DE202009005370U1 - Bestätigungstest für den serologischen Bordetella pertussis-Nachweis mit 1. der zusätzlichen Möglichkeit einer Differenzierung zwischen Impfantikörpern und nativen Infektionen 2. zusätzlicher Nachweisfunktion zur Erkennung von Mycoplasma pneumoniae-Infektionen - Google Patents

Bestätigungstest für den serologischen Bordetella pertussis-Nachweis mit 1. der zusätzlichen Möglichkeit einer Differenzierung zwischen Impfantikörpern und nativen Infektionen 2. zusätzlicher Nachweisfunktion zur Erkennung von Mycoplasma pneumoniae-Infektionen Download PDF

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Abstract

Serologischer Bordetella pertussis-Nachweis, bestehend aus einer Kombination von Bordetella pertussis-Antigenen, die in Impfstoffen enthalten sind, sowie Antigene, die nicht im Impfstoff vorhanden sind für die Pertussis-Serodiagnostik und einem Mycoplasma-Antigen.

Description

  • Bezeichnung der Erfindung:
  • Bestätigungstest für den serologischen Bordetella pertussis-Nachweis mit
    • 1.) der zusätzlichen Möglichkeit einer Differenzierung zwischen Impfantikörpern und nativen Infektionen
    • 2.) zusätzlicher Nachweisfunktion zur Erkennung von Mycoplasma pneumoniae-Infektionen
  • Produktname:
    • B. pertussis LINE plus, (IgG/IgA Line Immunoblot).
  • Problematiken, die mit diesem Test verbessert werden können:
    • 1.) Möglichkeit der Differenzierung zwischen Pertussis Impfungen und nativen Infektionen mit Boretella pertussis. Wie bei allen Infektionskrankheiten, bei denen Impfungen zur Verfügung stehen, ist auch bei Bordetella pertussis sero-diagnostisch die Unterscheidung zwischen einer nativen Infektion und vorhandenen (persistierenden) Impfantikörpern nur begrenzt oder gar nicht möglich.
    • 2.) Erkennung von Kreuzreaktionen durch Mycoplasma pneumoniae und Doppelinfektionen mit diesen beiden Erregern, B. pertussis und M. pneumoniae. Für das Pertussis Toxin, welches bisher als hoch-spezifisch für Bordetella pertussis angesehen wurde, wurden Aminosäuresequenz-Homologien mit dem Mycoplasma Toxin MPN372 (1) beschrieben, was eine Kreuzreaktion zwischen Bordetella pertussis (PT) und Mycoplasma pneumoniae nahe legt!
  • Beschreibung:
  • Die vorliegende Erfindung dient dem qualitativen Nachweis von Bordetella pertussis spezifischen Antikörpern im Humanserum unter 1) der Einbeziehung einer möglichen Differenzierung zwischen Impfantikörpern gegen Bordetella pertussis und echten nativen Infektionen in einer Vielzahl von Fällen (>70%) (2) und 2.) der Berücksichtigung einer möglicherweise durch Mycoplasma pneumoniae verursachten serologischen Kreuzreaktivität bzw. Erkennung von Doppelinfektionen
  • Es handelt sich bei der vorliegenden Erfindung um einen Line Immuno Assay, bestehend 1a.) aus einer Kombination von in azellulären Pertussis-Impfstoffen enthaltenen und 1b) nicht im Impfstoff enthaltenen Proteinen (CatACT) (2) von Bordetella pertussis für die Pertussis Serodiagnostik, sowie einem Mycoplasma pneumoniae-Antigen zur Erkennung falsch grenzwertiger bzw. positiver Ergebnisse in der Pertussis-Serodiagnostik durch kreuzreagierende Antikörper aufgrund einer Mycoplasma pneumoniae-Infektion (atypische Pneumonie).
  • Das Testprinzip:
  • Die Antigene (von Bordetella pertussis, sowie Mycoplasma pneumoniae) werden durch ein Sprüh- und/oder Blotting-Verfahren auf eine Nitrozellulosemembran übertragen. Die Nitrozellulosemembran wird dann in Einzelstreifen geschnitten.
  • Die Inkubation der antigentragenden Nitrozellulosestreifen mit Humanserum-Proben erlaubt den Nachweis evtl. im Serum vorhandener spezifischer Antikörper. Diese Antikörper bilden Immunkomplexe mit den auf den Teststreifen fixierten Antigenen. Nach Entfernung der nicht gebundenen Antikörper durch Waschschritte, werden die einzelnen Nitrozellulosestreifen mit alkalischer Phosphatase konjugierten anti-human IgG- bzw. IgA-Antikörpern inkubiert. Nachdem nicht gebundene konjugierte Antikörper durch einen weiteren Waschschritt entfernt wurden, erfolgt die Sichtbarmachung der Antigen/Antikörper-Komplexe (der gebundenen Antikörper) durch die Zugabe eines ungefärbten Substrates, welches bei seiner enzymatischen Umsetzung blau-violette Banden (”Antigen-Banden”) erzeugt. Die Enzym/Substrat-Reaktion wird durch Waschen der Nitrozellulosestreifen mit Aqua dest./deionisiert gestoppt. Abhängig von dem beobachteten Bandenmuster kann man auf das Vorhandensein von spezifischen IgG- bzw. IgA-Antikörpern schließen.
  • Bordetella pertussis-Keuchhusten, eine Einführung:
  • Taxonomie und Morphologie
  • Bordetellen sind kleine, kokkoide, gram-negative Stäbchen. B. pertussis und weniger häufig auch B. parapertussis rufen beim Menschen das klinische Bild des Keuchhustens hervor.
    Familie: Brucellaceae Genus: Bordetella
    4 Spezies: B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica B. avium Wichtig: Pertussis Toxin (PT), Exotoxin, wird nur von B. pertussis gebildet.
  • Klinik
  • Die Übertragung erfolgt in der Regel bei Hustenstößen durch Tröpfcheninfektion über eine Distanz von höchstens zwei Meter. Nach einer Inkubationszeit von 7 bis 10 Tagen kann B. pertussis durch Freisetzen von Toxinen die Erkrankung auslösen.
  • Das Stadium catarrhale dauert 1 bis 2 Wochen und ist relativ symptomarm mit uncharakteristischem Husten, Rhinitis und Konjunktivitis.
  • Im nachfolgenden Stadium convulsivum (paroxysmal), das ca. 4 bis 8 Wochen dauert, kommt es zu anfallsartigem Husten mit mehreren Hustenstößen und Erbrechen. Dies kann bis zum Atemstillstand führen, was vor allem für Säuglinge eine Gefahr darstellt.
  • Das Stadium decrementi (convalescent) ist durch die Abnahme der Hustenanfälle gekennzeichnet und dauert ca. 3 bis 4 Wochen.
  • Bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen verläuft die Erkrankung oft milder und atypisch. Es gibt Anhaltspunkte, dass vor allem in einer geimpften Bevölkerung die Erkrankung häufiger bei älteren Kindern und Erwachsenen auftritt, als bisher angenommen (3, 4).
  • Durchseuchung und Impfmanagement
  • In Deutschland kam es durch den Wegfall der allgemeinen Impfempfehlung gegen Pertussis in den alten Bundesländern von 1974 bis 1991 zu einem Anstieg der Keuchhustenerkrankungen mit bis zu 100.000 Fällen pro Jahr. Seit 1991 wird die kombinierte Impfung Diphtherie, Pertussis und Tetanus im ersten Lebensjahr wieder empfohlen, und durch den Einsatz von gut verträglichen azellulären Pertussis-Impfstoffen stiegen die Impfraten seit 1995 deutlich an. Die Zahl der Krankenhausbehandlungen wegen Pertussis ist seit 1995 rückläufig, lag aber immer noch bei 1900 Fällen pro Jahr, vorwiegend Kinder in den ersten 5 Lebensjahren. In der ehemaligen DDR war der Keuchhusten bei Klein- und Schulkindern weitgehend eliminiert, die Pflichtimpfung gegen Pertussis wurde dort von 1964 bis 1990 praktiziert. Die Zahl der Krankenhausbehandlungen wegen Pertussis war 1995 in den alten Bundesländern 4,5 mal (in 1999 2 mal) so hoch wie in den neuen Bundesländern.
  • Bei einer 1996 durchgeführten Seroprävalenzstudie in Deutschland zeigt die altersspezifische Verteilung von Anti-Pertussis-Toxin-Antikörpern im Vorschulalter die größten Immundefizite auf. Mit dem 6. Lebensjahr steigen die Positivraten an, um mit 84% die höchsten Werte bei den 40- bis 50jährigen Personen zu erreichen. Danach fallen die Antiköpernachweisraten wieder unter 70%. Für die Antikörper gegen Pertussis-Antigene gibt es bisher weder eine verbindliche Definition der Grenzwerte für die anzunehmende Immunität noch eine Referenzmethode, an der andere Nachweismethoden kalibriert werden können.
  • Die Dauer der Immunität beträgt nach einer Impfung durchschnittlich nur 10 Jahre und nach einer Erkrankung etwa 15 bis 20 Jahre. Die Empfänglichkeit von Erwachsenen ist epidemiologisch bedeutsam, weil Erkrankungen mit uncharakteristischer Klinik oft eine nicht erkannte Infektionsgefahr für ungeimpfte Kleinkinder und Säuglinge bedingen. Der frühzeitige Aufbau eines Impfschutzes ist daher besonders wichtig (5, 6).
  • Therapie und Prophylaxe
  • Die Behandlung erfolgt aufgrund der hohen Zuverlässigkeit und klinischen Wirksamkeit hauptsächlich durch Erythromycin. Der Erfolg der Antibiotikatherapie ist bei zeitigem Beginn, wenn die Menge der freigesetzten Toxine niedrig ist, am größten (7).
  • Gegenwärtig sind zwei Kategorien von Impfstoffen zugelassen. Zelluläre (Lysate aus inaktivierten B. pertussis Zellen) und azelluläre Impfstoffe (Einzel- bzw. Kombinationsimpfstoffe) bieten beide einen sehr guten Impfschutz.
  • Diskussionen über die Sicherheit und Verträglichkeit der zellulären Impfstoffe haben die Entwicklung von azellulären Impfstoffen vorangetrieben. Diese haben eine höhere Reaktivität (Immunogenität) und zeigen bessere Effizienz beim Schutz vor schweren Formen von Pertussis (8).
  • Bei allen Impfstoffen korrelieren IgG-Antikörper gegen den Virulenzfaktoren PT (Pertussis-Toxin) mit einem höheren Schutz vor einer Erkrankung, wohingegen bei Anwesenheit dieser Antikörper zusätzliche Antikörper gegen FHA (Filamenthämagglutinin) keinen Beitrag zum Schutz gegen Pertussis leisten (9, 10).
  • Weder eine Impfung noch die Erkrankung selbst garantieren eine lebenslange Immunität.
  • Virulenzfaktoren
  • Es lassen sich funktionell zwei Gruppen von Virulenzfaktoren unterscheiden. Toxine, die zu einer Schwächung der Abwehr beitragen
    Adhäsine, die ein Verbleiben der Erreger auf dem Wirt sicherstellen.
  • Toxine
  • Pertussis-Toxin (PT): Von entscheidender Bedeutung für die Pathogenese des Keuchhustens ist das Pertussis-Toxin (PT), ein Exotoxin, das aus sechs Untereinheiten aufgebaut ist (Hexamer), Verwandtschaft zu anderen Toxinen des A-B-Typs (z. B. Cholera- und Diphtherie-Toxin) zeigt, das aber nur bei B. pertussis vorkommt und insofern für B. pertussis hochspezifisch ist. PT bzw. das Pertussis-Toxoid ist einer der wichtigsten Bestandteile in azellulären Pertussis-Impfstoffen und die Antikörper gegen PT in Impfseren zeigen die höchste Korrelation mit einem Schutz gegen eine Pertussis-Infektion. Für die Bordetella-Diagnostik im IgG via eines Einzelserums, stellt das PT das Antigen mit der höchsten Sensitivität und Spezifität, von je >98% dar. Das Pertussis-Toxin kann deshalb als Markerprotein einer Pertussis-Infektion bezeichnet werden.
  • Im IgA und IgM liegt die Antikörper-Antwort gegen PT nur bei etwa 40–50% der Pertussis-Fälle (11,12).
  • Adenylatzyklase-Hämolysin/Adenylatzyklase-Toxin (ACT):
  • Das ACT (216 kD) ist ein bifunktionelles Proteintoxin. ACT ist ein essentieller Virulenz-Faktor von B. pertussis, so schützen bspw. Antikörper gegen ACT Mäuse gegen eine lethale respiratorische B. pertussis-Verabreichung. (13) ACT scheint ein weniger später als PT eine Rolle bei der Infektion durch Bpt. zu spielen was nahe legt, dass ACT durch B-Zellen (Antikörper) später als PT erkannt wird (13), worauf möglicherweise zurückzuführen sein kann, dass nicht bei allen nativen Infektionen mit B. pt. auch Ak gegen ACT nachweisbar sind! Das ACT ist ein Antigen, das nicht im B. periussis Impfstoffen vorkommt (2).
  • Die Kreuzreaktivität des Gesamt-ACT-Proteins mit Mitgliedern der RTX-Toxin-Familie – einschließlich dem Hämolysin von E. coli (14, 15, 16, 17) – denen jedoch die enzymatische Einheit der Adenylat-Cyclase fehlt ist allgemein bekannt.
  • CatACT (katalytische Einheit des Adenylatzyklase Toxins)
  • Aus diesem Grund verwendet der B. pertussis LINS plus nur den N-terminalen, 400 AS-langen Anteil des ACT-Antigens (als CatACT bezeichnet), der die katalytische Domäne, die für Bordetella spezifisch ist, beinhaltet. Die CatACT ist für IgG der beste Infektionsmarker für die serologische Diagnostik, der nicht durch den Impfstatus beeinflusst wird. Zum Zeitpunkt der Diagnose waren 68,0% der kultur-positiven Patienten im IgG seropositiv für CatACT. Es hat sich gezeigt, dass CatACT nach PT der zweit-sensitivste Marker ist. Daher legt der gleichzeitige Nachweis von Antikörpern gegen CatACT und PT das Vorhandensein einer akuten oder kürzlich durchgemachten Infektion nahe, was mittels des B. pertussis, plus Line Assays möglich wird.
  • Adhäsine:
  • Filamenthämagglutinin (FHA)
  • Das FHA (220 kD) ist ein Oberflächenprotein, von Bordetella pertussis. Es dient dem Errreger als wichtiges Adhäsin (1). Es wird in azellulären Mehrkomponenten-impfstoffen eingesetzt. Inzwischen konnte aufgrund mehrerer unabhängiger Studien (18, 19, 20) gezeigt werden, dass eine Kreuzreaktivität des FHA von Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis u. a. bakteriellen Erregern vorhanden ist
  • Kurzdarstellung des Vorteils den der Einsatz des Bordetella pertussis – plus LINS Immunoassay gegenüber der bisherigen Verfahrensweise bietet:
    Die vorliegende Erfindung berücksichtigt die Anforderung an die diagnostische Qualitätssicherung – im Rahmen der Bordetella pertussis Serodiagnostik –
    • 1.) durch die Verwendung nur der katalytischen Untereinheit des Adenylatcylase Toxins, die für Bordetella spp. spezifisch ist (genus-spezifisch), also keine Kreuzreaktionen mit Mitgliedern der RTX-Toxin-Familie – einschließlich dem Hämolysin von E. coli zeigt, wie dies bei dem Gesamt-ACT der Fall ist und der Tatsache, dass ACT nicht in den herkömmlichen Impfstoffen für Bordetella pertussis vorhanden ist, resultiert daraus ein hochspezifsicher (genus-spezifischer) Nachweis für ACT. Daher kann es bei dem gleichzeitigen Nachweis von PT (andere Bordetella Spezies besitzen kein PT) und CatACT mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer nativen Pertussis-Infektion ausgegangen werden. Bestehende Produkte bieten diese Möglichkeit in dieser Form nicht an.
    • 2.) differentialdiagnostisch eine potentielle Falschdiagnose aufgrund einer Mycoplasma pneumoniae-Infektion zu erkennen. Bisher galt das Pertussis Toxin als hoch-spezifisch für eine Pertussis-Infektion inzwischen ist aufgrund von Sequenzvergleichen zwischen dem Mycoplasma Toxin (MPN301) und internen Studien bei VT eine Kreuzreaktion zwischen der Subunit 1 des PTs und Proteinen von Mycoplasma pneumoniae offenkundig. Bestehende Produkte bieten diese Möglichkeit nicht. Damit wird dem Anwender durch den Bordetella pertussis – plus – LINE eine optimierte Diagnosestellung ermöglicht und die Gefahr von Fehldiagnosen reduziert.
  • Zum besseren Verständnis der Thematik ist ein Entwurf der Testanleitung des Produkts Bordetella pertussis, plus LINE-Immunoassay beigelegt, sowie die Literaturstellen 1 u. 2.
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  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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Claims (9)

  1. Serologischer Bordetella pertussis-Nachweis, bestehend aus einer Kombination von Bordetella pertussis-Antigenen, die in Impfstoffen enthalten sind, sowie Antigene, die nicht im Impfstoff vorhanden sind für die Pertussis-Serodiagnostik und einem Mycoplasma-Antigen.
  2. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sich bei den benutzten Vakzine-Antigenen um Pertussis Toxin (PT) und Filamentöses Hämagglutinin handelt (FHA).
  3. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sich bei den benutzten Vakzine-Antigenen um Pertussis Toxin (PT), Filamentöses Hämagglutinin (FHA) und Pertactin (PRN oder 69 kDa) oder eine Kombination dieser handelt.
  4. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sich bei dem benutzten Nicht-Vakzine-Antigen, um die katalytische Einheit des Adenylatcyclase-Toxins (CatACT) handelt.
  5. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Mycoplasma-pneumoniae-Antigen, das zusammen mit dem Bordetella-Testbesteck eingesetzt wird, um das Protein MPN400 handelt.
  6. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Mycoplasma pneumoniae Antigene, zusammen mit in einem Testbesteck für die Pertussis Diagnostik eingesetzt werden.
  7. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das Nicht-Vakzine-Antigen, die CatACT entweder in der IgG- und/oder der IgA-Serologie oder in einem polyvalenten Testbesteck eingesetzt wird
  8. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Mycoplasma pneumoniae Antigene, hier das MPN400 entweder in der IgG- und/oder der IgA-Serologie oder in einem polyvalenten Testbesteck eingesetzt werden.
  9. Diagnostisches Testbesteck nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass bei einem CatACT positives Ergebnis, aufgrund der hohen Spezifität (genus-spezifisch), Antigenität und Immunogenität dieses Proteins, in >70% der Pertussis Toxin positiven Befunde, ein Hinweis auf eine native Infektion gegeben ist.
DE202009005370U 2009-04-09 2009-04-09 Bestätigungstest für den serologischen Bordetella pertussis-Nachweis mit 1. der zusätzlichen Möglichkeit einer Differenzierung zwischen Impfantikörpern und nativen Infektionen 2. zusätzlicher Nachweisfunktion zur Erkennung von Mycoplasma pneumoniae-Infektionen Expired - Lifetime DE202009005370U1 (de)

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WO2020039033A1 (en) * 2018-08-23 2020-02-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic proteins and compositions

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