DE202009014776U1 - coating - Google Patents

coating

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Abstract

Beschichtung und Beladung von dilatierbaren Katheterballons und Stents umfassend die folgenden Schritte: Coating and loading of the dilatable catheter balloon and stent comprising the steps of:
1.1) Bereitstellung eines dilatierbaren Katheterballons oder Stent 1.1) providing a dilatable balloon catheter or stent
1.2) Bereitstellung von Polyelektrolydmultischichten zur Beschichtung des Katheterballons oder Stents als Trägersubstanz. 1.2) providing Polyelektrolydmultischichten for coating of the catheter balloon or the stent as a carrier substance.
1.3) Bereitstellung von Paclitaxel in Lösung zur Beschichtung/Eibringung der befindlichen Trägersubstanz Polyelektrolydmultischichten. 1.3) provision of paclitaxel in solution for coating / Eibringung the located carrier Polyelektrolydmultischichten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung zur Beladung von Implantaten und Oberflächen insbesondere Stents und Ballon-Katheter aus vorzugsweise Polyelektrolyten/Polyelektrolytmultischichten sowie mit einem pharmakologischen Wirkstoff vorzugsweise Paclitaxel, und die nach dieser Beschichtung erhaltenen beschichteten Medizinprodukte. The present invention relates to a coating for loading of implants and in particular surfaces of the stent and balloon catheter of preferably polyelectrolyte / polyelectrolyte, as well as with a pharmacologically active agent, preferably paclitaxel, and obtained by this coating coated medical devices.
  • Die Implantation von Gefäßstützen wie beispielsweise Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Implantation of vascular supports such as stents has now become a common surgical procedure for the treatment of stenoses. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose (recurrent stenosis), dh der Wiederverschluss des Gefäßes. It is still a very common complication called restenosis (recurrent stenosis), ie the reclosure of the vessel. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. An exact conceptual description of restenosis can not be found in the technical literature. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. The morphologic definition of the restenosis is the one most commonly used, which after a successful PTA (percutaneous transluminal angioplasty) defines restenosis as a reduction of the vessel diameter to less than 50% of normal. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. This is an empirically determined value, lacks the hemodynamic relevance and its relation to clinical symptoms a sound scientific basis. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen. In practice, the clinical aggravation of a patient is often viewed as a sign of restenosis of the formerly treated vessel segment.
  • Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Restenosis after stent implantation is one of the main causes for another hospitalization. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. The vessel injuries caused during implantation of the stent provoke inflammatory responses that play a crucial role in the healing process during the first seven days. Ferner hat sich in jüngstes Vergangenheit auch herausgestellt, dass Stents, welche mit einer wirkstofffreisetzenden Beschichtung versehen sind, Spätthrombosen verursachen können, dh neben dem Problem der Restenose zudem noch ein Langzeitproblem nämlich das der Spätthrombosen besitzen. Furthermore, has also been found in recent past that stents which are provided with a drug-eluting coating can cause late thrombosis, ie, next to the problem of restenosis also still a long-term problem, namely the own late thrombosis.
  • Um diese Probleme zu vermeiden besteht auch die Möglichkeit, nur mittels eines beschichteten Katheterballons und ohne Stent ein sogenanntes ”biological stenting” durchzuführen, dh die Gefäßaufweitung an der verengten Stelle mittels Dilatation eines beschichteten Katheterballons vorzunehmen, wobei während einer kurzen Dilatationszeit des Katheterballons genügend pharmakologischer Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen wird, dass aufgrund der Gefäßaufweitung und der Wirkstoffübertragung eine erneute Verengung oder eine erneuter Verschluß des Gefäßes unterbleibt. To avoid these problems, it is also possible only by means of a coated catheter balloon without stent is a so-called "biological stenting" perform, ie to make the vessel widening of the narrowed location by means of dilatation of a coated catheter balloon, wherein sufficient pharmacological active ingredient during a short Dilatationszeit of the catheter balloon is transferred to the vessel wall, due to the expansion vessel and the agent transmitting a re-narrowing or re-occlusion of the vessel does not occur.
  • Solche beschichteten Katheterballons sind bereits aus Such coated catheter balloons are made WO 2005/089855 A1 WO 2005/089855 A1 bekannt und die internationale Patentanmeldung known and the International Patent Application WO 2004/028582 A1 WO 2004/028582 A1 offenbart Faltenballons, welche insbesondere in den Falten mit einer Zusammensetzung aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Kontrastmittel beschichtet werden. discloses fold balloon, which are coated, particularly in the folding with a composition of a pharmacologically active agent and a contrast agent.
  • Ein Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons ist in A spray for the catheter balloon is in WO 2004/006976 A1 WO 2004/006976 A1 beschrieben Eine weitere Anwendung mittels Beschichtung von Dimethylsulfoxid und Paclitaxel ist in der Anmeldung Another application described by means of coating of dimethylsulfoxide, and paclitaxel in the application DE 102007003184A1 DE 102007003184A1 beschrieben. described.
  • Da sich der Wirkstoff Paclitaxel als besonders geeignet für die Verhinderung von Restenose herausgestellt hat, wie insbesondere dem europäischen Patent Nr. Since the active substance paclitaxel has been found particularly suitable for the prevention of restenosis, in particular to European patent no. EP 0 706 376 B1 EP 0706376 B1 zu entnehmen ist, jedoch beschichtete Stents die oben beschriebenen Nachteile hinsichtlich Spätthrombosen besitzen, hat sich die Aufgabe gestellt, den Wirkstoff Paclitaxel so auf ein Implantat/Stent/Katheterballon aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, welche sich leicht und schnell von dem Implantat/Stent/Ballon ablöst oder Resorbiert wird und effektiv auf die Gefäßwand übertragen werden kann. It can be seen, however, coated stents have the disadvantages described above with respect to late thrombosis, the task has been, so to apply the active substance paclitaxel on an implant / stent / catheter balloon that a coating is produced which is easily and quickly from the implant / stent / replaces balloon or is absorbed and can be effectively transferred to the vessel wall.
  • Es wurde festgestellt, dass Polyelektrolytmultischichten (Layer-by-Layer Technik) sehr gut geeignet sind eine schnelle Abgabe des Med. Paclitaxel an die Gefäßwand zu generieren. It was found that polyelectrolyte multilayers (layer-by-layer technology) are very good fast delivery of the Med. To generate paclitaxel to the vessel wall.
  • Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Patentansprüche gelöst. This object is achieved by the technical teaching of the independent claims. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen. Further advantageous embodiments of the invention emerge from the dependent claims, the description and the examples.
  • Überraschend wurde gefunden, dass eine Beschichtung der folgenden Art die gestellte Aufgabe besonders gut löst. Surprisingly, it was found that a coating of the following type the object is achieved particularly well.
  • Polyelektrolytmultischichten mit der Layer-by-Layer Technik (LbL) – zum Aufbau wirkstoffhaltiger Beschichtungen für DES. Polyelectrolyte multilayers with layer-by-layer technique (LbL) - medicated for building coatings for DES. Die LbL-Technik verwendet Polyelektrolyte unterschiedlicher Ladung als Biomaterialien. The LbL technique used polyelectrolytes of different charge as biomaterials. Im Verlauf des schichtweisen Aufbaus entstehen Polyelektrolytmultischichten (PEM), wobei die anziehende elektrostatische Wechselwirkung zwischen den entgegengesetzten Ladungen der aufeinanderfolgenden Polymerschichten eine wichtige Rolle spielt. In the course of the laminar structure polyelectrolyte multilayers (PEMs) are formed, wherein the attractive electrostatic interactions between the opposite charges of the successive polymer layers plays an important role. Der große Vorteil dieser Technologie besteht darin, dass die Assemblierung von Multischichten eine generelle und allgemein anwendbare Methode ist und dadurch Beschichtungen unterschiedlichster Zusammensetzung aufgebaut werden können. The great advantage of this technology is that the assembly of multi-layers is a general and generally applicable method and characterized coatings unterschiedlichster composition can be built. Zusätzlich ermöglicht die Methode eine Kontrolle der Schichtdicke von Beschichtungen im Nanometerbereich. In addition, the method allows for control of the layer thickness of coatings in the nanometer range. Durch den modularen Aufbau der Multischichten ist es möglich, mit jeder einzelnen Schicht unterschiedliche Funktionalitäten in diese zu integrieren. The modular design of the multi-layers, it is possible to integrate with each layer different functionalities into this. Auch eine Beladung und Fixierung von kolloidalen Partikeln in den PEM ist mit der LbL-Technik möglich. A loading and fixation of colloidal particles in the PEM is possible with the LbL technique. Die LbL-Technik ist eine Anwendung der Polyelektrolytkomplexbildung. The LbL technique is an application of Polyelektrolytkomplexbildung. Dazu wird das Substrat Schicht für Schicht (layer-by-layer) mit Polyelektrolytlösungen alternierender Ladung beschichtet. For this purpose, the substrate is coated, layer by layer (layer-by-layer) with polyelectrolyte alternating charge. Bei jedem Beschichtungsschritt lagern sich auf der entgegengesetzt geladenen Oberfläche Polyelektrolyte ab. In each coating step deposited on the surface of oppositely charged polyelectrolyte. Der Beschichtungsprozess ist durch die freiwerdenden Gegenionen entropiegetrieben und aufgrund der elektrostatischen Abstoßung selbstlimitierend. The coating process is entropy driven by the released counter ions and self-limiting due to the electrostatic repulsion. Überschüssiges Polymer wird beim schichtweisen Aufbau vom Multischichten nach jeder Polyelektrolytschicht durch mehrmaliges Waschen entfernt, um eine unkontrollierte Komplexbildung in der Lösung zu verhindern. Excess polymer is removed during the layered construction of the multi-layers after each polyelectrolyte by washing several times in order to prevent an uncontrolled complex formation in the solution. Vorausgesetzt, dass bei den Beschichtungsbedingungen ein kontinuierlicher Aufbau von Multischichten stattfindet, gibt es keine Limitierung der Anzahl von Polyelektrolytschichten. Provided that when the coating conditions, a continuous build-up of multi-layers takes place, there is no limitation to the number of polyelectrolyte layers. Es können PEM mit bis zu 1000 Schichten hergestellt werden. It can be made with up to 1000 layers PEM. Die Filmdicke von PEM kann im trockenen Zustand auf wenige Nanometer genau eingestellt werden. The film thickness of PEM can be precisely adjusted in a dry state to a few nanometers. Zum Beispiel liegt die Dicke einer einzelnen Schicht in Abhängigkeit der Gegenionen und Beschichtungsbedingungen von Multischichten aus Polystyrolsulfonat (PSS) und Polydiallyldimethylammoniumchlorid (PDA) im Bereich von 1–5 nm. Bei PEM mit schwachen Polyelektrolyten, z. For example, the thickness of an individual layer is a function of the counter ions and coating conditions of multi-layers of polystyrene sulfonate (PSS), and polydiallyldimethylammonium chloride (PDA) in the range of 1-5 nm. In PEM with weak polyelectrolytes z. B. mit Polyacrylsäure können sich auch dickere Schichten von ca. 15 nm ausbilden. As with polyacrylic acid can also form thicker layers of about 15 nm. Neben dem Tauchverfahren ist ein Aufbau von PEM auch durch Sprühen, Einschrittverfahren und Rotationsbeschichtung (sein coating) möglich, was zu einer deutlichen Verkürzung der Präparationszeit führt. In addition to the immersion process, a structure of PEM by spraying, one-step method and spin coating is (its coating) possible, which leads to a significant shortening of the preparation time.
  • Der ladungskontrollierte Aufbau von Polyelektrolytmultischichten ist eine Methode die es ermöglicht, eine Vielzahl von unterschiedlichen maßgeschneiderten Strukturen herzustellen. The charge-controlled assembly of polyelectrolyte multilayers is a method which makes it possible to produce a plurality of different custom-made structures. Hinzu kommt, dass in Abhängigkeit von der chemischen Struktur der verwendeten Polymere neben der elektrostatischen Anziehung auch andere intermolekulare Wechselwirkungen, wie z. In addition, depending on the chemical structure of the polymers used in addition to the electrostatic attraction, other intermolecular interactions such. B. die Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen, an der Bildung von Multischichten beteiligt sein können. As the hydrogen bonds and hydrophobic interactions may be involved in the formation of multilayers.
  • Neben dem Aufbau von PEM mit synthetisch funktionalisierten Polyelektrolyten können auch Multischichten mit folgenden Materialien/Strukturen aufgebaut werden: In addition to the development of PEM with synthetically functionalized polyelectrolyte multilayers also with the following materials / structures can be built:
    • – Polysaccharide - polysaccharides
    • – Proteine - proteins
    • – DNA - DNA
    • – Lipide - lipids
    • – Polymer-Wirkstoff-Konjugate - polymer-drug conjugates
    • – Dendrimere - dendrimers
    • – anorganische Nanopartikel, wie kolloidales Gold und Quantenpunkte, Fullerene und Kohlenstoffnanoröhren, - inorganic nanoparticles such as colloidal gold and quantum dots, fullerenes and carbon nanotubes,
    • – Viren - viruses
  • Der Begriff Polyelektrolyt (PE) bezeichnet laut IUPAC-Empfehlung (International Union of Pure and Applied Chemistry) ein Polymer aus Makromolekülen, in denen ein wesentlicher Teil der Baueinheiten ionische oder ionisierbare Gruppen oder beide enthält. The term polyelectrolyte (PE) refers to the IUPAC recommendation (International Union of Pure and Applied Chemistry) is a polymer composed of macromolecules in which a substantial portion of the units containing ionic or ionizable groups, or both. Polyelektrolyte vereinen die Eigenschaften von Polymeren und Elektrolyten und können der Ladung nach in anionische und kationische eingeteilt werden. Polyelectrolytes combine the properties of polymers and electrolyte and the charge after can be classified into anionic and cationic. Ein Spezialfall sind ampholytische Polymere (Polyampholyte), die sowohl positiv als auch negativ geladene Gruppen oder die entsprechenden ionisierbaren Gruppen enthalten. A special case are ampholytic polymers (polyampholytes), containing both positively and negatively charged groups or the corresponding ionizable groups. In der Natur sind PE als Proteine, Nukleinsäuren oder Polysaccharide weit verbreitet. In nature PE are widely used as proteins, nucleic acids or polysaccharides.
  • Trotz eines hydrophoben Rückgrats sind PE aufgrund ihrer großen Anzahl an ionischen Gruppen in polaren Lösungsmitteln wie z. Despite a hydrophobic backbone PE due to their large number of ionic groups in polar solvents such. B. Wasser gut löslich und dissoziieren in geladene Polymerketten und niedermolekulare Gegenionen. As water soluble and dissociate into charged polymer chains and low molecular weight counter ions. Der jeweilige Dissoziationsgrad und damit die Ladungsdichte in Lösung wird von der Säure- oder Basenstärke der funktionellen Gruppen bestimmt. The respective degree of dissociation and therefore the charge density in the solution is determined by the acid or base strength of the functional groups.
  • Neben der Ladungsart, also anionisch oder kationisch, können PE auch nach ihrer Stärke eingeteilt werden. In addition to the cargo, ie anionic or cationic, PE can also be classified according to their strength. Starke PE sind permanent geladen und über den gesamten pH Bereich komplett dissoziiert, wohingegen schwache PE nur in einem begrenzten Bereich ionisiert vorliegen. Strong PE are permanently loaded and completely dissociated over the entire pH range, whereas weak PE be ionized only in a limited area. Tabelle 1: Übersicht möglicher polyionischer Verbindungen zum Aufbau von Polyelektrolytmultischichten, Protein 1 , Polypeptid 2 , Polysaccharid 3 , Polymer 4 Table 1: Overview of possible polyionic compounds for the construction of polyelectrolyte multilayers, Protein 1, 2 polypeptide, polysaccharide 3 Polymer 4
    Polymere als anionische Schicht Polymers as anionic layer Polymere als kationische Schicht Polymers as the cationic layer
    Albumin 1 albumin 1 Chitosan 3 chitosan 3
    Alginat 3 alginate 3 Collagen 1 collagen 1
    Carboxymethylcellulose 3 carboxymethylcellulose 3 Gelatine A 1 A gelatin 1
    Chondroitinsulfat 3 chondroitin 3 Polyallylaminhydrochlorid 4 polyallylamine 4
    Gelatine B 1 Gelatin B 1 Polyarginin 2 polyarginine 2
    Heparin 3 heparin 3
    Polydiallyldimethylammoniumchlorid 4 polydiallyldimethylammonium 4
    Hyaluronsäure 3 hyaluronic acid 3
    Polydimethylaminoethylmethacrylsäure 4 Polydimethylaminoethylmethacrylsäure 4
    Modifizierte Dextrane 3 Modified dextrans 3 Polyethylenimin 4 polyethyleneimine 4
    Polyacrylsäure 4 polyacrylic 4 Polylysin 2 polylysine 2
    Polyglutaminsäure 2 polyglutamic 2 Polyornithin 2 polyornithine 2
    Polymethacrylsäure 4 und Derivate Polymethacrylic acid and derivatives 4 Protamin 1 protamine 1
    Polystyrolsulfonat 4 polystyrene sulfonate 4 Thaumatin 1 thaumatin 1
    Polyvinylsulfonat 4 polyvinyl 4
  • Die Beladung von Multischichten mit Paclitaxel (PTx) wurden an verschiedenen Polyelektrolytkombinationen untersucht. The loading of multilayers with paclitaxel (P Tx) were studied at various polyelectrolyte combinations. Abgesehen von der passiven Anreicherung des Wirkstoffes in bestehende PEM aus Poly(L-lysin) (PLL) und Hyaluronsäure (HA) wurde auch der Aufbau von Multischichten mit einem Hyaluronsäure-Paclitaxel-Konjugat (HA-PTx) und Chitosan durchgeführt. Apart from the passive enhancement of the active ingredient in existing PEM of poly (L-lysine) (PLL) and hyaluronic acid (HA) and the structure of multi-layers was carried out with a hyaluronic acid-paclitaxel conjugate (HA-PTx) and chitosan. Die beiden Systeme zeigen ein nicht vergleichbares Freisetzungsverhalten. The two systems exhibit an equivalent release behavior. Während keine PTx-Freisetzung aus PEM mit PLL und HA innerhalb von 4 Tage festgestellt wurde, zeigte die Beschichtung mit dem Konjugat eine schnelle Wirkstofffreisetzung von ca. 50% des integrierten PTx innerhalb von 3 Stunden. While no PTx release from PEM with PLL, and HA within 4 days, it was found that coating with the conjugate showed a rapid drug release of about 50% of the integrated PTx within 3 hours.
  • Die Effektivität von DES ist jedoch nicht nur von der absolut abgegebenen Menge an PTx sondern auch von der Kinetik der Freisetzung abhängig. However, the effectiveness of DES depends not only on the absolute amount of votes PTx but also on the kinetics of release. Welche PTx Dosis und Freisetzungskinetik für Koronarstents geeignet ist, wird sehr unterschiedlich diskutiert und ist zusätzlich vom jeweiligen Beschichtungssystem abhängig. What PTx dose and release kinetics suitable for coronary stents, is discussed widely and is also dependent on the particular coating system. Zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit (KHK) wäre eine Dosis und Freisetzungskinetik von PTx optimal, die eine Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur weitestgehend unterdrückt und damit eine Restenose verhindert und zusätzlich die gewünschte Endothelialisierung nicht beeinflusst dieses wird mit den Erfindungsmäßigen Polyelektrolytmultischichten erreicht. For the treatment of coronary heart disease (CHD) a dose and release kinetics of PTx would be optimal, the proliferation of vascular smooth muscle largely suppressed, thus preventing restenosis and in addition the desired endothelialization not affected, this is accomplished with the invention moderating polyelectrolyte multilayers.
  • Das folgende Beispiel stellt eine mögliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, ohne jedoch den Schutzumfang auf dieses konkreten Beispiel beschränken zu wollen. The following example illustrates one possible embodiment of the present invention, without however limiting the scope of this concrete example.
  • Der Aufbau von Polyelektrolytmultischichten (LbL-Beschichtungen) erfolgte im Tauchverfahren bei Raumtemperatur. The assembly of polyelectrolyte multilayers (LbL coatings) carried by immersion at room temperature. Dafür wurden die zu beschichtenden Oberflächen in die Polyelektrolytlösungen eingetaucht (z. B. PTCA-Katheter, Stents usw.) oder teilweise mit den Beschichtungslösungen in direkten Kontakt gebracht. For this, the surfaces to be coated were immersed in the polyelectrolyte (eg. As PTCA catheters, stents, etc.) or made partially with the coating solutions in direct contact. Vor dem Aufbau der Multischichten wurden die Oberflächen mit Wasser gespült und, sofern das Substrat chemisch stabil ist, mit einer Mischung aus konzentriertem Ammoniak (25%), konzentriertem Wasserstoffperoxid (30% w/w) und Wasser im Verhältnis 1:1:5 (alkalische RCA Reinigung, Radio Corporation of America) gereinigt. 1: before the construction of the multi-layers, the surfaces were rinsed with water and, if the substrate is chemically stable, with a mixture of concentrated ammonia (25%), concentrated hydrogen peroxide (30% w / w) and water in the ratio 1 5 ( alkaline cleaning RCA, radio Corporation of America) cleaned. Die RCA-Reinigung wurde an Stents, bei 70–80°C für 20 Minuten durchgeführt. The RCA cleaning was performed on the stent, at 70-80 ° C for 20 minutes. Im Anschluss an die RCA-Reinigung wurden die Oberflächen bis zum neutralen pHWert mit Wasser gespült. Following the RCA cleaning, the surfaces were rinsed to neutral pH with water.
  • Alle Oberflächen wurden, sofern nicht anders angegeben, mit hochmolekularem PEI (Mw 750.000, 1 mg/ml, pH 6, 0,2 M NaCl) als „0. All surfaces were, unless indicated otherwise, with high molecular weight PEI (Mw 750,000, 1 mg / ml, pH 6, 0.2 M NaCl) as "0th Schicht” vorbehandelt. pretreated layer. " Damit wurde versucht, die verschiedenen Ladungsdichten der unterschiedlichen Materialien auszugleichen. Thus an attempt was made to compensate for the different charge densities of the different materials. Der Aufbau von LbL-Filmen wurde prinzipiell mit einem Überschuss an Polymer durchgeführt (pro Schicht > 10 mg/m 2 ). The structure of LbL films was in principle with an excess of polymer is performed (per layer> 10 mg / m 2). Die erforderliche Polyelektrolytmenge wurde anhand der zu beschichtenden Gesamtoberfläche kalkuliert. The required amount of polyelectrolyte was calculated on the basis of the total to be coated surface. Zwischen den einzelnen Polyelektrolytschichten wurde zur Abtrennung von nicht adsorbiertem Polymer mindestens dreimal mit Wasser gewaschen. Between individual polyelectrolyte layers was washed at least three times with water to remove unadsorbed polymer.
  • Zur Verhinderung von stentinduzierten Restenosen, die eine erneute perkutane Koronarintervention (PCI) erforderlich machen, werden seit 2003 Stents angewendet, welche antiproliferativ wirksame Substanzen freisetzen. For the prevention of stent-induced restenosis, may require you to re-percutaneous coronary intervention (PCI), stents are used since 2003 which release antiproliferative active substances. Diese Drug-Eluting Stents (DES) geben den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum lokal ab. These drug-eluting stents (DES) release the active ingredient over a longer period from locally. Erfindungsgemäß wird hier eine alternativen Beschichtungsmethode für DES, welche zum einen bioabbaubar sein sollte und zum anderen den Wirkstoff vollständig freisetzen kann dargestellt. According to the invention here an alternative coating method for DES, which should be biodegradable to one and may on the other hand completely release the active ingredient illustrated. Aufgrund der hohen Wirksamkeit und direkten Freisetzung am Wirkort ist zur Verhinderung von Restenosen nur eine sehr geringe Dosis von Paclitaxel (PTx) erforderlich. Due to the high efficiency and direct release at the site only a very low dose of paclitaxel (P Tx) is required for the prevention of restenosis. Der bisher verwendete Taxus Stent, mit einer Beladung von ca. 100 μg/cm 2 , gibt aus der Stentbeschichtung jedoch insgesamt lediglich 10% des PTx ab. The Taxus stent used to date, but with a load of about 100 g / cm 2, are from the stent coating total only 10% of PTx from. Bei dieser Formulierung ist der Wirkstoff partikulär in einer Polymermatrix eingebettet und löst sich im Verlauf der Freisetzung nur zu einem geringen Teil auf. In this formulation, the active ingredient is particulate embedded in a polymer matrix and dissolves in the course of the release, only a small portion. Die Kinetik der Wirkstoffabgabe wird vom Beladungsgrad des nichtabbaubaren Polymers (SIBS) mit PTx maßgeblich beeinflusst und stagniert nach ca. 14 Tagen. The kinetics of active substance release is influenced by the degree of loading of non-degradable polymer (SIBS) with PTx and stagnates after about 14 days. Da Paclitaxel in SIBS unlöslich ist und nicht diffundiert, kann, nachdem alle zugänglichen Wirkstoffkristalle aufgelöst sind, keine weitere Wirkstofffreisetzung mehr stattfinden. Since paclitaxel is insoluble in SIBS and not diffused, after all the drug crystals are dissolved, there are no further release more. Dies erklärt den hohen Restgehalt an PTx von bis zu 90% sowie die von der Wirkstoffbeladung abhängige Freisetzungskinetik. This explains the high residual PTx of up to 90% and is dependent on the drug loading release kinetics.
  • Ein Vorteil der Erfindungsgemäßen verwendeten Polyelektrolytmultischichten mittels LbL-Technik besteht ua darin, dass der Aufbau von Multischichten eine sehr universelle Methode ist und PLL durch ein anderes kationisches Polymer ausgetauscht werden kann. An advantage of the invention used by polyelectrolyte LbL technique consists, inter alia, that the structure of multi-layers is a very universal method and PLL can be replaced with another cationic polymer. Für die Langzeitsicherheit von DES ist eine vollständige Stent-Endothelialisierung entscheidend, insbesondere zur Verhinderung von Thrombosen. For the long-term safety of DES complete stent endothelialization is critical, especially for the prevention of thrombosis. In dieser Hinsicht ist außerdem bekannt, dass die Zelladhäsion auch durch PEM gesteuert werden kann. In this regard is also known that cell adhesion can also be controlled by PEM. Daher eröffnet der modulare Aufbau die Möglichkeit, das Design der einzelnen Schichten den jeweiligen Anforderungen anzupassen. Therefore, the modular design makes it possible to adapt the design of the individual layers to the respective requirements. So könnten Strukturen/Polymere als terminierende Schicht aufgebracht werden, welche z. Thus, structures / polymers could be applied as a terminating layer which z. B. eine Endothelialisierung unterstützen. B. assist endothelialization. Für die Wirkstoffbeladung und zur Kontrolle der PTx-Freisetzung sind Polymer-Wirkstoff-Konjugate, welche nach der Spaltung des Wirkstoffes von der Polymerkette die aktive Substanz freigeben vorteilhaft. Polymer-drug conjugates, which release the active substance after cleavage of the drug from the polymer chain are advantageous for drug loading and control of the PTx release. Aufgrund der lokalen Wirkung ist eine zusätzliche Ankopplung von Transportgruppen an das hochmolekulare Polymer entsprechend dem Modell nach Ringsdorf nicht erforderlich. Due to the local effect of an additional coupling of transport groups of the high molecular polymer according to the model by Ringsdorf is not required.
  • Beim Erfindungsgemäßen verwendeten Konjugat ist der Wirkstoff über eine Esterbindung, die in Anwesenheit von Wasser hydrolysieren kann, gebunden. In the inventive conjugate used is the active ingredient over a Esterbindung that can hydrolyze in the presence of water bound. Durch die chemische Variation der Anbindung des Wirkstoffes an den Polyelektrolyten kann die Freisetzungskinetik weiter kontrolliert werden und auch eine Kombination unterschiedlich stabiler Konjugate zu einer Gesamtbeschichtung ist mit der Polyelektrolytmultischichten mit LbL-Technik durchführbar. By the chemical variation of the connection of the active ingredient to the polyelectrolyte, the release kinetics may be further controlled and also a combination of different stable conjugates to a total coating is carried out with the polyelectrolyte with LbL technique.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION
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    • - EP 0706376 B1 [0007] - EP 0706376 B1 [0007]

Claims (8)

  1. Beschichtung und Beladung von dilatierbaren Katheterballons und Stents umfassend die folgenden Schritte: 1.1) Bereitstellung eines dilatierbaren Katheterballons oder Stent 1.2) Bereitstellung von Polyelektrolydmultischichten zur Beschichtung des Katheterballons oder Stents als Trägersubstanz. Coating and loading of the dilatable catheter balloon and stent comprising the steps of: 1.1) to provide a dilatable balloon catheter or stent 1.2) providing Polyelektrolydmultischichten for coating of the catheter balloon or the stent as a carrier substance. 1.3) Bereitstellung von Paclitaxel in Lösung zur Beschichtung/Eibringung der befindlichen Trägersubstanz Polyelektrolydmultischichten. 1.3) provision of paclitaxel in solution for coating / Eibringung the located carrier Polyelektrolydmultischichten.
  2. Katheterballon oder Stent deren Trägersubstanz für Paclitaxel aus Polyelektrolydmultischichten besteht. Catheter balloon or stent of which the carrier for paclitaxel from Polyelektrolydmultischichten.
  3. Katheterballon oder Stent deren Trägersubstanz für Paclitaxel aus Polyelektrolydmultischichten und integriertem Wachstumsfacktoren besteht. Catheter balloon or stent of which the carrier for paclitaxel from Polyelektrolydmultischichten and integrated Wachstumsfacktoren.
  4. Katheterballon oder Stent mit einer Beschichtung bestehend aus Polyelektrolydmultischichten und einer Substanz zur Verhinderung/Verminderung der Restenose. Catheter balloon or stent with a coating consisting of Polyelektrolydmultischichten and a substance for the prevention / reduction of restenosis.
  5. Katheterballon oder Stent mit einer Trägerschicht aus Polyelektrolydmultischichten und Integrierten Peptiden oder Aptamere, Catheter balloon or stent with a backing layer of Polyelektrolydmultischichten and Integrated peptides or aptamers,
  6. Katheterballon oder Stent mit einer Trägerschicht aus Polyelektrolytmultischichten und Substanz bestehend aus DNA Catheter balloon or stent with a carrier layer of polyelectrolyte multilayers and substance consisting of DNA
  7. Katheterballon oder Stent mit einer Trägerschicht aus Polyelektrolytmultischichten und Substanz bestehend aus RNA Catheter balloon or stent with a carrier layer of polyelectrolyte multilayers and substance consisting of RNA
  8. Beschichtung nach Anspruch 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass die Erfinungsgemäße Beschichtung auch auf Koronar und Pheriphere Stents Anwendung finden kann. Coating according to Claim 1 to 7, that the Erfinungsgemäße coating may also apply to coronary and Pheriphere stent.
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