DE2008645A1

DE2008645A1 - Steroid lactones

Info

Publication number: DE2008645A1
Application number: DE19702008645
Authority: DE
Inventors: Yvon Pierrefonds Quebec Lefebvre (Kanada)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1969-02-24
Filing date: 1970-02-24
Publication date: 1970-09-03
Also published as: FR2034564A1; GB1264050A; ZA701198B; NL7002614A; CA937563A; US3591583A; CH564036A5

Description

"Steroidlactone"" Steroid lactones "

Die Erfindung bezieht sich auf Steroidlactone, die in 17-Stellung des Steroidgerüstes ein 4-Hydroxy-2-butensäurelacton gebunden enthalten, auf die bei ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Lactone.The invention relates to steroid lactones which contain a 4-hydroxy-2-butenoic acid lactone in the 17-position of the steroid structure contained bound, on the intermediate products used in their manufacture and on manufacturing processes these lactones.

Die erfindungsgemäßen Steroidlactone sind stark wirkende Östrogene, die praktisch keine Nebenwirkungen zeigen, wenn sie oral oder subkutan verabfolgt werden. Die starke orale Wirksamkeit dieser Lactone ermöglicht es, sie therapeutisch in geringeren Mengen anzuwenden, als die entsprechenden natürlichen Östrogene, von denen sie abgeleitet sein können.The steroid lactones according to the invention are powerful estrogens which show practically no side effects when they are administered orally or subcutaneously. The potent oral effectiveness of these lactones enables them to be used therapeutically to be used in smaller amounts than the corresponding natural estrogens from which they can be derived.

Die erfindungsgemäßen Steroidlactone können durch die Formel I:The steroid lactones according to the invention can by the formula I:

OHOH

ftJU—'ftJU— '

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1A-J7 5641A-J7 564

wiedergegeben werden, worin Q die Ringe A, B und C eines Steroidgerüstes der östranreihe oder der Androstanreihe mit den daran gebundenen Substituenten darstellt.are reproduced, in which Q the rings A, B and C of a steroid structure of the estran series or the androstane series with represents the substituent attached to it.

Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, worin Q die Ringe A, B und C eines 3-substitui§rten östrangerüstes darstellt. Derartige Verbindungen werden durch die allgemeinen Formeln II, III und IV wiedergegeben:The preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula I in which Q is the rings A, B and C represents a 3-substituted estrogen skeleton. Such Compounds are represented by the general formulas II, III and IV:

KOKO

(ID(ID

(III)(III)

(IV)(IV)

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.wherein R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms or represents an acyl group having 2 to 4 carbon atoms.

Die erfindungsgemäßen Steroidlactone der allgemeinen Formeln II, III und IV besitzen östrogene Aktivität. Sie zeigen vor allem starke Aktivität bei oraler Verabfolgung, wenn sie in üblichen Laborversuchen auf östrogene Aktivität geprüft werden, beispielsweise im Allen Doisy Test, beschrieben von CW. Emmens in "Hormone Assay", Academic Press, New York, 1955» S. 401. Durch dieses hohe Maß an östrogener Aktivität unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht von Steroidlactonen, die mit Bezug auf die Stellung, in derThe steroid lactones according to the invention of the general formulas II, III and IV have estrogenic activity. They especially show strong activity when administered orally when in usual laboratory tests are tested for estrogenic activity, for example in the Allen Doisy test, described by CW. Emmens in "Hormone Assay", Academic Press, New York, 1955 »p. 401. By this high level of estrogenic activity the compounds according to the invention differ slightly of steroid lactones with respect to the position in which

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die Lactongruppe gebunden ist, isomer sind.the lactone group is bonded are isomeric.

Werden die erfindungsgemäßen Steroidlactone als östrogene Wirkstoffe in Warmblutler-Säugetieren, beispielsweise Hatten, angewandt, so werden sie allein oder kombiniert mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und Hilfsstoffen verabfolgt. Der Anteil an Excipientien wird durch die Löslichkeit und die chemische Beschaffenheit der Verbindung, die vorgesehen Art der Verabfolgung und die übliche biologische Praxis bestimmt. Die Wirkstoffe werden beispielsweise oral in fester Form, enthalten Excipientien wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Arten Ton u.a.m. verabreicht. Sie können oral auch in Form von Lösungen oder Suspensionen eingenommen oder parenteral injiziert v/erden. Für parenterale Verabreichung sind sterile Lösungen vorgesehen, die andere gelöste Stoffe enthalten, beispielsweise ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.Are the steroid lactones according to the invention considered to be estrogenic Active substances in warm-blooded mammals, for example hats, when used, they are administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers and auxiliaries. The proportion of excipients is provided by the solubility and chemical nature of the compound that is being used Mode of administration and normal biological practice are determined. The active ingredients are, for example, orally in solid form Form, contain excipients such as starch, milk, sugar, certain types of clay, etc. You can also take in orally Ingested or parenterally injected in the form of solutions or suspensions. For parenteral administration are sterile Solutions are provided that contain other solutes, such as sufficient salt or glucose to make the solution isotonic close.

Die .! jsierung der neuen therapeutischen Mittel hängt von der Verabreichungsform und der jeweiligen Verbindung und außerdem von der zu behandelnden Person ab. Allgemein wird die Behandlung mit kleinen Dosen begonnen, die wesentlich geringer sind, als die optimale Dosis der Verbindung. Darauf wird die Dosierung in kleinen Anteilen (langsam) erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Versuchsbedingungen erzielt wird. Allgemein werden die erfindungsgemäiien Verbindungen in einer Dosierung verabfolgt, die allgemein wirksame Ergebnisse zeigt, ohne nachteilige Wirkungen hervorzurufen; die Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 meg bis etwa 500 meg je kg Körpergewicht je Tag, obwohl, wie oben angedeutet, Schwankungen auftreten können. Allgemein werden sehr zufriedenstellende Ergebnisse mit einer Dosis von etwa 5 neg bis etwa 100 meg je kg je Tag erzielt. Derartige Dosen können nach .Bedarf ein- oder zweimal täglich gegeben werden.The .! jsation of new therapeutic agents depends on the Administration form and the respective compound and also on the person to be treated. Treatment becomes general started with small doses that are much less than the optimal dose of the compound. The dosage is then increased in small portions (slowly) until the optimum effect is achieved under the experimental conditions. In general, the compounds according to the invention are administered in a dosage which exhibits generally effective results without producing adverse effects; the dosage is preferably in Range from about 0.5 meg to about 500 meg per kg of body weight per day, although, as indicated above, fluctuations can occur. In general, the results will be very satisfactory with a dose of about 5 neg to about 100 meg per kg per day achieved. Such doses can be used once or twice as required given daily.

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Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Steroidlactone der allgemeinen Formeln H₁ III und IV wird durch das folgende Formelschema V —> VI —> I angegeben, worin Q die Ringe A, B und C der Steroidlactone II bis IV wie oben definiert be- deutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Acetylgruppe ist, mit der Einschränkung, daß wenn R des ßteroidrestes Q Wasserstoff ist, R ebenfalls Wasserstoff sein muß. The preferred method for preparing the Steroidlactone of the general formulas H ₁ III and IV is by the following formula scheme V - indicated> I wherein Q, rings A, B and C II as defined above indicates the Steroidlactone sawn to IV -> VI R is a hydrogen atom or an acyl group with up to 4 carbon atoms, for example an acetyl group , with the restriction that if R of the steroid radical Q is hydrogen, R must also be hydrogen.

OHOH

(VI)(VI)

Die 17oc-/~3'-iuryl_7-^/'7ß-hydroxysteroide der allgemeinen Formel V, worin Q die Ringe A, B und C der Steroidlactone II und III wie oben definiert bedeutet, sind die bevorzugten Ausgangsstoffe für 'die Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidlactone der allgemeinen Formeln II bzw. III. Diese Ausgangsstoffe werden in der USA-Patentschrift 3 271 392 beschrieben. The 17oc- / ~ 3'-iuryl_7- ^/ '7ß-hydroxysteroids of the general formula V, in which Q denotes the rings A, B and C of the steroid lactones II and III as defined above, are the preferred starting materials for the production of the steroid lactones according to the invention of the general formulas II and III. These starting materials are described in U.S. Patent 3,271,392.

Die 17a-/~3^l--Furyl_7-17ii-hydroxysteroide der allgemeinen Formel V, worin Q die Ringe A, B und C des Steroidlactons IV wie oben definiert bedeutet, sind die bevorzugten Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidlactone der allgemeinen Formel IV. Diese Ausgangsstoffe werden herge-The 17a / ~ 3 ^l -Furyl_7-17ii-hydroxysteroids of the general formula V, in which Q denotes the rings A, B and C of the steroid lactone IV as defined above, are the preferred starting materials for the preparation of the steroid lactones according to the invention of the general formula IV These starting materials are produced

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stellt, indem man die entsprechenden 3-Alkyl- oder 3-Cycloalkyläther von Equilin oder den 3-Tetrahydropyranyläther von Equilin mit einer Persäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure ( beschrieben von L.F. Fieser und M. Fieser in "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1967» S. 135) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform behandelt, das Reaktionsprodukt - das entsprechende 7a,8-Epoxyderivat - isoliert und mit 3-Furyllithium in einem Gemisch aus Äther und Toluol bei Raumtemperatur gemäß der USA-Patentschrift 3 271 392 behandelt. Auf diese Weise werden die entsprechenden 3-Alkyl- und 3-Cycloalkyläther der allgemeinen Formel V erhalten, der gewünschten Ausgangsstoffe der Formel V, worin Q die Ringe A, B und C der ä Steroidlactone IV bedeutet, wobei R eine Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe darstellt sowie der entsprechende 3-Tetrahydropyranyläther von 7oij8-Epoxy-17oc-/~3'-furyl_7östra-1,3»5(10)-trien-3,17-diol. Die letztere Verbindung wird unter schwach sauren Bedingungen hydrolysiert, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure in Äthanol, um das entsprechende freie 3-Hydroxyderiyat der Formel V zu erhalten, worin Q die Ringe A, B und C des Steroidlactons IV, wobei R Wasserstoff bedeutet, darstellt, welches zusammen mit seinen entsprechenden 3-Acylderivaten die bleibenden bevorzugten Ausgangsstoffe der Formel V ist. Diese 3-Acylderivate lassen sich leicht herstellen, indem das obige 3-Hydroxyderivat der Formel V mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehaiοgenid in "by mixing the corresponding 3-alkyl or 3-cycloalkyl ethers of equilin or the 3-tetrahydropyranyl ether of equilin with a peracid, preferably m-chloroperbenzoic acid (described by LF Fieser and M. Fieser in "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1967 »p. 135) treated in an inert solvent, preferably chloroform, the reaction product - the corresponding 7a, 8-epoxy derivative - isolated and treated with 3-furyllithium in a mixture of ether and toluene at room temperature according to the USA - Patent 3 271 392 treated. In this way, the corresponding 3-alkyl and 3-Cycloalkyläther be obtained of the general formula V, the desired starting materials of formula V wherein Q, rings A, B and C means the like Steroidlactone IV, wherein R is an alkyl or a cycloalkyl group and the corresponding 3-tetrahydropyranyl ether of 7oij8-epoxy-17oc- / ~ 3'-furyl_7östra-1,3 »5 (10) -triene-3,17-diol. The latter compound is hydrolyzed under weakly acidic conditions, for example with dilute hydrochloric acid in ethanol, in order to obtain the corresponding free 3-hydroxyderiyate of the formula V, in which Q represents the rings A, B and C of the steroid lactone IV, where R is hydrogen, which, together with its corresponding 3-acyl derivatives, is the remaining preferred starting materials of the formula V. These 3-acyl derivatives can easily be prepared by combining the above 3-hydroxy derivative of the formula V with the corresponding acid anhydride or acid halide in "

Pyridin bei Räumtemperatur behandelt wird.Pyridine is treated at room temperature.

Bei diesem Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V, worin Q die Ringe A, B und C der Steroidlactone IV mit R gleich Wasserstoff oder Acylgruppe bedeutet, wird vorzugsweise vomTetrahydropyranyläther des Equilins anstelle von Equilin ausgegangen. Diese Bevorzugung beruht auf der Feststellung, daß, wenn man Equilin bei diesem Verfahren einsetzt, die ständige Anwesenheit der freien 3-OH-Gruppe während der Behandlung mit dem Reagens 3-Furyllithium,In this process for the production of the starting materials general formula V, in which Q is the rings A, B and C of the steroid lactones IV where R is hydrogen or an acyl group means is preferably from the tetrahydropyranyl ether des Assumed equilin instead of equilin. This preference is based on the finding that when using equilin at this Process uses the constant presence of the free 3-OH group during treatment with the reagent 3-furyllithium,

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die Bildung eines Komplexes zwischen Reagens und OH-Gruppe gestattet, wodurch Reagens verlorengeht und die Ausbeute des Verfahrens nachteilig beeinflußt wird. allows the formation of a complex between the reagent and the OH group, whereby the reagent is lost and the yield of the process is adversely affected.

Die bei der Herstellung der obigen Ausgangsstoffe verwendeten 3-Alkyl- und 3-Cycloalkyläther von Equilin werden aus Equilin gemäß den Arbeitsweisen von F. Glockling und D. Kingston, Chemistry and Indu&try, 1037 (1961) und der 3-Tetrahydropyranyläther von Equilin gemäß der Arbeitsweise von A.D. Cross et al., Steroids, Bd. 4, 423 (1964) hergestellt. Equilin ist ein allgemein bekanntes, natürlich vorkommendes Steroid (L.F. Fieser und M. Fieser, "Steroids", Reinhold Publishing fe Corporation, New York, 1959). 3-Furyllithium wird gemäß der Arbeitsweise von S. Gronowitz und G. Sorlin, Arkiv for Kemi, Bd. 19, 515 (1962) durch Einwirkung von Butyllithium auf 3-Jodfuran in Äther bei -60°C erhalten. 3-Jodfuran seinerseits wird aus Furancarbonsäure gemäß der Arbeitsweise von G. Wright und H. Gilman, J.Am.Chem.Soc.Vol. 55, 3302 (1933) erhalten.The 3-alkyl and 3-cycloalkyl ethers of equilin used in the preparation of the above starting materials are made from equilin according to the procedures of F. Glockling and D. Kingston, Chemistry and Indu & try, 1037 (1961) and the 3-tetrahydropyranyl ethers by Equilin according to the procedure of A.D. Cross et al., Steroids, Vol. 4, 423 (1964). Equilin is a well known, naturally occurring steroid (L.F. Fieser and M. Fieser, "Steroids", Reinhold Publishing fe Corporation, New York, 1959). 3-Furyllithium is according to the Method of operation of S. Gronowitz and G. Sorlin, Arkiv for Kemi, Vol. 19, 515 (1962) through the action of butyllithium obtained on 3-iodofuran in ether at -60 ° C. 3-Jodfuran in turn is made from furancarboxylic acid according to the method of G. Wright and H. Gilman, J.Am.Chem.Soc.Vol. 55, 3302 (1933).

Die obigen Ausgangsstoffe der Formel V v/erden durch Behandlung mit einer organischen Persäure in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, wie Essigsäure oder Wasser, in die Zwischenverbindung der Formel VI überführt, worin Q die Ringe A, B und C der ^ Steroidlactone II, III und IV bedeutet, wobei R für Wasser-™ stoff oder eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Acylgruppe, wie oben angegeben, und R für Wasserstoff steht. Vorzugsweise wird bei dieser Umsetzung ein Puffer, wie Natriumacetat, verwendet und nucleophiles Reagens und Steroidausgangsverbindung in etwa gleichen molaren Mengen eingesetzt. Für die Umsetzung kommen zahlreiche organische Persäuren in Frage. _ Gute Ergebnisse wurden mit m-Chlorperbenzoesäure im 2- bis lOfachem Überschuß erzielt. Jedes unter den Reaktionsbedingungen inerte übliche Lösungsmittel kann zur Anwendung kommen; recht geeignet ist hierfür Chloroform. Die bevorzugten Bereiche für Reaktionszeit und Temperatur liegen bei 0,5 bis 24 Stunden und 20 bis 3O⁰C.The above starting materials of the formula V v / ground by treatment with an organic peracid in the presence of a nucleophilic reagent such as acetic acid or water, converted into the intermediate compound of the formula VI, wherein Q is the rings A, B and C of ^ steroid lactones II, III and IV denotes where R is hydrogen or an alkyl, cycloalkyl or acyl group, as indicated above, and R is hydrogen. A buffer such as sodium acetate is preferably used in this reaction and the nucleophilic reagent and steroid starting compound are used in approximately equal molar amounts. Numerous organic peracids can be used for the implementation. _ Good results have been achieved with m-chloroperbenzoic acid in a 2- to 10-fold excess. Any customary solvent which is inert under the reaction conditions can be used; Chloroform is quite suitable for this. The preferred ranges of reaction time and temperature are from 0.5 to 24 hours and from 20 to 3O ⁰ C.

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1A-37 564 - 7 - 1A-37 564 - 7 -

Die entsprechenden Acylate der obigen Zwischenverbindungen, die Verbindungen der Formel VI, worin Q wie oben definiert ist und R ein Acylat wie oben definiert ist, werden leicht durch Umsetzen mit dem entsprechenden aliphatischen Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart von Pyridin erhalten. Ist bei dieser Umsetzung eine freie OH-Gruppe in 3-Stellung des ßteroidgerüstes vorhanden, so wird diese ebenfalls acyliert.The corresponding acylates of the above intermediate compounds, the compounds of the formula VI, in which Q is as defined above and R is an acylate as defined above are easily made by reacting with the corresponding aliphatic acid anhydride or acid halide obtained in the presence of pyridine. Is in this implementation a free OH group in the 3-position des ßteroidgerüstes present, this is also acylated.

Alternativ können die Zwischenverbindungen der Formel VI, worin Q die Ringe A, B und C des Steroidlactons IV mit der oben angegebenen Bedeutung für R darstellt, unmittelbar aus 17a-^~5^l-Furyl_7östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17-diol und seinen in der USA-Patentschrift 3 271 392 beschriebenen entsprechen- " den 3-Alkyl-, 3-Cycloalkyl- oder 3-Acylderivaten durch Behandeln mit organischer Persäure, wie oben beschrieben, hergestellt werden.Alternatively, the intermediate compounds of the formula VI, in which Q represents the rings A, B and C of the steroid lactone IV with the meaning given above for R, can be obtained directly from 17a- ^ ~ 5 ^l -Furyl_7östra-1,3,5 (10), 7 Tetraene-3,17-diol and its corresponding 3-alkyl, 3-cycloalkyl or 3-acyl derivatives described in US Pat. No. 3,271,392 can be prepared by treatment with organic peracid as described above.

Schließlich werden die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI, worin Q wie oben definiert ist und R für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, mit Natriumborhydrid behandelt, um die erfindungsgemäßen Steroidlactone der allgemeinen Formel II, III und IV zu erhalten, worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, wie oben definiert, steht. Zwar kann diese Umsetzung unter Anwendung zahlreicher üblicher Bedingungen, beispielsweise unter den von N.G. Gaylord, | Interscience Publications, New York, 1956, S. 100 - 102, beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden; erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß ausgezeichnete Ausbeuten bei Anwendung eines 10- bis 50fachen molaren Überschusses an Natriumborhydrid in methanolischer Lösung erzielt werden. Ein bevorzugter Bereich für die Reaktionszeit liegt bei 30 min bis zu 3 h und ein bevorzugter Bereich für die Reaktionstemperatur liegt bei bis 30°C. Das Reaktionsprodukt wird in gebräuchlicher Weise isoliert, gewöhnlich wird das Methanol aus dem Reaktionsgemisch abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, durch Zusatz einer Säure, vorzugsweise 10?<>iger Salzsäure angesäuert und mitFinally, the intermediates of the general formula VI, wherein Q is as defined above and R is hydrogen or an acyl group, treated with sodium borohydride to obtain the To obtain steroid lactones according to the invention of the general formula II, III and IV, wherein R is hydrogen or a Alkyl group or a cycloalkyl group as defined above. Although this implementation can apply numerous usual conditions, for example under the conditions described by N.G. Gaylord, | Interscience Publications, New York, 1956, pp. 100-102 Conditions are carried out; according to the invention it has been found that excellent yields on application a 10- to 50-fold molar excess of sodium borohydride can be achieved in methanolic solution. A preferred area the reaction time is from 30 minutes to 3 hours, and a preferred range for the reaction temperature is up to 30 ° C. The reaction product is isolated in a conventional manner, usually the methanol is removed from the reaction mixture withdrawn, the residue taken up in water, acidified by adding an acid, preferably 10? <> iger hydrochloric acid and with

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1A-37 5641A-37 564

Äther extrahiert. Nach dem Verdunstenlassen oder Abziehen des Äthers wird das Umsetzungsprodukt durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt. Im Verlauf dieser Reaktion wird eine gegebenenfalls vorhandene 3-Acylgruppe abgespalten und die entsprechende 3-Hydroxyverbindung erhalten.Ether extracted. After evaporation or removal of the ether, the reaction product is through crystallization or Purified by chromatography. In the course of this reaction, any 3-acyl group present is split off and obtain the corresponding 3-hydroxy compound.

Die erfindungsgemäßen Steroidlactone der Formeln II, III und IV, worin R eine Acylgruppe ist, wie oben definiert, werden leicht aus den wie oben beschrieben hergestellten entsprechenden Steroidlactonen der Formeln II, III oder IV, worin R für Wasserstoff steht, durch Behandeln mit dem entsprechenden aliphatischen Säureanhydrid oder Säurechlorid in Pyridinlösung erhalten.The steroid lactones according to the invention of the formulas II, III and IV, wherein R is an acyl group, as defined above, are easily from the corresponding steroid lactones of the formulas II, III or IV prepared as described above, in which R is Hydrogen by treatment with the corresponding aliphatic acid anhydride or acid chloride in pyridine solution obtain.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by means of the following examples.

Example 1

Die höheren Ätherhomologen von Equilin wurden gemäß F. Glockling und D. Kingston in Chem. and Ind., 1037 (1961) durch Einwirkung der entsprechenden Alkylhalogenide auf die Natrium- oder Kaliumsalze der Phenole erhalten. Hergestellt wurden in dieser Weise der Equilin-3-methyläther, Equilin-3-äthyläther, Equilin-3-propyläther, Equilin-3-isopropyläther, Equilin-3-n-butyläther, Equilin-3-sec.-butyläther, Equilin-3-cyclopentyläther und Equü.in-3-cyclohexyläther. Der entsprechende Tetrahydropyranylether wurde gemäß A.D. Cross et al in Steroids, Bd. 4, S. 423 (1964) hergestellt.The higher ether homologues of equilin were determined according to F. Glockling and D. Kingston in Chem. and Ind., 1037 (1961) by the action of the corresponding alkyl halides on the sodium or Obtain potassium salts of phenols. Equilin-3-methylether, equilin-3-ethylether, equilin-3-propylether, were produced in this way, Equilin-3-isopropylether, Equilin-3-n-butylether, Equilin-3-sec.-butyl ether, equilin-3-cyclopentyl ether and Equü.in-3-cyclohexyl ether. The corresponding tetrahydropyranyl ether was prepared according to A.D. Cross et al in Steroids, Vol. 4, p. 423 (1964).

Beispiel 2Example 2

m-Chlorperbenzoesäure (4,05 g) wurde portionsweise im Verlauf von 30 min unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von Equilin-3-methyläther (5 g) gegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h im Eisbad und dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungm-Chloroperbenzoic acid (4.05 g) was added portionwise over the course of 30 min with stirring to an ice-cold solution of equilin-3-methyl ether (5 g) given. The mixture was stirred for an additional 2 hours in an ice bath and then for 30 minutes at room temperature. The solution

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wurde mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser ge waschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe kristalline Produkt wurde zur Entfärbung auf einer Tonerdesäule chromatographiert; die mit Benzol/Petroläther 1:1 eluierten Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung 7a,8-Epoxy-3-methoxyöstra-1,3,5(1O)-trien-17-on schmolz bei 176 bis 178⁰C. was washed with a 5% sodium carbonate solution and with water, dried and evaporated. The crude crystalline product was chromatographed on a clay column to decolorize; the fractions eluted with benzene / petroleum ether 1: 1 were combined and recrystallized from methanol. The desired compound 7a, 8-epoxy-3-methoxyöstra-1,3,5 (1O) -trien-17-one melting at 176 to 178 ⁰ C.

In derselben Weise wurden die anderen gemäß Beispiel 1 erhaltenen Äther von Equilin mit m-Chlorperbenzoesäure in Chloroformlösung zu den entsprechenden 7oc,8-Epoxyderivaten oxydiert. Es wurden erhalten:In the same way, the other ethers of equilin obtained in Example 1 were mixed with m-chloroperbenzoic acid in chloroform solution oxidized to the corresponding 7oc, 8-epoxy derivatives. The following were obtained:

7a,8-Epoxy-3-äthoxyöstra-1,3»5(10)-trien-17-on, 7a,8-Epoxy-3-propoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on, 7a,8-Epoxy-3-isopropoxyöstra-1,3j5(10)-trien-17-on, 3-n-Butoxy-7a,8-epoxyöstra-1,3>5>O0)-trien-17-on, 3-sec.-Butoxy-7cx,8-epoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17~on, 3-Cyclopentyloxy-7oc,8-epoxyöstra-1,3j5(10)-trien-17-on, 3-Cyclohexyloxy-7a,8-epoxyöstra-1,3j5(iO)-trien-17-on und ^7a, 8-epoxy-3-ethoxyöstra-1,3 »5 (10) -trien-17-one, 7a, 8-epoxy-3-propoxyöstra-1,3,5 (10) -trien-17-one, 7a, 8-epoxy-3-isopropoxyöstra-1,3j5 (10) -trien-17-one, 3-n-Butoxy-7a, 8-epoxyöstra-1,3> 5> O0) -trien-17-one, 3-sec-butoxy-7cx, 8-epoxyöstra-1,3,5 (10) -triene-17 ~ one, 3-cyclopentyloxy-7oc, 8-epoxyöstra-1,3j5 (10) -trien-17-one, 3-Cyclohexyloxy-7a, 8-epoxyöstra-1,3j5 (iO) -trien-17-one and ^

7a,8-Epoxy-3-tetrahydropyranyloxyöstra-1,3>5(iO)-trien-i7-on.7a, 8-epoxy-3-tetrahydropyranyloxyestra-1,3> 5 (iO) -trien-i7-one.

Example 3

Eine Lösung aus 3-Jodfuran (5 g), Äther (100 ecm), und |A solution of 3-iodofuran (5 g), ether (100 ecm), and |

einer 1,47n-ätherischen Lösung von n-Butyllithium (13,6 ecm) wurde bei -60⁰C 30 min lang gerührt. Darauf wurde eine Lösung aus 7a₅8-Epoxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on (5 g) gemäß Beispiel 2 in Toluol (200 ecm) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Es wurden Äther und Wasser zugesetzt und die organische Phase abgetrennt und weiter mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft; der feste Rückstand wurde mehrere Male aus Methylenchlorid-äther umkristallisiert; die gewünschte Verbindung, 7a,8-Epoxy-17a-/"3'-furyl__-7-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-ol schmolz bei 223 bis 225°Ca 1,47n-ethereal solution of n-butyllithium (13.6 cc) was stirred at -60 ⁰ C for 30 minutes. A solution of 7a ₅ 8-epoxy-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-17-one (5 g) according to Example 2 in toluene (200 ecm) was then added and the mixture was kept at room temperature for 16 h long stirred. Ether and water were added and the organic phase was separated off and washed further with water. The solution was dried and evaporated; the solid residue was recrystallized several times from methylene chloride ether; the desired compound, 7a, 8-epoxy-17a - / "3'-furyl_ _- 7-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-17-ol melted at 223-225 ° C

- 10 - ■- 10 - ■

009836/2109009836/2109

1A-37 - 10 -1A-37 - 10 -

In gleicher Weise wurden die anderen 3-Alkyläther von 7a, 8-Epoxy-3-hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on gemäß Beispiel 2 mit 3-Furyllithium zu den entsprechenden 17a-^~3'-Furyl_7-17ß-hydroxyderivaten umgesetzt:In the same way, the other 3-alkyl ethers of 7a, 8-epoxy-3-hydroxyöstra-1,3,5 (10) -trien-17-one according to example 2 with 3-furyllithium to the corresponding 17a- ^ ~ 3'-furyl_7-17ß-hydroxyderivaten implemented:

7a,8-Epoxy-3-äthoxy-17a-^~3'-furyl_7östra-1,3,5(1O)-trien-17-ol, 7a,8-Epoxy-17a-/"3 ^l-furyl__>7-3-propoxyöstra-1,3,5(10)-trien-^/l7-ol 7a,8-Epoxy-17a-₍/~3 '-furyl_7-3-isopropoxyöstra-1,3i5(1O)-trien-17-01, 7a, 8-epoxy-3-ethoxy-17a- ^ ~ 3'-furyl_7östra-1,3,5 (1O) -trien-17-ol, 7a, 8-epoxy-17a - / "3 ^l -furyl_ _> 7 -3-propoxyestra-1,3,5 (10) -trien- ^/ 17-ol 7a, 8-epoxy-17a- ₍ / ~ 3'-furyl_7-3-isopropoxyestra-1,315 (10) -triene-17 -01,

3-n-Butoxy-7a,8-epoxy-17ot-/~3 '-furyl_7östra-1,3,5(1O)-trien-17-01, 3-n-Butoxy-7a, 8-epoxy-17ot- / ~ 3 '-furyl_7östra-1,3,5 (1O) -triene-17-01,

3-sec.-Butoxy-7a,8-epoxy-17a-/"3'-furyl_7östra-1,3,5(1O)-trien-17-01, 3-sec-butoxy-7a, 8-epoxy-17a - / "3'-furyl_7östra-1,3,5 (1O) -triene-17-01,

3-Cyclopentyloxy-7a,8-epoxy-17a-/"3'-furyl_7östra-1,3,5(10)-trien-17-ol, 3-cyclopentyloxy-7a, 8-epoxy-17a - / "3'-furyl_7östra-1,3,5 (10) -trien-17-ol,

3-Cyclohexyloxy-7a,8-epoxy-17a-/~3'-furyl_7östra-1,3,5(10)-trien-17-ol und3-Cyclohexyloxy-7a, 8-epoxy-17a- / ~ 3'-furyl_7östra-1,3,5 (10) -trien-17-ol and

7a, 8-Epoxy-17ot-/~3'-iuryl_7-3-tetrahydropyranyloxyöstra-1»3,5(10)-trien-17-ol. 7a, 8-epoxy-17ot- / ~ 3'-iuryl_7-3-tetrahydropyranyloxyestra-1 »3,5 (10) -trien-17-ol.

Example 4-

Eine Lösung aus 7a,8-Epoxy-17a-/~3'-i'u.ryl_7-3-tetrahydropyranyloxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-ol (31,1 g) gemäß Beispiel 3 in Methanol (Ij 244 1) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit einer O,1n-Salzsäurelösung (311 ecm) gerührt. Wasser (1,8001) wurde zugegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Wasser gev/aschen und getrocknet. Mehrere Umkristallisationen dieses Niederschlags aus Nitromethan lieferten 7a,8-Epoxy-17a-/"3^l-furyl_7östra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol₎ Fp. 154 bis 156°C. ?A solution of 7a, 8-epoxy-17a- / ~ 3'-i'u.ryl_7-3-tetrahydropyranyloxyöstra-1,3,5 (10) -trien-17-ol (31.1 g) according to Example 3 in Methanol (Ij 244 1) was stirred for 1 hour at room temperature with a 0.1N hydrochloric acid solution (311 ecm). Water (1.8001) was added and the resulting precipitate filtered off, washed thoroughly with water and dried. Several recrystallizations of this precipitate from nitromethane gave 7a, 8-epoxy-17a - / "3 ^l -furyl_7östra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol ₎ mp 154 to 156 ° C.

Example 5

Eine Lösung aus gemäß Beispiel 4 hergestellten 7a,8-Epoxy-17a- £'-furyl_7östra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol (5 _g) in PyridinA solution of 7a, 8-epoxy-17a-£ '-furyl_7östra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol (5 _g ) in pyridine

- 11 009836/2109 - 11 009836/2109

(50 ecm) und Essigsäureanhydrid (50 ecm) wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 h gerührt. Die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wurde mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und dann mit Natriumbicarbonat und Wasser wieder neutral gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. 3-Acetoxy-7ct,8-epoxy-17a-/~3 «-f_uryi 7-östra-1,3,5(10)-(50 ecm) and acetic anhydride (50 ecm) was stirred at room temperature for 2 1/2 hours. The solution was diluted with ice water and extracted with ether. The ether extract was washed neutral again with dilute sulfuric acid, water and then with sodium bicarbonate and water. The solution was dried and evaporated. 3-acetoxy-7ct, 8-epoxy-17a- / ~ 3 " _-fury i 7-oestra-1,3,5 (10) -

trien-17-ol blieb als amorpher Festkörper zurück,1) „„^3 1750 λ λ maxtrien-17-ol remained as an amorphous solid, 1) "" ^ 3 1750 λ λ max

cm (Acetat) und 875 cm" (Furangruppe).cm (acetate) and 875 cm "(furan group).

In derselben Weise wurden mit der äquivalenten Menge Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid 7a»8-Epoxy-17a-^~3'-furyl_7-3-propionyloxyöstra-1,3»5(10) trien-17-ol und 3-Butanoyloxy-7a,8-epoxy-17ci-/~3^l-furylJ7-östra-1,3,5(10)-trien-17-ol hergestellt.In the same way, with the equivalent amount of propionic or butyric anhydride instead of acetic anhydride, 7a »8-epoxy-17a- ^ ~ 3'-furyl_7-3-propionyloxyöstra-1,3» 5 (10) trien-17-ol and 3- Butanoyloxy-7a, 8-epoxy-17ci- / ~ 3 ^l -furylJ7-oestra-1,3,5 (10) -trien-17-ol.

Example 6

A) Ein Gemisch aus dem 17a-/"3^l-Furyl 7-17ß-hydroxysteroid, 17a-^"3^LFuryl^7-3-methoxyöstra-1_l3,5(10)-trien-17-ol (17 g) (USA-Patentschrift 3 271 392), Chloroform (850 ecm), Natriumacetat (17 g), Essigsäure (17 ecm) und m-Chlorperbenzoesäure (85 %, 23,65 g) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann mit Äther versetzt. Die organische Lösung wurde mit Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert. Die mit 2 % Benzol in Methanol eluierten Fraktionen wurden ä vereinigt und mit Aceton-Hexan zur Kristallisation gebracht; es kristallisierte die Zwischenverbindung gemäß Formel VI, 4,4-Dihydroxy-3-^"17^lß-hydroxy-3'-methoxyöstra-1·,3',5'(10·)-trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton, Fp. 214 bis 216°C,A) A mixture of the 17a - / "3 ^l -Furyl 7-17ß-hydroxysteroid, 17a - ^" 3 ^L Furyl ^ 7-3-methoxyestra-1 _l 3,5 (10) -trien-17-ol (17 g) (U.S. Patent 3,271,392), chloroform (850 ecm), sodium acetate (17 g), acetic acid (17 ecm) and m-chloroperbenzoic acid (85%, 23.65 g) was stirred at room temperature for 1 hour and then mixed with ether. The organic solution was washed with sodium bicarbonate and with water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel. The eluted with 2% benzene in methanol fractions were combined and the like reacted with acetone-hexane for crystallization; the intermediate compound according to formula VI, 4,4-dihydroxy-3 - ^ "17 ^l ß-hydroxy-3'-methoxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 ·) -trien-17'-yl_7-2 crystallized butenoic acid lactone, melting point 214 to 216 ° C,

/—_, -7CHCI5»/ —_, -7CHCI5 »

/ ^a7 3/ ^a 7 3

In derselben Weise wurden die in der USA-Patentschrift 3 271 392 beschriebenen 17ot-/~3'-Furyi_7-17ß-liydroxysteroide mit m-Chlorperbenzoesäure zu den entsprechenden Zwischenverbindungen der Formel VI oxydiert. Es wurden folgende Zwischenverbindungen der Formel VI hergestellt:In the same manner, the 17ot- / ~ 3'-Furyi_7-17ß-liydroxysteroids described in U.S. Patent 3,271,392 oxidized with m-chloroperbenzoic acid to give the corresponding intermediate compounds of the formula VI. The following interconnections were found made of formula VI:

mm J ^ mm mm J ^ mm

009836/2109009836/2109

1A-37 5641A-37 564

- 12 -- 12 -

4,4-Dihydroxy-3-/~3' ,17'ß-dihydroxyöstra-1 · ,3' ,5* (1O¹ )-trien-4,4-dihydroxy-3- / ~ 3 ', 17'ß-dihydroxyöstra-1 ·, 3', 5 * (1O ¹ ) -triene-

17•-yl_7-2-butensäurelacton,
3-/~3'-Athoxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1Ο·)-ΐΓίβη-17·^1_7 -17 • -yl_7-2-butenoic acid lactone,
3- / ~ 3'-Athoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1Ο ·) -ΐΓίβη-17 · ^ 1_7 -

4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton,
4,4-Dihydroxy-3-/~17'ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1·,3' »5'(10')-trien-17'-yl 7-2-butensäurelacton,4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone,
4,4-dihydroxy-3- / ~ 17'ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1 ·, 3 '»5' (10 ') -trien-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone,

4_i4-Dihydroxy-3-^~17'ß-hydroxy-3^f-isopropoxyöstra-1·,3'_f5'(10·)-trien-17'~yl_7-2-butensäurelacton,
3-^*3«-n-Butoxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1O-)-trien-i7'-yl_7-4 _i 4-dihydroxy-3- ^ ~ 17'ß-hydroxy-3 ^f -isopropoxyestra-1 ·, 3 ' _f 5' (10 ·) -trien-17 '~ yl_7-2-butenoic acid lactone,
3 - ^ * 3 "-n-Butoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1O -) - trien-i7'-yl_7-

4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton,
3-^"3'-SeC-BUtOXy-I?'ß-hydroxyöstra-1 · ,3' ,^'ClO^-trien-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone,
3 - ^ "3'-SeC-BUtOXy-I? 'Ss-hydroxyöstra-1 ·, 3', ^ 'ClO ^ -trien-

17^l-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton_t 3-^*3'-Cyclopentyloxy-17*ß-hydroxyöstra-1¹,3',5',(1O')-trien-17'-yl 7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, Fp. 194,5 bis17 ^l -yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone _t 3 - ^ * 3'-cyclopentyloxy-17 * β-hydroxyöstra-1 ¹ , 3 ', 5', (10 ') - trien-17'-yl 7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, m.p. 194.5 bis

196°, foijf^Gh* +46,9°,
3.^3«-Cyclohexyloxy-17^lß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1O')-trien-17'-yl__7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 196 °, foijf ^G h * + 46.9 °,
3. ^ 3 "-Cyclohexyloxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1O ') - trien-17'-yl__7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone,

-Acetoxy-17¹ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1O')-trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäureiacton, Fp. 230 bis 233°,-Acetoxy-17 ¹ ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1O ') - trien-17'-yl-7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid actone, melting point 230 to 233 °,

4,4-Dihydroxy-3-^~17^lß-hydroxy-3^l-propionyloxyöstra-1',3^l,5' trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton,4,4-Dihydroxy-3- ^ ~ 17 ^l ß-hydroxy-3 ^l -propionyloxyöstra-1 ', 3 ^l , 5'trien-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone,

3-/~3'-n-Butanoyloxy-17^fß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1O')-trien-3- / ~ 3'-n-Butanoyloxy-17 ^f ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1O ') - triene-

17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-/~3*,17'ß-dihydroxyöstra-1·,3',5'(1O')»6',8'-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 4,4-dihydroxy-3- / ~ 3 *, 17'ß-dihydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1O ') »6', 8'-

pentaen-17'-yl 7-2-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-/~17^lß-hydroxy-3-methoxyöstra-1·,3',5'(10·)-pentaen-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone, 4,4-dihydroxy-3- / ~ 17 ^l ß-hydroxy-3-methoxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 ·) -

6',8'-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 3_/3·-Äthoxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3',5'(10')»6*,8'-pentaen-17·6 ', 8'-pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone, 3_ / 3 · -ethoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(10') »6 *, 8'-pentaen-17 ·

yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-_if"17^lß-hydroxy-3^l-propoxyöstra-1^l ,3' ,5'(1O¹)-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 4,4-dihydroxy-3- _i f "17 ^l ß-hydroxy-3 ^l -propoxyöstra-1 ^l , 3 ', 5' (1O ¹ ) -

6',8·-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-Z*17'ii-hydroxy-3^l-isopropoxyöstra-1 · ,3' ,5'(1O¹ 6*,8'-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton,6 ', 8 · -pentaene-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 4,4-dihydroxy-3-Z * 17'ii-hydroxy-3 -isopropoxyöstra ^l-1 ·, 3', 5 '(1O ¹ 6 *, 8'-pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone,

3-/"3'-11-BUtOXy-I?¹ ß-hydroxyöstra-1 ',3',5'(1O¹)^¹,8» -pentaen-17 '-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton,3 - / "3 ^'11-butoxy-1 I ß-Hydroxyestra-1', 3 ', 5' (1O ¹⁾ ^ ^1, 8» -pentaene-17 '-yl_7-4,4-dihydroxy-2? -butenic acid lactone,

3-/-3'_sec.-Butoxy-17ⁱa-hydroxyöstra-1',3^l,5^t(10⁽),6^l,8^l-3 - / - 3'_sec.-Butoxy-17 ⁱ a-hydroxyöstra-1 ', 3 ^l , 5 ^t (10 ⁽ ), 6 ^l , 8 ^l -

009836/2109009836/2109

1A-37.564 - 13 -1A-37,564 - 13 -

pentaen-17'-yl_7-^ »^-dihydroxy-^-butensäurelacton, 3-/-3'-Cyclopentyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(10'),6',8'-pentaen-17'-yl_7- ^ »^ -dihydroxy - ^ - butenoic acid lactone, 3 - / - 3'-Cyclopentyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 '), 6', 8'-

pentaen-17' -yl_7-^>^z*~cLiliydroxy-2-'butensäurelacton_J 3-/~3'-Cyclohexyloxy-17 'ß-hydroxyöstra-1 ',3',5¹O O¹),6',8'-pentaen-17'-yl 7-4-,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 3-/-3'-Acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(10'),6·,8·-pentaen-17 ' -yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-/~17^lß-3'-propionylo2cyöstra-1' ,3' ,5' (10¹) ,6' ,8'-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton undpentaen-17'-yl_7 - ^> ^z * ~ cLiliydroxy-2-butenoic acid lactone _J 3- / ~ 3'-Cyclohexyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 ¹ OO ¹ ), 6 ', 8 '-pentaen-17'-yl 7-4-, 4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3 - / - 3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3', 5 '(10'), 6 ·, 8 · -pentaene-17 '-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 4,4-dihydroxy-3- / ~ 17 ^l ß-3'-propionylo2cyöstra-1', 3 ', 5' ( 10 ¹ ), 6 ', 8'-pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone and

3-/""3 · -n-Butanoyloxy-1 7' ß-hydroxyöstra-1 ',3',5'(100,6',S¹-pentaen-17' -yl 7-^Zt->^~<iiliyd-roxy-2-butensäurelacton.3 - / "" 3 · n-butanoyloxy-1 7 'ß-Hydroxyestra-1', 3 ', 5' (100.6 ', S ¹ -pentaene-17' -yl 7- ^Zt -> ^ ~ < iiliyd-roxy-2-butenoic acid lactone.

B) Eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (70 % - 7i7 g) in Chloroform (100 ecm) wurde zu einem Gemisch, aus gemäß Beispiel 3 hergestelltem 7a,8-Epoxy-17a-/~3'-iuryl__7-3-iaethoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-ol (5,0 g), Chloroform (100 ecm), Natriumacetat (5»0 g) und Essigsäure (5>0 ecm) gegeben. Das Gemisch wurde 50 min lang gerührt. Darauf wurde Äther zugegeben, die organische Lösung abgetrennt und mit Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther destilliert und der unlösliche Anteil gesammelt; es war 3-/~7'a,8-Epoxy-17'ß-hydroxy-3^lmethoxyöstra-1',3',5'(10·)-trien-17'-yl 7-4>4-dihydroxy-2-butensäurelacton, ip. 235 bis B) A solution of m-chloroperbenzoic acid (70 % - 7i7 g) in chloroform (100 ecm) became a mixture of 7a, 8-epoxy-17a- / ~ 3'-iuryl__7-3-iaethoxyöstra- 1,3,5 (10) -trien-17-ol (5.0 g), chloroform (100 ecm), sodium acetate (5 »0 g) and acetic acid (5> 0 ecm). The mixture was stirred for 50 minutes. Ether was then added, the organic solution was separated off and washed with sodium bicarbonate and with water, dried and evaporated. The residue was distilled in ether and the insoluble portion collected; it was 3- / ~ 7'a, 8-epoxy-17'ß-hydroxy-3 ^l methoxyöstra-1 ', 3', 5 '(10 ·) -trien-17'-yl 7-4> 4-dihydroxy -2-butenoic acid lactone, ip. 235 to

j £^H0H j £ ^H0H

236⁰C, r*j £^H3^0H + 105,1°. .236 ⁰ C, r * j £ ^H 3 ^0H + 105.1 °. .

In derselben Weise wurden gemäß Beispiel 4· hergestelltes 7a ,8-Epoxy-1.7a-/"3' -furyl_7östra-1,3,5 (10)-trien-3,17-diol, die gemäß Beispiel 3 hergestellten entsprechenden 3-Alkyl- und 3-Cycloalkyläther und die gemäß Beispiel 5 hergestellten entsprechenden 3-Acylderivate mit m-ChlorperbenzoesäureIn the same way, 4 x were prepared according to Example 7a, 8-epoxy-1.7a - / "3 '-furyl_7östra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol, the corresponding 3-alkyl prepared according to Example 3 and 3-cycloalkyl ethers and those prepared according to Example 5 corresponding 3-acyl derivatives with m-chloroperbenzoic acid

oxydiert. Es wurden folgende Zwischenverbindungen gemäß Formel VI erhalten:oxidized. The following intermediate compounds according to formula VI were obtained:

3-/~7'a,8^I-Epoxy-3',I7'ß-dihydroxyöstra-1',3',5'(10^f)-trien-3- / ~ 7'a, 8 ^I -Epoxy-3 ', I7'ß-dihydroxyöstra-1', 3 ', 5' (10 ^f ) -triene-

17' -yl_7-4·, 4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 3-/""7'a,8'-Epoxy-3^l-äthoxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3^l,5^l(10')- ■17'-yl_7-4 ·, 4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3 - / ""7'a,8'-epoxy-3 ^l -ethoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3 ^l , 5 ^l ( 10 ') - ■

- 14 009836/2109 - 14 009836/2109

1A-37 564 - 14 -1A-37 564 - 14 -

trien-17' -yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 3-^7^la,8'-Epoxy-17^lß-hydroxy-3^l-propoxyöstra-1^l,3\5^l(10')-trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ 7 ^l a, 8'-epoxy-17 ^l ß-hydroxy-3 ^l -propoxyöstra-1 ^l , 3 \ 5 ^l (10 ' ) -

trien-17' -yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 3-/^7^la,8'-Epoxy-17^lß-hydroxy-3'--isopropoxyöstra-1· ,3' ,5'(1O¹)-trien-17 '-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3 - / ^ 7 ^l a, 8'-epoxy-17 ^l ß-hydroxy-3' - isopropoxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1O ¹ ) -

trien-17' -yl_7-4, 4-dihydroxy-2-but ensäurelac ton, 3-/~3'-n-Butoxy-7'a,8'-epoxy-17^lß-nydroxyöstra-1',3',5'(10·)-*)triene-17'-yl_7-4, 4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- / ~ 3'-n-butoxy-7'a, 8'-epoxy-17 ^l ß-nydroxyöstra-1 ', 3' , 5 '(10 ·) - *)

17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensä\irelacton, 3-^"3^l-sec.-Butoxy-7'a,8^I-epoxy-17^lß-hydroxyöstra-1· ,3' ,5' (10·)-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3 - ^ "3 ^l -sec.-butoxy-7'a, 8 ^I -epoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5 '(10) -

trien-17' -yl_7-4,4-dihydroxy-2-but ensäurelac ton, 3-^~3^l-Cyclopentyloxy-7'ot,8^l-epoxy-17^lß-hydroxyöstra-1 · ,3* ,5'-(10^l)-trien-17^l-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ ~ 3 ^l -cyclopentyloxy-7'ot, 8 ^l -epoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 *, 5 '- (10 ^l ) -triene-17 ^l -yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone,

Pp. 235 bis 237°C, /-a_7^^HC13 +93,4°, 3-^~3'-Gyclohexyloxy-7^la_i8^I-epoxy-17^lß-hydroxyöstra-1·,3',5'-Pp. 235 to 237 ° C, / -a_7 ^ ^HC1 3 + 93.4 °, 3- ^ ~ 3'-Gyclohexyloxy-7 ^l a _i 8 ^I -epoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5'-

(10*)-trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 3-/"3'-Acetoxy-7·α,8'-epoxy-17'ß-nydroxyöstra-1',3',5 *(10')-(10 *) - trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3 - / "3'-Acetoxy-7 · α, 8'-epoxy-17'ß-nydroxyöstra-1 ', 3', 5 * (10 ') -

trien-17' -yl_7-4,4-dihydroxy-2-but ensäurelac ton, 3-_if"7'a,8-Epoxy-17'ß-hydroxy-3'-propiDnyloxyöstra-1' ,3' ,5' (10¹ )-triene-17'-yl-7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- _i f "7'a, 8-epoxy-17'ß-hydroxy-3'-propiDnyloxyöstra-1 ', 3', 5 '(10 ¹ ) -

trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton und 3-^~3·-n-Butanoyloxy-7'α,8'-epoxy-17·ß-hydroxyöstra-1',3',5'-(10*)-trien-17'-yl 7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton.trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone and 3- ^ ~ 3 · -n-Butanoyloxy-7'α, 8'-epoxy-17 · β-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '- (10 *) - trien-17'-yl 7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone.

In derselben Weise wurden auch 17a-/~3'-Furyl 7östra-1,3»5(1O)-7-tetraen-3,17-diol, die entsprechenden 3-Alkyl- und 3-Cycloalkyläther und die entsprechenden 3-Acylderivate (USA-Patentschrift 3 271 392) mit m-Chlorperbenzoesäure zu den entsprechenden Zwischenverbindungen gemäß Formel VI oxydiert. ♦)trien
Beispiel 2L17a- / ~ 3'-furyl 7östra-1,3 »5 (10) -7-tetraene-3,17-diol, the corresponding 3-alkyl and 3-cycloalkyl ethers and the corresponding 3-acyl derivatives were also used in the same way (USA Patent 3,271,392) oxidized with m-chloroperbenzoic acid to give the corresponding intermediate compounds according to formula VI. ♦) trien
Example 2L

Eine Lösung der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung der Formel VI, 4,4-Dihydroxy-3-^~17'ß-hydroxy-3'-methoxy-_/ östra-1',3',5'(10^l)-trien-17^l-yl_7-2-butensäurelacton (5,8 g) ^v in Pyridin (50 ecm) und Essigsäureanhydrid (50 ecm) wurde bei Baumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformextrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser,A solution of the compound of formula VI prepared according to Example 6, 4,4-dihydroxy-3- ^ ~ 17'ß-hydroxy-3'-methoxy- _/ oestra-1 ', 3', 5 '(10 ^l ) -triene -17 ^l -yl_7-2-butenoic acid lactone (5.8 g) ^v in pyridine (50 ecm) and acetic anhydride (50 ecm) was stirred at tree temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extract was mixed with dilute sulfuric acid, water,

- 15 009836/2109 - 15 009836/2109

1A-37 - 15 -1A-37 - 15 -

Natriumbicarbonatlösung und Vasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert. Mit Äthylacetat in Benzol wurde die entsprechende acetylierte Verbindung der Formel VI, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-^""17'ßhydroxy-3^l-methoxyöstra-1■,3',5'(10·)-trien-17'-yl_7-2-buten eäurelacton eluiert und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt; die Kristalle schmolzen bei 206 bis 209⁰C, f⁰¹ Washed sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. With ethyl acetate in benzene, the corresponding acetylated compound of the formula VI, 4-acetoxy-4-hydroxy-3 - ^ ""17'ßhydroxy-3 ^l -methoxyöstra-1 ■, 3 ', 5' (10 · ) -trien- 17'-yl_7-2-buten eäurelacton eluted and purified by recrystallization from methanol; the crystals melted at 206 to 209 ⁰ C, f ⁰¹

In gleicher Weise wurden die übrigen gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindungen der Formel VI zu den entsprechenden acetylierten Verbindungen der Formel VI acetyliert. Es wurden |In the same way, the other compounds of the formula VI prepared according to Example 6 became the corresponding ones acetylated compounds of the formula VI acetylated. There were |

hergestellt:manufactured:

4-Acetoxy-3^~3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1■,3',5"(10*)-trien-17'-yl Z-f-hydroxy^-butensäurelacton, Fp. 224 bis 226°4-Acetoxy-3 ^ ~ 3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ■, 3 ', 5 "(10 *) -trien-17'-yl Z-f-hydroxy-butenoic acid lactone, m.p. 224-226 °

CaJ S^HC13 = +117,3°, 4-Acetoxy-3-^~3'-äthoxy-17'ß-hydroxyöstra-1', 3', 5' (10')-trien- CaJ S ^HC1 3 = + 117.3 °, 4-acetoxy-3- ^ ~ 3'-ethoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(10') -triene-

17'-yl_7-^/*-hydroxy-2-butensäurelac t on, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-^~17'ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1',3'»5'-17'-yl_7- ^/ * -hydroxy-2-butenoic acid lact on, 4-acetoxy-4-hydroxy-3- ^ ~ 17'ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1 ', 3'»5'-

(1O·)-trien-17*-yl_7-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-^~17'ß-hydroxy-3'-isopropoxyöstra-(10) -trien-17 * -yl_7-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-4-hydroxy-3- ^ ~ 17'ß-hydroxy-3'-isopropoxyestra-

1',3',5*(1O')-trien-17^l-yl_7-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^~3'-n-butoxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3',5'(10')-1 ', 3', 5 * (1O ') - trien-17 ^l -yl_7-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- ^ ~ 3'-n-butoxy-17'ß-hydroxyöstra-1', 3 ' , 5 '(10') -

trien-17' -yl__7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^"3^l-^sec-~^butoxy-¹7'ß-hydroxyöstra-1',3',5'(10¹)-trien-17 '-yl__7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3 - ^ "3 ^l - ^sec - ~ ^butox y- ¹ 7'ß-hydroxyöstra-1', 3 ', 5' (10 ¹ ) -

trien-17' -yl__7-4-hydro3cy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^~3'-cyclopetnyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3',5'(10¹)-trien-17'-yl__7-4-hydro3cy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- ^ ~ 3'-cyclopetnyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(10 ¹ ) -

trien-17' -yl__7-^/*-hydroxy-2-but ensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/~3'-cyclohexyloxy-i?'ö-hydroxyöstra-1·,3',5'(10')-triene-17'-yl__7- ^/ * -hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- / ~ 3'-cyclohexyloxy-i? 'ö-hydroxyöstra-1 ·, 3', 5 '(10') -

trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-/~17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyöstra-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-4-hydroxy-3- / ~ 17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyestra-

1' ,3' ,5* (10· )-trien-17'-yl_7-2-t)utensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^~3'-n-butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3¹^¹(10·)-1 ', 3', 5 * (10) -trien-17'-yl_7-2-t) utenic acid lactone, 4-acetoxy-3- ^ ~ 3'-n-butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3 ¹ ^ ¹ (10) - trien-17 *-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton,trien-17 * -yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone,

- 16 -009836/2109- 16 -009836/2109

1A-37 5641A-37 564

- 16 4-Acetoxy-3-^~3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1^l,3',5^l(10^l),6',8·- - 16 4-Acetoxy-3- ^ ~ 3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3 ', 5 ^l (10 ^l ), 6', 8 · -

pentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-_j/~17' ß-hydroxy-3' -methoxyöstra-1', 3'»5 '-pentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-4-hydroxy-3- _j / ~ 17 'ß-hydroxy-3' -methoxyöstra-1 ', 3' »5 '-

(1O'),6·,8'-pentaen-17'-yl 7-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3^l^~3^l-äthoxy-17^lß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1O¹),6',8'-(1O '), 6 ·, 8'-pentaen-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3 ^l ^ ~ 3 ^l -ethoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3', 5 ' (1O ¹ ), 6 ', 8'-

pentaen-17' -yl_7-4-hydroxy-2-but ensäurelacton, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-^~17'ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1',3'>5'-pentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-4-hydroxy-3- ^ ~ 17'ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1 ', 3'> 5'-

(10·)»6'₁8^l-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-/~'17^lß-hydroxy-3'-isopropoxyöstra-1 · ,3' »5¹-(10 *) '6' 8 ₁ ^l -pentaene-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 4-acetoxy-4-hydroxy-3- / ~ '17 ^l ß-hydroxy-3'-isopropoxyöstra-1 ·, 3 '»5 ¹ -

(1O¹)^' ,8'-pentaen-17'-yl__7-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-/~3^l-n-butoxy-17^lß-hydroxyöstra-1^l _i3^l,5'(10^l),6^l _i8^l-(1O ¹ ) ^ ', 8'-pentaen-17'-yl__7-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy- / ~ 3 ^l -n-butoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ^l _i 3 ^l , 5' (10 ^l ), 6 ^l _i 8 ^l -

pentaen-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-/~3'-sec.-butoxy-17^lß-hydroxyöstra-1^l,3',5^l(10'),6',8^l-pentaen-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy- / ~ 3'-sec.-butoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3 ', 5 ^l (10'), 6 ', 8 ^l -

pentaen-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-/~3'-cyclopentyloxy-17^lß-hydroxyöstra-1',3',5'(10·)-pentaen-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy- / ~ 3'-cyclopentyloxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(10 ·) -

6' ,8'-pentaen-17'-yl__7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-^~3'-cyclohexyloxy-17^lß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1O¹),6 ', 8'-pentaen-17'-yl__7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy- ^ ~ 3'-cyclohexyloxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3', 5 '(1O ¹ ) ,

6',8·-pentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-/""17' ß-hydroxy-3' -propionyloxyöstra-6 ', 8-pentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-4-hydroxy-3 - / "" 17 'ß-hydroxy-3' -propionyloxyöstra-

1^l _t3'»5'(10'),6^l,8^l-pentaen-i7'-yl_7-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^~3'-n-butanoyloxy-17^li3-hydroxyöstra-1^l ,3' ,5'(10')-1 ^l _t 3 '»5' (10 '), 6 ^l , 8 ^l -pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- ^ ~ 3'-n-butanoyloxy-17 ^l i3-hydroxyöstra -1 ^l , 3 ', 5' (10 ') -

6',8·-pentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/"7'α,8'-epoxy-17'ß-hydroxy-3'-methoxyöstra-1' ,3' ,5'-6 ', 8-pentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3 - / "7'α, 8'-epoxy-17'ß-hydroxy-3'-methoxyöstra-1 ', 3', 5'-

(10')-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/~3'-acetoxy-7'α,8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-(10 ') - trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- / ~ 3'-acetoxy-7'α, 8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-

1'i3',5'(10*)-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^"7'a_la^l-epoxy-3'-äthoxy-17^lß-hydroxyöstra-1',3'-1'i3 ', 5' (10 *) - trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3 - ^ "7'a _l a ^l -epoxy-3'-ethoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ', 3'-

5*(10·)-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^""7'a,8'-epoxy-17'ß-hydroxy-3'-propoxyöetra-1.' ,3'- ·5 * (10) -trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-Acetoxy-3 - ^ "" 7'a, 8'-epoxy-17'ß-hydroxy-3'-propoxyoetra-1. ' , 3'- ·

5'(10·)-trien-17·-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/~7'α,8'-epoxy-17·ß-hydroxy-3·-isopropoxyöstra-5 '(10 ·) -trien-17 · -yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- / ~ 7'α, 8'-epoxy-17β-hydroxy-3-isopropoxyestra-

1■,3',5'(10^l)-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/~3'-n-butoxy-7'α,8·-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ■, 3 ', 5' (10 ^l ) -trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- / ~ 3'-n-butoxy-7'α, 8 · - epoxy-17'ß-hydroxyöstra-

1'»3¹,5'(10·)-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^"3'-sec.-butoxy-?'α,8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3',5'(10')-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 1 '»3 ¹ , 5' (10 ·) -trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3 - ^"3'-sec.-butoxy -? 'Α, 8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3', 5 '(10') -trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone,

- 17 009836/2109 - 17 009836/2109

1A-37 564 - 17 4-Acetoxy-3/~3'-cyclopentyloxy-7^la,8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra- 1A-37 564 - 17 4-Acetoxy-3 / ~ 3'-cyclopentyloxy-7 ^l a, 8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-

1' >3' ,5' (10^l)-"brien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-b-utensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/~3' -cyclohexyloxy^' α, 8'-epoxy-17' ß-hydroxyöstra-1 '>3', 5 '(10 ^l ) - "brien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-b-utenic acid lactone, 4-acetoxy-3- / ~ 3' -cyclohexyloxy ^ 'α, 8'- epoxy-17 'ß-hydroxyöstra-

1',3',5'(1O¹)-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/~7'a,8'-epoxy-17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyöstra-1 ', 3', 5 '(1O ¹ ) -trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- / ~ 7'a, 8'-epoxy-17'ß-hydroxy -3'-propionyloxyöstra-

1' j 3' > 5' (10' )-trien-17' -yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-/~3' -n-butanoyloxy-7' cc, 8' -epoxy-17' -hydroxyöstra-1'»3'»5' (10' )-trien-17' -yl_>_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton.1 'j 3'> 5 '(10') -trien-17 '-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3- / ~ 3' -n-butanoyloxy-7 'cc, 8' - epoxy-17 '-hydroxyestra-1' »3 '» 5' (10 ') -triene-17' -yl _> _7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone.

Example 8

A) Natriumborhydrid (16 g) wurde portionsweise zu einer Lösung der gemäß Beispiel 6 hergestellten'Verbindung der Formel VI, 3-/~3'-Cyclopentyloxy-17^lß-liydroxyöstra-1' ,3' ,5' (1O')-trien-17'.-yl_7-^/}-,4-dihydroxy-2-butensäurelacton (8 g) in Methanol (320 ecm) gegeben. Nach 20 min wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther ausgezogen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit einer 10%igen Schwefelsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol und darauf aus Aceton-Hexan umkristallisiert; es wurde 3-/~3'-Oyclopentyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(10')-trien-17'-yl_y-4-hydroxy-2- A) Sodium borohydride (16 g) was added in portions to a solution of the compound of the formula VI, 3- / ~ 3'-cyclopentyloxy-17 ^l ß-liydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(1O') -trien-17 '.- yl_7- ^/} -, 4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone (8 g) in methanol (320 ecm). After 20 minutes the methanol was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in water and the solution extracted with ether. The aqueous phase was separated off and acidified with a 10% strength sulfuric acid solution. The mixture was extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was recrystallized twice from methanol and then from acetone-hexane; it became 3- / ~ 3'-Oyclopentyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 ') - trien-17'-yl_y-4-hydroxy-2-

°C /~cc7 £^HC13 + 706°° C / ~ cc7 £ ^HC1 3 + 706 °

butensäurelacton, Fp. 204 bis 2O5°C, /~cc_7 £^HC13 + 70,6 erhalten.204 to 2o5 ° C / ~ ^HC1 cc_7 £ 3 + 70.6 butensäurelacton obtained, mp..

In gleicher Weise wurden 4,4-Dihydroxy-3-/3',17'ß-dihydroxyöstra-1',3'> 5'(10')-trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 3-_i/~3^l-Acetoxy-17^lß-hydroxyöstra-1 · ,3' ,5' (1O^l)-trien-17«-yl_7-4,4-Dihydroxy-3- / 3 ', 17'ß-dihydroxyöstra-1', 3 '>5' (10 ') - trien-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone, 3- _i / ~ 3 ^l -Acetoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 ^l ) -triene-17 «-yl_7-

4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton,
4,4-Dihydroxy-3-/~17'ß-hydroxy-3'-propionyiöstra-1',3¹,5'(10¹)-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone,
4,4-dihydroxy-3- / ~ 17'ß-hydroxy-3'-propionyiöstra-1 ', 3 ¹ , 5' (10 ¹ ) -

trien-17'-yl 7-2-butensäurelacton und 3-/ 3'-n-Butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3*,5'(10')-trien-17'-trien-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone and 3- / 3'-n-butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3 *, 5' (10 ') -triene-17'-

yl_/-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, hergestellt gemäß Beispiel 6, mit Natriumborhydrid zu dem Steroidlacton reduziert,yl _ / - 4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, prepared according to Example 6, reduced with sodium borohydride to the steroid lactone,

- 18 -009838/2109- 18 -009838/2109

1A-37 5641A-37 564

- 18 -- 18 -

4-Hydroxy-3-^~3^<,17'ß-dihydroxy-östra-i·,3',5'(1O¹)-trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton, ] 4-Hydroxy-3- ^ ~ 3 ^< , 17'ß-dihydroxy-oestra-i ·, 3 ', 5' (1O ¹ ) -trien-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone, ]

In gleicher Weise wurden auch die gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindungen 4,4-Dihydroxy-3-^~3',17'ß-dihydroxyöstra-1¹,3' _Ϊ5'(''Ό^Ι)»6¹,8^l-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 3-/"3'-Acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1· ,3' ,5¹OO¹),6· ,8'-pentaen-In the same way, the compounds 4,4-dihydroxy-3- ^ ~ 3 ', 17'ß-dihydroxyöstra-1 ¹ , 3' _Ϊ 5 '(''Ό ^Ι ) »6 ¹ , 8 ^l -pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone, 3 - / "3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5 ¹ OO ¹ ), 6 ·, 8'-pentaen-

17'-yl_7-2-butensäurelacton,
4,4-Dihydroxy-3-^~17'ß-hydroxy-3^l-propionyloxyöstra-1',3' ,5'-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone,
4,4-dihydroxy-3- ^ ~ 17'ß-hydroxy-3 ^l -propionyloxyöstra-1 ', 3', 5'-

(10·),6¹,8^l-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton, 3-/"3'-n-Butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(10·),6·,8'-pentaen-17'-yl 7-2-butensaurelacton mit Natriumborhydrid(10 ·), 6 ¹ , 8 ^l -pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone, 3 - / "3'-n-butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 · ), 6 ·, 8'-pentaen-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone with sodium borohydride

-reduziert,
zu dem Steroidlacton/^—Hydroxy^-/ 3¹,17'ß-dihydroxyöstra-1',3',5^l(10^l),6' >8^f-pentaen-17^l-yl_7-2-butensäurelacton.-reduced,
to the steroid lactone / ^ - Hydroxy ^ - / 3 ¹ , 17'ß-dihydroxyöstra-1 ', 3', 5 ^l (10 ^l ), 6 '> 8 ^f -pentaen-17 ^l -yl_7-2-butenoic acid lactone.

In gleicher Weise wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel VI, hergestellt gemäß Beispiel 6, mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden Steroidlactonen der Formeln II und III reduziert. Es wurden folgende Verbindungen hergestellt: In the same way, the corresponding compounds of the formula VI, prepared according to Example 6, were made with sodium borohydride reduced to the corresponding steroid lactones of formulas II and III. The following connections were established:

4-Hydroxy-3-^~17^lß-hydroxy-3^l-methoxyöstra-1 · ,3' ,5* (10' )-trien-4-Hydroxy-3- ^ ~ 17 ^l ß-hydroxy-3 ^l -methoxyöstra-1 ·, 3 ', 5 * (10') -triene-

17'-yl 7-2-butensäurelacton,
3-^"3·-Äthoxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(10·)-trien-17·-yl_7-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone,
3 - ^ "3 · -ethoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 ·) -triene-17 · -yl_7-

4-hydroxy-2-butensäurelacton,
4-Hydroxy-3-^~17^lß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1 ',3¹^' (1O')-trien-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone,
4-Hydroxy-3- ^ ~ 17 ^l ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1 ', 3 ¹ ^' (1O ') - triene-

17'-yl_7-2-butensäurelacton,
4-Hydroxy-3-^~17'ß-hydroxy-3^l-isopropoxyöstra-1',3',5'(10' )-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone,
4-Hydroxy-3- ^ ~ 17'ß-hydroxy-3 ^l -isopropoxyöstra-1 ', 3', 5 '(10') -

trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton,
3„/-3i>_n-Butoxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3',5'(1O')-trien-17^l-yl_7-trien-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone,
3 "/ - 3i> _n -Butoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5' (1O ') - triene-17 ^l -yl_7-

4-hydroxy-2-butensäurelacton, ^4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, ^

3-/~3·-see.-Butoxy-17¹ß-hydroxyöstra-1',3*,5'(1O')-trien-17·-3- / ~ 3-sea-butoxy-17 ¹ ß-hydroxyöstra-1 ', 3 *, 5' (1O ') - triene-17

yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton,
3-^-3 '-Cyclohexyloxy-17' ß-hydroxyöstra-1 ',3¹^' (10' )-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone,
3 - ^ - 3 '-Cyclohexyloxy-17' ß-hydroxyöstra-1 ', 3 ¹ ^' (10 ') -trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone,

- 19 -- 19 -

- 19 4-Hydroxy-3-/T7 *ß-hydroxy-3 imethoxycstra-1 ·, 3', 5' (10«), 6 ·, 8' -19 4-hydroxy-3 / T7 * ß-hydroxy-3 imethoxycstra-1 ·, 3 ', 5' (10 «), 6 ·, 8 '-

pentaen-17' -yl_7-2-butensäurelaeton _% 4-Hydroxy-3-/~3'-äthoxy-17' ß-nydroxyöstra-1 ·,3', 5 * (10 ·),6 · ,8«-*)pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid laetone _% 4-hydroxy-3- / ~ 3'-ethoxy-17 'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3', 5 * (10 ·), 6 ·, 8 «- * )

17'-yl_7-2-butensäurelactoii_! ^ 17'-yl_7-2-butenoic acid lactoii _! ^

4-Hydroxy-3-/"t7^lß-liydroxy-3^l-propoxyöstra-1 · ,3' 3' (10¹) ,6' ,8'-4-Hydroxy-3 - / "t7 ^l ß-liydroxy-3 ^l -propoxyöstra-1 ·, 3 '3' (10 ¹ ), 6 ', 8'-

17'~yl_7-2-butensäurelacton,
4-Hydroxy-3-/~17'ß-hydroxy-3'-isopropoxyöstra-1',3',5'(1O¹),17 '~ yl_7-2-butenoic acid lactone,
4-Hydroxy-3- / ~ 17'ß-hydroxy-3'-isopropoxyöstra-1 ', 3', 5 '(1O ¹ ),

6',8'-17'-yl 7-2-butensäurelacton, 3-^~3'-n-Butoxy-17·ß-hydroxyöstra-1',3',5'(10'),6',8'-pentaen-6 ', 8'-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone, 3- ^ ~ 3'-n-butoxy-17 ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(10'), 6 ', 8'-pentaen-

17' -yl_7-^-hydroxy-2-but ensäurelacton, 3-^3 · -see. -Butoacy-17' ß-hydroxyöstra-1', 3', 5' O 0'), 6 ·, 8 · -17 '-yl_7 - ^ - hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ 3 · -see. -Butoacy-17 'ß-hydroxyöstra-1', 3 ', 5' O 0 '), 6 ·, 8 · -

pentaen-17' -yl__7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 3_^-3«_Cyclopentyloxy-17'ß-nydroxyöstra-1',3',5*(10^f),6·,8·-pentaen-17'-yl__7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3 _ ^ - 3 "_cyclopentyloxy-17'ß-nydroxyöstra-1 ', 3', 5 * (10 ^f ), 6 ·, 8 · -

pentaen-17' -yl_7-^z*-hydroxy-2-butensäurelacton, ™pentaen-17'-yl_7- ^z * -hydroxy-2-butenoic acid lactone, ™

3-/~3'-Cyclohexyloxy-I?'ß-hydroxyöstra-1^I,3^I,53- / ~ 3'-Cyclohexyloxy-I? 'Ss-hydroxyöstra-1 ^I , 3 ^I , 5

pentaen-17' -yl_7-4—hydroxy^-butensäurelacton. *)pentaenpentaen-17'-yl_7-4-hydroxy-1-butenoic acid lactone. *) pentaen

B) Natriumborhydrid (27 g) wurde portionsweise im Verlauf von 20 min zu einer Suspension von gemäß Beispiel 6 hergestelltem 3-A7^Ia,8^l-Epoxy-17ⁱß-hydroxy-3ⁱ-methoxyöstra-1·,3',5'(10·)-trien-17'-yl 7-4,^-dihydroxy-^-butensäurelacton (9 g) in 360 ecm Methanol gegeben. Die Suspension wurde 35 min bei Raumtemperatur gerührt, darauf wurde das Methanol verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das Gemisch mit Äther ausgezogen. Die wäßrige !hase wurde mit einer 1Oxigen Schwefelsäurelösung angesäuert, der erhaltene Niederschlag i gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Niederschlag wurde auf Silicagel chromatographiert. Die durch Dünnschichtchromatographie angegebenen homogenen Fraktionen, eluiert mit Äthylacetat/Benzol 1:3 wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Das Steroidlacton gemäß Formel IV, 3-A7'a,8'-Epoxy-17^lß-hydro3ty-3ⁱ-methoxyöstra-1' ,3' ,5' (10¹ )-trien-17'-yl 7-4-hydro^cy-2-butensäurelacton, Fp. 137 bis 143°C, Γα.J~£^HC13 = +101,7°, wurde erhalten.B) Sodium borohydride (27 g) was added in portions over the course of 20 min to a suspension of 3-A7 ^I a, 8 ^l -epoxy-17 ⁱ ß-hydroxy-3 ⁱ -methoxyöstra-1 ·, 3 ', 5 '(10 ·) -trien-17'-yl 7-4, ^ - dihydroxy - ^ - butenoic acid lactone (9 g) in 360 ecm of methanol. The suspension was stirred for 35 min at room temperature, then the methanol was evaporated. The residue was diluted with water and the mixture extracted with ether. The aqueous! Hase was acidified with a sulfuric acid solution 1Oxigen collected i the resulting precipitate, washed with water and dried. This precipitate was chromatographed on silica gel. The homogeneous fractions indicated by thin layer chromatography, eluted with ethyl acetate / benzene 1: 3, were combined and recrystallized from methanol. The steroid lactone according to formula IV, 3-A7'a, 8'-epoxy-17 ^l ß-hydro3ty-3 ⁱ -methoxyöstra-1 ', 3', 5 '(10 ¹ ) -trien-17'-yl 7-4 Hydro ^ cy-2-butenoic acid lactone, m.p. 137 to 143 ° C, Γα.J ~ £ ^HCl 3 = + 101.7 °, was obtained.

In gleicher Weise wurden die gemäß Beispiel 6 hergestelltenThose according to Example 6 were prepared in the same way

- 20 -- 20 -

009836/2109009836/2109

1A-37 564 - 20 -1A-37 564 - 20 -

Verbindungen 3-^T7^la,8^t-Epoxy-3^l,17'-dihydroxyöstra-1',3*,5'-(10¹)-trien-17^l-yl_-7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 3-_<r3'-Acetoxy-7^la,8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1^l,3',5'(1O¹)-Compounds 3- ^ T7 ^l a, 8 ^t -Epoxy-3 ^l , 17'-dihydroxyöstra-1 ', 3 *, 5' - (10 ¹ ) -trien-17 ^l -yl _- 7-4,4-dihydroxy- 2-butenoic acid lactone, 3- _< r3'-acetoxy-7 ^l a, 8'-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3 ', 5' (1O ¹ ) -

trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, 3-^~7^la,8'-Epoxy-17^lß-hydroxy-3^l-propionyloxyöstra-1^l,3',5'(1O¹)-trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ ~ 7 ^l a, 8'-epoxy-17 ^l ß-hydroxy-3 ^l -propionyloxyöstra-1 ^l , 3 ', 5' ( 1O ¹ ) -

trien-17'-yl 7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton, und 3-^~3^l-n-Butanoyloxy-7'a,8^l-epoxy-17^lß-hydroxyöstra-1·,3',5¹-trien-17'-yl 7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone, and 3- ^ ~ 3 ^l -n-butanoyloxy-7'a, 8 ^l -epoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ' , 5 ¹ -

(10*)-trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butensäurelacton mit Natriumborhydrid zu dem Steroidlacton der Formel IV reduziert, 3-^f 7'a,8^l-Epoxy-3^l,17'ß-dihydrqxyöstra-i·,3',5'(10¹)-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton. '".''"~."~"-'(10 *) - trien-17'-yl_7-4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone reduced with sodium borohydride to the steroid lactone of the formula IV, 3- ^ f 7'a, 8 ^l -Epoxy-3 ^l , 17'ß -dihydrqxyöstra-i ·, 3 ', 5' (10 ¹ ) -trien-17'-yl-7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone. '".''" ~. "~"-'

In derselben Weise wurde eine entsprechende Verbindung der Formel VI₁ hergestellt gemäß Beispiel 6, mit Natriumborhydrid zu dem entsprechenden Steroidlacton der Formel IV reduziert. Es wurden folgende Verbindungen hergestellt:In the same way, a corresponding compound of the formula VI _{1 was} prepared according to Example 6, reduced with sodium borohydride to the corresponding steroid lactone of the formula IV. The following connections were established:

3-^7'a,8^l-Epoxy-3^t-äthoxy-17'ß-hydroxyöstra-1^l,3^l,5^l(10¹)-3- ^ 7'a, 8 ^l -Epoxy-3 ^t -ethoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3 ^l , 5 ^l (10 ¹ ) -

trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 3-^~7'a,8'-Epoxy-17·ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1',3',5'(10·)-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ ~ 7'a, 8'-epoxy-17 · ß-hydroxy-3'-propoxyöstra-1 ', 3', 5 '(10 ·) -

trien-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 3-^7'α,8·-Epoxy-17^lß-hydroxy-3'-isopropoxyöstra-1^l»3'trien-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ 7'α, 8 · -Epoxy-17 ^l ß-hydroxy-3'-isopropoxyöstra-1 ^l »3 '

trien-17' -yl__7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 3-^f" 3'-n-Butoxy-7'a_t8^l-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1^l,3',5trien-17'-yl__7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ f "3'-n-butoxy-7'a _t 8 ^l -epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3 ', 5

trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 3-^~3^l-sec.-Butoxy-7^ta,8^l-epoxy-17^lß-hydroxyöstra-1^l,3trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ ~ 3 ^l -sec.-butoxy-7 ^t a, 8 ^l -epoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3

trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 3-^~3'-Cyclopentyloxy-7'a,8^l-epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1^l,3*,5'trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- ^ ~ 3'-cyclopentyloxy-7'a, 8 ^l -epoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3 *, 5 '

(10')-trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butensäureiacton und 3-^"3'-Cyclohexyloxy-7'a,8^l-epoxy-17^lß-hydroxyöstra-1·,3',5¹-(10*)-trien-17·-yl_7-4-hydroxy-2-butensäurelacton. (10 ') - trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid actone and 3 - ^ "3'-cyclohexyloxy-7'a, 8 ^l -epoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ·, 3', 5 ¹ - (10 *) - triene-17-yl-7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone.

C) Natriumborhydrid (56,5 β) wurde portionsweise im Verlauf von 30 min zu einer Lösung der gemäß Beispiel 7 hergestellten acylierten Verbindung der Formel VI, 4-Acetoxy-4-hydroxy-3- f 17'ß-hydroxy-3'-methoxy-östra-1 ·, 3', 5' (10' )-trien-17'-jlj-2-butensäurelacton (11,3 g) in 1 130 ecm Methanol gegeben.C) Sodium borohydride (56.5 β) was added in portions in the course of 30 min to a solution of the acylated compound of the formula VI, 4-acetoxy-4-hydroxy-3- f 17'ß-hydroxy-3'- prepared according to Example 7 methoxy-oestra-1 ·, 3 ', 5' (10 ') -triene-17' -jlj- 2-butenoic acid lactone (11.3 g) in 1 130 ecm of methanol.

- 21 009836/2109 - 21 009836/2109

2008B452008B45

^: . 1A-37 564 ^: . 1A-37 564

- 21 -- 21 -

Es wurde weitere 45 min gerührt und darauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde 'in Äther und Wasser aufgenommen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit frischem Äther gewaschen und darauf auf O⁰C gekühlt. Beim Ansäuern der wäßrigen Schicht mit 10%iger Schwefelsäure, fiel eine Verbindung aus, die gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Durch Umkristallisation aus Methanol und Methylenchlorid-Äther wurde 4-Hydroxy-3-/~17'ßhydroxy-3'methoxyöstra-1',3',5'(TO¹)-trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton, Fp. 217 bis 219⁰C, /~oc_7 £^HC13 +83,6° erhalten.The mixture was stirred for a further 45 minutes and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was' taken up in ether and water. The water layer was separated and washed with fresh ether and then cooled to ^{0 ° C.} When the aqueous layer was acidified with 10% sulfuric acid, a compound precipitated which was collected and washed with water. By recrystallization from methanol and methylene chloride ether, 4-hydroxy-3- / ~ 17'ßhydroxy-3'methoxyestra-1 ', 3', 5 '(TO ¹ ) -trien-17'-yl-7-2-butenoic acid lactone, m.p. obtained. 217-219 ⁰ C, / ~ ^HC1 oc_7 £ 3 + 83.6 °.

In gleicher Weise wurden die gemäß Beispiel 7 hergestellten acetylierten Verbindungen der Formel VI 4-Acetoxy—4-hydroxy-3-/~3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1',3',5'(1O')-trien-17'-yl_7- 2-butensäurelacton,The acetylated compounds of the formula VI 4-acetoxy-4-hydroxy-3- / ~ 3'-acetoxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(1O') - trien-17'-yl_7- 2-butenoic acid lactone,

4-Aeetoxy-4-hydroxy-3-/~17 'ß-hydroxy-3 '-propionyloxyöstra-4-ethoxy-4-hydroxy-3- / ~ 17 'ß-hydroxy-3' -propionyloxyöstra-

1¹»3',5'(10^l)-trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton oder 4-Acetoxy-3-/~3^l-n-butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1·,3,5'(10·)-1 ¹ »3 ', 5' (10 ^l ) -trien-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone or 4-acetoxy-3- / ~ 3 ^l -n-butanoyloxy-17'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3, 5 '(10) -

trien-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butensäurelacton ^x trien-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone ^x

reduziert, mit Natriumborhydrid zum Steroidlacton/^—Hydroxy^-/ 3'»17'ßdihydroxyöstra-1',3',5'(10')-trien-17'-yl 7-2-butensäurelacton·reduced, with sodium borohydride to the steroid lactone / ^ - hydroxy ^ - / 3 '»17'ßdihydroxyöstra-1', 3 ', 5' (10 ') - trien-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone

Dieselbe Arbeitsweise wurde angewandt, um die gemäß Beispiel 7 hergestellten acetylierten Verbindungen der Formel VI N-Acetoxy-4-hydroxy-3-/*"3'-acetoxy-17^lß-hydroxyöstra-1' ,3' »5'-The same procedure was used to prepare the acetylated compounds of the formula VI N-acetoxy-4-hydroxy-3 - / * "3'-acetoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ', 3'» 5'-

(10·),6·,8■ ·-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton_% 4-Acetoxy-4-hydroxy-3-/~17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyöstra-(10 ·), 6 ·, 8 · -pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone _% 4-acetoxy-4-hydroxy-3- / ~ 17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyestra-

1'»3'»5'(10'),6·,8'-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton oder 4-Acetoxy-3-/~3' -n-butanoyloxy-17 · ß-hydroxyöstra-1'., 3'»5' (10' ) - 6*,8^l-pentaen-17^l-yl 7-4-hydroxy-2-butensäurelacton1 '»3'» 5 '(10'), 6 ·, 8'-pentaen-17'-yl-7-2-butenoic acid lactone or 4-acetoxy-3- / ~ 3 '-n-butanoyloxy-17 · β-hydroxyöstra -1 '., 3' »5 '(10') - 6 *, 8 ^l -pentaen-17 ^l -yl 7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone

- zu reduzieren,- to reduce,

mit Natriumborhydrid zum Steroidlacton/4-Hydroxy-3-/~3',17'ßdihydroxyöstra-1',3',5'(10¹),6',8·-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton. "" ~ ! with sodium borohydride to the steroid lactone / 4-hydroxy-3- / ~ 3 ', 17'ßdihydroxyöstra-1', 3 ', 5' (10 ¹ ), 6 ', 8 · -pentaen-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone. "" ~!

In derselben Weise wurden die gemäß Beispiel 7 hergestelltenIn the same way, those according to Example 7 were prepared

009836/2109 - ²² - .009836/2109 - ²² -.

1A-37 564 - 22 -1A-37 564 - 22 -

acetylierten Verbindungen der Formel VI, 4-Acetoxy-3-^""3'-acetoxy-7' α, 8' - epoxy-17' ß-nydro3^yöstra-1', 3', 5 ΌO')-trien-17'-yl_7-4—hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3-^"*7^loc,8'-epoxy-17^lß-hydroxy-3'-propionyloxyöstra-acetylated compounds of the formula VI, 4-acetoxy-3 - ^ ""3'-acetoxy-7'α,8' - epoxy-17 'ß-nydro3 ^ yöstra-1', 3 ', 5 ΌO') - triene- 17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 4-acetoxy-3 - ^ "* 7 ^l oc, 8'-epoxy-17 ^l ß-hydroxy-3'-propionyloxyöstra-

1' »3' ,5' (10·)-trien-17•-yl_7-^-nydroxy-2-butensäurelacton a&er 4-Acetoxy-3-^~3' -n-butanoyloxy-7 ^fa,8 · -epoxy-17 '-hydroxyöstra-1 '»3', 5 '(10 ·) -trien-17 • -yl_7 - ^ - hydroxy-2-butenoic acid lactone a & er 4-acetoxy-3- ^ ~ 3' -n-butanoyloxy-7 ^f a, 8 · - epoxy-17 '-hydroxyestra-

1',3',5'(1O') - tri/m-17 · -yl_7-4-hydroxy-2-but ensäurelac ton mit Natriumborhydrid zum Steroidlacton der Formel IV, 3-^7'α,8·- Epoxy-3',17'ß-dihydroxyöstra-1·,3',5'(10')-trien-17'-yl_7-4-nydroxy-2-butensäurelacton reduziert sowie die übrigen acetylierten Verbindungen der Formel VI, beschrieben in Beispiel 7, zu den entsprechenden Steroidlactonen nach der Erfindung.1 ', 3', 5 '(1O') - tri / m-17 · -yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone with sodium borohydride to the steroid lactone of the formula IV, 3- ^ 7'α, 8 · - Epoxy-3 ', 17'ß-dihydroxyestra-1 ·, 3', 5 '(10') -trien-17'-yl-7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone reduced and the other acetylated compounds of the formula VI, described in the example 7, to the corresponding steroid lactones according to the invention.

Beispiel 9Example 9

Gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden mit äquivalenten Mengen 4-Hydroxy-3-/~3^f,17'-dihydroxyöstra-1',3'>5'-(10·)-trien-17'-yl_7~2-butensäurelacton, 4-Hydroxy-3-/~3 *,17'-dihydroxyöstra-1■,3',5'(1O¹),6',8·-pentaen-17'-yl_7-2-butensäurelacton oderAccording to the procedure described in Example 5, with equivalent amounts of 4-hydroxy-3- / ~ 3 ^f , 17'-dihydroxyöstra-1 ', 3'> 5 '- (10 ·) -trien-17'-yl_7 ~ 2- butenoic acid lactone, 4-hydroxy-3- / ~ 3 *, 17'-dihydroxyestra-1 ■, 3 ', 5' (1O ¹ ), 6 ', 8. -pentaen-17'-yl-7-2-butenoic acid lactone or

3-/"7^la,8'-Epoxy-3^l,17'ß-dihydroxyöstra-1',3',5'(1O')-trien-17*-yl 7-4-hydroxy-2-but ensäurelac ton anstelle von 7ot,8-Epoxy-17a-/"3^ufuryl_7-östra-1,35(10)-trien-3,17-diol und unter Verwendung des entsprechenden aliphatischen Acylanhydrids, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid ■__ die entsprechenden Steroidlactone gemäß Formel II, III3 - / "7 ^l a, 8'-epoxy-3 ^l , 17'ß-dihydroxyestra-1 ', 3', 5 '(1O') -trien-17 * -yl 7-4-hydroxy-2-but enenäurelac ton instead of 7ot, 8-epoxy-17a - / "3 ^u furyl_7-östra-1,35 (10) -triene-3,17-diol and using the corresponding aliphatic acyl anhydride, acetic anhydride, propionic anhydride or butyric anhydride corresponding steroid lactones according to formula II, III

oder IV, worin B eine wie oben definierte Acylgruppe ist, hergestellt: or IV, wherein B is an acyl group as defined above, prepared:

3-^~3«-Acetoxy-17^lß-hydroxyöstra-1^l,3',5'(1O')-trien-17'-yl 7-4-hydroxy-2-but ensäurelac ton, Fp. 221 bis 223°C, £~a. 7 ß^ßC13»3- ^ 3 ~ ^{'l-acetoxy-17} .beta.-Hydroxyestra-1 ^l, 3', 5 '(1O') - trien-17'-yl 7- 4-hydroxy-2-but ensäurelac ton, mp 221 to. 223 ° C, £ ~ a. 7 ß ^ßC1 3 »

4-Hydroxy-/~17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyöstra-1',3',5'(10')-4-hydroxy- / ~ 17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyöstra-1 ', 3', 5 '(10') -

trien-17' -yl__7-2-but ensäurelac ton, 3-^~3'-n-Butanoyloxy-17^lß-hydroxyöstra-1',3*,5'(¹O')-trien-17'-triene-17 '-yl__7-2-butenoic acid lactone, 3- ^ ~ 3'-n-butanoyloxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1', 3 *, 5 '( ¹ O') - triene-17'-

yl__7-4-hydroxy-2-but ensäurelacton, 3-/~3'-Acetoxy-17^lß-hydroxyöstra-1^l,3^t,5*(10'),6',8'-pentaen-17'-yl 7-4-hydroxy-2-butensäurelacton,yl__7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone, 3- / ~ 3'-acetoxy-17 ^l ß-hydroxyöstra-1 ^l , 3 ^t , 5 * (10 '), 6', 8'-pentaen-17'- yl 7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone,

- 23 -009836/2109- 23 -009836/2109

1A-37 564 - 23 -1A-37 564 - 23 -

4-Hydroxy-^~17'ß-liydroxy-3^l-propionylöstra-1· ,3' ,5' (10· ) ,6· ,8«4-Hydroxy- ^ ~ 17'ß-liydroxy-3 ^l -propionylöstra-1 ·, 3 ', 5' (10 ·), 6 ·, 8 «

pentaen-17'-yl 7-2-butensäurelacton, 3-^*"3' -n-Butanoyloxy-17' ß-hydroxyöstra-1 ',3',5'(10^,6',S'-pentaen-17'-yl 7-2-butenoic acid lactone, 3 - ^ * "3 '-n-Butanoyloxy-17' ß-hydroxyöstra-1 ', 3', 5 '(10 ^, 6', S'-

pent aen-17' -yl^-^·—hydro3qr-2~but ensäur elacton, 3-/~3'-Acetoxy~7'a,8^l-epoxy-17^Iß-hydroxyöstra-1·,3',5*(10·)-trien-17' -yl_7-^*~liydroxy-2-butensäurelacton,pent aen-17'-yl ^ - ^ · -hydro3qr-2 ~ butenoic acid elactone, 3- / ~ 3'-acetoxy ~ 7'a, 8 ^l -epoxy-17 ^I ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5 * (10) -trien-17'-yl_7 - ^ * ~ liydroxy-2-butenoic acid lactone,

'α,8·-epoxy~17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyö stra-'α, 8 · -epoxy ~ 17'ß-hydroxy-3'-propionyloxyö stra-

^I)-trien-17'-yl_7-2-butensäurelacton und 3-^~3^l-n-Butanoyloxy-7^la,8'-epoxy-17'ß-hydro3qröstra-1',3',5'-(10' )-trien-17 ^l-yl_7-ⁱ^-liyd2roxy-2-butensäurelacton. ^I ) -trien-17'-yl_7-2-butenoic acid lactone and 3- ^ ~ 3 ^l -n-butanoyloxy-7 ^l a, 8'-epoxy-17'ß-hydro3qröstra-1 ', 3', 5 '- ( 10 ') -trien-17 ^l -yl_7- ⁱ ^ -liyd2roxy-2-butenoic acid lactone.

Claims

72XXIY72XXIY

009836/2109009836/2109

Claims

where ^ Q are the rings A, B and C of the steroid structure of the
estran series or the androstane series together with the substituents attached to it, Z denotes hydrogen or the group OR iet and R optionally denotes water or an acyl radical with 2-4 carbon atoms.

2, steroid lactones according to claim 1 of the formula

where R is hydrogen, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms or an acyl group having 2-4 carbon atoms means.

- 25-

009836/2109009836/2109

564

3. Steroid lactones according to claim 1 of the formula

wherein R is hydrogen, an alkyl group with 1-4 Carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 or 6 Carbon atoms or an acyl group having 2-4 carbon atoms "means.

4. Steroid lactones according to claim 1 of the formula

RO-

wherein R is hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms or an acyl group having 2-4 carbon atoms "means.

- 26 -

009836/2109009836/2109

1Α ·· * 7 564

5. 3- ^ ~ 3 "-Cyclopentyloxy-17 'β-hydroxyöstra-1', 3 ', 5' (10 ^l ) - 'triene-17 ^t -yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone.

6. ^ Ιί ^ βΛ ^ ροχ ^ ΐΤ'β ^ ά ^ 1 '13 ¹ , 5 ¹ (1O ¹ ) -trien-17'-yl_7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone.

7. 4-Hydroxy-3 - ^ "* 17'ßxhydroxy-3 ^l -njetlioxyöstra-1 ', 3', 5 '(10x) -trien-17'-yl-7-2-butenoic acid lactone

8. 3 - / "" 3 ¹ ^ ⁰⁶¹¹⁰ Xy- ¹ 7'ß-hydroxyöstra-1 ·, 3 ', 5 * (10 ¹ ) trien-17'-yl-7-4-hydroxy-2-butenoic acid lactone.

9 · Steroid lactones umbrella claim 1 of the formula

wherein R is hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms or an acyl group having 2-4 carbon atoms and R is as defined in claim 1 with the proviso that R is hydrogen when R is Hydrogen stands.

- 27 -- 27 -

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1A- 37 564

10. 3 - ^ "" 7 Vt. 8-Epoxy-1 7 ■ ß-hydroxy-3 '-methoxyöstra- 1 · »3 ¹ , 5 ¹ (10 * ^

acid lactone.

11. 3- £ ~ 3 ^l -cyclopentyloxy-7t £ , 8-epoxy-17 ^f β-hydroxy estra -1 ·, 3 », 5 '(1O ¹ ) -trien-17 ^I -yl _- 7-4.4 -dihydroxy-2-butenoic acid lactone.

12. Process for the production of the steroid lactones according to. Claims 1 to 4, characterized in that a compound of the formula

wherein Q is as defined in claim 1 to claim 4 with an organic peracid in an inert solvent treated in the presence of a nucleophilic reagent, the resulting 4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactone of the formula

with R = H optionally acylated and finally the OR group, in which R is as defined in claim 1, reduced with sodium laboratory hydride.

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