DE202009018261U1

DE202009018261U1 - St. John's wort extracts for the treatment of neurodegenerative diseases

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Publication number: DE202009018261U1
Application number: DE202009018261U
Authority: DE
Original assignee: Finzelberg GmbH and Co KG
Current assignee: Finzelberg GmbH and Co KG
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2019-12-24

Abstract

Verwendung von Johanniskrautextrakten erhältlich durch Extraktion mit wässrig-alkoholischen Lösungsmitteln, wobei das Extraktionsmittel wässriges Ethanol mit 70–90% Volumenteilen Ethanol ist, zur Herstellung einer Zubereitung zur Behandlung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen.Use of St. John's wort extracts obtainable by extraction with aqueous-alcoholic solvents, the extractant being aqueous ethanol with 70-90% by volume of ethanol, for the preparation of a preparation for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Johanniskrautextrakte und ihre Verwendung.The present invention relates to St. John's wort extracts and their use.

Neurodegenerative Erkrankungen mit Proteinablagerungen umfassen ein breites Spektrum von Krankheitsbildern. Diese sind gekennzeichnet durch pathologisch abnorme, globale oder lokale Konzentrationen von Proteinen oder Proteinfragmenten (Peptide) und hierdurch ausgelöste Ausfällungen bzw. Aggregationen, welche gegebenenfalls durch vorherige Dimerisierung oder Oligomerisierung zu geordneten Strukturen (z. B. Fibrillen) führen und welche sogar kristalline Proteinstrukturen bilden können (z. B. β-Amyloid in Alzheimer Plaques).Neurodegenerative diseases with protein deposits cover a broad spectrum of clinical pictures. These are characterized by pathologically abnormal, global or local concentrations of proteins or protein fragments (peptides) and precipitations or aggregations triggered thereby, which possibly lead to ordered structures (eg fibrils) by previous dimerization or oligomerization and which even form crystalline protein structures can (for example, β-amyloid in Alzheimer's plaques).

Unter anderem verbergen sich hinter dieser Pathologie Krankheiten wie Chores Huntington, bei welcher Huntingtin akkumuliert und sich in Kernregionen des Gehirnes ablagert. Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2) ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der das Protein Ataxin-2 verantwortlich gemacht wird und in agglomerierter Form nachgewiesen wurde. Beim der Lewy-Körperchen-Demenz (LBD) ist die agglomerierte Form des Proteins α-Synuclein pathophysiologisch festzustellen, welches auch die Krankheitsbilder wie Morbus Parkinson und Multisystematrophie (MSA) in der Gruppe der „Synucleinopathien” zusammenführt. Eine weitere Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen bilden die Tauopathien, bei denen sich das Zytoskelettprotein Tau-Protein zu fibrillären Strukturen (PHFs oder Tangles) zusammenlagert.Among other things, behind this pathology hide diseases such as Huntington's chorea, in which huntingtin accumulates and deposits in the brain's core regions. Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is a neurodegenerative disease in which the protein ataxin-2 is held responsible and has been detected in agglomerated form. In Lewy body dementia (LBD), the agglomerated form of the protein α-synuclein is pathophysiologically determined, which also brings together the clinical pictures such as Parkinson's disease and multisystem atrophy (MSA) in the group of "synucleinopathies". Another group of neurodegenerative diseases are the tauopathies, in which the cytoskeletal protein tau protein assembles into fibrillar structures (PHFs or tangles).

Eine große Gruppe solcher Proteinausfällungen beobachtet man bei Amyloidosen. Hierbei treten große Mengen abnorm veränderter Proteine auf, welche sich als unlösliche kleine Fasern (Fibrillen) ablagern. Im Falle der Amyloidosen liegt beispielsweise eine Störung der Faltung eines normalerweise löslichen Proteins zu Grunde. Diese Proteine lagern sich durch abnorme Konzentrationen zu größeren β-Faltblattstrukturen zusammen und bilden schlussendlich Fibrillen.A large group of such protein precipitations are seen in amyloidoses. In this case, large amounts of abnormally altered proteins appear, which deposit as insoluble small fibers (fibrils). In the case of amyloidoses, for example, a disruption of the folding of a normally soluble protein is the cause. These proteins aggregate into larger β-sheet structures through abnormal concentrations and ultimately form fibrils.

Da die Fibrillen gegenüber körpereigenen Abwehrmechanismen (Phagozytose und Proteolyse) relativ resistent sind, können sie aus den befallenen Organen nicht vollständig entfernt werden. Diese Ablagerungen zerstören dann die Architektur der Organe und führen dadurch zu Fehlfunktionen, bis hin zum Totalausfall. Amyloidosen sind ein krankhafter Ablagerungsprozess, der von unterschiedlichen Stoffwechseldefekten ausgelöst werden kann und je nach betroffenem Organ zu unterschiedlichen chronischen Veränderungen oder Krankheiten führt.Since the fibrils are relatively resistant to endogenous defense mechanisms (phagocytosis and proteolysis), they can not be completely removed from the affected organs. These deposits then destroy the architecture of the organs and thus lead to malfunctioning, up to total failure. Amyloidoses are a pathological deposition process that can be triggered by different metabolic defects and leads to different chronic changes or diseases depending on the affected organ.

Eine spezielle Ausprägung der Amyloidose stellt die Altersamyloidose dar, welche hauptsächlich Herz und Gehirn betrifft. Heutzutage wird diese Form immunhistochemisch als AS-Amyloidose beschrieben. Hierunter versteht man alle Amyloidproteine die eine senile Amyloidose zur Folge haben. Obwohl vielfach die auslösenden Proteine noch nicht charakterisiert sind, wird ein gehäuftes Auftreten mit dem Morbus Alzheimer in Verbindung gebracht.A special manifestation of amyloidosis is the age-related amyloidosis, which mainly affects the heart and brain. Today, this form is described immunohistochemically as AS amyloidosis. By this one understands all Amyloidproteins which have a senile Amyloidose result. Although the triggering proteins have not yet been characterized in many cases, an increased occurrence is associated with Alzheimer's disease.

Eine weitere periphere degenerative Erkrankungen mit Proteinablagerung ist z. B. die Einschlusskörpermyositis (Inclusion Body Myositis). Dort finden sich abgelagerte Moleküle/Peptide innerhalb von Muskelfasern, die mit degenerativen Organprozessen auch anderorts, wie z. B. β-Amyloiden und Prion Protein, in Verbindung gebracht werden. Letztere werden unter anderem als ursächlich für den entzündliche Muskelprozess bei der IBM betrachtet.Another peripheral degenerative disease with protein deposition is z. B. the inclusion body myositis. There are deposited molecules / peptides within muscle fibers, with degenerative organ processes elsewhere, such. Β-amyloids and prion protein. The latter are considered, among other things, as the cause of the inflammatory muscle process at IBM.

Der Morbus Alzheimer, die Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer Disease) oder auch bezeichnet als Alzheimer Demenz, international abgekürzt unter AD, ist eine neurodegenerative Erkrankung, welche in ihrer häufigsten Form bei Personen oberhalb von 65 Jahren auftritt und im Jahre 2007 für weltweit etwa 29 Millionen Demenzerkrankungen verantwortlich gemacht wird. [ R. Brookmeyer u. a.: Forecasting the global burden of Alzheimer's disease. In: Alzheimer's and Dementis. 3/2007, Band 3, Seiten 186–191 ]. Mit Fortschreiten der Erkrankung verschlechtern sich die kognitiven Fähigkeiten, was bis zu Verhaltensauffälligkeiten und Wesensveränderungen führen kann. Im Gehirn der Betroffenen können sogenannte Plaques gefunden werden, welche aus aggregierten β-Amyloid-Peptiden (Aβ) bestehen. Bislang konnte noch keine eindeutige Ursache für die sporadische Variante der Erkrankung gefunden werden, jedoch werden Genmutationen auf drei verschiedenen Genen mit familiärer AD in Verbindung gebracht. Ebenso werden spezielle Allel-Genotypen des Apolipoprotein E (ApoE), speziell des ApoE4, für eine Risikoerhöhung, an einer AD zu erkranken, verantwortlich gemacht. [ Corder, E. H. et al (1993): Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. In: Science. 261 (5123): 921–923 ] [ Bu, G. (2009): Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease: pathways, pathogenesis and therapy. In: Nat. Rev. Neurosci. 10(5): 333–344. ]. Auch auf Grund der demographischen Entwicklung mit zunehmender Alterung der Bevölkerung werden in den kommenden Jahrzehnten immer mehr Menschen an AD erkranken. Die Alzheimer-Prävalenz steigt von 2% bei 65-jährigen auf 20% bei 85-jährigen. Prognosen sehen für das Jahr 2050 eine Prävalenz auf über 100 Millionen Patienten vorher. Diese Patientenmengen stellen damit eine erhebliche Belastung für das Allgemeinwesen dar. Eine Verzögerung in der Pathogenese um ca. 5 Jahre könnte sowohl die individuelle Leidensgeschichte bis zum natürlichen Tod verschieben, als auch gemeinwirtschaftlich die zu erwartenden Kosten deutlich vermindern.Alzheimer's Disease, Alzheimer's Disease or Alzheimer's Disease, internationally abbreviated to AD, is a neurodegenerative disease that occurs in its most common form in individuals over the age of 65, and in 2007 worldwide 29 million dementias are blamed. [ R. Brookmeyer et al .: Forecasting the global burden of Alzheimer's disease. In: Alzheimer's and Dementis. 3/2007, Volume 3, pages 186-191 ]. As the disease progresses, the cognitive abilities worsen, leading to behavioral abnormalities and personality changes. In the brain of those affected so-called plaques can be found, which consist of aggregated β-amyloid peptides (Aβ). So far, no clear cause for the sporadic variant of the disease has been found, however, gene mutations on three different genes are associated with familial AD. Likewise, special allele genotypes of the apolipoprotein E (ApoE), especially of the ApoE4, are blamed for an increased risk of developing AD. [ Corder, EH et al (1993): Gene dose of apolipoprotein E type 4 alleles and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. In: Science. 261 (5123): 921-923 ] [ Bu, G. (2009): Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimers disease: pathways, pathogenesis and therapy. In: Nat. Rev. Neurosci. 10 (5): 333-344. ]. Also due to the demographic development with increasing aging of the population in the In the coming decades, more and more people are suffering from AD. Alzheimer's prevalence is increasing from 2% in 65-year-olds to 20% in 85-year-olds. Forecasts predict a prevalence of more than 100 million patients by 2050. These amounts of patient are thus a considerable burden on the general public. A delay in the pathogenesis of about 5 years could both shift the individual history of suffering to natural death, as well as public service significantly reduce the expected costs.

Betrachtet man den Pathomechanismus näher, so findet man im Gehirn von Alzheimer-Patienten sogenannte senile Plaques und fibrilläre Tangles (NFT). Die Proteinablagerungen der Plaques bestehen im Wesentlichen aus Amyloid-β-Peptiden. Die intrazellulär gelegenen Neurofibrillenbündel bestehen aus dem Tau-Protein. Dieses aggregiert zu Fibrillen, wenn es stärker als normal phosphoryliert, d. h. mit Phosphorsäureresten besetzt ist (”Hyperphosphorylierung”). Es ist ungeklärt, ob diese Tau-Phosphorylierung sekundärer Natur oder krankheitsauslösend ist. Im Krankheitsverlauf nimmt die Hirnmasse durch das Absterben von Neuronen ab; man spricht dann von einer Hirnatrophie. Außerdem wird der Botenstoff Acetylcholin nicht mehr in ausreichenden Mengen produziert, was zu einer allgemeinen Leistungsschwächung des Gehirns führt.Looking more closely at pathomechanism, so-called senile plaques and fibrillar tangles (NFT) are found in the brains of Alzheimer's patients. The protein deposits of the plaques consist essentially of amyloid β-peptides. The intracellular neurofibrillary tangles consist of the tau protein. This aggregates to fibrils when it phosphorylates more strongly than normal, i. H. is occupied by phosphoric acid residues ("hyperphosphorylation"). It is unclear whether this tau phosphorylation is secondary or disease-causing. In the course of disease, the brain mass decreases by the death of neurons; One speaks then of a brain atrophy. In addition, the messenger acetylcholine is no longer produced in sufficient quantities, which leads to a general performance weakening of the brain.

Die Aβ-Peptide entstehen aus einem Vorläuferprotein, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP), bei dem es sich um ein integrales Membranprotein handelt. Es handelt sich um ein Typ I – Transmembranprotein: Sein großer Amino-Terminus befindet sich auf der Zellaußenseite, während ein kleinerer Carboxyl-Terminus innerhalb der Zelle zu finden ist. APP wird von proteinspaltenden Enzymen, den sogenannten Sekretasen (α-Sekretase, β-Sekretase und γ-Sekretase) gespalten, wodurch es zur Freisetzung des Aβ-Peptids aus dem Vorläuferprotein kommen kann. Grundsätzlich gibt es zwei Wege, wie APP gespalten werden kann. Der nicht-amyloidogene Weg: APP wird durch eine α-Sekretase geschnitten. Dieser Schnitt findet innerhalb des Teils von APP statt, der Aβ enthält. Dadurch wird die Bildung von Aβ verhindert. Es kommt zur Freisetzung eines großen extrazellulären Anteils, dessen Funktion nicht endgültig geklärt ist. Der amyloidogene Weg: APP wird zuerst von der β-Sekretase geschnitten und nachfolgend von der γ-Sekretase. Dieser Schnitt, der innerhalb der Transmembrandomäne erfolgt, führt zur Freisetzung von Aβ. Beide Vorgänge können parallel in Nervenzellen stattfinden. Die durch β- und γ-Sekretase gebildeten Aβ-Peptide variieren in ihrer Länge. Der Haupttyp (Aβ-40) ist 40, während ein kleiner Anteil (Aβ-42) 42 Aminosäuren lang ist. Die Länge des Aβ ist von zentraler pathologischer Bedeutung, da das längere Aβ-42 eine wesentlich höhere Tendenz zur Aggregation aufweist als das kleinere Aβ-40.The Aβ peptides are derived from a precursor protein, the amyloid precursor protein (APP), which is an integral membrane protein. It is a type I transmembrane protein: its large amino terminus is on the outside of the cell, while a smaller carboxyl terminus can be found inside the cell. APP is cleaved by protein-cleaving enzymes, the so-called secretases (α-secretase, β-secretase and γ-secretase), which may result in the release of the Aβ peptide from the precursor protein. There are basically two ways in which APP can be split. The non-amyloidogenic pathway: APP is cut by an α-secretase. This cut occurs within the part of APP that contains Aβ. This prevents the formation of Aβ. There is a release of a large extracellular portion whose function has not been definitively clarified. The amyloidogenic pathway: APP is cut first by the β-secretase and subsequently by the γ-secretase. This cut, which occurs within the transmembrane domain, results in the release of Aβ. Both processes can take place in parallel in nerve cells. The Aβ peptides formed by β and γ secretase vary in length. The major type (Aβ-40) is 40, while a small proportion (Aβ-42) is 42 amino acids long. The length of the Aβ is of central pathological importance, since the longer Aβ-42 has a much higher tendency for aggregation than the smaller Aβ-40.

Es gibt genetische Ursachen die zur Alzheimer-Krankheit führen. Etwa fünf bis zehn Prozent der Betroffenen zeigen eine familiäre Häufung (familial alzheimer's disease (FAD)), die auf Mutationen des Präsenilin-1-Gens auf Chromosom 14, des Präsenilin-2-Gens auf Chromosom 1 oder des APP-Gens auf Chromosom 21 zurückzuführen sind. Das Down-Syndrom mit seiner dreifachen Anlage von Erbmaterial des Chromosoms 21, auf dem sich das APP-Gen befindet, erhöht ebenfalls das Risiko, an einer Demenz, evtl. der Alzheimer-Krankheit, zu erkranken, wobei der psychodiagnostische Nachweis bei Menschen mit dieser Genommutation durch eine meist schon früh vorliegende kognitive Beeinträchtigung erschwert wird.There are genetic causes that lead to Alzheimer's disease. Approximately five to ten percent of those affected show familial alzheimer's disease (FAD) due to mutations of the presenilin-1 gene on chromosome 14, the presenilin-2 gene on chromosome 1, or the APP gene on chromosome 21 are attributed. Down's syndrome, with its threefold creation of chromosome 21 genetic material on which the APP gene resides, also increases the risk of developing dementia, possibly Alzheimer's disease, with psychodiagnostic evidence in humans Genommutation is hampered by a mostly early on cognitive impairment.

Bei der Alzheimer-Erkrankung ist des Weiteren die Funktion der Mitochondrien gestört. Eine Blockade der Atmungskette am Komplex IV führt zu einer übermäßigen Produktion von Radikalen, die die Zelle schädigen. Ob diese Blockade eine Konsequenz der übermäßigen Aβ-Produktion ist oder ob Aβ als Antioxidans gegen diesen neu entstandenen oxidativen Stress übermäßig produziert wird, ist bis heute offen. Um gegebenenfalls eine radikal-getriggerte Aβ-Produktion zu vermeiden, können antioxidative Extrakte eingesetzt werden.In addition, the function of the mitochondria is disturbed in Alzheimer's disease. Blockade of the respiratory chain at complex IV leads to excessive production of radicals that damage the cell. Whether this blockade is a consequence of excessive Aβ production or whether Aβ is being excessively produced as an antioxidant to this newly formed oxidative stress remains open to this day. In order to avoid a possibly radioliganded Aβ production, antioxidative extracts can be used.

ABC-Transporter bilden eine große Familie von Membranproteinen, die spezifische Substrate aktiv über eine Zellmembran transportieren. ABC-Transporter gehören zu den primär aktiven Transportern einerseits und zu den membranständigen ATPasen andererseits. Die ABC-Transporter-Superfamilie umfasst eine der größten bekannten Proteinfamilien, mit Mitgliedern in fast jedem Organismus, vom Bakterium über Pflanzen bis zum Säugetier. Die ABC-Transporter rückten in den letzten Jahren in das Licht des Interesses, als erkannt wurde, dass sie eine beträchtliche medizinische, industrielle und ökonomische Bedeutung haben. Jährlich sterben zehntausende Menschen an Krebs, weil die Chemotherapie aufgrund der starken Expression von ABC-Transportern im Tumorgewebe fehlgeschlagen ist. Beim Menschen können Mutationen in einem Gen, das für einen ABC-Transporter kodiert, zu verschiedenen Stoffwechselkrankheiten führen. Alle eukaryotischen ABC-Transporter sind Exporter. Einige sind sehr substratspezifisch, andere multispezifisch. ABC-Transporter transportieren u. a. auch β-Amyloid und werden deshalb als Teil des Pathomechanismus, der zur AD führt, betrachtet [ Pahnke et al. 2008: Clinico-pathological function of cerebral ABC transporters – implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 5, 396–406 ., Pahnke et al. 2009: Alzheimer's disease and blood-brain barrier function – Why have anti-β-amyloid therapies failed to prevent dementia progression? NeurosciBiobehavR 33: 1099–1108 ].ABC transporters form a large family of membrane proteins that actively transport specific substrates across a cell membrane. ABC transporters belong to the primarily active transporters on the one hand and to the membrane-bound ATPases on the other hand. The ABC transporter superfamily includes one of the largest known protein families, with members in almost every organism, from bacteria to plants to mammals. The ABC transporters have come into the spotlight in recent years when it has been recognized that they have considerable medical, industrial and economic importance. Every year, tens of thousands of people die from cancer because chemotherapy failed because of the strong expression of ABC transporters in tumor tissue. In humans, mutations in a gene encoding an ABC transporter can lead to various metabolic diseases. All eukaryotic ABC transporters are exporters. Some are very substrate specific, others are multispecific. Among other things, ABC transporters also transport β-amyloid and are therefore considered to be part of the pathomechanism leading to AD [ Pahnke et al. 2008: Clinico-pathological function of cerebral ABC transporters - implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 5, 396-406 ., Pahnke et al. 2009: Alzheimer's disease and blood-barrier function - Why have anti-β-amyloid therapies failed to prevent dementia progression? NeurosciBiobehavR 33: 1099-1108 ].

Aus dem Bereich der Phytopharmaka sind heute viele Pflanzenextrakte für ihre ZNS-Aktivität bekannt. Hierfür ist es notwendig, dass Inhaltsstoffe der Pflanzen die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Extrakte, für die eine ZNS-Aktivität in klinischen Studien nachgewiesen werden konnten, basieren auf Pflanzen wie Ginseng, Ginkgo, Passionsblume, Johanniskraut, Baldrian, Hopfen, Lavendel, Grüntee, Salbei und anderen.From the field of phytopharmaceuticals today many plant extracts for their CNS activity are known. For this it is necessary that ingredients of the plants cross the blood-brain barrier. Extracts for which CNS activity has been demonstrated in clinical trials are based on plants such as ginseng, ginkgo, passionflower, St. John's wort, valerian, hops, lavender, green tea, sage and others.

Zugelassene Therapeutika für die Behandlung von neurodegenerativen Demenzerkrankungen, hierzu zählen beispielsweise die Alzheimer Demenz (AD) und die Demenz bei Morbus Parkinson (PD), dienen derzeit nur der rein symptomatischen Behandlung. Es wird überwiegend davon ausgegangen, dass bei dementiellen Erkrankungen die klinische Symptomatik durch ein Mangel am Neurotransmitter Acetylcholin (Ach) entsteht. Daher wird therapeutisch dagegen angegangen, indem man versucht, das Enzym zu hemmen, das für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist (Acetylcholinesterase-inhibitoren). Diese ACh-Hemmstoffe, wie z. B. Donepezil oder Galantamin, sind in Deutschland für die Behandlung der AD zugelassen. Die aktuellen symptomatischen Therapien sind allerdings nur begrenzt in der Lage, das Fortschreiten der Erkrankung zu verzögern, eine Linderung des klinischen Bildes ist derzeit gar nicht in Betracht zu ziehen.Approved therapeutics for the treatment of neurodegenerative dementias, including Alzheimer's disease (AD) and dementia in Parkinson's disease (PD), are currently used for purely symptomatic treatment. It is predominantly assumed that the clinical symptoms in dementia disorders are caused by a lack of the neurotransmitter acetylcholine (Ach). Therefore, it is therapeutically addressed by trying to inhibit the enzyme responsible for the degradation of acetylcholine (acetylcholinesterase inhibitors). These ACh inhibitors, such as. Donepezil or galantamine are approved in Germany for the treatment of AD. However, current symptomatic therapies are limited in their ability to delay the progression of the disease, and no clinical picture is currently being considered.

Eine Überprüfung des deutschen Institutes für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitsweisen vom August 2009 [ IQWiG-Berichte – Jahr: 2009 Nr. 67: Aktualisierungsrecherche zum Bericht A05-19A (Cholinesterasehemmer bei Alzheimer Demenz) ] kommt zu dem Ergebnis, dass die drei in Deutschland zugelassenen Wirkstoffe Donepezil, Galantamin und Rivastigmin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Alzheimer Demenz den Abbau kognitiver Fähigkeiten nur geringfügig verzögern können. Zudem gebe es Hinweise, dass die entsprechenden Präparate die Geschwindigkeit verlangsamen können, mit der Alzheimer Patienten die Fähigkeit verlieren, Aktivitäten des täglichen Lebens zu bewältigen. Ein Nutzen hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht belegt, und alle drei Wirkstoffe würden zum Teil erhebliche Nebenwirkungen aufweisen.A review of the German Institute for Quality and Efficiency in Health Care of August 2009 [ IQWiG Reports - Year: 2009 No. 67: Update on Report A05-19A (Cholinesterase inhibitor in Alzheimer's disease) ] concludes that the three drugs approved in Germany, donepezil, galantamine and rivastigmine, can only slightly delay the reduction of cognitive abilities in patients with mild or moderate Alzheimer's disease. In addition, there are indications that the corresponding preparations can slow down the rate at which Alzheimer's patients lose the ability to cope with activities of daily living. A health-related quality of life benefit has not been proven, and all three drugs would have some significant side effects.

Extrakte aus Ginkgo biloba, welche präventiv auf dementielle Erkrankungen bzw. deren Fortschreiten wirken sollen, zeigten bislang keine Erfolge bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen mit Proteinablagerungen. Eine aktuelle groß angelegte prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit mehr als 3000 eingeschlossenen Patienten konnte keine Wirkung bzgl. der Senkung der Anzahl an Neuerkrankungen oder der Verlangsamung des klinischen Verlaufes bei bereits begonnener Demenzerkrankungen zeigen [ DeKosky et al.; Ginkgo biloba for Prevention of Dementis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2008; 300(19): 2253–2262 ].Extracts from Ginkgo biloba, which are intended to prevent dementia or its progression, have so far shown no success in the treatment of neurodegenerative diseases with protein deposits. A recent large-scale, prospective, double-blind, placebo-controlled study involving more than 3,000 enrolled patients has failed to show any effect in reducing the number of new cases or slowing the clinical course of dementia already initiated [ DeKosky et al .; Ginkgo biloba for Prevention of Denial: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2008; 300 (19): 2253-2262 ].

Pflanzenextrakte aus Johanniskraut (Hypericum perforatum spp.) sind bekannt als ZNS aktive Extrakte und werden bei milder bis mittelschwerer Depression als „mood lifter” eingesetzt. Hier werden so genannte Gesamt-Extrakte aus alkoholisch-wässrigen Lösungen als aktive pharmaceutical ingredient (API) verwendet. Die als ZNS-wirksam erachtete Komponente Hyperforin wurde daraufhin als Einzelsubstanz bzw. Extraktkonzentrat untersucht.Plant extracts of St. John's wort (Hypericum perforatum spp.) Are known as CNS active extracts and are used in mild to moderate depression as "mood lifter". Here, so-called total extracts of alcoholic-aqueous solutions are used as active pharmaceutical ingredient (API). The component hyperforin, which was considered to be CNS-effective, was then investigated as a single substance or extract concentrate.

EP 1 055 682 beschreibt ein Hyperforinkonzentrat, für das in einem Lernerfolgsmodell ein positiver Effekt beschrieben wurde, der einen Einsatz bei Demenzerkrankungen wie der AD begründet. Johanniskrautextrakte sind als weltweit verwendeter Extrakt bei milden Depressionen auch hinsichtlich ihres Nebenwirkungspotentials gut untersucht. Gerade für Hyperforin und sehr Hyperforin hochgehaltige Extrakte sind allerdings die meisten Nebenwirkungsmeldungen belegt. [ Johne et al. (2003) BGBL 46: 1061–1067/DOI 10.1007/s00103-003-0742-y ] Beschrieben sind auch dosisabhängige Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit Cytochromoxidasen des P450-Systems [ Moore et al. (2000) St. John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci USA 97: 7500–7502 ]. Diese Wechselwirkungen führen zu Interaktionen mit dem Metabolismus einer Reihe von zugelassenen Medikamenten. Sporadische dementielle Erkrankungen treten im Alter von über 60 Jahren auf, einem Zeitpunkt zu dem eine Vielzahl von Patienten bereits mit Medikamenten gegen Hyperlipidämie, Hypertonie oder anderen Auswirkungen des metabolischen Syndroms behandelt werden. EP 1 055 682 describes a hyperforin concentrate for which a positive effect has been described in a learning success model, which justifies a use in dementia diseases such as AD. St. John's wort extracts, as a worldwide extract used in mild depression, have also been well studied for their side effect potential. Especially hyperforin and hyperforin high-content extracts, however, most adverse reactions are documented. [ Johne et al. (2003) BGBL 46: 1061-1067 / DOI 10.1007 / s00103-003-0742-y ] Also described are dose-dependent side effects and interactions with cytochrome oxidases of the P450 system [ Moore et al. (2000) St. John's wort induces hepatic drug metabolism by activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci USA 97: 7500-7502 ]. These interactions lead to interactions with the metabolism of a number of approved drugs. Sporadic dementia occurs at the age of 60, a time when a large number of patients are already being treated with medications for hyperlipidemia, hypertension or other effects of the metabolic syndrome.

Das P450-Nebenwirkungsspektrum ist insbesondere auf die Menge an Hyperforin in den Extrakten zurückzuführen, während zu hohe Hypericin-Gehalte für phototoxische Nebenwirkungen verantwortlich gemacht werden.In particular, the P450 side-effect spectrum is due to the amount of hyperforin in the extracts, while too high hypericin levels are attributed to phototoxic side-effects.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Mittel zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen geeignet sind und möglichst eine gute Wirksamkeit mit einem geringen Nebenwirkungspotential kombinieren. It was an object of the present invention to provide compositions which are suitable for the treatment of neurological diseases and if possible combine good activity with a low potential for side effects.

Gelöst wird die Aufgabe durch die Verwendung von
Johanniskrautextrakten, erhältlich durch Extraktion mit wässrig-alkoholischen Lösungsmitteln, wobei das Extraktionsmittel wässriges Ethanol mit 70–90% Volumenteilen Ethanol ist,
zur Herstellung einer Zubereitung zur Behandlung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen.The task is solved by the use of
St. John's wort extracts obtainable by extraction with aqueous-alcoholic solvents, the extractant being aqueous ethanol containing 70-90% by volume of ethanol,
for the preparation of a preparation for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Extrakten aus Pflanzen der Familie Hypericaceae.The invention thus relates to the use of extracts of plants of the family Hypericaceae.

Aus den Pflanzen werden mit wässrig-alkoholischen Lösungsmitteln entsprechende Extrakte hergestellt.Extracts are prepared from the plants using aqueous-alcoholic solvents.

Wässrig-alkoholische Lösungsmittel bedeutet, dass sie Mischungen von Wasser und Alkoholen darstellen. Die Angaben hinsichtlich der Konzentration der Alkohole sind in % (V/V) bei 25°C angegeben.Aqueous-alcoholic solvents means that they are mixtures of water and alcohols. The information regarding the concentration of the alcohols is given in% (V / V) at 25 ° C.

Eine Extraktion mit wässrig-alkoholischen Lösungsmitteln bedeutet, dass die primäre Extraktion aus der Droge mit diesem Lösungsmittel durchgeführt wird.Extraction with aqueous-alcoholic solvents means that the primary extraction from the drug is carried out with this solvent.

Die entsprechenden Produkte eignen sich zur Behandlung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen. Ohne an diese Theorie gebunden zu sein, wird vermutet, dass die Wirksamkeit der Extrakte über eine Aktivierung der ABC-Transporter ablaufen könnte.The corresponding products are suitable for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases. Without being bound by theory, it is believed that the efficacy of the extracts could be via activation of the ABC transporters.

Aktuelle Veröffentlichungen der Antragsteller [ Pahnke et al. 2008: Clinicopathological function of cerebral ABC transporters – implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 5, 396–406 ; Pahnke et al. 2009: Alzheimer's disease and blood-brain barrier function – Why have anti-β-amyloid therapies failed to prevent dementia progression? NeurosciBiobehavR 33: 1099–1108 ] zeigen, dass ABC-Transporter eine wichtige Rolle für den Abtransport von Proteinablagerungen bei Demenzerkrankungen, insbesondere β-Amyloidablagerungen bei der AD, spielen. Diese Transporter befinden sich an natürlichen Barrieren, wie z. B. der Blut-Hirn-Schranke. Eine Aktivierung dieser Transporter, von denen 49 humane Transporter bekannt sind, könnte zur Reduktion von intrazerebralen Proteinaggregaten und Peptidaggregaten führen.Recent publications by the applicants [ Pahnke et al. 2008: Clinical function of cerebral ABC transporters - implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 5, 396-406 ; Pahnke et al. 2009: Alzheimer's disease and blood-brain barrier function - Why have anti-β-amyloid therapies failed to prevent dementia progression? NeurosciBiobehavR 33: 1099-1108 ] show that ABC transporters play an important role in the removal of protein deposits in dementia, especially β-amyloid deposits in AD. These transporters are located at natural barriers, such. B. the blood-brain barrier. Activation of these transporters, of which 49 are human transporters, could lead to the reduction of intracerebral aggregates and peptide aggregates.

Gegenstand der Erfindung ist es mittels Pflanzenextrakten bzw. Extraktkombinationen die pathologische Aggregation und Akkumulation von Proteinen in vivo zu verhindern bzw. bereits aggregierte Proteinansammlungen (auch Oligomere) teilweise oder vollständig aufzulösen und nachfolgend die Degradationsprodukte aus dem Gehirn/den Organen zu entfernen. Letztlich kann sowohl die Konzentration toxischer Intermediate, als auch die Aggregation in den Neuronen durch die erfindungsgemäße Verwendung von Pflanzenextrakten reduziert werden.The object of the invention is to prevent the pathological aggregation and accumulation of proteins in vivo by means of plant extracts or extract combinations or to partially or completely dissolve already aggregated protein accumulations (also oligomers) and subsequently to remove the degradation products from the brain / organs. Ultimately, both the concentration of toxic intermediates, as well as the aggregation in the neurons can be reduced by the use of plant extracts according to the invention.

Erfindungsgemäß sollen die Pflanzenwirkstoffe dazu beitragen, sowohl intra- als auch extraneuronale lösliche und unlösliche Proteinaggregate zu reduzieren. Da für viele dementielle Erkrankungen mit einer Dauertherapie bis ans Lebensende gerechnet werden muss, sollten für ein gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis möglichst gut verträgliche, nebenwirkungsarme Substanzen verwendet werden. Aus der Therapie anderer Störungen und Erkrankungen des ZNS sind pflanzliche Extrakte hinlänglich für eine gute Verträglichkeit und Nebenwirkungsarmut bekannt.According to the invention, the plant's active ingredients should contribute to reducing both intra- and extraneuronal soluble and insoluble protein aggregates. Since many dementia-related illnesses must be expected to last until the end of life, substances that are as well tolerated as possible and have low side effects should be used for a good risk-benefit ratio. From the treatment of other disorders and diseases of the CNS, herbal extracts are well known for good tolerability and low side effects.

Die Ergebnisse zeigen, dass es auch zu einer Verringerung der Plaquesgrößen kommt.The results show that there is also a reduction in the plaque sizes.

In EP 1 054 682 wird eine in-vitro-Aktivität von Hyperforin in einem Lernleistungs-Modell beschrieben, welches mit Demenz in Verbindung gebracht wurde. Eigene Untersuchungen in-vivo an Alzheimer-Mäusen zeigten jedoch überraschenderweise, dass die Aktivitäten der getesteten Johanniskrautextrakte keine Korrelation zum Hyperforingehalt aufwiesen (siehe Beispiele 2 und 3). Äußerst überraschend war, dass sogar Hyperforin-arme Extrakte besonders aktiv sind und vielmehr die gesamte Extraktmatrix – wesentlich bestimmt durch das Auszugsmittel im Herstellverfahren – den Unterschied an Alzheimer-Mäusen begründet (siehe Tabelle Beispiel 7).In EP 1 054 682 describes in vitro hyperforin activity in a learning performance model associated with dementia. However, our own investigations in vivo on Alzheimer's mice surprisingly showed that the activities of the tested St. John's wort extracts had no correlation to the hyperforin content (see Examples 2 and 3). It was extremely surprising that even hyperforin-poor extracts are particularly active and, on the contrary, the entire extract matrix-essentially determined by the extraction agent in the preparation process-accounts for the difference in Alzheimer's mice (see Table 7).

Aus US 7,205,008 ist bekannt, dass wässrige Hypericumextrakte Einfluss auf die in-vitro Aggregation von β-Amyloid nehmen sollen, was auf interkalierende Mechanismen zurückgeführt wird. Wässrige Hypericumextrakte zeigten im eigenen in-vivo Testmodel keine Wirksamkeit; siehe Beispiel 4. Out US 7,205,008 It is known that aqueous hypericum extracts are said to influence the in vitro aggregation of β-amyloid due to intercalating mechanisms. Aqueous hypericum extracts showed no efficacy in their own in-vivo test model; see example 4.

Bei den neurodegenerativen Erkrankungen handelt es sich bevorzugt um Erkrankungen, welche mit akkumulierten Proteinen oder Peptiden in Verbindung gebracht werden, sogenannte neurodegenerative Erkrankungen mit Proteinablagerungen.The neurodegenerative diseases are preferably diseases which are associated with accumulated proteins or peptides, so-called neurodegenerative diseases with protein deposits.

Bei den Erkrankungen kann es sich um das Down-Syndrom, Chores Huntington (HD), Spinozerebelläre Ataxien (SCA), insbesondere SCA2, oder Amyloidosen, insbesondere Morbus Alzheimer (AD), handeln.The diseases may be Down syndrome, Huntington's chorea (HD), spinocerebellar ataxia (SCA), in particular SCA2, or amyloidoses, in particular Alzheimer's disease (AD).

In einer anderen Ausführungsform kann es sich bei den Erkrankungen um Synucleinopathien, insbesondere Multisystematrophie (MSA), Morbus Parkinson (PD) oder Lewy-Körperchen-Demenz (LBD), handeln.In another embodiment, the disorders may be synucleinopathies, in particular multi-system atrophy (MSA), Parkinson's disease (PD) or Lewy body dementia (LBD).

In einer weiteren Ausführungsform kann es sich bei den Erkrankungen um Tauopathien, Fronto-Temporale Degenerationen/Demenzen (FTLD), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), oder Einschlusskörpermyositis (IBM) handeln.In another embodiment, the diseases may be tauopathies, fronto-temporal degeneration / dementias (FTLD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or inclusion body myositis (IBM).

Die erfindungsgemäßen Extrakte sind auch einsetzbar zur Behandlung von Entstehungsformen/Frühformen einer Demenzerkrankungen wie mild cognitive impairment (MCI) bei Morbus Alzheimer.The extracts according to the invention can also be used for the treatment of forms of formation / early forms of dementia diseases such as mild cognitive impairment (MCI) in Alzheimer's disease.

Erfindungsgemäß wird ein Extrakt eingesetzt, der durch Extraktion von Johanniskraut (Hypericum perforatum) erhalten wird. Johanniskraut ist in der European Pharmacopoeia beschrieben. Es handelt sich um den oberirdischen Teil der Hypericum perforatum. Als Extraktionsmittel wird wässriges Ethanol mit 70 bis 90 Vol.-% Ethanoleingesetzt.According to the invention, an extract is used which is obtained by extraction of St. John's Wort (Hypericum perforatum). St. John's Wort is described in the European Pharmacopoeia. It is the aerial part of Hypericum perforatum. As the extracting agent, aqueous ethanol containing 70 to 90% by volume of ethanol is used.

In einer Ausführungsform der Erfindung weist der Extrakt einen kleinen Hyperforingehalt auf, insbesondere weniger als 2 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 1 Gew.-% Hyperforin, bezogen auf den Trockenanteil des Extraktes.In one embodiment of the invention, the extract has a small hyperforin content, in particular less than 2% by weight, more preferably less than 1% by weight, of hyperforin, based on the dry content of the extract.

In einer weiteren Ausführungsform wird ein Extrakt, hergestellt aus Herba Sideritis ssp. in einer Mischung mit dem Johanniskrautextrakt verwendet. Für Sideritis-Extrakte haben sich wässrige Alkoholmischungen ausgewählt aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol oder 2-Propanol in Mengen von 10 bis 70 Vol.-Anteilen Alkohol als bevorzugt erwiesen. Besonders bevorzugt sind Alkoholkonzentrationen zwischen 20–40 Vol.-% Alkohol.In another embodiment, an extract prepared from Herba sideritis ssp. used in a mixture with the St. John's wort extract. For sideritis extracts, aqueous alcohol mixtures selected from methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol in amounts of from 10 to 70 parts by volume of alcohol have proven to be preferred. Particularly preferred are alcohol concentrations between 20-40 vol .-% alcohol.

Die erhaltenen Extrakte können in geeigneten Zubereitungen eingesetzt werden, insbesondere als Tabletten, Tinkturen, Kapseln, Sacchets, Trinkampullen oder Lutschtabletten.The extracts obtained can be used in suitable preparations, in particular as tablets, tinctures, capsules, sachets, drinking ampoules or lozenges.

Native Extraktmengen von 300 mg bis 1200 mg pro Tag sind besonders geeignet.Native extract levels of 300 mg to 1200 mg per day are particularly suitable.

Die erfindungsgemäßen Extrakte können zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet wird. Es kann sich allerdings auch um ein Lebensmittel oder ein Nahrungsergänzungsmittel oder eine ergänzende bilanzierte Diät handeln, die zur Unterstützung einer medikamentösen Behandlung der neurodegenerativen Erkrankung eingesetzt werden.The extracts according to the invention can be used for the preparation of a medicament. However, it may also be a food or dietary supplement or a supplemental balanced diet used to support a drug treatment of the neurodegenerative disease.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail by the following examples.

Beispiel 1: TiermodellExample 1: Animal Model

Die Wirksamkeit der getesteten Extrakte wurde in folgendem in-vivo-Modell untersucht:
Ein genetisch generierter Mausstamm mit Alzheimer-Prädisposition (APP/PS1) [ Radde et al. 2006: Aβ42-driven cerebral amyloidosis in transgenic mice reveals early and robust pathology. EMBO Rep: 7(9): 940–6 ] entwickelt in der Regel ab 40 Tagen nach der Geburt erste Ablagerungen des β-Amyloid Aβ42 in Form von Plaques. Ab Tag 50 wird den Mäusen täglich eine Dosis des Extraktes aktiv geschlündelt. Nach einer definierten Gesamtlebenszeit von 75 bzw. 100 Tagen werden die Tiere getötet und das Gehirn analysiert. Hierzu wird molekularbiologisch mittels ELISA die Konzentration der löslichen und unlöslichen Aβ40 und Aβ42 Fraktion gemessen, sowie über Western blot die ABC-Transporter-Expression und die β-Sekretasenexpression bestimmt. Histologisch werden die Plaque-Ablagerungen auf mehrere Parameter: Anzahl, Größe, Morphologie und Dichte untersucht (Mittelwerte; n ≥ 3).The efficacy of the tested extracts was investigated in the following in vivo model:
A genetically engineered mouse strain with Alzheimer's predisposition (APP / PS1) [ Radde et al. 2006: Aβ42-driven cerebral amyloidosis in transgenic mice reveals early and robust pathology. EMBO Rep: 7 (9): 940-6 ] develops deposits of β-amyloid Aβ42 in the form of plaques as a rule starting 40 days after birth. From day 50, the mice are actively bundled daily with one dose of the extract. After a defined total lifespan of 75 or 100 days, the animals are killed and the brain is analyzed. For this purpose, the molecular concentration of the soluble and insoluble Aβ40 and Aβ42 fraction is measured by means of molecular biology, and ABC transporter expression and β-secretase expression are determined by Western blot. Histologically, the plaque deposits are analyzed for several parameters: number, size, morphology and density (mean values, n ≥ 3).

Beispiel 2: Erfindungsgemäßes Beispiel Johanniskraut 80% EtOH hyperforinarm Example 2: Example of St. John's Wort 80% EtOH hyperforin-poor

10,7 kg Johanniskraut (Ph. Eur.) werden bei 45°C zweimal mit 100 Litern Ethanol 80% (V/V) mazeriert. Das Eluat wird durch Filtration von Schwebstoffen befreit und schonend zu einem Dickextrakt aufkonzentriert. Der so erhaltene Spissum wurde bei 4°C kühl gestellt und nach 8 Stunden wurde eine oben aufsitzende Harzphase abgeschöpft. Der verbliebene Spissum wurde 70% nativ mit 14% Maltodextrin, 14% silikonisierter mikrokristalliner Cellulose, und mit 2% hochdispersem Siliciumdioxid getrocknet und gemahlen. Es resultieren 4,5 kg Extrakt, welcher durch einen Gehalt an Hypericin von 0,09%, an Hyperforin von 0,3% und an Flavonoiden von 5,7% gekennzeichnet war.10.7 kg of St. John's wort (Ph. Eur.) Are macerated twice at 45 ° C with 100 liters of ethanol 80% (v / v). The eluate is freed by filtration of suspended matter and gently concentrated to a thick extract. The spissum thus obtained was cooled to 4 ° C and after 8 hours a top-mounted resin phase was skimmed off. The remaining spissum was dried and ground 70% natively with 14% maltodextrin, 14% siliconized microcrystalline cellulose, and 2% fumed silica. This results in 4.5 kg extract, which was characterized by a content of hypericin of 0.09%, hyperforin of 0.3% and flavonoids of 5.7%.

Der so erhaltene Extrakt wurde in dem in Beispiel 1 beschriebenen in vivo-Modell getestet. Die Ergebnisse sind in Beispiel 7 enthalten.The resulting extract was tested in the in vivo model described in Example 1. The results are included in Example 7.

Beispiel 3: Vergleichsbeispiel Johanniskraut 60% EtOH hyperforinreichExample 3: Comparative Example St. John's Wort 60% EtOH rich in hyperforin

3,9 kg Johanniskraut (Ph. Eur.) werden bei 65°C mit 47 Litern Ethanol 60% (V/V) erschöpfend extrahiert. Das Eluat wird durch Filtration von Schwebstoffen befreit und schonend zu einem Dickextrakt aufkonzentriert. Der so erhaltene Spissum wurde 98% nativ mit 2% hochdispersem Siliciumdioxid getrocknet und gemahlen. Es resultieren 1 kg Extrakt, welcher durch einen Gehalt an Hypericin von 0,19%, an Hyperforin von 6,1% und an Flavonoiden von 8,5% gekennzeichnet war.3.9 kg of St. John's Wort (Ph. Eur.) Are exhaustively extracted at 65 ° C. with 47 liters of ethanol 60% (v / v). The eluate is freed by filtration of suspended matter and gently concentrated to a thick extract. The resulting spissum was dried 98% natively with 2% fumed silica and milled. This results in 1 kg of extract, which was characterized by a content of hypericin of 0.19%, hyperforin of 6.1% and flavonoids of 8.5%.

Beispiel 4: Vergleichsbeispiel Johanniskraut wässrigExample 4: Comparative Example St. John's wort aqueous

6,5 kg Johanniskraut (Ph. Eur.) werden mit 91 Litern Wasser bei 85°C erschöpfend extrahiert. Der Dekokt wird durch Filtration von Schwebstoffen befreit und zu einem Dickextrakt aufkonzentriert. Der so erhaltene Spissum wurde 65% nativ mit 27% mikrokristalliner Cellulose, 5% Dicalciumphosphat und 3% hochdispersem Siliciumdioxid im Unterdruck getrocknet und gemahlen. Es resultierte 1 kg Extrakt, der gekennzeichnet war durch einen Gehalt an Hypericin von 0,001%, an Hyperforin von 0,01% und an Flavonoiden von 1,3%.6.5 kg of St. John's wort (Ph. Eur.) Are exhaustively extracted with 91 liters of water at 85 ° C. The decoction is freed by filtration of suspended matter and concentrated to a thick extract. The resulting spissum was dried under vacuum at 65% natively with 27% microcrystalline cellulose, 5% dicalcium phosphate and 3% fumed silica and milled. This resulted in 1 kg of extract, which was characterized by a content of hypericin of 0.001%, hyperforin of 0.01% and flavonoids of 1.3%.

Beispiel 5: erfindungsgemäßes Beispiel GliederkräuterExample 5 Inventive example of limb weeds

10 kg Gliederkräuter (Herba Sideritis spp.) wurden mit 300 Litern Ethanol 20% (V/V) bei 50°C erschöpfend perkoliert. Das Eluat wurde von der Droge abgelassen und von Drogenresten befreit. Das Perkolat wurde schonend im Unterdruck eingedampft und durch mehrmalige Wasserzugabe lösemittelfrei gefahren. Als Ausbeute resultierten 3,2 kg Dickextrakt mit einem Trockensubstanzanteil von 56%. Dieser wurde mit dem Trockenhilfsstoff Maltodextrin im Verhältnis 70% nativ: 30% Maltodextrin getrocknet.10 kg of limb herbs (Herba sideritis spp.) Were exhaustively percolated with 300 liters of ethanol at 20% (V / V) at 50 ° C. The eluate was drained from the drug and released from drug residues. The percolate was gently evaporated in vacuo and driven solvent-free by repeated addition of water. The yield resulted in 3.2 kg of thick extract with a dry matter content of 56%. This was dried with the dry aid maltodextrin in the ratio 70% native: 30% maltodextrin.

Beispiel 6: erfindungsgemäßes Beispiel Johanniskraut 80% EtOH hyperforinfreiExample 6 Example of the invention St. John's Wort 80% EtOH hyperforin-free

10,7 kg hyperforinarmes Johanniskraut werden bei 45°C zweimal mit 100 Litern Ethanol 80% (V/V) mazeriert. Das Eluat wird durch Filtration von Schwebstoffen befreit und schonend zu einem Dickextrakt aufkonzentriert. Der so erhaltene Spissum wurde bei 4°C kühl gestellt und nach 8 Stunden wurde eine oben aufsitzende Harzphase abgeschöpft. Der verbliebene Spissum wurde 70% nativ mit 14% Maltodextrin, 14% silikonisierter mikrokristalliner Cellulose, und mit 2% hochdispersem Siliciumdioxid getrocknet und gemahlen. Es resultieren 4,5 kg Extrakt, welcher durch einen Gehalt an Hypericin von 0,14%, an Hyperforin von < 0,01% und an Flavonoiden von 5,4% gekennzeichnet war.10.7 kg of hyperforin-sparing St. John's wort are macerated at 45 ° C twice with 100 liters of ethanol 80% (v / v). The eluate is freed by filtration of suspended matter and gently concentrated to a thick extract. The spissum thus obtained was cooled to 4 ° C and after 8 hours a top-mounted resin phase was skimmed off. The remaining spissum was dried and ground 70% natively with 14% maltodextrin, 14% siliconized microcrystalline cellulose, and 2% fumed silica. This results in 4.5 kg of extract, which was characterized by a hypericin content of 0.14%, hyperforin of <0.01% and flavonoids of 5.4%.

Beispiel 7: Ergebnisse der bete-Amyloid-Bildung im in vivo-Test: Example 7: Results of bete-amyloid formation in in vivo test:

Der untersuchte Mäusestamm gemäß Beispiel 1 ist genetisch derart verändert, dass die Alzheimer-Krankheit nach ca. 100 Lebenstagen vollständig ausgeprägt ist. Der Beginn der Behandlung erfolgte nach 50 Lebenstagen. Menge lösliche Fraktion Aβ42 (Mittelwert in ng je mg Hirngesamtprotein) Menge unlösliche Fraktion Aβ42 (Mittelwert in ng je mg Hirngesamtprotein) Behandlungszeitraum in Tagen (Alter in Tagen bei Analyse) Kontrollstamm (ohne Behandlung) 54,1 100,1 0 d (75 d) Kontrollstamm (ohne Behandlung) 106,7 283,2 0 d (100 d) Hypericum 80% nach Beispiel 2 23,9 81,9 25 d (75 d) Hypericum 60% nach Beispiel 3 44,0 107,4 25 d (75 d) Hypericum wässrig nach Beispiel 4 64,2 111,1 25 d (75 d) Hypericum 80% nach Beispiel 7 31,4 78,6 25 d (75 d) The investigated mouse strain according to Example 1 is genetically modified in such a way that Alzheimer's disease is completely pronounced after approximately 100 days of life. The beginning of treatment took place after 50 days of life. Amount of soluble fraction Aβ42 (mean in ng per mg total brain protein) Amount of insoluble fraction Aβ42 (mean in ng per mg total brain protein) Treatment period in days (age in days when analyzed) Control strain (without treatment) 54.1 100.1 0 d (75 d) Control strain (without treatment) 106.7 283.2 0d (100d) Hypericum 80% according to example 2 23.9 81.9 25 d (75 d) Hypericum 60% according to Example 3 44.0 107.4 25 d (75 d) Hypericum aqueous according to Example 4 64.2 111.1 25 d (75 d) Hypericum 80% according to Example 7 31.4 78.6 25 d (75 d)

Ein wässriger Hypericum-Extrakt nach Beispiel 4 hatte keinen Einfluss auf die Zielparameter und lag auf dem Niveau der unbehandelten Kontrollgruppe.An aqueous Hypericum extract according to Example 4 had no influence on the target parameters and was at the level of the untreated control group.

Ein hyperforinreicher Hypericum-Extrakt, hergestellt mit EtOH 60% nach Beispiel. 3, konnte um ca. 20% die lösliche Fraktion Aβ42 vermindern und hatte keinen Einfluss auf die unlösliche Fraktion Aβ42.A hyperforin-rich hypericum extract prepared with EtOH 60% according to example. 3, was able to reduce the soluble fraction Aβ42 by about 20% and had no influence on the insoluble fraction Aβ42.

Ein hyperforinarmer Hypericum-Extrakt, hergestellt mit EtOH 80% nach Beispiel. 2, konnte um ca. 56% die lösliche Fraktion Aβ42 vermindern und ebenso die unlösliche Fraktion Aβ42 um ca. 18% verringern.A Hyperforinar Hypericum extract made with EtOH 80% by example. 2, was able to reduce the soluble fraction Aβ42 by about 56% and also reduce the insoluble fraction Aβ42 by about 18%.

Ein praktisch hyperforinfreier Hypericum-Extrakt, hergestellt mit EtOH 80% nach Beispiel 7, konnte um ca. 42% die lösliche Fraktion Aβ42 vermindern und ebenso die unlösliche Fraktion Aβ42 um ca. 21% verringern. Das Niveau der beiden EtOH 80%-Extrakte ist vergleichbar und dem der anderen Lösungsmittel für Johanniskraut überlegen.A virtually hyperforin-free Hypericum extract, prepared with EtOH 80% according to Example 7, was able to reduce the soluble fraction Aβ42 by about 42% and also reduce the insoluble fraction Aβ42 by about 21%. The level of the two EtOH 80% extracts is comparable and superior to that of the other solvents for St. John's Wort.

Somit ist nicht ein Inhaltsstoff des Extraktes, sondern die gesamte Extraktmatrix – bestimmt durch das Lösungsmittel im Herstellverfahren – das entscheidende Merkmal für die erfolgreiche Verwendung eines Johanniskrautextraktes im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen.Thus, not an ingredient of the extract, but the entire extract matrix - determined by the solvent in the manufacturing process - is the decisive feature for the successful use of a St. John's wort extract in the field of neurodegenerative diseases.

Beispiel 8 – Histologische Auswertung der Plaque-BildungExample 8 - Histological evaluation of plaque formation

Der untersuchte Mäusestamm gemäß Beispiel 1 ist genetisch derart verändert, dass die Alzheimer-Krankheit nach ca. 100 Lebenstagen vollständig ausgeprägt ist. Der Beginn der Behandlung erfolgte nach 50 Lebenstagen.The investigated mouse strain according to Example 1 is genetically modified in such a way that Alzheimer's disease is completely pronounced after approximately 100 days of life. The beginning of treatment took place after 50 days of life.

Abhängigkeit der Plaque-Bildung nach Gabe von 4000 mg/kg Johanniskraut-Extrakt gemäß Beispiel 2 von der Behandlungsdauer (n = 3) Dauer 75 d 100 d Plaque-Anzahl Kontrollgruppe 105,3 214,7 Johanniskraut-Extrakt nach Beispiel 2 90,2 160,8 Relat. Veränderung –14,3% –25,1% Plaque-Größe (μm²) Kontrollgruppe 421,2 691,7 Johanniskraut-Extrakt nach Beispiel 2 360,2 384,3* Relat. Veränderung –14,5% –44,4%

* p < 0,05 vs. Kontrollgruppe

Dependence of plaque formation after administration of 4000 mg / kg St. John's Wort extract according to Example 2 of the duration of treatment (n = 3)

duration 75 d 100 d Plaque number control group 105.3 214.7 St. John's Wort extract according to Example 2 90.2 160.8 Relat. change -14.3% -25.1% Plaque size (μm ² ) control group 421.2 691.7 St. John's Wort extract according to Example 2 360.2 384.3 * Relat. change -14.5% -44.4%

* p <0.05 vs. control group

Beispiel 9 – TablettenformulierungExample 9 - Tablet formulation

Eine Tablette enthält 900 mg Johanniskraut-Trockenextrakt gemäß Beispiel 2. Weitere Bestandteile sind Zerfallsbeschleuniger Natriumcarboxymethylcellulose, Fließhilfsmittel Siliciumdioxid, Bindemittel Polyethylenglykol 4000, Schmiermittel Magnesiumstearat, sowie Natriumhydrogencarbonat.One tablet contains 900 mg St. John's Wort dry extract according to Example 2. Other ingredients include disintegration accelerator sodium carboxymethylcellulose, flow aid silica, binder polyethylene glycol 4000, lubricant magnesium stearate, and sodium bicarbonate.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims

use of St. John's wort extracts obtainable by extraction with aqueous-alcoholic solvents, the extractant being aqueous ethanol with 70-90% by volume of ethanol, for the preparation of a preparation for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases.

Use according to claim 1, wherein the neurodegenerative disease is a disease associated with accumulated proteins / peptides.

Use according to claim 1 or 2, wherein the neurodegenerative disease is Down syndrome, Huntington's chorea (HD), spinocerebellar ataxia (SCA), in particular SCA2, or amyloidoses, in particular Alzheimer's disease (AD).

Use according to claim 1 or 2, wherein the disease is synucleinopathies, in particular multisystem atrophy (MSA), Parkinson's disease (PD) or Lewy body dementia (LBD).

Use according to claim 1 or 2, wherein the disease is tauopathies, fronto-temporal degeneration / dementia (FTLD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or inclusion body myositis (IBM).

Use according to any one of the preceding claims, which is the genesis / early stage of dementia disease, such as mild cognitive impairment (MCI) in Alzheimer's disease.

Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the extract has a hyperforin content of less than 2 wt .-%.

Use according to any one of claims 1 to 7, wherein the preparation is a pharmaceutical, a food, a dietary supplement or a supplemental balanced diet.

Use according to any one of claims 1 to 8, wherein the St. John's wort extract is blended with limb herbal extracts obtainable by extraction with water or aqueous-alcoholic solvents.