DE202010006543U1 - Erlotinibresinat - Google Patents
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Abstract
Erlotinibresinat.Erlotinibresinat.
Description
Die Erfindung betrifft Erlotinibresinat. Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, bevorzugt in Form von oralen Darreichungsformen, enthaltend Erlotinibresinat und die Verwendung eines Ionenaustauscherharzes zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib.The The invention relates to erlotinibresinate. Furthermore, the invention relates pharmaceutical compositions, preferably in the form of oral Dosage forms containing erlotinibresinat and the use an ion exchange resin for stability improvement from erlotinib.
Die
chemische Bezeichnung von Erlotinib [INN] ist N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamin.
Die chemische Struktur von Erlotinib wird in nachstehender Formel
(1) dargestellt: 
Die
Synthese und Verwendung von Erlotinib wird in
Kristallines
Erlotinib kann in verschiedenen polymorphen Formen existieren. So
beschreibt
Wie
des Weiteren in
So können metastabile Polymorphe eines Wirkstoffes durch äußere Beeinflussung wie beispielsweise Druck, Feuchtigkeit oder Wärmeeinwirkung in stabilere Polymorphe übergehen. Diese polymorphen Umwandlungen können während des Herstellprozesses von pharmazeutischen Darreichungsformen, beispielsweise während eines Granulierprozesses erfolgen.So Metastable polymorphs of an active substance may be due to external Influences such as pressure, humidity or heat go into more stable polymorphs. These polymorphic transformations can be used during the manufacturing process of pharmaceutical Dosage forms, for example during a granulation process respectively.
Unterschiedliche
polymorphe Formen eines Wirkstoffes können jedoch eine
unterschiedliche Stabilität aufweisen. So beschreibt
Darüber hinaus können unterschiedliche polymorphe Formen auch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil aufweisen. Dies führt beim Patienten zu einer unerwünscht ungleichmäßigen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs.About that In addition, different polymorphic forms can also be used have different solubility profile. this leads to in the patient to an undesirably uneven Bioavailability of the active substance.
Aufgabe der Erfindung war es daher, die Umwandlung zwischen verschiedenen polymorphen Formen von Erlotinib zu minimieren.task The invention was therefore the conversion between different to minimize polymorphic forms of erlotinib.
Ferner war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, stabile Salze von Erlotinib bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die (auch nach Lagerung) eine möglichst gleichmäßige Bioverfügbarkeit beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.Further It was an object of the present invention, stable salts of erlotinib ready to be processed into a dosage form can, if possible (even after storage) uniform bioavailability in the patient allows. Both interindividual and intraindividual Deviations should be largely avoided.
Des Weiteren war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung von Erlotinib zu entwickeln.Of It was another object of the present invention, Darreichungsformen to develop with immediate release of erlotinib.
Schließlich war es Aufgabe der Erfindung, während des Herstellprozesses von Erlotinib enthaltenden Darreichungsformen leicht isolierbare Erlotinibsalze bereit zu stellen.After all It was the object of the invention during the manufacturing process of erlotinib-containing dosage forms easily isolable To provide erlotinib salts.
Die vorstehenden Aufgaben konnten überraschenderweise durch Bereitstellen von Erlotinibresinat, beziehungsweise von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend Erlotinibresinat gelöst werden. Unerwartet zeigte sich dabei, dass die Freisetzung von Erlotinib unverzögert erfolgt (sofortige Wirkstofffreisetzung), da gerade bei der Verwendung von Polymerharzen in pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise eine verzögerte Freisetzung des daran gebundenen Wirkstoffes zu erwarten ist. Insbesondere konnte gefunden werden, dass Ionenaustauscherharze zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib verwendet werden können.The Surprisingly, the above objects could be achieved by Providing erlotinibresinat, or pharmaceutical Compositions containing erlotinibresinat be solved. Unexpectedly, it was found that the release of erlotinib instantaneous (immediate drug release), since especially when using polymer resins in pharmaceutical Compositions usually delayed Release of the bound drug is expected. In particular, could found that ion exchange resins for stability improvement can be used by erlotinib.
Gegenstand der Erfindung ist daher Erlotinibresinat.object The invention is therefore Erlotinibresinat.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Erlotinibresinat.Further the subject of the invention is a pharmaceutical composition containing erlotinibresinate.
Des Weiteren ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat zur Verwendung als Arzneimittel.Of Furthermore, the subject matter of the invention is a pharmaceutical composition, containing erlotinibresinate for use as a medicament.
Darüber hinaus ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat zur Verwendung als Antitumormittel.About that In addition, the subject of the invention is a pharmaceutical composition, containing erlotinibresinate for use as an antitumor agent.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines Ionenaustauscherharzes zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib.After all the invention is the use of an ion exchange resin to improve the stability of erlotinib.
Wie vorstehend erläutert, betrifft die vorliegende Erfindung Erlotinibresinat. Bei dem erfindungsgemäßen Erlotinibresinat handelt es sich üblicherweise um eine Kombination von Erlotinib und einem polymeren Adsorptionsmittel, bevorzugt einem Polymerharz. Der genaue Mechanismus dieser Kombination von Erlotinib und dem polymeren Adsorptionsmittel ist bisher nicht bekannt. Es wird jedoch, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, angenommen, dass diese Kombination üblicherweise zumindest teilweise in Form eines Salzes vorliegt.As explained above, the present invention relates Erlotinibresinat. In the Erlotinibresinat invention it is usually a combination of erlotinib and a polymeric adsorbent, preferably a polymer resin. The exact mechanism of this combination of erlotinib and the polymeric adsorbent is not known. It will, however, without being bound by theory, it is believed that this combination is common at least partially in the form of a salt.
Bevorzugt enthält folglich Erlotinibresinat Erlotinib und Polymerharz. Alternativ bevorzugt besteht Erlotinibresinat aus Erlotinib und Polymerharz.Prefers Thus, erlotinibresinate contains erlotinib and polymer resin. Alternatively, preferably, erlotinibresinate consists of erlotinib and Polymer resin.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Erlotinib” N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamin gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff „Erlotinib” alle pharmazeutisch verträglichen Salze sowie Hydrate und Solvate davon.in the For purposes of this invention, the term "erlotinib" includes N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -4-quinazolinamine according to the above formula (1). In addition, the includes Term "erlotinib" all pharmaceutically acceptable Salts and hydrates and solvates thereof.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Bevorzugt wird Erlotinib im Rahmen dieser Erfindung in Form des Hydrochlorids verwendet, insbesondere bei der Herstellung von Erlotinibresinat.at the salts may be acid addition salts. Examples of suitable salts are hydrochlorides, carbonates, Bicarbonates, acetates, lactates, butyrates, propionates, sulphates, Methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates. Preference is given to erlotinib in the context of this invention used in the form of the hydrochloride, in particular in the preparation of erlotinibresinate.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff „Polymerharz” ein oder mehrere polymere Stoffe (d. h. Stoffe mit mehr als zwei sich wiederholenden Monomereinheiten), die bevorzugt in der Lage sind, Erlotinib chemisch oder physikalisch zu binden, z. B. zu adsorbieren.in the For the purposes of this invention, the term "polymer resin" includes a or more polymeric substances (i.e., substances with more than two themselves repeating monomer units) which are preferably capable of To bind erlotinib chemically or physically, e.g. B. to adsorb.
Bevorzugt handelt es sich bei dem polymeren Adsorptionsmittel um ein hydrophiles Polymer, das insbesondere quervernetzt ist.Prefers For example, the polymeric adsorbent is a hydrophilic one Polymer which is in particular cross-linked.
Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Carbonsäure oder Carboxylat (nachfolgend auch als Carboxyl/Carboxylat bezeichnet), Sulfonsäure oder Sulfonat (nachfolgend auch als Sulfonsäure/Sulfonat bezeichnet).among them are polymers which have hydrophilic groups. Examples for suitable hydrophilic groups are hydroxy, amino, carboxylic acid or carboxylate (hereinafter also referred to as carboxyl / carboxylate), Sulfonic acid or sulfonate (hereinafter also referred to as sulfonic acid / sulfonate designated).
Ferner weist das polymere Adsorptionsmittel, bevorzugt das Polymerharz, bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 103 bis 1020 g/mol, mehr bevorzugt von 104 bis 1019 g/mol, insbesondere 106 bis 1018 g/mol auf. Das Polymerharz kann linear oder bevorzugt quervernetzt sein. Das Polymerharz weist in letzterem Fall bevorzugt einen Quervernetzungsgrad von 0,01 bis 10%, insbesondere von 0,1 bis 5%, auf. (Quervernetzungsgrad = Anzahl an Kohlenstoffatomen, die an mehr als an eine Kette anknüpfen/Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Polymerkette insgesamt). Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird bevorzugt durch Gel-Permeationschromatographie bestimmt.Further, the polymeric adsorbent, preferably the polymer resin, preferably has a weight average molecular weight of from 10 3 to 10 20 g / mol, more preferably from 10 4 to 10 19 g / mol, especially from 10 6 to 10 18 g / mol. The polymer resin may be linear or preferably crosslinked. The polymer resin in the latter case preferably has a crosslinking degree of from 0.01 to 10%, especially from 0.1 to 5%. (Degree of crosslinking = number of carbon atoms which are more than one chain connected / number of carbon atoms in the polymer chain in total). The weight average molecular weight is preferably determined by gel permeation chromatography.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Polymerharz um ein Ionenaustauscherharz. Ein Ionenaustauscherharz ist ein Polymer, mit dem gelöste Ionen gegen andere Ionen gleicher Ladungsart ersetzt werden können.In a preferred embodiment is in the Polymer resin around an ion exchange resin. An ion exchange resin is a polymer that dissolves ions against other ions same type of charge can be replaced.
Mehr bevorzugt wird als Polymerharz ein Kationenaustauscherharz verwendet. Unter Kationenaustauscherharz ist ein Polymer zu verstehen, das funktionelle Gruppen mit einem abdissoziierbaren Kation enthält. Beispiele für diese funktionellen Gruppen sind Sulfonsäuregruppen/Sulfonatgruppen oder Carboxylgruppen/Carboxylatgruppen. Somit wird als Polymerharz bevorzugt ein Polymer verwendet, das Carboxylgruppen/Carboxylatgruppen und/oder Sulfonylgruppen/Sulfonatgruppen enthält. Sofern Carboxylat oder Sulfonatgruppen vorliegen, können z. B. Ammonium-, Alkali- und Erdalkaliionen als Gegenionen dienen, bevorzugt sind Natrium und Kalium, insbesondere Kalium.More Preferably, a cation exchange resin is used as the polymer resin. By cation exchange resin is meant a polymer which contains functional groups with a dissociable cation. Examples for these functional groups are sulfonic acid groups / sulfonate groups or carboxyl groups / carboxylate groups. Thus, as a polymer resin preferably a polymer is used which has carboxyl groups / carboxylate groups and / or sulfonyl groups / sulfonate groups. Provided Carboxylate or sulfonate groups, z. B. Ammonium, alkali and alkaline earth ions serve as counterions, are preferred Sodium and potassium, especially potassium.
Alternativ wird als Polymerharz ein Anionenaustauscherharz verwendet. Unter Anionenaustauscherharz ist ein Polymer zu verstehen, das funktionelle Gruppen mit einem abdissoziierbaren Anion enthält. Beispiele für diese funktionellen Gruppen sind Ammoniumgruppen.alternative As the polymer resin, an anion exchange resin is used. Under Anion exchange resin is a polymer that is functional Contains groups with a dissociable anion. Examples for these functional groups are ammonium groups.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Polymerharz um ein Copolymer, erhältlich durch Copolymerisation von Styrol und Divinylbenzol. Derartige Copolymere sind unter der Bezeichnung Polystyrolsulfonat bekannt.In Another preferred embodiment is the polymer resin is a copolymer obtainable by Copolymerization of styrene and divinylbenzene. Such copolymers are known under the name polystyrene sulfonate.
Ein bevorzugtes Polystyrolsulfonat ist gemäß US Pharmacopeia monographiert und kann durch folgende Strukturformel veranschaulicht werden.One preferred polystyrene sulfonate is according to US Pharmacopeia monographed and can be illustrated by the following structural formula become.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Polymerharz um ein Copolymer, erhältlich durch Copolymerisation von Methacrylsäure und Divinylbenzol. Ein derartiges Copolymer ist unter der Bezeichnung Polacrilin bekannt.In a particularly preferred embodiment is in the polymer resin is a copolymer obtainable by Copolymerization of methacrylic acid and divinylbenzene. Such a copolymer is known as polacrilin.
Insbesondere wird im Rahmen dieser Erfindung Polacrilin in Form des Kaliumsalzes (Polacrilin-Kalium, insbesondere gemäß US Pharmacopeia monographiert) verwendet.Especially is in the context of this invention polacrilin in the form of the potassium salt (Polacrilin potassium, especially according to US Pharmacopeia monographed).
Polacrilin-Kalium
kann durch folgende Strukturformel veranschaulicht werden. 
Üblicherweise beträgt das Gewichtsverhältnis aus Erlotinib und dem Polymerharz 1:20 bis 5:1, bevorzugt 1:15 bis 1:2, besonders bevorzugt 1:12 bis 1:5. Das Gewichtsverhältnis zwischen Erlotinib und dem Polymerharz wird dabei bevorzugt mit Hilfe eines HPLC-Assays bestimmt.Usually is the weight ratio of erlotinib and the polymer resin 1:20 to 5: 1, preferably 1:15 to 1: 2, especially preferably 1:12 to 1: 5. The weight ratio between Erlotinib and the polymer resin is preferably using a HPLC assays determined.
Wie vorstehend erläutert betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat.As explained above, the present invention relates a pharmaceutical composition containing erlotinibresinate.
Unter einer pharmazeutischen Zusammensetzung im Sinne der Erfindung versteht man alle Darreichungsformen, die zur Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe an Säugetieren, bevorzugt Menschen verwendet werden können.Under a pharmaceutical composition within the meaning of the invention all dosage forms used to administer one or more Active ingredients used on mammals, preferably humans can be.
Bevorzugt ist unter einer pharmazeutischen Zusammensetzung im Rahmen dieser Erfindung eine Darreichungsform zu verstehen, die zur oralen Einnahme geeignet ist. Erfindungsgemäß umfassen orale Darreichungsformen beispielsweise Tabletten, Kapseln, beschichtete Pellets oder Granulate. Bevorzugt betrifft die orale Darreichungsform im Sinne der Erfindung Tabletten.Prefers is under a pharmaceutical composition under this Invention to understand a dosage form for oral use suitable is. According to the invention, oral dosage forms include for example, tablets, capsules, coated pellets or granules. Preferably, the oral dosage form according to the invention relates Tablets.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt der Gehalt an Erlotinibresinat üblicherweise zwischen 20 und 95 Gew.-%, bevorzugt zwischen 40 und 90 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 60 und 85 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.In the pharmaceutical composition according to the invention the content of erlotinibresinate is usually between 20 and 95% by weight, preferably between 40 and 90% by weight, particularly preferably between 60 and 85% by weight, based on the total weight the pharmaceutical composition.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt Hilfsstoffe.in the The scope of the present invention includes the pharmaceutical Composition preferably adjuvants.
Erfindungsgemäß umfasst der Begriff „Hilfsstoff” zum Beispiel Füllstoff, oberflächenaktive Mittel, Sprengmittel, Zuckeraustauschstoff und Schmiermittel.According to the invention the term "adjuvant" for example filler, surfactants, disintegrants, sugar substitutes and lubricants.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Füllstoffe einen oder mehrere Stoffe, die im Stand der Technik als pharmazeutische Füllstoffe beschrieben sind. Erfindungsgemäße Füllstoffe sind typischerweise Stoffe, die zur Bildung des Körpers der oralen Darreichungsform bei Darreichungsformen mit kleinen Wirkstoffmengen erforderlich sind, um eine ausreichende Menge an Darreichungsmasse für eine geeignete Darreichungsgröße zu erhalten.in the For the purposes of this invention is meant a filler or several substances known in the art as pharmaceutical Fillers are described. invention Fillers are typically substances that contribute to the formation of the body of the oral dosage form in dosage forms with small amounts of active substance are required to obtain adequate Amount of dosage mass for a suitable dosage size to obtain.
Füllstoffe im Sinne der Erfindung können üblicherweise Mannitol, Maltose, Lactose, Lactosederivate, Talkum, Chitin, Cellulose, Cellulosederivate, mikrokristalline Cellulose, Dextrin, Dextrate, Dextrose, Maltodextrin, Stärke, behandelte Stärke, Stärkederivate, Saccharose, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Mischungen davon, bevorzugt mikrokristalline Cellulose darstellen.fillers For the purposes of the invention, mannitol, Maltose, lactose, lactose derivatives, talc, chitin, cellulose, cellulose derivatives, microcrystalline cellulose, dextrin, dextrates, dextrose, maltodextrin, Starch, treated starch, starch derivatives, Sucrose, calcium carbonate, calcium sulfate, calcium phosphate, magnesium carbonate, Magnesium oxide, sodium chloride, potassium chloride and mixtures thereof, preferably microcrystalline cellulose.
Füllstoffe werden üblicherweise in Mengen zwischen 0 und 40 Gew.-%, bevorzugt zwischen 2 und 20 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 4 und 8 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.fillers are usually used in amounts between 0 and 40% by weight, preferably between 2 and 20% by weight, more preferably between 4 and 8 wt .-% based on the total weight of the pharmaceutical Composition used.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann des Weiteren zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel enthalten.The inventive pharmaceutical composition In addition, a surface-active Contain funds.
Als oberflächenaktive Mittel werden im Allgemeinen ein oder mehrere Stoffe bezeichnet, die sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften aufweisen. Aufgrund dieser amphiphilen Eigenschaft können oberflächenaktive Mittel das Auftreten von Schwierigkeiten während und nach der Verarbeitung von hydrophoben Wirkstoffen oder Hilfsstoffen wie z. B. zu starkes Austrocknen während der Lagerung oder dem Deckeln von Tabletten verringern oder verhindern. Oberflächenaktive Mittel lassen sich in anionische oberflächenaktive Mittel, amphotere oberflächenaktive Mittel, nichtionische oberflächenaktive Mittel und makromolekulare oberflächenaktive Mittel unterteilen. Bevorzugt werden im Rahmen dieser Erfindung anionische oberflächenaktive Mittel verwendet.When Surfactants are generally one or refers to several substances that are both lipophilic and hydrophilic Have properties. Because of this amphiphilic property Surfactants may occur of difficulties during and after the processing of hydrophobic agents or excipients such. B. too strong dehydration reduce during storage or capping of tablets or prevent. Surfactants can be in anionic surfactants, amphoteric surfactants Agents, nonionic surfactants and macromolecular subdivide surfactants. To be favoured in the context of this invention anionic surfactants used.
Beispiele für anionische oberflächenaktive Mittel sind Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylstearylsulfat, oder Natriumdioctylsulfosuccinat.Examples for anionic surfactants are sodium lauryl sulfate, Sodium cetylstearylsulfate, or sodium dioctylsulfosuccinate.
Ein Beispiel für ein amphoteres oberflächenaktives Mittel ist Lecithin.One Example of an amphoteric surfactant Medium is lecithin.
Beispiele für nichtionische oberflächenaktive Mittel sind Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol, Cholesterol, Sorbitanfettsäureester wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester wie beispielsweise Polysorbat 20, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie beispielsweise Macrogol-1000-glycerolmonostearat, Polyoxyethylen-Fettsäureester wie beispielsweise Polyoxyl 40 stearat, Polyoxyethylen-Fettalkoholether wie beispielsweise Polyoxyl 10 oleylether oder Glycerolfettsäureester wie beispielsweise Glycerolmonostearat.Examples for nonionic surfactants Cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetylstearyl alcohol, cholesterol, Sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monooleate, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as Polysorbate 20, polyoxyethylene fatty acid glycerides such as Macrogol 1000 glycerol monostearate, polyoxyethylene fatty acid ester such as polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene fatty alcohol ethers such as polyoxyl 10 oleylether or glycerol fatty acid ester such as glycerol monostearate.
Ein Beispiel für ein makromolekulares oberflächenaktives Mittel ist Poloxamer 407.One Example of a macromolecular surface-active Agent is poloxamer 407.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,3 bis 3 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.The Composition according to the invention may be surface-active In an amount of 0 to 10 wt .-%, preferably from 0.1 to 5 wt .-%, more preferably from 0.3 to 3 wt .-%, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich ein Sprengmittel enthalten.The inventive pharmaceutical composition may additionally contain a disintegrant.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man unter Sprengmittel ein oder mehrere Stoffe, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind zum Beispiel organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose, Crospovidon und Stärke, bevorzugt Crospovidon.in the The meaning of the present invention is understood to mean disintegrants one or more substances causing the disintegration of a dosage form, especially a tablet, accelerate after introduction into water. Suitable disintegrants are, for example, organic disintegrants like carrageenan, croscarmellose, crospovidone and starch, prefers crospovidone.
Ebenfalls können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind üblicherweise Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen. Bevorzugt können anorganische alkalische Sprengmittel verwendet werden, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Beipielsweise sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydro genphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.Also alkaline disintegrants can be used. Under Alkaline disintegrants are usually explosives to understand when dissolved in water a pH of produce more than 7.0. Preference is given to inorganic alkaline Blasting agents are used, in particular salts of alkali and Alkaline earth metals. For example, here are sodium, potassium, magnesium and to name calcium. As anions are carbonate, bicarbonate, Phosphate, hydrogen phosphate and Dihydro genphosphate preferred. Examples are sodium bicarbonate, sodium hydrogen phosphate, calcium hydrogen carbonate and the same.
Sprengmittel werden üblicherweise in Mengen von 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 12 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, verwendet.explosives are usually in amounts of 0 to 20 wt .-%, preferably 2 to 12 wt .-%, particularly preferably 3 to 7 wt .-%, based on the total weight of the pharmaceutical composition used.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich einen Zuckeraustauschstoff enthalten.The inventive pharmaceutical composition may additionally contain a sugar substitute.
Als Zuckeraustauschstoffe werden im Allgemeinen ein oder mehrere Stoffe bezeichnet, die in der Natur vorkommen, süß schmecken und kalorienhaltig sind. Beispiele für Zuckeraustauschstoffe sind hydrierter Glucose-Sirup, hydrolysierter Lactose-Sirup, Fructose, Maltodextrin, Isomalt, Maltose, Mannose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Xylose, Erythritol, Neotrehalose, Lactitol. Bevorzugt werden als Zuckeraustauschstoffe im Rahmen dieser Erfindung Maltodextrin, Isomalt und/oder Maltose verwendet.When Sugar substitutes are generally one or more substances referred to in nature, sweet taste and are caloric. Examples of sugar substitutes are hydrogenated glucose syrup, hydrolyzed lactose syrup, fructose, Maltodextrin, isomalt, maltose, mannose, mannitol, sorbitol, xylitol, Xylose, erythritol, neotrehalose, lactitol. Preferred are as Sugar substitutes in the context of this invention Maltodextrin, isomalt and / or maltose.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann Zuckeraustauschstoffe in einer Menge von 0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten.The Composition according to the invention may be sugar substitutes in an amount of 0 to 40% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 3 to 20% by weight, based on the total weight of the formulation, contain.
Ferner können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat (z. B. Pruv®), Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat dar.Furthermore, lubricants may be used in the pharmaceutical composition of the present invention. Lubricants are generally used to reduce sliding friction. In particular, the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall. Suitable lubricants provide z. As stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate (z. B. Pruv ®), magnesium stearate and / or calcium stearate is.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann ein Schmiermittel üblicherweise in einer Menge von 0 bis 4 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2 Gew.-%, insbesondere von 0,2 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, verwendet werden.In the pharmaceutical composition according to the invention Usually, a lubricant can be used in an amount of 0 to 4 wt .-%, more preferably from 0.1 to 2 wt .-%, in particular from 0.2 to 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical Composition, to be used.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung 45 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 50 bis 90 Gew.-% Erlotinibresinat, 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% Füllstoff, 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels, 0 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 6 Gew.-% Sprengmittel, 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% Zuckeraustauschstoff und 0 bis 4 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.-% Schmiermittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention contains 45 to 95 wt .-%, preferably 50 to 90 wt .-% erlotinibresinat, 0 to 20 wt .-%, preferably 2 to 10 wt .-% filler, 0 to 3 wt. %, preferably 0.1 to 2% by weight of a surface-active agent, 0 to 15 Wt .-%, preferably 2 to 6 wt .-% disintegrant, 0 to 20 wt .-%, preferably 2 to 10 wt .-% sugar substitute and 0 to 4 wt .-%, preferably 0.1 to 2 wt. % Lubricant, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung.In a preferred embodiment is in the inventive pharmaceutical composition an immediate release composition.
Im Rahmen dieser Erfindung versteht man unter einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung eine Zusammensetzung, die mindestens 90%, bevorzugt 100% des Wirkstoffs innerhalb von 60 min, mehr bevorzugt innerhalb von 45 min, insbesondere innerhalb von 30 min, freisetzt.in the The scope of this invention is understood to mean a composition with immediate release a composition that at least 90%, preferably 100% of the active ingredient within 60 minutes, more preferably within 45 minutes, especially within 30 minutes.
Die Freisetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird hierbei gemäß USP-Methode (paddle, 900 ml Testmedium in Phosphatpuffer bei pH 6,8 und 37°C, 75 Upm) bestimmt.The Release of the pharmaceutical according to the invention Composition is here according to USP method (paddle, 900 ml of test medium in phosphate buffer at pH 6.8 and 37 ° C, 75 rpm).
In einer bevorzugten Ausführungsform der schnell freisetzenden Zusammensetzung erreicht die Wirkstofffreisetzung nach 10 min über 60%, bevorzugt über 70%.In a preferred embodiment of the fast-release Composition reaches drug release after 10 min 60%, preferably over 70%.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat, als Arzneimittel verwendet.In a preferred embodiment of the invention pharmaceutical composition containing erlotinibresinate, as Medicines used.
Unter Arzneimittel werden im Allgemeinen Stoffe oder Stoffzusammensetzungen verstanden, die als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten bestimmt sind oder aber im oder am menschlichen oder tierischen Körper verwendet oder einem Menschen bzw. Tier verabreicht werden können, um entweder die menschlichen bzw. tierischen physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder eine medizinische Diagnose zu erstellen.Under Medicines are generally substances or compositions of substances understood as a means with properties for healing or for Prevention of human or animal diseases or in or on the human or animal body used or administered to a human or animal, to either the human or animal physiological functions by a pharmacological, immunological or metabolic action restore, correct or influence or one to make medical diagnosis.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Antitumormittel verwendet.In a preferred embodiment of the invention pharmaceutical composition used as an antitumor agent.
Im Rahmen dieser Erfindung werden als Antitumormittel beispielsweise alle Mittel zur Prophylaxe oder Therapie von Tumoren, wie beispielsweise Lungen-, Leber-, Nieren-, Blasen-, Brust-, Magen-, Ovarial-, Kolorectal-, Prostata-, Pankreas-, Schilddrüsen- und Hirntumoren, bezeichnet.in the For purposes of this invention, antitumor agents, for example all means for the prophylaxis or therapy of tumors, such as Lung, liver, kidney, bladder, breast, stomach, ovarian, colorectal, Prostate, pancreatic, thyroid and brain tumors, designated.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines Ionenaustauscherharzes, insbesondere Polacrilin-Kalium zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib.After all the subject of the invention is the use of an ion exchange resin, in particular polacrilin potassium for stability improvement from erlotinib.
Da die meisten Wirkstoffe empfindlich gegenüber äußeren Bedingungen wie Luftfeuchtigkeit und Temperatur sind, werden Stabilitätsprüfungen durchgeführt, um Aussagen über die Haltbarkeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen auch über einen längeren Zeitraum treffen zu können. Dabei werden pharmazeutische Zusammensetzungen sowohl unter normalen Lagerbedingungen (25°C und 60% rF) als auch unter erhöhter Belastung (z. B. bei 40°C und 75% rF) über einen längeren Zeitraum (z. B. über 6 Monate) auf ihren Wirkstoffgehalt bzw. auf mögliche Zersetzungsprodukte überprüft. Im Allgemeinen wird demnach unter der Stabilität eines Wirkstoffs die Eigenschaft des Wirkstoffs verstanden, auch über einen längeren Zeitraum (Lagerung) unter erhöhter Belastung unverändert vorzuliegen.There most active ingredients are sensitive to external Conditions such as humidity and temperature are being stability tests carried out to statements about the durability of pharmaceutical compositions also via a longer period to meet. It will be pharmaceutical compositions under both normal storage conditions (25 ° C and 60% RH) and under increased load (eg at 40 ° C and 75% RH) over a longer period Period (eg over 6 months) on their drug content or for possible decomposition products. In general, therefore, under the stability of a Active substance understood the property of the active substance, also over a longer period (storage) under increased Existence unchanged.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Erlotinibresinats erfolgt beispielsweise durch Lösen, bevorzugt vollständiges Lösen eines Erlotinibsalzes in einem Lösungsmittel in Schritt (a), anschließender Zugabe eines polymeren Adsorptionsmittels, bevorzugt eines Polymerharzes, bevorzugt unter Rühren über einen definierten Zeitraum in Schritt (b), abfiltrieren des Polymerharzes in Schritt (c), gegebenenfalls Waschen des Filterrückstands in Schritt (d) und gegebenenfalls anschließendem Trocknen in Schritt (e).The Preparation of the Erlotinibresinats invention For example, by solving, preferably complete Dissolving a erlotinibsaltes in a solvent in step (a), then adding a polymeric adsorbent, preferably a polymer resin, preferably with stirring over a defined period of time in step (b), filtering off the polymer resin in step (c), optionally washing the filter residue in step (d) and, if appropriate, subsequent drying in step (e).
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel in Schritt (a) sind im Allgemeinen übliche Lösungsmittel, bevorzugt polare organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird eine Mischung aus zwei polaren organischen Lösungsmitteln verwendet, insbesondere Wasser und Ethanol.The solvents used in the present invention in step (a) are generally common solvents, preferably polar organic solvents or solvent mixtures. Suitable solvents are, for. As water, alcohol (eg. Methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, Ethyl acetate, heptane, pentanol or mixtures thereof. It is preferred a mixture of two polar organic solvents used, especially water and ethanol.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Mischungsverhältnis der beiden polaren organischen Lösungsmittel zwischen 1:10 und 10:1, bevorzugt zwischen 1:5 und 5:1, insbesondere zwischen 1:2 und 2:1. Bevorzugt wird eine Mischung aus Wasser und Ethanol im Verhältnis zwischen 2:1 und 1:2 verwendet.In a preferred embodiment, the mixing ratio of the two polar organic solvents is between 1:10 and 10: 1, preferably between 1: 5 and 5: 1, in particular between 1: 2 and 2: 1. Preferably, a mixture of water and ethanol in the ratio between 2: 1 and 1: 2 is used.
Wie eingangs erläutert wird in Schritt (a) Erlotinib bevorzugt in Form eines Säureadditionssalzes verwendet, insbesondere in Form von Erlotinibhydrochlorid.As Initially, in step (a), erlotinib is preferred used in the form of an acid addition salt, in particular in the form of erlotinib hydrochloride.
In Schritt (b) erfolgt ein Reagierenlassen des Erlotinibs mit dem Polymerharz, so dass eine Bindung des Erlotinibs an das Polymerharz erfolgen kann. Das in Schritt (b) bevorzugt durchgeführte Rühren erfolgt mit üblichen Rührwerken. Beispielsweise können Propeller-, Scheiben-, Blatt-, Balken- oder Gitterrührer verwendet werden. Um die Wirkstoffbeladung des Polymerharzes erfolgreich durchzuführen, erfolgt das Rühren bevorzugt über einen Zeitraum von 10 h bis 40 h, mehr bevorzugt von 15 h bis 30 h, insbesondere von 20 h bis 25 h.In Step (b) reacting the erlotinib with the polymer resin, so that binding of the erlotinib to the polymer resin takes place can. The stirring which is preferably carried out in step (b) with standard agitators. For example may be propeller, disc, blade, bar or grid stirrers be used. To the drug loading of the polymer resin successful To carry out the stirring is preferably over a period of 10 hours to 40 hours, more preferably 15 hours to 30 hours h, in particular from 20 h to 25 h.
Unter Filtrieren in Schritt (c) wird im Rahmen dieser Anmeldung das Abtrennen von festen Partikeln aus Flüssigkeiten mit geeigneten Filtern verstanden. Als Filter eignen sich beispielsweise Schichtenfilter, Verbundfilter, poröse Filter oder Membranfilter. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schichtenfilter wie beispielsweise Faltenfilter verwendet. In Schritt (c) erfolgt somit ein Abtrennen des Erlotinibresinats von Lösungsmittel.Under Filtration in step (c) is in the context of this application, the separation of solid particles of liquids with suitable filters Understood. Suitable filters are, for example, layer filters, Composite filter, porous filter or membrane filter. Prefers In the context of the present invention, layer filters are used For example, used pleated filter. In step (c) thus takes place separating the erlotinibresinate from solvent.
Im optionalen Schritt (d) wird der aus Schritt (c) erhaltene Filterkuchen (d. h. das erhaltene Erlotinibresinat) gewaschen. Unter Waschen versteht man im Rahmen dieser Anmeldung das Befeuchten des Filterkuchens mit einem Lösungsmittel wie unter Schritt (a) beschrieben, z. B. um Verunreinigungen von der Oberfläche des Erlotinibresinats zu entfernen.in the optional step (d) becomes the filter cake obtained from step (c) (i.e., the resulting erlotinibresinate). Under washing In the context of this application, humidification of the filter cake is understood with a solvent as described in step (a), z. B. impurities from the surface of erlotinibresinats to remove.
Unter Filterkuchen sind dabei im Allgemeinen die auf dem Filter zurückbleibenden Komponenten zu verstehen.Under Filter cakes are generally those remaining on the filter To understand components.
Im optionalen Schritt (e) erfolgt das Trocknen des aus Schritt (d) gewaschenen Filterkuchens. In dieser Anmeldung wird unter Trocknen die Abtrennung von an Feststoffen anhaftenden Flüssigkeiten verstanden. Bei anhaftenden Flüssigkeiten handelt es sich bevorzugt um Wasser in Form von Haftwasser, Kapillar-, Hydratations-, Adsorptions-, Hydrat- und Konstitutionswasser. Trocknen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Trocknungsvorrichtungen, beispielsweise Schrank- oder Hordentrockner, Vakuumtrockner, Wirbelschichttrockner, Sprühtrockner oder Gefriertrockner. Erfindungsgemäß werden bevorzugt Schrank-, Horden- und/oder Vakuumtrockner verwendet.in the optional step (e), the drying of step (d) is carried out washed filter cake. In this application is under drying the separation of solids adhering to liquids Understood. Adhesive liquids are preferably water in the form of adhesive water, capillary, hydration, Adsorption, hydrate and constitutional waters. Drying takes place generally in conventional drying equipment, for example Cabinet or tray dryer, vacuum dryer, fluidized bed dryer, spray dryer or freeze dryer. According to the invention are preferred Cabinet, tray and / or vacuum dryer used.
Im Rahmen dieser Anmeldung beträgt die Trocknungszeit üblicherweise 1 h bis 30 h, bevorzugt 5 h bis 20 h, mehr bevorzugt 10 h bis 15 h. Die Trocknungstemperatur beträgt üblicherweise 40 bis 120°C, bevorzugt 50 bis 100°C, insbesondere 60 bis 90°C.in the For the purposes of this application, the drying time is usually 1 h to 30 h, preferably 5 h to 20 h, more preferably 10 h to 15 H. The drying temperature is usually 40 to 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C, in particular 60 to 90 ° C.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Erlotinibresinat, einen Wassergehalt von 0,01 bis 4,0 Gew.-%, bevorzugt von 0,02 bis 2,0 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,05 bis 1,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 0,10 bis 1,0%, insbesondere von 0,15 bis 0,9 Gew.-% auf. Der Restwassergehalt wird nach der Karl Fischer Methode bestimmt, wobei ein Coulometer bei 160°C verwendet wird. Bevorzugt wird ein Metrohm 831 KF Coulometer mit einer Titrierzelle ohne Diaphragma verwendet. Üblicherweise wird eine Probe von 20 mg Erlotinibresinat analysiert. Erlotinibresinat mit dem beschriebenen Wassergehalt löst die eingangs beschriebenen Aufgaben überraschend vorteilhaft.In a preferred embodiment, the inventive Erlotinibresinat, a water content of 0.01 to 4.0 wt .-%, preferably from 0.02 to 2.0 wt%, more preferably from 0.05 to 1.5 wt%, still more preferably from 0.10 to 1.0%, especially from 0.15 to 0.9 Wt .-% on. The residual water content is determined by the Karl Fischer method determined using a coulometer at 160 ° C. A Metrohm 831 KF Coulometer with a titration cell is preferred used without diaphragm. Usually, a sample 20 mg erlotinibresinate. Erlotinibresinat with the described water content solves those described above Tasks surprisingly advantageous.
Das
erfindungsgemäße Erlotinibresinat weist bevorzugt
eine Wirkstoffbeladung von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%,
besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
von Erlotinibresinat auf. Unter Wirkstoffbeladung wird dabei der
Quotient 
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, beispielsweise einer Tablette, erfolgt durch Vermischen der entsprechenden Mengen an Erlotinibresinat mit den Hilfsstoffen.The Preparation of the pharmaceutical according to the invention Composition, for example a tablet, is made by mixing the corresponding amounts of erlotinibresinat with the excipients.
Das Vermischen kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann das Vermischen in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z. B. mittels Turbula® T 10B (Bachofen AG, Schweiz).The mixing can be done in conventional mixers. For example, the mixing can be done in compulsory or free-fall mixers, for. Example by means of Turbula ® T 10B (Bachofen AG, Switzerland).
Bei Vermischen in Zwangsmischern werden üblicherweise Zeiten von 3 bis 15 Minuten benötigt, um eine homogene Mischung zu erzielen. Bei Verwendung von Freifallmischern z. B. mittels Turbula® T 10B (Bachofen AG, Schweiz) oder Containermischern z. B. mittels CM 500 (J. Engelsmann AG, Deutschland) oder Fassmischern z. B. Typ Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Deutschland) werden üblicherweise Zeiten von 2 bis 10 Minuten benötigt, um die homogene Mischung zu erzeugen. Gegebenenfalls kann die erhaltene Mischung Nass- oder Trockengranuliert werden. Anschließend kann die (gegebenenfalls granulierte) Mischung in geeignete orale Darreichungsformen überführt werden, z. B. durch Abfüllen in Kapseln, Sachets oder Stickpacks oder durch Verpressen zu Tabletten.When mixed in compulsory mixers, times of 3 to 15 minutes are usually required to achieve a homogeneous mix. When using free-fall mixers z. Example by means of Turbula ® T 10B (Bachofen AG, Switzerland) or container mixers z. B. by CM 500 (J. Engelsmann AG, Germany) or drum mixers z. B. type Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Germany) are usually times of 2 to 10 minutes needed to produce the homogeneous mixture. Optionally, the resulting mixture may be wet or dry granulated. Subsequently, the (optionally granulated) mixture can be converted into suitable oral dosage forms, for. B. by filling in capsules, sachets or stickpacks or by pressing into tablets.
Bevorzugt erfolgt ein Verpressen der zuvor erhaltenen Mischung zu einer Tablette, d. h. eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Korsch Exzenterpresse EK0 (Korsch AG, Deutschland) verwendet werden. Im Falle von Exzenterpressen und Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 3 bis 50 kN, bevorzugt von 7,5 bis 35 kN, angewandt. Die resultierenden Tabletten weisen bevorzugt einen Durchmesser von 5 bis 12 mm, besonders bevorzugt 7 bis 10 mm auf.Prefers a compression of the previously obtained mixture into a tablet, d. H. a compression to tablets. The compression can with in Prior art known tabletting machines done. Examples for suitable tableting machines are eccentric presses or concentric presses. For example, a Korsch eccentric press EK0 (Korsch AG, Germany) can be used. In the case of eccentric presses and concentric presses usually becomes a pressing force from 3 to 50 kN, preferably from 7.5 to 35 kN. The resulting Tablets preferably have a diameter of 5 to 12 mm, especially preferably 7 to 10 mm.
Die vorliegende Erfindung soll durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht werden.The The present invention is illustrated by the following examples become.
Beispiele:Examples:
Beispiel 1:Example 1:
Synthese von Erlotinibresinat:Synthesis of erlotinibresinate:
5 g Erlotinibhydrochlorid wurden in 1,8 l demineralisiertem Wasser und 1,8 l Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde 1 g Polacrilin-Kalium zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 22 h gerührt. Das entstandene Resinat wurde durch einen Faltenfilter abfiltriert, mit 30 ml 50% Ethanol gewaschen und anschließend bei 80°C für 14 h getrocknet. Ein HPLC-Assay ergab eine Wirkstoffbeladung des Harzes von 11,7%.5 g of erlotinib hydrochloride were dissolved in 1.8 liters of demineralized water and 1.8 l of ethanol dissolved. While stirring, 1 Polacrilin potassium was added and the reaction mixture became 22 h stirred. The resulting resinate was passed through a pleated filter filtered off, washed with 30 ml of 50% ethanol and then dried at 80 ° C for 14 h. An HPLC assay revealed an active ingredient loading of the resin of 11.7%.
Beispiel 2:Example 2:
Synthese von ErlotinibresinatSynthesis of erlotinibresinate
10 g Erlotinibhydrochlorid wurden in 1,8 l demineralisiertem Wasser und 1,8 l Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde 1 g Polacrilin-Kalium zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 22 h gerührt. Das entstandene Resinat wurde durch einen Faltenfilter abfiltriert, mit 30 ml 50% Ethanol gewaschen und anschließend bei 80°C für 14 h getrocknet. Ein HPLC-Assay ergab eine Wirkstoffbeladung des Harzes von 10,1%.10 g of erlotinib hydrochloride were dissolved in 1.8 liters of demineralized water and 1.8 l of ethanol dissolved. While stirring, 1 Polacrilin potassium was added and the reaction mixture became 22 h stirred. The resulting resinate was passed through a pleated filter filtered off, washed with 30 ml of 50% ethanol and then at 80 ° C dried for 14 h. An HPLC assay revealed an active ingredient loading of the resin of 10.1%.
Beispiel 3:Example 3:
Formulierung des ErlotinibresinatsFormulation of erlotinibresinate
Herstellung:
Das Erotinibresinat und alle Hilfsstoffe wurden 5 min im Turbula-Mischer gemischt. Das entstandene Gemisch wurde mittels einer Exzenterpresse (Korsch) zu 9 mm Tabletten verpresst.The erotinibresinate and all adjuvants were mixed for 5 minutes in the Turbula mixer. The resulting Mixture was compressed by means of an eccentric press (Korsch) to 9 mm tablets.
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Zitierte PatentliteraturCited patent literature
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- - US 6900221 [0007] US 6900221 [0007]
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