt auf, ein einzelnes Molekül, ein multimeres Molekül oder System, ein Makromolekül, ein Monomer, ein Oligomer, ein Polymer, ein Vesikel, ein nanoskaliges oder mikroskaliges Vesikel, ein Liposom, eine Sonde, eine Zelle, eine Hefezelle oder jede Kombination davon.The term "particle" hereinafter refers to any form including, but not limited to, a single molecule, a multimeric molecule or system, a macromolecule, a monomer, an oligomer, a polymer, a vesicle, a nanoscale or microscale vesicle, a liposome, a probe, a cell, a yeast cell or any combination thereof.

Der Begriff ”Funktionalisiertes Paramagnetisches Partikel” oder ”FPP” bezieht sich hierin nachfolgend auf ein Partikel oder eine Sonde, die eine paramagnetisches Gebilde oder Mittel oder Kern und eine funktionelle Gruppe enthält, die dazu angepasst ist, mit einer biochemischen molekularen Zielspezies oder einem Biomarker von Interesse zu wechselwirken.The term "functionalized paramagnetic particle" or "FPP" refers hereinafter to a particle or probe containing a paramagnetic entity or agent or nucleus and a functional group adapted to interact with a biochemical molecular target species or biomarker of Interest to interact.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das paramagnetische Gebilde oder Mittel oder Kern ein nicht eisenoxidisches Metallion. Gemäß gewissen Ausführungsformen umfasst das paramagnetische Gebilde oder Mittel oder Kern ein Metallion einschließlich Oxiden eines Metallions, Oxiden eines Übergangsmetalls, gemischten Oxiden eines Übergangsmetalls und deren Mischungen. Noch spezifischer kann das Metallion ausgewählt sein aus einer Gruppe umfassend ein Ion von Nickel, Mangan, Kupfer, Gadolinium, Dysprosium, Europium und Mischungen davon.In a preferred embodiment of the invention, the paramagnetic entity or agent or nucleus is a non-iron oxide metal ion. According to certain embodiments, the paramagnetic entity or agent or nucleus comprises a metal ion including oxides of a metal ion, oxides of a transition metal, mixed oxides of a transition metal, and mixtures thereof. More specifically, the metal ion may be selected from a group comprising an ion of nickel, manganese, copper, gadolinium, dysprosium, europium, and mixtures thereof.

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das FPP eine funktionelle Gruppe oder einen Rest einschließen, die bzw. der dazu angepasst ist, spezifisch mit einer biochemischen molekularen Zielspezies oder einem Biomarker von Interesse zu wechselwirken. Solch eine funktionelle Gruppe oder ein Rest kann einen an einen Rezeptor, einen Liganden oder an jede Zusammensetzung wie ein Biomolekül oder ein kleines Molekül, einen Antikörper oder ein Antigen anbindendes Fragment umfassen, das spezifisch an ein ausgewähltes Zielmolekül oder einen Analyten anbindet. In spezifischen Ausführungsformen kann eine funktionelle Gruppe oder ein Rest ein Makromolekül, ein Peptid, ein Hormon, eine Fettsäure, ein Lipid, einen Rezeptoragonisten und -antagonisten, eine Aminosäure, einen Zucker, Lektine, Albumine, Polykohlenstoffmoleküle, Glykoproteine, Nukleinsäuren, pegylierte Moleküle, Liposome, Chelatoren, Zellen, Viren, Chemotherapiemittel, Biotin, Streptavidin und jede Kombination davon umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind solche funktionellen Gruppen oder Reste wie hierin beschrieben konfiguriert, um dem FPP eine molekulare Spezifität zu verleihen, so dass die Veränderung in der gemessenen T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft mit dem Vorhandensein und/oder der Konzentration der biochemischen molekularen Zielspezies oder dem Biomarker von Interesse oder mit einer kollektiven Eigenschaft der Probe korreliert.In another embodiment of the invention, the FPP may include a functional group or moiety that is specifically designed to interact with a biochemical molecular targeting species or biomarker of interest. Such a functional group or moiety may include a fragment attached to a receptor, a ligand or any composition such as a biomolecule or a small molecule, an antibody or an antigen that binds specifically to a receptor binds selected target molecule or an analyte. In specific embodiments, a functional group or moiety may include a macromolecule, a peptide, a hormone, a fatty acid, a lipid, a receptor agonist and antagonist, an amino acid, a sugar, lectins, albumins, polycarbonic molecules, glycoproteins, nucleic acids, pegylated molecules, Liposomes, chelators, cells, viruses, chemotherapeutic agents, biotin, streptavidin and any combination thereof. In preferred embodiments of the invention, such functional groups or residues as described herein are configured to confer molecular specificity to the FPP so that the change in the measured T ₁ -nuclear relaxation property with the presence and / or concentration of the biochemical molecular target species or correlates with the biomarker of interest or with a collective property of the sample.

Der hierin benutzte Begriff ”paramagnetischer Kern” bezieht sich hierin nachfolgend auf eine paramagnetische Spezies oder eine paramagnetische Fracht oder ein paramagnetisches Gebilde oder ein paramagnetisches Mittel, das ein Metallion, einen Metallkomplex, Oxide eines Metallions, Oxide eines Übergangsmetalls, gemischte Oxiden eines Übergangsmetalls, Metallkomplexe, Aggregate von Metallkomplexen, polymergebundene Metallkomplexe, stabile organische Radikale und deren Mischungen einschließen kann. Das Metallion kann ausgewählt sein aus einer Gruppe umfassend ein Ion von Nickel, Eisen, Mangan, Kupfer, Gadolinium, Europium und Mischungen davon.As used herein, the term "paramagnetic nucleus" refers hereinafter to a paramagnetic species or a paramagnetic cargo or a paramagnetic entity or a paramagnetic agent comprising a metal ion, a metal complex, oxides of a metal ion, oxides of a transition metal, mixed oxides of a transition metal, metal complexes , Aggregates of metal complexes, polymer-bound metal complexes, stable organic radicals and mixtures thereof. The metal ion may be selected from a group comprising an ion of nickel, iron, manganese, copper, gadolinium, europium and mixtures thereof.

Der Begriff ”nukleare Relaxationseigenschaft” bezieht sich hierin nachfolgend auf die Relaxation von Wasserprotonen. Der Effekt ist eine Veränderung im Magnetresonanzsignal, welcher gemessen wird als eine Verkürzung der longitudinalen (T₁, Spin-Gitter) und transversalen (T₂, Spin-Spin) Relaxationszeiten. In einer Ausführungsform wird die Fähigkeit der paramagnetischen Spezies, T₁ und T₂ zu verringern, als die transversalen bzw. die longitudinalen Relaxivitäten definiert. Es wird hierin anerkannt, dass T₁-Werte länger sind bei höheren Feldstärken. Weiterhin wird der T₁-Parameter nicht durch interne Magnetfeldgradienten oder durch Unterschiede in der Fluiddiffusivität beeinflusst. Darüber hinaus beeinflussen Geräteartefakte T₁-Messungen in einem viel geringeren Grad als T₂-Messungen.Hereinafter, the term "nuclear relaxation property" refers to the relaxation of water protons. The effect is a change in the magnetic resonance signal, which is measured as a shortening of the longitudinal (T ₁ , spin lattice) and transverse (T ₂ , spin-spin) relaxation times. In one embodiment, the ability of the paramagnetic species to reduce T ₁ and T _{2 is} defined as the transverse and longitudinal relaxivities, respectively. It is recognized herein that T ₁ values are longer at higher field strengths. Furthermore, the T ₁ parameter is not affected by internal magnetic field gradients or differences in fluid diffusivity. In addition, device artifacts affect T ₁ measurements to a much lesser degree than T ₂ measurements.

Daher ist in einem Aspekt das System der vorliegenden Erfindung darauf gerichtet, ein oder mehrere biochemisches Moleküle oder biochemische molekulare Spezies in einer Probe durch Veränderung in der T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft der besagten Probe, betrieben durch eine Wechselwirkung zwischen Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP) und der biochemischen molekularen Spezies, in dem angewendeten Magnetfeld zu messen. Die vorbesagte Veränderung in der T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft wird mit dem Vorhandensein der besagten biochemischen molekularen Spezies in der besagten Probe korreliert.Therefore, in one aspect, the system of the present invention is directed to detecting one or more biochemical molecules or biochemical molecular species in a sample by altering the T ₁ -nuclear relaxation property of said sample, operated by an interaction between functionalized paramagnetic particles (FPP) and of the biochemical molecular species to measure in the applied magnetic field. The aforementioned change in T ₁ -nuclear relaxation property is correlated with the presence of said biochemical molecular species in said sample.

In einem anderen Aspekt ist die Erfindung auf neue Kombinationen von T₁- und T₂-Messungen gerichtet, um zum Beispiel das Vorhandensein und/oder die Konzentration einer biochemischen molekularen Spezies oder eines Analyten von Interesse in einer Probe zu detektieren. In einer Ausführungsform können diese Kombinationen von T₁- und T₂-Messungen synergistische Effekte im Hinblick auf Detektion und Charakterisierung einer biochemischen molekularen Zielspezies bereitstellen.In another aspect, the invention is directed to novel combinations of T ₁ and T ₂ measurements to detect, for example, the presence and / or concentration of a biochemical molecular species or an analyte of interest in a sample. In one embodiment, these combinations of T ₁ and T ₂ measurements may provide synergistic effects with respect to detection and characterization of a biochemical molecular targeting species.

Der Begriff ”ad hoc erzeugte Radikale” wie hierin benutzt bezieht sich auf Atome, Moleküle oder Ionen mit ungepaarten Elektronen oder einer offenen Hüllenkonfiguration, die für einen besonderen oder speziellen Zweck oder Ziel, das derzeit erwogen wird, oder als Ergebnis davon generiert wurden. Wegen der ungepaarten Elektronen sind freie Radikale chemisch hoch reaktiv. Freie Radikale können eine positive, negative oder keine Ladung haben.As used herein, the term "ad hoc generated radicals" refers to atoms, molecules or ions having unpaired electrons or an open shell configuration that have been generated for a particular or particular purpose or goal currently contemplated or as a result thereof. Because of the unpaired electrons, free radicals are chemically highly reactive. Free radicals can have a positive, negative or no charge.

Gemäß spezifischen Ausführungsformen bezieht sich der Begriff ”ad hoc erzeugte Radikale” auf die Detektion von erzeugten sauerstoffhaltigen Radikalen unter Verwendung der Mittel, wie sie unter anderem für die Beurteilung der Antioxidationseigenschaften einer Probe von Interesse beschrieben wurden.According to specific embodiments, the term "ad hoc generated radicals" refers to the detection of generated oxygenated radicals using the means as described, inter alia, for the evaluation of the antioxidant properties of a sample of interest.

Der Begriff ”korreliert” oder ”korreliert mit” bezieht sich hierin nachfolgend auf entweder eine positive oder negative Abhängigkeit oder Verbindung oder Entsprechung zwischen zwei Variablen, Parameter oder Datensätzen, d. h. zwischen der gemessenen Veränderung in der nuklearen Relaxationseigenschaft einer analysierten Probe und dem Vorhandensein oder einer anderen Charakteristik einer biochemischen molekularen Zielspezies innerhalb der besagten Probe.As used herein, the term "correlated" or "correlated with" refers to either a positive or negative dependence or connection or correspondence between two variables, parameters or records, i. H. between the measured change in the nuclear relaxation property of an analyzed sample and the presence or other characteristic of a biochemical molecular target species within said sample.

Der Begriff ”Nichteisenoxid” wird hierin nachfolgend benutzt, um Metalle abgesehen von Eisen und noch spezieller Oxide von Ionen, die nicht eisenbasiert sind, zu bezeichnen, Der Begriff ”tragbar” gilt hierin nachfolgend für alle in der Hand gehaltenen oder tragbaren Vorrichtungen. Die Vorrichtung kann von dem menschlichen Körper auf einem Gürtel oder in einer Tasche befördert oder getragen werden.The term "non-ferrous oxide" is used hereafter to refer to metals other than iron and more specifically oxides of ions that are not iron-based. The term "portable" applies herein hereinafter for all hand-held or portable devices. The device may be carried or carried by the human body on a belt or in a bag.

Der Begriff ”sich selbst befestigend” bezieht sich hierin nachfolgend auf eine starke magnetische Verbindung zwischen den Seitenmagneten und den Käfigwänden. Die Kanten der Magnete werden zueinander hingezogen, so dass eine geschlossene Form erhalten wird. Der Käfig, magnetisch zu den Seitenmagneten hingezogen, stützt sich selbst, ohne dass eine andere Verbindung erforderlich ist.Hereinafter, the term "self-attaching" refers to a strong magnetic bond between the side magnets and the cage walls. The edges of the magnets are attracted to each other, so that a closed shape is obtained. The cage, magnetically attracted to the side magnets, supports itself without the need for any other connection.

Der Begriff ”flexibel verbunden” bezieht sich hierin nachfolgend auf die geometrische Anordnung der Käfigwände, wobei die Verbindungen der Wände durch einen Luftspalt derart voneinander getrennt sind, dass zumindest ein Teil der besagten Wände frei bleibt, um sich zu bewegen und daher, wenn eine Versetzung von einer der Wände geschieht, er in der Lage ist, sich nachzujustieren, um zu einer benachbarten (manchmal senkrechten) Wand zu passen. Die flexibel verbundenen Wände bilden den Käfig in einer solchen Weise, dass zumindest einer seiner x-, y- oder z-Dimensionen anpassbar ist; infolgedessen wird eine Änderung der Käfigkontur, -größe oder -form, z. B. des Querschnitts, erhalten.As used herein, the term "flexibly connected" refers to the geometric arrangement of the cage walls, wherein the joints of the walls are separated by an air gap such that at least a portion of said walls remain free to move and therefore, if misaligned happens from one of the walls, he is able to readjust himself to fit to a neighboring (sometimes vertical) wall. The flexibly connected walls form the cage in such a way that at least one of its x, y or z dimensions is adaptable; As a result, a change in the cage contour, size or shape, z. B. the cross section obtained.

Der Begriff „überlagert” bezieht sich hierin nachfolgend auf die Anordnung der Käfigwände; jede Wand ist über der anderen in einer übereinander liegenden Weise platziert.The term "superimposed" refers hereinafter to the arrangement of the cage walls; each wall is placed over the other in a superimposed manner.

Der Begriff ”Magnetresonanzvorrichtung” (MRD) wird hierin nachfolgend für jede Magnetresonanzbildgebungsvorrichtung (MRT), jedes Kernmagnetresonanzspektroskop (NMR), jedes Elektronenspinresonanzspektroskop (ESR), jede Kernquadrupolresonanz (NQR), jede NMR-Relaxometervorrichtung, oder ein tragbares NMR oder MRT oder jede Kombination davon verwendet.The term "magnetic resonance device" (MRD) will hereinafter be used for any magnetic resonance imaging (MRI), nuclear magnetic resonance (NMR), electron spin resonance (ESR), nuclear quadrupole (NQR), NMR relaxor, or portable NMR or MRI or any combination used of it.

Der Begriff ”Toleranz” bezieht sich hierin nachfolgend auf das Intervall zwischen den Eckmagneten und den Käfigwänden, was eine Verrückung der Wände ermöglicht.As used herein, the term "tolerance" refers to the interval between the corner magnets and the cage walls, allowing the walls to be displaced.

Der Begriff ”anpassen” bezieht sich hierin nachfolgend auf einer Veränderung der Parameter des Magneten vor oder nach dem Zusammenbau, um die Magnetfelduniformität zu optimieren.The term "conforming" hereinbelow refers to a change in the parameters of the magnet before or after assembly to optimize the magnetic field uniformity.

Der Begriff ”Polschuh” bezieht sich hierin nachfolgend auf ein Element eines Materials hoher Permeabilität, das benutzt wird, um die Uniformität des magnetischen Flusses von einem Permanentmagneten auszugestalten.As used herein, the term "pole piece" refers to an element of high permeability material that is used to design the uniformity of the magnetic flux from a permanent magnet.

Der Begriff ”Seitenmagnete” wird hierin nachfolgend für Permanentmagnete verwendet, die um die Seiten von Polschuhen angeordnet sind.The term "side magnets" will hereinafter be used for permanent magnets arranged around the sides of pole shoes.

Der Begriff ”Probenbildgebungseinheiten” wird hierin nachfolgend für eine Vorrichtung verwendet, die dazu angepasst ist, ein Mittel zum Messen der magnetischen Resonanz einer Probe innerhalb eines uniformen magnetischen Feldes bereitzustellen.The term "sample imaging units" will be used hereafter for a device adapted to provide a means for measuring the magnetic resonance of a sample within a uniform magnetic field.

Der Begriff ”Fluidbildgebungseinheiten” wird hierin nachfolgend für eine Vorrichtung verwendet, die dazu angepasst ist, ein Mittel zum Messen der magnetischen Resonanz eines Fluids innerhalb eines uniformen magnetischen Feldes bereitzustellen.The term "fluid imaging units" will hereinafter be used for a device adapted to provide a means for measuring the magnetic resonance of a fluid within a uniform magnetic field.

Der Begriff ”Umschaltraterate” wird hierin nachfolgend auf die Zahl von separaten Vorrichtungen angewendet, die in einem gegebenen Zeitraum aktiviert sind.The term "switching rate" is hereinafter applied to the number of separate devices activated in a given time period.

Der Begriff ”stratifizierte Vorrichtung” bezieht sich hierin nachfolgend auf jede MRD 300, die durch mehr als zwei Lagen gekennzeichnet ist, die mehr als zwei Detektionsvolumen ausbilden, z. B. in einer Oben-und-Unten-Konfiguration und/oder in zumindest zwei benachbarten Zuführungsflüssen, die eine Mehrzahl von Objekten in der besagten Konfiguration befördern.The term "stratified device" hereinafter refers to any MRD 300 characterized by more than two layers forming more than two detection volumes, e.g. In an up-and-down configuration and / or in at least two adjacent feed flows that carry a plurality of objects in said configuration.

Der Begriff „Rest” oder „Reste” wie hierin verwendet bezieht sich auf jedes Partikel oder partikuläres Spezifikum zu einem ausgewählten biologischen oder chemischen Mittel. Es ist innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, dass solch ein Rest einen Biomarker, eine DNA, ein Protein, ein Peptid oder irgendeinen anderen Teil eines ausgewählten biologischen oder chemischen Mittels, insbesondere eines Pathogens, einschließen kann, aber nicht darauf beschränkt ist.The term "residue" or "residues" as used herein refers to any particle or particulate specific to a selected biological or chemical agent. It is within the scope of the present invention that such residue may include, but is not limited to, a biomarker, a DNA, a protein, a peptide, or any other part of a selected biological or chemical agent, particularly a pathogen.

Der Begriff ”MRT-Kontrastmittel” bezieht sich hierin nachfolgend in einer nicht beschränkenden Weise auf eine Zusammensetzung oder eine andere Substanz, die in den anatomischen oder funktionellen abgebildeten Bereich eingeführt werden soll, um den Kontrast der Strukturen durch Unterschiede in der wahrnehmbaren Dichte von verschiedenen Organen und Geweben zu verbessern. Kontrastmittel werden in medizinischen Bildgebungsstudien benutzt, um es leichter zu machen, die inneren Strukturen des Körpers zu sehen. Die Zugabe von Kontrastmitteln verbessert in vielen Fällen die Empfindlichkeit und/oder Spezifität, um eine Gewebediskriminierung im MRT zu verbessern. MRT-Kontrastmittel werden gemäß verschiedenen Veränderungen in den Relaxationszeiten nach ihrer Injektion klassifiziert. Die am Meisten verwendeten intravenösen Kontrastmittel basieren auf Gadoliniumchelaten. As used herein, the term "MRI contrast agent" refers, in a non-limiting manner, to a composition or other substance to be introduced into the anatomical or functional imaged region, to contrast the structures through differences in the perceivable density of various organs and tissues. Contrast agents are used in medical imaging studies to make it easier to see the internal structures of the body. The addition of contrast agents in many cases improves sensitivity and / or specificity to enhance tissue discrimination on MRI. MRI contrast agents are classified according to different changes in relaxation times after their injection. The most commonly used intravenous contrast agents are based on gadolinium chelates.

Der Begriff ”schnell” bezieht sich hierin auf ein Zeitintervall von weniger als 5 Minuten.The term "fast" as used herein refers to a time interval of less than 5 minutes.

Der Begriff ”fast gleichzeitig” bezieht sich auf ein Zeitintervall von weniger als das Zeitintervall zwischen der Erzeugung von aufeinander folgenden ersten Bildern.The term "almost simultaneous" refers to a time interval less than the time interval between the generation of consecutive first images.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, in einem sich selbst befestigenden Käfig einer Magnetresonanzvorrichtung (MRD) (300), betreibbar in einem Verfahren, das Schritte aufweist des Bereitstellens eines homogenen, stabilen und uniformen Magnetfeldes darin, wobei weiter die besagte MRD vom Typ eines sich selbst befestigenden Käfigs zusätzlich gekennzeichnet ist durch eine äußere Hülle umfassend zumindest drei flexibel verbundene überlagerte Wände 1.According to another embodiment of the present invention, in a self-attaching magnetic resonance imaging (MRD) cage (FIG. 300 ) operable in a method comprising the steps of providing a homogeneous, stable and uniform magnetic field therein, further wherein said self-attaching cage type MRD is further characterized by an outer shell comprising at least three flexibly connected superimposed walls 1 ,

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, in einer MRD 300 vom Typ eines sich selbst befestigenden Käfigs, betreibbar in einem Verfahren, das weiter Schritte aufweist des Bereitstellens einer MRD gekennzeichnet durch eine äußere Hülle, wobei die besagte äußere Hülle zumindest drei flexibel verbundene überlagerte Wände 1 umfasst, die in einer vorbestimmten Anordnung im Uhrzeigersinn oder im Gegenuhrzeigersinn angeordnet sind, wobei die besagte MRD umfasst: (a) zumindest sechs Seitenmagnete 2, die in zwei gleichen Gruppen in gegenüberliegender Orientierung in einer magnetischen Verbindung mit der besagten äußeren Hülle angeordnet sind, und die die Gesamtstärke des in dem besagten Käfig bereitgestellten Magnetfeld vergrößern; (b) zumindest zwei Polmagnetstücke 3, die in einer gegenüberliegenden Orientierung zwischen den besagten Seitenmagneten 2 angeordnet sind; (c) zumindest zwei Hauptmagnete 4, die auf den besagten Polstücken 3 platziert und in einer gegenüberliegenden Orientierung angeordnet sind, und die die statischen Magnetfelder darin in dem besagten Käfig erzeugen; und (d) eine Shimvorrichtung, wobei die besagte Vorrichtung ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem Array von aktiven Shimspulen, passiven Shimelementen oder einer Kombination davon; wobei zumindest ein Teil der besagten Seitenmagnete 2 Supraleiter oder Ferromagnete sind.According to another embodiment of the present invention, in an MRD 300 self-attaching cage type operable in a method further comprising the steps of providing an MRD characterized by an outer shell, said outer shell having at least three flexibly connected superimposed walls 1 which are arranged in a predetermined arrangement in a clockwise or counterclockwise direction, said MRD comprising: (a) at least six side magnets 2 which are arranged in two equal groups in opposite orientation in a magnetic connection with said outer shell, and which increase the total strength of the magnetic field provided in said cage; (b) at least two pole pieces 3 in an opposite orientation between said side magnets 2 are arranged; (c) at least two main magnets 4 on the pole pieces 3 placed and arranged in an opposite orientation, and which generate the static magnetic fields therein in said cage; and (d) a shim device, said device being selected from a group consisting of an array of active shim coils, passive shim elements, or a combination thereof; wherein at least part of said side magnets 2 Superconductors or ferromagnets are.

Es ist weiter innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD) bereitzustellen, umfassend: ein Mittel zum Erzeugen eines großen uniformen Magnetfeldes um eine Probe herum, wie einen großen Permanentmagneten und eine Shimvorrichtung ausgewählt aus aktiven oder passiven Shimelementen; ein Mittel zum Erzeugen eines magnetischen Feldgradienten um die Probe herum; und eine Magnetresonanz sensierende Sonde umfassend eine Induktionsspule und einen Kondensator, der mit einer Radioantenne verbunden ist.It is further within the scope of the present invention to provide a magnetic resonance apparatus (MRD) comprising: means for generating a large uniform magnetic field around a sample such as a large permanent magnet and a shim device selected from active or passive shim elements; a means for generating a magnetic field gradient around the sample; and a magnetic resonance sensing probe comprising an induction coil and a capacitor connected to a radio antenna.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein System bereit zum Detektieren einer biochemischen molekularen Zielspezies oder zumindest einer Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies korreliert ist, in einer Probe, insbesondere einer Probe, deren Hauptbestandteil Wasser ist, wobei das besagte System umfasst: (a) eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, zumindest eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft der besagten Probe zu messen; und (b) eine Mehrzahl von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP), die dazu konfiguriert sind, mit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies der besagten Probe zu wechselwirken, wobei jedes der besagten FPP einen paramagnetischen Kern und eine funktionelle Gruppe aufweist, die dazu konfiguriert ist, mit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies zu wechselwirken oder mit Molekülen, die kollektiv von einer Eigenschaft der besagten biochemischen molekularen Zielspezies berichten; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft, die von der besagten MRD gemessen wurde, mit der Anwesenheit der besagten FPP und der besagten biochemischen molekularen Zielspezies und/oder der zumindest einen Eigenschaft, die mit dem Auftreten der besagten biochemischen molekularen Spezies in der besagten Probe korreliert ist, korreliert ist, wodurch die Anwesenheit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies in der besagten Probe detektiert wird, und weiter wobei das besagte FPP einen nicht eisenoxidischen paramagnetischen Kern aufweist. In a further embodiment, the present invention provides a system for detecting a target biochemical molecular species or at least one property correlated with the appearance of said biochemical molecular species in a sample, especially a sample whose major constituent is water, the said System comprises: (a) a magnetic resonance device (MRD) configured to measure at least one change in a nuclear relaxation property of said sample; and (b) a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP) configured to interact with said biochemical molecular target species of said sample, each of said FPPs having a paramagnetic core and a functional group configured to: to interact with said biochemical molecular target species or with molecules that collectively report a property of said biochemical molecular target species; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property measured by said MRD with the presence of said FPP and said biochemical molecular target species and / or the at least one property associated with the occurrence of said biochemical molecular species in the said sample is correlated, whereby the presence of said target biochemical molecular species in said sample is detected, and further wherein said FPP has a non-iron oxide paramagnetic core.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegenden Erfindung eine Verwendung von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP) bereit, die dazu konfiguriert sind, mit einer vorbestimmten biochemischen molekularen Spezies oder einem Biomarker innerhalb einer Probe zu wechselwirken, um die Anwesenheit oder zumindest eine Charakteristik der biochemischen molekularen Spezies oder des Biomarkers zu detektieren, wobei jedes FPP einen paramagnetischen Kern und eine funktionelle Gruppe aufweist, die dazu konfiguriert ist, mit der besagten biochemischen molekularen Zielspezies oder mit Molekülen, die kollektiv von einer Eigenschaft der besagten biochemischen molekularen Zielspezies berichten, zu wechselwirken; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft, die von einem angelegten Magnetfeld gemessen wurde, mit der Anwesenheit oder zumindest einer anderen Charakteristik der besagten biochemischen molekularen Spezies in der besagten Probe korreliert ist.In another embodiment, the present invention provides a use of Functionalized Paramagnetic Particles (FPP) configured to interact with a predetermined biochemical molecular species or biomarker within a sample to determine the presence or at least a characteristic of the biochemical molecular species or the biomarker, each FPP having a paramagnetic core and a functional group configured to interact with said biochemical molecular target species or with molecules that collectively report a property of said target biochemical molecular species; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property measured by an applied magnetic field is correlated with the presence or at least other characteristic of said biochemical molecular species in said sample.

Es ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, ein System zur Ermittlung des Redoxpotentials einer Produktionscharge oder eines kontinuierlichen Flusses von einem Nahrungsmittel, Getränk oder Wein (FBW) bereitzustellen, umfassend: (a) eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft einer Probe zu messen, die von der besagten Produktionscharge oder dem kontinuierlichen Fluss des besagten FBW entfernt worden ist; und (b) eine Mehrzahl von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP), die dazu konfiguriert sind, in Kontakt mit der besagten entfernten Probe zu sein, wobei die besagte Mehrzahl von FPP weiter dazu konfiguriert sind, bei Wechselwirkung mit gelöstem molekularem Sauerstoff der besagten entfernten Probe ihr Redoxpotential zu ändern; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft, die von der besagten MRD gemessen wurde, mit der Konzentration von gelöstem molekularem Sauerstoff der besagten entfernten Probe der besagten Produktionscharge oder des kontinuierlichen Flusses des besagten FBW korreliert ist, wodurch der oxidative Zustand der besagten Produktionscharge oder des kontinuierlichen Flusses des besagten FBW ermittelt werden.It is another embodiment of the present invention to provide a system for determining the redox potential of a production lot or continuous flow of a food, beverage or wine (FBW), comprising: (a) a magnetic resonance apparatus (MRD) configured to Measure change in a nuclear relaxation property of a sample removed from said production lot or the continuous flow of said FBW; and (b) a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP) configured to be in contact with said remote sample, said plurality of FPPs being further configured to interact with dissolved molecular oxygen of said remote sample to change their redox potential; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property measured by said MRD is correlated with the dissolved molecular oxygen concentration of said removed sample of said production lot or the continuous flow of said FBW, whereby the oxidative state of said production lot or the continuous flow of said FBW.

Es ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, ein System zur Ermittlung der Trinkbarkeit einer Produktionscharge oder eines kontinuierlichen Flusses von einem fließfähigen Nahrungsmittel, Getränk oder Wein (FBW) bereitzustellen, umfassend: (a) eine Magnetresonanzvorrichtung (MRD), die dazu konfiguriert ist, eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft einer Probe zu messen, die von der besagten Produktionscharge oder dem kontinuierlichen Fluss des besagten FBW entfernt worden ist; und (b) eine Mehrzahl von Funktionalisierten Paramagnetischen Partikeln (FPP), die dazu konfiguriert sind, in Kontakt mit der besagten Probe zu sein, wobei die besagte Mehrzahl von FPP weiter dazu konfiguriert sind, bei Wechselwirkung mit gelöstem molekularem Sauerstoff oder den „ad hoc” erzeugten Radikalen der besagten entfernten Probe ihr Redoxpotential zu ändern; wobei eine Veränderung in einer T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft, die von der besagten MRD gemessen wurde, mit der Konzentration von gelöstem molekularem Sauerstoff oder von den „ad hoc” erzeugten Radikalen in der besagten FBW-Probe korreliert ist, wodurch die Trinkbarkeit der besagten Produktionscharge oder des kontinuierlichen Flusses des besagten FBW ermittelt wird.It is another embodiment of the present invention to provide a system for determining the drinkability of a production lot or a continuous flow of a flowable food, beverage or wine (FBW), comprising: (a) a magnetic resonance apparatus (MRD) configured to: measure a change in a nuclear relaxation property of a sample removed from said production lot or the continuous flow of said FBW; and (b) a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP) configured to be in contact with said sample, said plurality of FPPs being further configured to interact upon interaction with dissolved molecular oxygen or the "ad hoc Radicals of said remote sample generated their redox potential to change; wherein a change in T ₁ -nuclear relaxation property measured by said MRD is correlated with the concentration of dissolved molecular oxygen or "ad hoc" generated radicals in said FBW sample, thereby improving the drinkability of said production lot or the continuous flow of said FBW.

Es wird hierin anerkannt, dass sich das antioxidierende Vermögen in Wein, Getränken oder Nahrungsmitteln oder in biologischen Fluiden mit der Zeit verändert, weil der Sauerstoff und Sauerstoff enthaltende Spezies in oxidativen Reaktionen verbraucht werden. Daher ist gemäß spezifischen Ausführungsformen das System der vorliegenden Erfindung weiter dazu angepasst, die antioxidierenden Eigenschaften eines Nahrungsmittels, Weins, Getränks oder einer biologischen Fluidprobe zu ermitteln.It is recognized herein that the antioxidant power in wine, beverages or foods or in biological fluids changes over time because the oxygen and oxygen containing species are consumed in oxidative reactions. Therefore, according to specific embodiments, the system of the present invention is further adapted to determine the antioxidant properties of a food, wine, beverage or biological fluid sample.

Es ist weiter innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, dass sich der Begriff ”hedonistische Skala” auf eine allgemein verwendete und akzeptierte Skala bezieht, die in der Lebensmittelwissenschaft, Marktforschung und bei Verkostungspanels verwendet wird, wobei die Befragten das Ausmaß angeben, inwieweit sie ein Getränk oder Nahrungsmittel entweder mögen oder nicht mögen. Die hedonistische Skala wird oft benutzt, um die Qualität von Wein zu beurteilen. Hedonistische Skalen reichen normalerweise von 2 (mag ich, mag ich nicht) bis 7 Punkte. Es wird berichtet, dass normalerweise eine durchschnittliche Person in der Lage ist, verlässlich zwischen nicht mehr als 7–9 Graden der Vollkommenheit eines Qualitätsmerkmals zu unterscheiden. Ein Beispiel einer solchen Skala ist die 5-Punkt hedonistische Skala, die die folgenden Grade umfasst: mag ich sehr, mag ich, ist akzeptabel, mag ich nicht, mag ich überhaupt nicht. Die hedonistische Skala ist eine universelle Skala, die bei der Bestimmung des Grades der Vollkommenheit der beurteilten Qualitätselemente verwendet wird, wie auch zur Klärung der Ansichten von Konsumenten über die Qualität eines Produktes.It is further within the scope of the present invention that the term "hedonic scale" refers to a commonly used and accepted scale used in food science, market research, and tasting panels, where respondents indicate the extent to which they drink or either like or dislike foods. The hedonic scale is often used to judge the quality of wine. Hedonist scales usually range from 2 (I dislike, I dislike) to 7 points. It is reported that usually an average person is able to reliably distinguish between no more than 7-9 degrees of perfection of a quality characteristic. An example of such a scale is the 5-point hedonistic scale, which includes the following degrees: I like it a lot, I like it, it's acceptable, I dislike it, I do not like it at all. The hedonic scale is a universal scale used in determining the degree of perfection of the assessed quality elements, as well as clarifying the views of consumers about the quality of a product.

Es ist auch innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung das System wie oben definiert bereitzustellen, wobei ein Wert kleiner als X ml von Sauerstoff pro Liter mit > 7 der hedonistischen 9-Punkt-Skala korreliert ist. It is also within the scope of the present invention to provide the system as defined above, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> 7 of the hedonic 9-point scale.

Es ist auch innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung das System wie oben definiert bereitzustellen, wobei ein Wert kleiner als X ml von Sauerstoff pro Liter mit > y der Hybridskala korreliert ist.It is also within the scope of the present invention to provide the system as defined above, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> y of the hybrid scale.

Es ist auch innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung das System wie oben definiert bereitzustellen, wobei ein Wert kleiner als X ml von Sauerstoff pro Liter mit > y der sich selbst anpassenden Skala korreliert ist.It is also within the scope of the present invention to provide the system as defined above, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> y of the self-adjusting scale.

In einer weiteren Ausführungsform ist das System der vorliegenden Erfindung verwendbar zur Beurteilung einer antioxidierenden Eigenschaft einer Probe von Interesse. Solch eine Probe kann von einem biologischen Fluid, einem biologischen Gewebe, einem Gewebeextrakt, einem industriellen Fluid, einer Nahrungsmittelprobe, einem Getränk, Wein, Wasser, einer Gasprobe oder jeder Kombination davon abgeleitet sein.In another embodiment, the system of the present invention is useful for evaluating an antioxidant property of a sample of interest. Such a sample may be derived from a biological fluid, a biological tissue, a tissue extract, an industrial fluid, a food sample, a beverage, wine, water, a gas sample, or any combination thereof.

Gemäß gewissen Aspekten kann die antioxidierende Eigenschaft durch Messen der Redox-Charakteristiken einer Probe beurteilt werden, d. h. durch Detektieren und Quantifizieren ad hoc erzeugter Radikale. Zu diesem Zweck können paramagnetische Partikel, d. h. FPP umfassend ein paramagnetisches Mittel, das mit einer molekularen Sonde verbunden ist, verwendet werden.In certain aspects, the antioxidant property can be assessed by measuring the redox characteristics of a sample, i. H. by detecting and quantifying ad hoc generated radicals. For this purpose, paramagnetic particles, i. H. FPP comprising a paramagnetic agent connected to a molecular probe can be used.

Eine optionale Herangehensweise, um die Redox-Charakteristiken einer Probe unter Verwendung eines Systems der vorliegenden Erfindung zu beurteilen, ist durch Messen der Lipidperoxidationsaktivität oder -eigenschaften der Probe. Dies kann erreicht werden durch Verwendung einer paramagnetischen Sonde oder von FPP umfassend eine paramagnetische Spezies, d. h. Gd, das mit einer kovalent gebundenen Fettsäure-funktionellen Gruppe, d. h. Linolensäure, funktionalisiert ist. Die Veränderung der Redox-Charakteristiken der Fettsäure-funktionellen Gruppe kann durch eine T₁-Veränderung verfolgt werden. Solch ein Magnetresonanzeffekt kann die Unterscheide in der Paramagnetischen Relaxationsvergrößerungseigenschaft (PRE) widerspiegeln, die durch die Wechselwirkung der Probe mit dem makromolekularen paramagnetischen System verursacht wurde.An optional approach to assess the redox characteristics of a sample using a system of the present invention is by measuring the lipid peroxidation activity or properties of the sample. This can be achieved by using a paramagnetic probe or FPP comprising a paramagnetic species, ie Gd, functionalized with a covalently linked fatty acid functional group, ie linolenic acid. The change in the redox characteristics of the fatty acid functional group can be monitored by a T ₁ change. Such a magnetic resonance effect may reflect the differences in Paramagnetic Relaxation Magnification Property (PRE) caused by the interaction of the sample with the macromolecular paramagnetic system.

Gemäß einer alternativen Herangehensweise ist die paramagnetische Sonde, d. h. umfassend eine Gd-Einheit, die mit einer Fettsäure-funktionellen Gruppe verbunden ist, Teil einer Liposomstruktur. In solch einem Fall kann die Peroxidation der Fettsäure-funktionellen Gruppe die Permeabilität der Liposommembran ändern und dadurch die gemessene nukleare Relaxationseigenschaft der Probe beeinflussen.According to an alternative approach, the paramagnetic probe, i. H. comprising a Gd moiety linked to a fatty acid functional group, part of a liposome structure. In such a case, the peroxidation of the fatty acid functional group may alter the permeability of the liposome membrane and thereby affect the measured nuclear relaxation property of the sample.

Gemäß noch einer anderen Ausführungsform kann die Beurteilung der Antioxidationseigenschaft einer Probe von Interesse durchgeführt werden arbeitend in einem Verfahren, das auf einer Konkurrenz für Sauerstoffverbrauch oder Redoxcharakteristiken basiert. In solch einem Beispiel kann der FPP-Komplex wie hierin oben offenbart ein Metallion wie Mn(II) als eine paramagnetische Spezies enthalten, die bei Wechselwirkung mit Peroxid- oder Superoxidradikalen ihren Oxidationszustand transformiert, d. h. zu Mn (III). Die Veränderung im Oxidationszustand der paramagnetischen Spezies kann einen T₁-Effekt in einer ¹H-relaxometrischen Untersuchung erzeugen, der von einer NMR- oder MRT-Technik gemessen wird. Gemäß noch einer anderen Ausführungsform kann die antioxidierende Eigenschaft einer Probe von Interesse unter Verwendung eines paramagnetischen (d. h. Gd) Komplexes bewerten werden, wobei das gemessene T₁ abhängig ist von der Bildung und Spaltung von Disulfid(S-S)bindungen innerhalb der funktionalisierten makromolekularen Sonde, die mit der paramagnetischen funktionellen Gruppe verbunden ist.In yet another embodiment, the assessment of the antioxidant property of a sample of interest may be performed operating in a method based on competition for oxygen consumption or redox characteristics. In such an example, as disclosed hereinabove, the FPP complex may contain a metal ion such as Mn (II) as a paramagnetic species which upon interaction with peroxide or superoxide radicals transforms its oxidation state, ie, to Mn (III). The change in the oxidation state of the paramagnetic species can produce a T ₁ effect in a ¹ H-relaxometric assay measured by an NMR or MRI technique. In yet another embodiment, the antioxidant property of a sample of interest may be evaluated using a paramagnetic (ie, Gd) complex, wherein the measured T _{1 is} dependent on the formation and cleavage of disulfide (SS) bonds within the functionalized macromolecular probe, is associated with the paramagnetic functional group.

Es wird nun auf 1 Bezug genommen, die eine schematische Darstellung eines Systems und eines Verfahrens zum Detektieren einer vorbestimmten Epitope oder Rezeptors auf einer Zellmembran unter Verwendung der als Ziel gesetzten funktionalisierten paramagnetischen Partikel oder Sonden (FPP) der vorliegenden Erfindung zeigt. Solch ein System kann beispielsweise zur Bewertung von Folatrezeptoren innerhalb einer biologischen Probe nützlich sein. In dieser Figur ist die paramagnetische Sonde ein Liposom 100, das mit einer Mehrzahl von paramagnetischen Spezies oder Kernen 30 beladen ist. In dieser Ausführungsform ist das Liposom mit einer funktionellen Zielgruppe 10 durch einen Spacer 20 konjugiert, der beispielsweise eine pegylierte Kette aufweisen kann. Die funktionelle Zielgruppe 10 kann ein Ligand sein (d. h. Folsäure oder ein Folsäurederivat), der dazu angepasst ist, mit seinem korrespondierenden Rezeptor 50 (d. h. einen Folatrezeptor), der auf der Zelloberfläche oder -membran 70 einer Zelle 200 lokalisiert sein kann, zu wechselwirken oder anzubinden. Es ist der funktionellen Zielgruppe 10 gestattet, mit dem Rezeptor 50 zu binden, und die nicht gebundenen Liposome werden dann entfernt. Die Probe, die die gebundenen Liposome umfasst, die mit paramagnetischen Spezies beladen sind, wird einem angewendeten Magnetfeld ausgesetzt, das dazu konfiguriert ist, eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft der Probe zu messen. Die Veränderung in der gemessenen T₁-nuklearen Relaxationseigenschaft in dem angewendeten Magnetfeld zeigt das Vorhandensein des spezifischen Rezeptors in der analysierten Probe an. Darüber hinaus ist der Unterscheid in den gemessenen Paramagnetischen Relaxationsvergrößerungseigenschaften (PRE) mit der Konzentration des Rezeptors innerhalb der getesteten Probe korreliert.It will be up now 1 Referring now to Figure 2, which shows a schematic of a system and method for detecting a predetermined epitope or receptor on a cell membrane using the targeted functionalized paramagnetic particles or probes (FPP) of the present invention. Such a system may be useful, for example, for evaluating folate receptors within a biological sample. In this figure, the paramagnetic probe is a liposome 100 containing a plurality of paramagnetic species or nuclei 30 loaded. In this embodiment, the liposome has a functional targeting group 10 through a spacer 20 conjugated, which may have, for example, a pegylated chain. The functional target group 10 may be a ligand (ie, folic acid or folic acid derivative) adapted to its corresponding receptor 50 (ie, a folate receptor) present on the cell surface or membrane 70 a cell 200 can be localized, to interact or to bind. It is the functional target group 10 allowed with the receptor 50 and the unbound liposomes are then removed. The sample, which includes the bound liposomes loaded with paramagnetic species, is exposed to an applied magnetic field configured to measure a change in a nuclear relaxation property of the sample. The change in the measured T ₁ -nuclear relaxation property in the applied magnetic field indicates the presence of the specific receptor in the analyzed sample. In addition, the distinction in the measured paramagnetic relaxation enhancement properties (PRE) correlates with the concentration of the receptor within the sample tested.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfasst der paramagnetische Kern 30, der innerhalb der Liposommembran eingebettet ist, Mn(II)-Ionen. In einem spezifischen Beispiel ist jedes Liposom mit ungefähr 4·10⁵ Mn(II)-Ionen beladen. In einer weiteren Ausführungsform ist die funktionelle Zielgruppe 10, die mit der Liposommembran konjugiert ist, Folat. In solch einem Beispiel werden ungefähr 9·10⁵-Folatreste pro Liposom exponiert. In einem Zellbindungsexperiment unter Verwendung menschlicher Eierstockkrebszellen (IGROV-1), die Folatrezeptoren 50 an der Zellmembran 70 überexprimieren, wurde gefunden, dass ungefähr 5000 Liposome an jede Zelle gebunden waren. In solch einer Ausführungsform ist die gesamte Zelloberfläche mit Liposomen bedeckt, so dass es schwierig ist, zwischen Zellen mit verschiedenen Rezeptorexpressionslevels zu diskriminieren.In another embodiment, the paramagnetic core comprises 30 which is embedded within the liposome membrane, Mn (II) ions. In a specific example, each liposome is loaded with approximately 4 × 10 ⁵ Mn (II) ions. In a further embodiment, the functional target group 10 , which is conjugated to the liposome membrane, folate. In such an example, approximately 9 x 10 ⁵ -folate residues are exposed per liposome. In a cell binding experiment using human ovarian cancer cells (IGROV-1), the folate receptors 50 at the cell membrane 70 overexpressing, it was found that about 5000 liposomes were bound to each cell. In such an embodiment, the entire cell surface is covered with liposomes so that it is difficult to discriminate between cells having different receptor expression levels.

Es wird nun auf 2 Bezug genommen, die eine schematische Darstellung eines mehrschrittigen Verfahrens zum Detektieren einer vorbestimmten Epitope oder Rezeptors auf einer Zellmembran unter Verwendung der funktionalisierten paramagnetischen Partikel oder Sonden (FPP) der vorliegenden Erfindung zeigt. In solch einer Ausführungsform werden biotinylierte Liposome 100 präpariert, die ungefähr 10⁵ paramagnetische Zentren pro Liposom und Biotinreste 60, die mit der Liposommembran über einen 20 Spacer konjugiert sind, enthalten. Die biotinylierten Liposome werden zu einer Probe hinzugefügt, die Zellen 200 enthält, die Folatrezeptoren 50 an ihrer Membranoberfläche 70, aktivierte Streptavidinmoleküle 80 und Folsäurereste 10, die mit Biotinresten 60 verbunden sind, exprimieren. Es wird den ortsspezifischen Resten (d. h. Biotin-Streptavidin und Folsäurereste-Folatrezeptoren) erlaubt, spezifisch aneinander anzubinden, und es folgt dann ein nachfolgender Waschschritt von ungebundenen Resten. Die Probe, die die gebundenen paramagnetischen Liposome enthält, wird dann einem Magnetfeld ausgesetzt und eine Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft (d. h. T₁ und/oder T₂) der Probe wird gemessen. Die vorgenannte Veränderung in einer nuklearen Relaxationseigenschaft (d. h. T₁ und/oder T₂) der Probe ist mit dem Vorhandensein und/oder der Konzentration des Zielmoleküls korreliert, beispielsweise den exprimierten Folatrezeptoren auf einer Zellmembran.It will be up now 2 Reference is made which shows a schematic representation of a multi-step method for detecting a predetermined epitope or receptor on a cell membrane using the functionalized paramagnetic particles or probes (FPP) of the present invention. In such an embodiment, biotinylated liposomes become 100 prepared about 10 ⁵ paramagnetic centers per liposome and biotin residues 60 which are conjugated to the liposome membrane via a spacer. The biotinylated liposomes are added to a sample, the cells 200 contains, the folate receptors 50 on its membrane surface 70 , activated streptavidin molecules 80 and folic acid residues 10 that with biotin residues 60 are expressing. The site-specific residues (ie, biotin-streptavidin and folic acid-residue folate receptors) are allowed to bind specifically to each other, followed by a subsequent washing step of unbound residues. The sample containing the bound paramagnetic liposomes is then exposed to a magnetic field and a change in a nuclear relaxation property (ie T ₁ and / or T ₂ ) of the sample is measured. The aforementioned change in a nuclear relaxation property (ie, T ₁ and / or T ₂ ) of the sample is correlated with the presence and / or concentration of the target molecule, for example, the expressed folate receptors on a cell membrane.

Es ist daher eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, einen effizienten, sich selbst befestigenden Käfig einer MRD 300 bereitzustellen, um ein homogenes, stabiles und uniformes Magnet darin bereitzustellen, gekennzeichnet durch eine äußere Hülle, die zumindest drei flexibel verbundene überlagerte Metalllegierungswände 1 aufweist.It is therefore an embodiment of the present invention to provide an efficient, self-attaching cage of an MRD 300 to provide a homogeneous, stable and uniform magnet therein, characterized by an outer shell comprising at least three flexibly bonded superimposed metal alloy walls 1 having.

Es ist auch innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung die vorgenannte MRD bereitzustellen, weiter umfassend zumindest sechs Seitenmagnete 2, die in zwei gleichen Gruppen in gegenüberliegender Orientierung in einer magnetischen Verbindung mit den Käfigwänden 1 angeordnet sind, und die die Gesamtstärke des in dem besagten Käfig bereitgestellten Magnetfeldes vergrößern; zumindest zwei Polmagnetstücke 3, die in einer gegenüberliegenden Orientierung zwischen den besagten Seitenmagneten 2 angeordnet sind; und zumindest zwei Hauptmagnete 4, die auf den besagten Polstücken 3 platziert und in einer gegenüberliegenden Orientierung angeordnet sind, und die die statischen Magnetfelder darin in dem besagten Käfig erzeugen.It is also within the scope of the present invention to provide the aforementioned MRD, further comprising at least six side magnets 2 placed in two equal groups in opposite orientation in a magnetic connection with the cage walls 1 and increase the overall strength of the magnetic field provided in said cage; at least two Polmagnetstücke 3 in an opposite orientation between said side magnets 2 are arranged; and at least two main magnets 4 on the pole pieces 3 placed and arranged in an opposite orientation, and which generate the static magnetic fields therein in said cage.

Es wird nun auf 7 Bezug genommen, die schematisch eine nicht maßstabsgerechte partielle Querschnittsdraufsicht bezüglich einer axialen Ebene der 3D-MRD 300 präsentiert, wobei die Form eines quadratischen Parallelepipeds bereitgestellt ist, das vier Käfigwände 1, vier Seitenmagnete 2 und einen Polschuh 3 hat, wobei die besagten Käfigwände und Seitenmagnete im Wesentlichen in einer sich überlagernden Weise miteinander verbunden sind, so dass ein sich selbst befestigender Käfig erhalten wird; Es wird nun auf 8 Bezug genommen, die schematisch eine perspektivische Gesamtansicht der 3D-MRD präsentiert, die zwei Käfigwände 1, acht Seitenmagnete 2, zwei Polschuhe 3, zwei Hauptmagnete 4 und acht quadratische Eckmagnete 5 und vier zylindrische Eckmagnete, die innerhalb der Polschuhe angeordnet sind, hat, die alle in zwei gleichen Gruppen in gegenüberliegender Orientierung angeordnet sind.It will be up now 7 Referring to FIG. 2, which schematically illustrates a non-scale partial cross-sectional top view with respect to an axial plane of the 3D MRD 300 presented, wherein the shape of a square parallelepiped is provided, the four cage walls 1 , four side magnets 2 and a pole piece 3 wherein said cage walls and side magnets are substantially interconnected in an overlying manner to provide a self-attaching cage; It will be up now 8th Referring to FIG. 1, which schematically illustrates an overall perspective view of the 3D MRD, the two cage walls 1 , eight side magnets 2 , two pole shoes 3 , two main magnets 4 and eight square corner magnets 5 and four cylindrical corner magnets disposed within the pole pieces, all arranged in two equal groups in opposite orientation.

In einer anderen Ausführungsform wird eine hochauflösende Magnetresonanzvorrichtung, d. h. ein MRT, bereitgestellt. Ein nicht beschränkendes Beispiel einer Ausführungsform dieses Types wird schematisch in 9 illustriert. Die Vorrichtung 400 umfasst zwei Gruppen von Magneten 420, 430. Die HF-Spulen (nicht gezeigt) sind Teil einer Umhüllung 440, die die zu analysierende Probe enthält 410. In dieser Ausführungsform sind die Hochfeldmagnete 420 in einer horizontalen Orientierung, während die Niedrigfeldmagnete 430 in einer vertikalen Orientierung sind. In anderen Ausführungsformen können die Niedrigfeldmagnete innerhalb der Hochfeldmagnete sein. In noch einer anderen Ausführungsform können die Niedrigfeldmagnete außerhalb der Hochfeldmagnete sein. Solche Ausführungsformen können in den hierin offenbaren Systemen verwendet werden.In another embodiment, a high resolution magnetic resonance device, ie an MRI, is provided. A non-limiting example of an embodiment of this type is shown schematically in FIG 9 illustrated. The device 400 includes two groups of magnets 420 . 430 , The RF coils (not shown) form part of an enclosure 440 containing the sample to be analyzed 410 , In this embodiment, the high field magnets 420 in a horizontal orientation while the low field magnets 430 are in a vertical orientation. In other embodiments, the low field magnets may be within the high field magnets. In yet another embodiment, the low field magnets may be outside of the high field magnets. Such embodiments may be used in the systems disclosed herein.

BEISPIELE EXAMPLES

Verschiedene Beispiele wurden ausgeführt, um die in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Ausführungsformen nachzuweisen. Einige dieser Experimente werden hierin nachfolgend berichtet. Die Beispiele beschreiben die Art und Weise und das Verfahren der vorliegenden Erfindung und legen die besten Weisen dar, die von den Erfindern zur Ausführung der Erfindung erwogen wurden, sie sind aber nicht als die Erfindung beschränkend auszulegen.Various examples have been made to demonstrate the embodiments claimed in the present invention. Some of these experiments are reported hereinafter. The examples describe the manner and method of the present invention and set forth the best modes contemplated by the inventors for carrying out the invention, but are not to be construed as limiting the invention.

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

Beurteilung der Antioxidationsaktivität (AOA) in Flüssigkeits- oder Getränkeproben wie Wein oder Spirituosen oder Likören.Assessment of antioxidant activity (AOA) in liquid or beverage samples such as wine or spirits or liqueurs.

Es wird hierin anerkannt, dass AOA eine Lipidperoxidation verhindert. In dieser Ausführungsform enthält der verwendete paramagnetische Sondenkomplex einen Gd-paramagnetischen Kern, der mit einer Linolensäure-funktionellen Gruppe (L) funktionalisiert ist. Bei Wechselwirkung des Gd-Komplexes (Gd-L) mit sauerstoffbasierten Radikalen werden Lipidperoxide, wie in der nachfolgenden Reaktion schematisch gezeigt, erzeugt. Gd-L → Gd-LO2 → Produkte It is recognized herein that AOA prevents lipid peroxidation. In this embodiment, the paramagnetic probe complex used contains a Gd paramagnetic nucleus functionalized with a linolenic acid functional group (L). Upon interaction of the Gd complex (Gd-L) with oxygen-based radicals, lipid peroxides are generated, as shown schematically in the reaction below. Gd-L → Gd-LO2 → Products

Der vorgenannte Lipidtransformationsprozess kann über eine T₁-Veränderung verfolgt werden, die Unterschiede in der Paramagnetischen Relaxationsvergrößerung (PRE) bei Wechselwirkung mit dem makromolekularen paramagnetischen Komplexsystem auswerten und widerspiegeln kann.The aforementioned lipid transformation process can be followed by a T ₁ change that can evaluate and reflect differences in paramagnetic relaxation enhancement (PRE) upon interaction with the macromolecular paramagnetic complex system.

In einer alternativen Ausführungsform ist Gd-L Teil einer Liposomstruktur; die Peroxidation von L verändert die Permeabilität der Liposommembran und beeinflusst dadurch die gemessene T₁-nukleare Relaxationseigenschaft der Probe.In an alternative embodiment, Gd-L is part of a liposome structure; the peroxidation of L alters the permeability of the liposome membrane and thereby affects the measured T ₁ -nuclear relaxation property of the sample.

In einer alternativen Ausführungsform werden kompetitive Untersuchungen für Sauerstoffverbrauch und/oder Redoxcharakteristiken basierend auf dem hierin beschriebenen System benutzt. Solche Systeme können eine Mn(II)-enthaltende paramagnetische Sonde umfassen, die sich in einen Mn(III)-Komplex umwandelt. Diese Umwandlung kann in einer Wirkung auf die T₁-nukleare Relaxationseigenschaft resultieren. In einem weiteren Beispiel kann solch ein System einen Gd-makromolekularen Komplex oder Sonde umfassen, wobei T₁ von der Bildung und/oder Spaltung von Disulfidbindungen (S-S) innerhalb der makromolekularen Sonde abhängig ist.In an alternative embodiment, competitive assays for oxygen consumption and / or redox characteristics based on the system described herein are used. Such systems may include a Mn (II) -containing paramagnetic probe that converts to a Mn (III) complex. This transformation may result in an effect on the T ₁ -nuclear relaxation property. In another example, such a system may comprise a Gd-macromolecular complex or probe, wherein T ₁ is dependent on the formation and / or cleavage of disulfide bonds (SS) within the macromolecular probe.

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

Beurteilung von Epitopen auf ZellmembranenEvaluation of epitopes on cell membranes

Es wird nun auf 3 Bezug genommen, die schematisch eine weitere Ausführungsform eines Systems beschreibt, das in einer Verfahren betreibbar ist, das der Beurteilung von Zellrezeptoren unter Verwendung der funktionalisierten paramagnetischen Partikel (FPP) der vorliegenden Erfindung dient. In dieser Ausführungsform werden paramagnetische funktionalisierte Liposome, beispielsweise paramagnetische Partikel wie in 1 oder 2 beschrieben, mit einer Probe inkubiert, die Zellen enthält, von denen vermutet wird, dass sie einen Rezeptor von Interesse exprimieren. Nach einem Waschschritt von ungebundenen Liposomen wird eine Disruption der gebundenen Liposomenprobe beispielsweise durch ein Beschallungsverfahren durchgeführt. In einer weiteren spezifischen Ausführungsform, wird menschliches Serum Albumin (HSA) (ungefähr 40 mg/ml) zu der disruptierten Zellprobe hinzugefügt, das die suspendierten paramagnetischen Kerne enthält. Dann wird eine relaxometrische Messung zum Bestimmen von PRE-Eigenschaften der Probe durchgeführt. Die Veränderung in der PRE im Vergleich zu einer Kontrollprobe zeigt das Vorhandensein und/oder die Konzentration des getesteten Zielepitops an, beispielsweise einen Zellrezeptor.It will be up now 3 Reference is made, which schematically describes another embodiment of a system operable in a method for the evaluation of cell receptors using the functionalized paramagnetic particles (FPP) of the present invention. In this embodiment, paramagnetic functionalized liposomes, for example paramagnetic particles as in 1 or 2 incubated with a sample containing cells suspected of expressing a receptor of interest. After a washing step of unbound liposomes, a disruption of the bound liposome sample is carried out, for example, by a sonication process. In another specific embodiment, human serum albumin (HSA) (about 40 mg / ml) is added to the disrupted cell sample containing the suspended paramagnetic nuclei. Then, a relaxometric measurement is performed to determine PRE properties of the sample. The change in PRE as compared to a control sample indicates the presence and / or concentration of the target epitope being tested, for example a cell receptor.

Es wird nun auf 4 Bezug genommen, die eine graphische Darstellung der relaxometrischen Messergebnisse über einen ausgedehnten Frequenzbereich (MHz) zeigt. Wie ersichtlich, wurde nach Beschallung und Zusatz von HSA (40 mg/ml) zu der Probe, die Zellen enthält, die ein spezifisches Epitop exprimieren und funktionalisierte paramagnetische Liposome, die dazu angepasst sind, mit dem Epitop wie oben beschrieben zu interagieren, ein spezifischer Peak in dem Relaxationswert in dem Frequenzenbereich von ungefähr 20–40 MHz gezeigt.It will be up now 4 Reference is made, which shows a graph of the relaxometric measurement results over an extended frequency range (MHz). As can be seen, after sonication and addition of HSA (40 mg / ml) to the sample containing cells expressing a specific epitope and functionalized paramagnetic liposomes adapted to interact with the epitope as described above, became more specific Peak is shown in the relaxation value in the frequency range of about 20-40 MHz.

Um den Effekt der Konzentration des paramagnetischen Mittels, das in den FPP benutzt wird, zu evaluieren, wurden Proben, die verschiedene Mn(II)-Ionenkonzentrationen enthalten und die einer Liposombeschallung und einem HSA-Zusatz (40 mg/ml) unterzogen worden waren, elektromagnetischen Frequenzen von 20 MHz ausgesetzt, und wurden einer relaxometrischen Messung unterzogen. Es wird nun auf 5 Bezug genommen, die eine graphische Darstellung von Relaxationsratenmessergebnissen bei verschiedenen Mn(II)-Ionenkonzentrationen zeigt. Wie in dieser Figur zu sehen, wurde eine direkte Korrelation zwischen Konzentrationen des paramagnetischen Kerns (d. h. Mn(II)-Ionen), die innerhalb der FPP verwendet wurden, und der gemessenen Relaxationsrate beobachtet. Es kann weiter gefolgert werden, dass ein Wert von ungefähr 5 μM Mn-Konzentration die niedrigste detektierbare Mn(II)-Ionenkonzentration war. In order to evaluate the effect of the concentration of the paramagnetic agent used in the FPP, samples containing various Mn (II) ion concentrations and subjected to liposome sonication and HSA addition (40 mg / ml) were exposed to electromagnetic frequencies of 20 MHz, and were subjected to relaxometric measurement. It will be up now 5 Reference is made showing a plot of relaxation rate measurements at various Mn (II) ion concentrations. As can be seen in this figure, a direct correlation was observed between concentrations of the paramagnetic nucleus (ie, Mn (II) ions) used within the FPP and the measured relaxation rate. It can further be concluded that a value of about 5 μM Mn concentration was the lowest detectable Mn (II) ion concentration.

Das oben beschriebene Experiment zeigt, dass eine Mn(II)-Ionenkonzentration von [Mn] = 5 mM 1.5 × 10⁹ Liposompartikeln in 200 μl entspricht. In einer Ausführungsform wird die Zahl der Liposompartikel (FPP) gemäß der folgenden Gleichung berechnet: Zahl von Rezeptoren pro Zelle × Zahl der Zellen ≥ 1.5 × 10⁹ The experiment described above shows that an Mn (II) ion concentration of [Mn] = 5 mM corresponds to 1.5 × 10 ⁹ liposome particles in 200 μl. In one embodiment, the number of liposome particles (FPP) is calculated according to the following equation: Number of receptors per cell × number of cells ≥ 1.5 × 10 ⁹

Daher sind im Fall von 1 × 10⁶ Rezeptoren pro Zelle 1500 Zellen erforderlich, um eine Detektion eines erwünschten exprimierten Rezeptors unter Verwendung der minimal erforderlichen Konzentration von Mn(II)-Ionen, die paramagnetische Liposome enthalten, zu ermöglichen.Thus, in the case of 1 x 10 ⁶ receptors per cell, 1500 cells are required to allow detection of a desired expressed receptor using the minimum required concentration of Mn (II) ions containing paramagnetic liposomes.

BEISPIEL 3EXAMPLE 3

Präparation paramagnetischer LiposomePreparation of paramagnetic liposomes

Gemäß gewissen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden funktionalisierte paramagnetische Liposompartikel präpariert. Der 1. Schritt des Verfahrens kann die Präparation einer dünnen lipidischen Schicht umfassen. In einer Ausführungsform umfasst die Schicht die folgenden Inhaltsstoffe (20 mg/ml): DPPC 77% Cholesterin 20% DSPE-methoxy-PEG2000 2% DSPE-zielfunktionelle Gruppe (d. h. Folat)-PEG2000 1% In accordance with certain embodiments of the present invention, functionalized paramagnetic liposome particles are prepared. The first step of the process may involve the preparation of a thin lipidic layer. In one embodiment, the layer comprises the following ingredients (20 mg / ml): DPPC 77% cholesterol 20% DSPE-methoxy-PEG2000 2% DSPE target functional group (ie folate) -PEG2000 1%

Es wird nun auf 6 Bezug genommen, die schematisch optionale Schritte in dem Präparationsverfahren der funktionalisierten paramagnetischen Liposme (FPP) beschreibt. In einer Ausführungsform schließt der 2. Schritt in dem Verfahren das Mischen der lipidischen Schicht mit einer isotonischen Lösung ein, die die Mn(II)-Ionen enthält, und die Hydratation der Mischung. In dem 3. Schritt werden multilamellare Vesikel (MLV) durch Verwirbelung der hydratisierten Mischung bei 55°C präpariert. Dieser Schritt ist von einem 4. Schritt der Extrusion bei 55°C gefolgt, um große unilamellare Vesikel (LUV) mit einem mittleren Durchmesser von über 50 nm, vorzugsweise zwischen ungefähr 120 nm und 140 nm, zu erhalten. In dem 5. Schritt wird die LUV-Präparation dann einer TET A-Behandlung und einer Dialyse unterzogen, um die funktionalisierten paramagnetischen Liposome zu erhalten.It will be up now 6 Reference is made schematically describing optional steps in the preparation method of the functionalized paramagnetic liposome (FPP). In one embodiment, the second step in the process involves mixing the lipidic layer with an isotonic solution containing the Mn (II) ions and hydrating the mixture. In the third step, multilamellar vesicles (MLV) are prepared by vortexing the hydrated mixture at 55 ° C. This step is followed by a 4th step of extrusion at 55 ° C to obtain large unilamellar vesicles (LUV) with an average diameter of over 50 nm, preferably between about 120 nm and 140 nm. In the 5th step, the LUV preparation is then subjected to TET A treatment and dialysis to obtain the functionalized paramagnetic liposomes.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list of the documents listed by the applicant has been generated automatically and is included solely for the better information of the reader. The list is not part of the German patent or utility model application. The DPMA assumes no liability for any errors or omissions.

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

Huilin Shao et al., Theranostics 2012 [0003]

Claims

A system for detecting a biochemical molecular target species, or at least one property correlated with the occurrence of said biochemical molecular species, in a sample whose major constituent is water, comprising: a. a magnetic resonance device (MRD) configured to measure at least one change in a nuclear relaxation property of said sample; and b. a plurality of Functionalized Paramagnetic Particles (FPPs), said FPPs having a paramagnetic core and a functional group configured to interact with said biochemical molecular targeting species or with molecules that collectively report a property of said target biochemical molecular targeting species ; wherein a change in T ₁ -nuclear relaxation property of water protons in said sample as measured by said MRD, with the presence of said target biochemical molecular species and / or the at least one property associated with the occurrence of said biochemical molecular species correlated in said sample, and further wherein said FPP has a non-iron oxide paramagnetic core.

The system of claim 1, further comprising means for detecting said biochemical molecular species and / or characterizing at least one property correlated with the occurrence of said biochemical molecular species in vitro.

The system of claim 1, wherein said FPP is formed as a single molecule, a multimeric system, a microscale vesicle or particle, a nanosize vesicle or particle, a liposome, a probe and any combination thereof.

The system of claim 1, wherein said sample is selected from a group consisting of a liquid, a gas, a slurry, a liquid containing particles, a gas containing particles, a gel, a sol, a suspension, a Solution, a dispersion, a colloid, a mixture, an emulsion, an aerosol, a liquid containing solid objects, a gas containing solid objects, and any combination thereof.

The system of claim 1, wherein said sample is further selected from a group consisting of a biological fluid, a biological tissue, a tissue extract, an industrial fluid, a food sample, a beverage, wine, water, drinking water, sewage, rinse water, seawater , River water, seawater, industrial runoff, agricultural runoff, runoff from a human habitation, road runoff, cleaning fluid, a gas sample or any combination thereof.

The system of claim 5, wherein said biological fluid is selected from a group consisting of urine, blood, lymph, plasma, cerebrospinal fluid, saliva, amniotic fluid, bile, and tears.

The system of claim 1, wherein said sample is provided within a production process.

The system of claim 7, wherein said production process is in an industrial area, said industrial area being an element of a group consisting of drugs, food production, beverage production, chemical refining, chemical processing, medical devices, biological products, metal foundry, metal refining, desalination , Fluid purification and wastewater treatment.

The system of claim 1, wherein said property is selected from a group comprising concentration, permeability, oxidation state, redox characteristic (reduction-oxidation state), activation step, and any combination thereof.

The system of claim 9, wherein said redox characteristic is selected from a group comprising lipid peroxidation, lipid peroxidation followed by a change in membrane permeability, redox potential of metal ions, formation and cleavage of disulfide bonds, oxidation state, antioxidant activity and any combination thereof.

The system of claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to increase the change in a paramagnetic nuclear relaxation property of said sample by comparing relaxation rates at two different magnetic fields.

The system of claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) is a portable NMR or MRI measuring device.

The system of claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) consists of magnets housed within a cage.

The system of claim 13, wherein said magnets are selected from a group consisting of permanent magnets, electromagnets, superconducting magnets, and any combination thereof.

The system according to claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) is a type of a magnetic resonance device ( 300 ) with self-attaching cage.

In a Self-Attaching Magnetic Resonance Device (MRD) Cage ( 300 A system according to claim 1, wherein said type of self-attaching cage MRD is additionally characterized by an outer shell comprising at least three flexibly connected superimposed walls (FIG. 1 ).

In a type of magnetic resonance apparatus ( 300 ) with a self-attaching cage, a system according to claim 1 further comprises an MRD characterized by an outer shell, said outer shell having at least three flexibly connected superimposed walls (Figs. 1 ) arranged in a predetermined arrangement in a clockwise or counterclockwise direction, said MRD comprising: a. at least six side magnets ( 2 ) disposed in two equal groups in opposite orientation in magnetic communication with said outer shell, and increasing the overall strength of the magnetic field provided in said cage; b. at least two pole pieces ( 3 ) in an opposite orientation between said side magnets ( 2 ) are arranged; c. at least two main magnets ( 4 ), which on the said pole pieces ( 3 are placed and arranged in an opposite orientation, and which generate the static magnetic fields therein in said cage; and d. a shim device, said device being selected from a group consisting of an array of active shim coils, passive shim elements, or a combination thereof; wherein at least a part of said side magnets ( 2 ) Are superconductors or ferromagnets.

The system of claim 1, wherein said MRD is configured to produce high resolution images of said high contrast sample.

The system of claim 18, wherein said magnetic resonance device comprises: a. an enclosure for at least partially enclosing said sample; b. a plurality of magnets at least partially disposed about said enclosure, said plurality of magnets comprising: (i) at least one first magnet configured to provide a high magnetic field for generating a plurality of time-resolved one or more first high resolution images of at least a portion of said sample; and (ii) at least one second magnet configured to provide a low magnetic field for generating a plurality of time-resolved one or more second high contrast images of at least a portion of the same said sample; wherein at least one image of said first images and at least one image of said second images are generated in a time not greater than approximately the time between two first images; and c. a CPU for processing said images, comprising a computer readable medium containing instructions for generating at least a third image overlaying at least one image of said first images with at least one image of said second images, thereby forming a continuous image of said sample with high contrast and high resolution in real time.

The system of claim 19, wherein said at least one first magnet is 2 Tesla or lower.

The system of claim 19, wherein said at least one first magnet is 2 Tesla or higher.

The system of claim 19, wherein said at least one first magnet is selected from a group consisting of permanent magnets, electromagnets, superconducting magnets, and any combination thereof.

The system of claim 19, wherein said at least one second magnet is 2 Tesla or lower.

The system of claim 19, wherein said at least one second magnet is 2 Tesla or higher.

The system of claim 19, wherein said at least one second magnet is selected from a group consisting of permanent magnets, electromagnets, superconducting magnets, and any combination thereof.

The system of claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance signal in the range of about 0.1 Tesla and about 10 Tesla.

The system of claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance signal in the range of 2 Tesla and lower.

The system of claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance signal in the range of 2 Tesla and above.

The system of claim 1, wherein said magnetic resonance device (MRD) is configured to generate a magnetic resonance frequency in the range of about 5 MHz to about 40 MHz.

The system of claim 1, wherein said functional group is selected from a group comprising antibodies, antibody fragments, monoclonal antibodies, receptors, ligands, macromolecules, peptides, hormones, fatty acids, lipids, receptor agonists and antagonists, amino acids, sugars, lectins, albumins , Polycarbonic molecules, glycoproteins, nucleic acids, pegylated molecules, liposomes, chelators, cells, viruses, chemotherapeutic agents and any combination thereof.

The system of claim 1, wherein said target biochemical molecular species is selected from a group consisting of a biological molecule, a chemical molecule, an analyte, a contaminant, a particle, a pathogen, or any combination thereof.

The system of claim 1, wherein said target biochemical molecular species is selected from a group comprising a protein, a pathogen, a prion, a virus, a bacterium, a contaminant, a pathological isoform, a biomarker, an allergen, a neurotransmitter, a antigenic determinant, epitope, cell marker, cell membrane marker or epitope, membrane marker, enzyme, chemical molecule, analyte, receptor, ligand, macromolecule, peptide, hormone, fatty acid, lipid, one Receptor agonists and antagonists, an amino acid, a sugar, a glycoprotein, a nucleic acid, an antioxidant, a chemotherapeutic agent, a biological tissue, and any combination thereof.

The system of claim 32, wherein said analyte is selected from a group comprising an organic analyte and an inorganic analyte.

The system of claim 33, wherein said inorganic analyte is selected from the group consisting of molecular oxygen, oxygen-containing radicals, and any combination thereof.

The system of claim 34, wherein said oxygen containing radicals are "ad hoc" generated radicals for evaluating the antioxidant properties of the sample.

The system of claim 1, wherein said paramagnetic nucleus is selected from a group comprising a metal ion, a metal complex, oxides of a metal ion, oxides of a transition metal, mixed oxides of a transition metal and their mixtures.

The system of claim 36, wherein said metal ion is selected from the group consisting of an ion of nickel, iron, manganese, copper, gadolinium, europium, and mixtures thereof.

The system of claim 1, wherein said FPP is a liposome loaded with a plurality of paramagnetic freights.

The system of claim 38, comprising means for increasing a change in the permeability of said liposome so as to influence a nuclear relaxation property of said sample.

The system of claim 38, wherein said liposome is conjugated to a site-specific ligand.

The system of claim 40, wherein said liposome is conjugated to a biotin activated ligand.

The system of claim 1, wherein said system is adapted to detect a change in at least one of a cleavage or formation of disulfide bonds of said functional group so as to influence a nuclear relaxation property of said sample.

The system of claim 1, wherein said property correlated with the occurrence of said biochemical molecular species is selected from a group comprising concentration, lipid peroxidation, membrane permeability, redox potential, formation and cleavage of disulfide bonds, oxidation state, redox potential, activation step, binding affinity and every combination of them

The system of claim 1, wherein said FPP is a biotinylated liposome.

A system for detecting a biomarker in a sample whose major component is water, comprising: a. a sample whose main component is water; b. Liposomes loaded with a plurality of paramagnetic agents, said liposomes being conjugated to a site-specific functional group configured to interact with said biomarker in said sample; c. a magnetic resonance device (MRD) configured to measure a change in a nuclear relaxation property of a sample whose main component is water removed from said production lot or the continuous flow of said FBW or a biological fluid; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property of the water protons in said sample is correlated with the presence of said biomarker in said sample.

A system for determining the redox properties of a production lot or a continuous flow of a food, beverage, wine (FBW) or biological fluid, comprising: a. a magnetic resonance device (MRD) configured to measure a change in a nuclear relaxation property of a sample removed from said production lot or the continuous flow of said FBW or said biological fluid; b. a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP) configured to be in contact with said remote sample, wherein said plurality of FPPs are further configured to interact with dissolved molecular oxygen or with "ad hoc" generated radicals altering said remote sample to at least one of its redox properties; wherein a change in T ₁ -nuclear relaxation property measured by said MRD is correlated with the presence or concentration of dissolved molecular oxygen or "ad hoc" generated radicals of said removed sample, thereby increasing the redox properties of said production lot or the continuous flow of said FBW or said biological fluid.

The system of claim 46, wherein said biological fluid is selected from a group consisting of urine, blood, lymph, plasma, cerebrospinal fluid, saliva, amniotic fluid, bile, and tears.

A system for determining the drinkability of a production lot or a continuous flow of a flowable food, beverage or wine (FBW), comprising: a. a magnetic resonance device (MRD) configured to measure a change in a nuclear relaxation property of a sample removed from said production lot or the continuous flow of said flowable FBW; and b. a plurality of functionalized paramagnetic particles (FPP) configured to be in contact with said sample, said plurality of FPPs being further configured to interact with dissolved molecular oxygen or with "ad hoc" generated radicals said removed sample to change their redox / oxidation properties; wherein a change in a T ₁ -nuclear relaxation property measured by said MRD is correlated with the concentration of dissolved molecular oxygen or "ad hoc" generated radicals in said FBW sample, thereby improving the drinkability of said production lot or the continuous flow of said flowable FBW is determined.

The system of claim 48, wherein a concentration value less than about 6 ml of dissolved oxygen per liter of said remote sample is indicative of the potability of said production lot or the continuous flow of said FBW.

The system of claim 48, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> 7 of the hedonic 9-point scale.

The system of claim 48, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> y of the hybrid scale.

The system of claim 48, wherein a value less than X ml of oxygen per liter is correlated with> y of the self-adjusting scale.