DE19963034A1 - Glucose level detection system based on measurement of interstitial fluid, uses heating device or ultrasound to reduce time offset between concentration in interstitial fluid and blood - Google Patents

Glucose level detection system based on measurement of interstitial fluid, uses heating device or ultrasound to reduce time offset between concentration in interstitial fluid and blood

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DE19963034A1
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Abstract

The system includes a sampling device (2) for removing interstitial fluid (ISF). A device (1) is provided for reducing the time offset between the glucose concentration present in the interstitial fluid and that in the blood of the patient. The device may be a heating device heats a skin area prior to removal of the ISF from it, an ultrasound device, or a unit for administering material to promote blood circulation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers aufgrund von Messungen in interstitieller Flüssigkeit.The present invention relates to a system for determining the level of glucose User based on measurements in interstitial fluid.

Ergebnisse des Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) haben gezeigt, daß mit einer intensiven Kontrolle des Blutzuckerspiegels die Spätfolgen von Diabetes mellitus (Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) erfolgreich reduziert werden können (DCCT, 1993). Zur Bestim­ mung der Blutzuckerkonzentration muß der Patient einen Bluttropfen auf einen Teststreifen auf bringen, der dann analysiert wird. Zur Gewinnung des Bluttropfens ist es notwendig, daß sich der Patient mit einer Lanzette in die Fingerbeere sticht. Der damit verbundene Schmerz führt dazu, daß die Messungen, die bei intensiver Behandlung in der Regel ca. 4-5 mal am Tag erfol­ gen sollen, in der Praxis wesentlich seltener durchgeführt werden und dadurch eine schlechtere Kontrolle des Blutzuckerspiegels erfolgt.Results of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) have shown that with a intensive control of the blood sugar level the late effects of diabetes mellitus (nephropathy, Neuropathy, retinopathy) can be successfully reduced (DCCT, 1993). For determination In order to determine the blood sugar concentration, the patient must put a drop of blood on a test strip bring, which is then analyzed. To obtain the drop of blood, it is necessary that the patient pricks the fingertip with a lancet. The pain associated with it leads to ensure that the measurements, which are usually made about 4-5 times a day during intensive treatment should be carried out much less frequently in practice and therefore worse The blood sugar level is checked.

Aus diesem Grund ist es notwendig, neue Wege zur Entwicklung von Meßsystemen für die Dia­ betes Kontrolle zu entwickeln, die ohne Blut und damit auch ohne schmerzhaftes Fingerstechen auskommen. Ein Ansatz dabei ist die Verwendung von interstitieller Flüssigkeit (ISF) anstelle von Blut als Probenmedium. Interstitielle Flüssigkeit ist die Flüssigkeit in den Zellzwischenräu­ men (Interstitium). Inzwischen existieren verschiedene Methoden zur Gewinnung von interstiti­ eller Flüssigkeit und verschiedene Forscher haben unabhängig von der Gewinnungsmethode gezeigt, daß es prinzipiell möglich ist, die Glukosekonzentration anstatt in Blut in interstitieller Flüssigkeit zu bestimmen (Kayashima, 1991; Bantle, 1997; Tamada, 1995; Jensen, 1995; Guy, 1996).For this reason, it is necessary to develop new ways of developing measuring systems for the slide to develop better control without blood and therefore without painful finger pricking get along. One approach is to use interstitial fluid (ISF) instead of blood as a sample medium. Interstitial fluid is the fluid in the interstitial space men (interstitium). Various methods for obtaining interstiti now exist eller liquid and various researchers have regardless of the method of extraction shown that it is possible in principle to lower the glucose concentration in interstitial rather than in blood Determine fluid (Kayashima, 1991; Bantle, 1997; Tamada, 1995; Jensen, 1995; Guy, 1996).

(Kayashima, S.; et al.: "New noninvasive transcutaneous approach to blood glucose monitoring: successful glucose monitoring on human 75 g OGTT with novel sampling chamber" IEEE Trans. Biomed. Eng. 38(8); 752757; 1991
Bantle, J. P.; Thomas, W.: "Glucose measurement in patients with diabetes mellitus with dermal interstitial fluid" J. Lab. Clin. Med. 130 (4); 436-441; 1997
Tamada, et al.: "Measurement of glucose in diabetic subjects using noninvasive transdermal extraction" Nature Medicine 1(11); 1198; 1995
Jensen, B. M.; et al.: "Glucose content in human skin: relationship with blood glucose levels" Scand. J. Clin. Lab. Invest. 55; 427-432; 1995
Guy, R. H.; Potts, R. O.; Tamada, J. A.: "Noninvasive techniques for in vivo glucose sensing" Diabetes, Nutrition & Metabolism 9; 42-46; 1996)
(Kayashima, S .; et al .: "New noninvasive transcutaneous approach to blood glucose monitoring: successful glucose monitoring on human 75 g OGTT with novel sampling chamber" IEEE Trans. Biomed. Eng. 38 (8); 752757; 1991
Bantle, JP; Thomas, W .: "Glucose measurement in patients with diabetes mellitus with dermal interstitial fluid" J. Lab. Clin. Med. 130 (4); 436-441; 1997
Tamada, et al .: "Measurement of glucose in diabetic subjects using noninvasive transdermal extraction" Nature Medicine 1 (11); 1198; 1995
Jensen, BM; et al .: "Glucose content in human skin: relationship with blood glucose levels" Scand. J. Clin. Lab. Invest. 55; 427-432; 1995
Guy, RH; Potts, RO; Tamada, JA: "Noninvasive techniques for in vivo glucose sensing" Diabetes, Nutrition & Metabolism 9; 42-46; 1996)

Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die gemessene Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit nicht direkt mit den in Blut gemessenen Werten korrelieren. Im stationären Zustand erreicht die Glukosekonzentration im Interstitium einen bestimmten, in der Regel jedoch kon­ stanten, Prozentsatz der Blutglukosekonzentration. Dabei beträgt unter stationären Bedingungen die interstitielle Glukosekonzentration zwischen 67%-106% relativ zur Blutglukose (Kayashima 1991; Kimura 1993; Roe, 1998).The investigations have shown that the measured glucose concentration in interstitial Do not correlate liquid directly with the values measured in blood. In the stationary state the glucose concentration in the interstitium reaches a certain, but usually con constant, percentage of blood glucose concentration. It is under stationary conditions the interstitial glucose concentration between 67% -106% relative to the blood glucose (Kayashima 1991; Kimura 1993; Roe, 1998).

Kimura, J.: "Noninvasive blood glucose concentration monitoring method with suction effusion fluid by ISFET boisensor" Appl. Biochem. Biotechnol. 41(1-2); 55-58; 1993
Roe, J. N.; Smoller, B. R.: "Bloodless glucose measurement" Critical Reviews in therapeutic drug carrier systems 15(3); 199-241; 1998
Kimura, J .: "Noninvasive blood glucose concentration monitoring method with suction effusion fluid by ISFET boisensor" Appl. Biochem. Biotechnol. 41 (1-2); 55-58; 1993
Roe, JN; Smoller, BR: "Bloodless glucose measurement" Critical Reviews in therapeutic drug carrier systems 15 (3); 199-241; 1998

Bei zeitlichen Änderungen der Glukosekonzentration wird ein zeitlicher Versatz zwischen den Änderungen im Blut und im Interstitium beobachtet. Dieser Zeitversatz beträgt zwischen 2 und 60 Minuten (Roe, 1998; Jensen 1995; Tamada, 1995, Kayashima 1991), wobei die Glukosekon­ zentration im Interstitium der Blutglukosekonzentration nacheilt. Die Größe des Zeitversatzes ist abhängig von der Art der Probengewinnung und von physiologischen Parametern (Roe, 1998; Tamada, 1995).In the event of changes in the glucose concentration over time, a time offset between the Changes in blood and interstitium were observed. This time offset is between 2 and 60 minutes (Roe, 1998; Jensen 1995; Tamada, 1995, Kayashima 1991), the glucose concentration concentration in the interstitium lags behind the blood glucose concentration. The size of the time offset is depending on the type of sample collection and physiological parameters (Roe, 1998; Tamada, 1995).

Sowohl bei stationären, als auch bei dynamischen Untersuchungen ist entscheidend, aus welchen Geweben (subcutan, dermal, epidermal) die Probe gewonnen wird und wie groß die Zeitspanne ist, die benötigt wird, um ein ausreichendes Probenvolumen zu gewinnen. For both stationary and dynamic examinations, it is crucial which of them Tissues (subcutaneous, dermal, epidermal) the sample is obtained and how long the time span that is required to obtain a sufficient sample volume.  

Die große Bandbreite des Zeitversatzes in den Literaturdaten zeigt, daß der Zeitversatz zumin­ dest interindividuell aber auch intraindividuell schwanken kann.The large bandwidth of the time offset in the literature data shows that the time offset at least can fluctuate inter-individually but also intra-individually.

Außerdem wurde gefunden, daß der Zeitversatz der Glukosekonzentrationen durch die Diffu­ sionsstrecke, die die Glukosemoleküle zwischen Blut und Interstitium zurücklegen müssen, be­ einflußt wird. Daraus kann man für den Ort der Entnahme interstitieller Flüssigkeit schließen, daß an Orten mit hoher Kapillardichte der Zeitversatz kleiner ist als in weniger gut versorgten Gewebevolumina.It was also found that the time offset of the glucose concentrations by the Diffu distance that the glucose molecules have to travel between the blood and interstitium, be is influenced. From this one can conclude for the place of the withdrawal of interstitial fluid, that in places with high capillary density the time offset is smaller than in less well supplied ones Tissue volumes.

Da über viele Jahre Blut als vorrangiger Parameter zur Beurteilung des Status des Diabetikers herangezogen wurde, muß eine neue Meßmethode mit der Glukosekonzentration in Blut eng korrelieren, um sich in bestehende Behandlungsschemata einzufügen. Für die Etablierung auf ISF basierender Systeme ist es von entscheidender Bedeutung, daß eine genaue und präzise Kor­ relation zwischen den im interstitiellen Raum gemessenen und Blutglukosewerten existiert. An­ dernfalls müßten sowohl alle im medizinischen Umfeld Tätigen, als auch Patienten für die Ver­ wendung dieser Meßmethode und Änderungen im Vergleich zur Blutglukosekonzentration neu geschult werden (Roe 1998).Because for many years blood was the primary parameter for assessing the status of the diabetic has been used, a new measurement method with the glucose concentration in blood must be narrow correlate to fit into existing treatment regimens. For the establishment on ISF based systems, it is crucial that an accurate and precise Cor relation between the blood glucose values measured in the interstitial space exists. On otherwise, all those working in the medical environment, as well as patients for the Ver use of this measurement method and changes compared to the blood glucose concentration new be trained (Roe 1998).

Da neben technischen auch physiologische Parameter für die Größe des Zeitversatzes dynami­ scher Glukoseänderungen in Blut und Interstitium verantwortlich sind, bedeutet dies, daß grund­ sätzlich alle auf der Verwendung interstitieller Flüssigkeit beruhenden Verfahren von der Pro­ blematik des Zeitversatzes betroffen sind. Überschreitet der Zeitversatz einen bestimmten Grenzwert, kann das jeweilige Verfahren nicht für Einzelmessungen zur Bestimmung der inter­ stitiellen Glukosekonzentration herangezogen werden, da ohne Informationen über
Since in addition to technical and physiological parameters are responsible for the size of the time shift dynamic glucose changes in the blood and interstitium, this means that basically all procedures based on the use of interstitial fluid are affected by the problem of the time shift. If the time offset exceeds a certain limit value, the respective method cannot be used for individual measurements to determine the interstitial glucose concentration, since there is no information about

  • a) den Trend der Glukoseänderunga) the trend of glucose change
  • b) die Größe des aktuellen Zeitversatzesb) the size of the current time offset
  • c) die Geschwindigkeit der Änderungc) the rate of change

die Bedeutung des in interstitieller Flüssigkeit bestimmten Glukosewerts nicht beurteilt werden kann. Daher ist ein Zeitversatz für sogenannte "Spot-Messungen", bei denen zwischen den Ein­ zelmessungen größere Zeitabstände liegen, besonders kritisch.the importance of the glucose value determined in interstitial fluid cannot be assessed can. Therefore there is a time offset for so-called "spot measurements", in which between the one individual measurements are longer intervals, particularly critical.

Würde beispielsweise die Glukosekonzentration im Blut mit einer Geschwindigkeit von 3 ­ mg/dl/min sinken und betrüge der Zeitversatz der in ISF gemessenen Konzentration 30 min, so würde einer Glukosekonzentration von 160 mg/dl in ISF eine Glukosekonzentration von 70 ­ mg/dl in Blut entsprechen. Ohne Kenntnis der oben beschriebenen Punkte a) bis c) könnte der Diabetiker den gemessenen Wert nicht beurteilen und würde eventuell die dringend erforderli­ chen Maßnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie unterlassen und wäre dadurch lebensbe­ drohlich gefährdet.For example, would the blood glucose concentration be at a rate of 3 mg / dl / min decrease and the time offset of the concentration measured in ISF is 30 min, see above a glucose concentration of 160 mg / dl in ISF would result in a glucose concentration of 70 mg / dl in blood. Without knowledge of the points a) to c) described above, the Diabetics do not assess the measured value and would possibly need the urgently measures to avoid hypoglycaemia and would be life-threatening threatened.

Aus diesem Grund ist es notwendig, den Zeitversatz zwischen Glukosemeßwerten in Blut und in ISF soweit zu minimieren, daß sich die gemessenen Werte unter dynamischen Bedingungen möglichst gut entsprechen und den Zeitversatz von Messung zu Messung nach Möglichkeit kon­ stant zu halten. Auf diese Weise ist es möglich, einen Glukosespiegel zu ermitteln, der den Blutglukosespiegel repräsentiert.For this reason, it is necessary to determine the time lag between blood and glucose readings Minimize ISF to such an extent that the measured values change under dynamic conditions correspond as well as possible and the time offset from measurement to measurement if possible keep stant. In this way, it is possible to determine a glucose level that the Blood glucose level represents.

Im Stand der Technik sind bisher lediglich Vorrichtungen zur Messung von Glukosekonzentra­ tionen in ISF bekannt, die den beschriebenen Zeitversatz hinnehmen, wie z. B. die in US 5,820,570 beschriebene Methode. Dementsprechend weist der Stand der Technik den Nachteil auf, daß die in ISF bestimmte Glukosekonzentration nicht mit der aktuell im Blut vorliegenden übereinstimmt.So far, only devices for measuring glucose concentration have been in the prior art known in ISF that accept the described time offset, such as. B. the in US 5,820,570 method described. Accordingly, the prior art has the disadvantage that the glucose concentration determined in ISF does not match that currently in the blood matches.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß der Zeitversatz zwischen interstitieller und Blutglukose­ konzentration schwankt, weil sich die physiologischen Rahmenbedingungen ändern. Diese müs­ sen durch gezielte Beeinflussung kontrolliert werden, um den Zeitversatz zu minimieren.According to the invention it was found that the time shift between interstitial and blood glucose concentration fluctuates because the physiological framework changes. This must be controlled by targeted influencing in order to minimize the time delay.

Einfluß auf den Zeitversatz haben folgende Parameter:
Extravasation
Durchblutung
Glukoseverbrauch in den Zellen
Diffusionskoeffizient
Diffusionsstrecke
The following parameters influence the time offset:
Extravasation
Blood flow
Glucose consumption in the cells
Diffusion coefficient
Diffusion path

Zur Lösung der oben erläuterten Probleme der Bestimmung der Glukosekonzentration in inter­ stitieller Flüssigkeit werden im folgenden Möglichkeiten (Methoden und Vorrichtungen) zur Beeinflussung und Minimierung des Zeitversatzes zwischen Blutglukosekonzentration und inter­ stitieller Glukosekonzentration bei dynamischen Änderungen beschrieben.To solve the problems of determining the glucose concentration in inter The following liquid (methods and devices) are used for critical liquid Influencing and minimizing the time offset between blood glucose concentration and inter actual glucose concentration in dynamic changes described.

Dabei werden zunächst prinzipielle Möglichkeiten aufgezeigt, die es ermöglichen, die physiolo­ gischen Faktoren, die den Zeitversatz beeinflussen, zu manipulieren. Später werden technische Lösungsmöglichkeiten zur Umsetzung der Prinzipien in die Praxis dargestellt.First of all, basic possibilities are shown which make it possible to use the physiolo manipulate factors that affect the time offset. Later become technical Possible solutions for putting the principles into practice are presented.

Durch den Einsatz dieser neu entwickelten Verfahren, können Methoden zur Bestimmung der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit auch zu Einzelmessungen (Spot-Messungen) herangezogen werden, da durch die Minimierung des Zeitversatzes die gemessene interstitielle Glukosekonzentration besser mit der aktuellen Blutglukosekonzentration korreliert.By using these newly developed methods, methods for determining the Glucose concentration in interstitial fluid also for single measurements (spot measurements) can be used because the measured interstitial Glucose concentration correlated better with the current blood glucose concentration.

Im folgenden sind die grundlegenden Prinzipien und Möglichkeiten für die technische Umset­ zung der Erfindung beschrieben:The following are the basic principles and opportunities for technical implementation described the invention:

Erhöhung der ExtravasationIncrease in extravasation

Durch die Änderung der Eigenschaften des Gefäßendothels kann die Extravasation von Flüssig­ keit (von Plasma in die interstitielle Flüssigkeit) und Glukose beeinflußt werden.By changing the properties of the vascular endothelium, the extravasation of liquid speed (from plasma into the interstitial fluid) and glucose.

Maßnahmen zur Erhöhung der Extravasation können sein:
Die Anwendung von Ultraschall
Die Applikation bestimmter Pharmaka (z. B. Capsaicin, Histamin)
Veränderung der Durchblutung eines bestimmten Gewebsvolumens
Measures to increase extravasation can be:
The application of ultrasound
The application of certain pharmaceuticals (e.g. capsaicin, histamine)
Change in blood flow to a certain volume of tissue

Erhöhung der DurchblutungIncrease in blood flow

Die Glukose im interstitiellen Gewebe kommt aus den Kapillaren. Je geringer die Durchblutung in einem Gewebsvolumen ist (geringe Blutfließgeschwindigkeit bzw. vollständiges Erliegen des Blutflusses in den Kapillaren), desto weniger genau repräsentiert das in diesem Gewebsvolumen vorliegende Kapillarblut die im restlichen Körper aktuell vorliegende Blutglukosekonzentration. Dies trifft um so mehr bei sich schnell ändernden Blutglukosewerten zu.The glucose in the interstitial tissue comes from the capillaries. The lower the blood flow in a tissue volume (low blood flow rate or complete Blood flow in the capillaries), the less precisely this represents in this tissue volume available capillary blood is the blood glucose concentration currently present in the rest of the body. This is all the more true with rapidly changing blood glucose levels.

Voraussetzung für die Angleichung der interstitiellen Glukosekonzentration an die Blutglukose­ konzentration ist ein effektiver Austausch zwischen Kapillaren und interstitiellem Raum. Dieser Austausch wird durch eine hohe Durchblutung erreicht. Da die physiologischen Schwankungen der Durchblutung extrem groß sind (bis zu Faktor 100), müssen Maßnahmen zur Sicherstellung eines Mindestblutflusses im betreffenden Gewebsvolumen ergriffen werden, um reproduzierbare und minimierte Zeitversätze zu ermöglichen.Prerequisite for the adjustment of the interstitial glucose concentration to the blood glucose Concentration is an effective exchange between capillaries and interstitial space. This Exchange is achieved through high blood circulation. Because the physiological fluctuations blood flow is extremely large (up to a factor of 100), measures must be taken to ensure a minimum blood flow in the tissue volume in question to be reproducible and enable minimized time offsets.

Durch die lokale Änderung der Durchblutung des unter Beobachtungen stehenden Gewebesvo­ lumens werden auch die Diffusionskoeffizienten beeinflußt. Außerdem ändert sich die Anzahl der durchbluteten Kapillaren und damit die Abstände zwischen den aktiven Kapillaren, wodurch die Diffusionsstrecken verringert werden.By locally changing the blood flow to the tissue evo under observation The diffusion coefficients are also influenced lumens. The number also changes of the perfused capillaries and thus the distances between the active capillaries, whereby the diffusion distances are reduced.

Durch eine Reihe von Maßnahmen kann der Blutfluß lokal erhöht werden:
The blood flow can be increased locally by a number of measures:

  • - Lokale Änderung der Temperatur,- local change in temperature,
  • - Durchblutungsänderung als Reizantwort auf chemische Reizung der Nozizeptoren,- change in blood flow as a response to chemical irritation of the nociceptors,
  • - Durchblutungsänderung als Reizantwort auf mechanische Reizung von Mechano- und Nozi­ zeptoren,- Blood circulation change as a stimulus response to mechanical irritation from Mechano- and Nozi zeptors,
  • - Änderung der Umgebungsbedingungen zur Erzeugung einer systemischen Reaktion (z. B. Än­ derung der Außentemperatur).- Change of the environmental conditions to generate a systemic reaction (e.g. Än change in outside temperature).

Eine Steigerung der Durchblutung hat auch eine Erhöhung der Anzahl der gleichzeitig durchbluteten Kapillaren zur Folge. Dadurch erhöht sich die Anzahl der geöffneten und durchbluteten Kapillaren pro Gewebsvolumen, wodurch sich der Abstand zwischen den durchbluteten Kapillaren und damit auch die Diffusionsstrecke verkleinert.An increase in blood flow also has an increase in the number of at the same time blood flow through the capillaries. This increases the number of open and perfused capillaries per tissue volume, which increases the distance between the perfused capillaries and thus the diffusion distance is reduced.

Erhöhung des DiffusionskoeffizientenIncrease in the diffusion coefficient

Die beiden Kompartimente Blut und Interstitium sind durch die Gefäßmembran (Gefäßendothel) getrennt. Der Austausch von Glukosemolekülen zwischen beiden Kompartimenten muß über diese Membran erfolgen. Grundlage des Austauschs von Molekülen durch eine Membran ist das 1. Fick'sche Gesetz:
The two compartments blood and interstitium are separated by the vascular membrane (vascular endothelium). The exchange of glucose molecules between the two compartments must take place via this membrane. The basis of the exchange of molecules through a membrane is Fick's 1st law:

J = - D (dc/dx)
J = - D (dc / dx)

wobei J der Flux (Anzahl diffundierender Teilchen pro Zeiteinheit); c die Konzentrationsdiffe­ renz zu beiden Seiten der Membran und x die Diffusionsstrecke ist. D ist der Diffusionskoeffizi­ ent.where J is the flux (number of diffusing particles per unit of time); c the concentration differences limit on both sides of the membrane and x is the diffusion distance. D is the diffusion coefficient ent.

Dadurch wird klar, das der Flux bzw. die Geschwindigkeit des Konzentrationsausgleichs von der Konzentrationsdifferenz c und dem Diffusionskoeffizienten D abhängig ist.This makes it clear that the flux or the speed of the concentration equalization of the Concentration difference c and the diffusion coefficient D is dependent.

In den Diffusionskoeffizient D geht entsprechend der Gleichung
The diffusion coefficient D goes according to the equation

D = (kT)/(6πηr) (k = Boltzmann Konstante; η = Viskosität des Mediums; r = Molekülgröße)
D = (kT) / (6πηr) (k = Boltzmann constant; η = viscosity of the medium; r = molecular size)

die Temperatur T ein.the temperature T.

Aus diesen Gleichungen ist ersichtlich, daß durch die Beeinflussung des Diffusionskoeffizienten der Flux verändert werden kann. Dies kann auf zwei Wegen erfolgen: Zum einen kann man die Temperatur des Gewebes lokal erhöhen und dadurch den Blutfluß steigern, zum anderen kann man den Blutfluß im untersuchten Gewebe lokal erhöhen und dadurch auch die Temperatur er­ höhen. From these equations it can be seen that by influencing the diffusion coefficient the flux can be changed. This can be done in two ways: First, you can Increase the temperature of the tissue locally and thereby increase the blood flow, on the other hand one locally increases the blood flow in the examined tissue and thereby also the temperature heights.  

Beeinflussung oder Berücksichtigung des Glukoseverbrauchs durch ZellenInfluencing or taking into account the glucose consumption by cells

In der Haut befinden sich auch Zellen, die Glukose verbrauchen, wodurch die im Interstitium gemessene Glukosekonzentration im Verhältnis zur Glukosekonzentration im Blut verändert wird. Wird dieser Glukoseverbrauch durch geeignete, z. B. pharmakologische Maßnahmen, mi­ nimiert, kann die Glukosekonzentration im Interstitium der Glukosekonzentration im Blut ange­ nähert werden. Alternativ dazu können Mechanismen entwickelt werden, um den Verbrauch der Zellen im beobachteten Gewebe zu bestimmen. Ist der Verbrauch der Zellen bekannt, kann der Effekt auf das Verhältnis der Glukosekonzentrationen berücksichtigt werden.There are also cells in the skin that consume glucose, causing those in the interstitium measured glucose concentration changed in relation to the glucose concentration in the blood becomes. If this glucose consumption by suitable, for. B. pharmacological measures, mi nimized, the glucose concentration in the interstitium can indicate the glucose concentration in the blood be approached. Alternatively, mechanisms can be developed to reduce consumption Determine cells in the observed tissue. If the consumption of the cells is known, the Effect on the ratio of glucose concentrations to be taken into account.

Gemäß den vorstehend genannten Einflußparametern betrifft die folgende Erfindung ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, das eine Entnahmevorrichtung zur Ent­ nahme von interstitieller Flüssigkeit, sowie ein Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versat­ zes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und einer Glukosekonzen­ tration im Blut des Patienten beinhaltet.According to the influencing parameters mentioned above, the following invention relates to a system for determining the glucose level of a user using a removal device for ent taking interstitial fluid, as well as a means of reducing a time delay between a glucose concentration in interstitial fluid and a glucose concentration tration in the patient's blood.

Entnahmevorrichtungen zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit können vielfältiger Natur sein. Bevorzugt sind Entnahmevorrichtungen im Rahmen dieser Erfindung invasive bzw. minimalinvasive Nadeln, Kanülen, Katheter etc. Es sollen von diesem Begriff jedoch auch Ausführungsformen umfaßt sein, die nicht im eigentlichen Sinne invasiv sind, wie beispielsweise Ultraschallvorrichtungen und Iontophorese. Insbesondere sind als Entnahmevorrichtungen Kanülen geeignet, die in die Dermis eingeführt werden, um von dort interstitielle Flüssigkeit zu entnehmen. Weiterhin ist es möglich, in die Haut eine oder mehrere kleine Öffnungen einzubringen, durch die interstitielle Flüssigkeit nach außen dringen kann. Das Erzeugen der genannten Perforationen kann beispielsweise durch Nadeln wie z. B. in der US 5,820,570 beschrieben oder Lasereinwirkung (siehe z. B. WO 97/07734) erfolgen. Eine weitere Klasse von Entnahmevorrichtungen basiert darauf, daß eine Entnahmevorrichtung in den Körper implantiert wird, d. h. dort für einen längeren Zeitraum verbleibt. Solche Entnahmevorrichtungen sind beispielsweise semipermeable Katheter, wie sie aus dem Bereich der Mikrodialyse oder Ultrafiltration bekannt sind. Derartige Katheter besitzen eine semipermeable Membran, durch die interstitielle Flüssigkeit oder zumindest Teile davon, die den Analyt beinhalten, hindurchtreten können. Solche Katheter sind beispielsweise in der US 5,174,291 und US 4,77,953 beschrieben. Semipermeablen Katheter sind insbesondere für ein kontinuierliches bzw. quasi kontinuierliches Monitoring der Glukosekonzentration geeignet. Unter einer quasi kontinuierlichen Überwachung des Glukosespiegels wird eine Vorgehensweise verstanden, bei der der Katheter zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit über eine gewisse Zeit im Körper verbleibt und dazu dient, in zeitlichen Abständen oder kontinuierlich einen Analyten zu gewinnen. Eine solche Vorgehensweise ist im Bereich der Mikrodialyse, der Ultrafiltration, so­ wie der Mikroperfusion geläufig.Withdrawal devices for withdrawing interstitial fluid can be of various types his. In the context of this invention, removal devices are preferably invasive or minimally invasive needles, cannulas, catheters etc. However, this term should also be used Embodiments may be included that are not actually invasive, such as Ultrasound devices and iontophoresis. In particular, are as removal devices Suitable cannulas, which are inserted into the dermis to get interstitial fluid from there remove. It is also possible to have one or more small openings in the skin through which interstitial fluid can escape. The creation of the Perforations mentioned can for example by needles such. B. in US 5,820,570 described or laser exposure (see e.g. WO 97/07734). Another class of Withdrawal devices are based on a removal device being implanted in the body will, d. H. stays there for a longer period of time. Such removal devices are for example semipermeable catheters, as used in the microdialysis or field Ultrafiltration are known. Such catheters have a semi-permeable membrane the interstitial fluid or at least parts thereof which contain the analyte, can step through. Such catheters are, for example, in US 5,174,291 and US  4,77,953. Semipermeable catheters are particularly suitable for continuous or quasi continuous monitoring of the glucose concentration is suitable. Under a quasi Continuous monitoring of the glucose level is understood as a procedure for that of the catheter for the removal of interstitial fluid over a certain period of time in the body remains and serves to add an analyte at regular intervals or continuously win. Such a procedure is in the area of microdialysis, ultrafiltration, so known as micro perfusion.

Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung sind Mittel zur Vernngerung eines zeitli­ chen Versatzes zwischen der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und der Gluko­ sekonzentration im Blut des Patienten. Ein mögliches Mittel zur Vernngerung des zeitlichen Versatzes ist eine Heizvorrichtung, mit der ein Hautareal, aus dem eine Entnahme von interstiti­ eller Flüssigkeit erfolgen soll, vor der Entnahme erwärmt wird. Eine Heizvorrichtung kann bei­ spielsweise ein Heizelement aufweisen, das durch Stromfluß aufgeheizt wird. Im Zusammen­ hang mit einer solchen Heizvorrichtung ist es vorteilhaft, einen Temperatursensor vorzusehen, der die Temperatur des Heizelementes oder noch besser die Temperatur des Hautareals, aus dem eine Entnahme erfolgen soll, ermittelt. Neben den klassischen Temperatursensoren, wie tempe­ raturabhängige Widerstände und thermoelektrische Elemente, kann zum Beispiel auch eine In­ frarotmeßeinrichtung zur Temperaturüberwachung verwendet werden. Neben der reinen Tempe­ raturmessung und Regulierung kann man, um einerseits eine ausreichende Erwärmung des Haut­ areales zu erzielen und andererseits Verbrennungen zu vermeiden, eine Zeitmeßeinheit vorzuse­ hen, die die Einwirkdauer der Erwärmung aufnimmt und nach Ablauf einer vorbestimmten bzw. vom Benutzer einstellbaren Zeit entweder ein Signal ausgibt, das den Benutzer auffordert, eine Entnahme von interstitieller Flüssigkeit vorzunehmen oder aber eine automatische Entnahme einleitet. Eine automatische Entnahme kann beispielsweise erfolgen, indem eine mit einer Feder vorgespannte Kanüle in das Hautareal eingestochen wird, und aus der Kanüle austretende, inter­ stitielle Flüssigkeit analysiert wird. Besonders vorteilhaft ist ein System, in dem eine Heizvor­ richtung und eine Entnahmevorrichtung integriert sind und Heizen und Entnahme in der gleichen Positionierung der Vorrichtung an der Hautoberfläche erfolgen kann. Dies ist beispielsweise möglich, wenn eine Heizvorrichtung vorgesehen wird, die eine Andruckfläche zum Andrücken an die Hautoberfläche aufweist, in der sich eine Ausnehmung befindet. Die Entnahmevorrich­ tung kann bei dieser Ausgestaltung durch die Ausnehmung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen.An essential feature of the present invention are means for reducing a temporal Chen offset between the glucose concentration in interstitial fluid and the glucose Concentration in the patient's blood. A possible means of reducing the temporal Offset is a heating device with which an area of skin from which a removal of interstiti eller liquid should be heated before removal. A heater can be used have, for example, a heating element which is heated by current flow. Together With such a heating device, it is advantageous to provide a temperature sensor, which is the temperature of the heating element or even better the temperature of the skin area from which a removal is to take place. In addition to the classic temperature sensors such as tempe temperature-dependent resistors and thermoelectric elements, for example, an In infrared measuring device can be used for temperature monitoring. In addition to the pure tempe Temperature measurement and regulation can be used to ensure adequate warming of the skin to achieve areales and, on the other hand, to avoid burns, to precede a time measurement unit hen which absorbs the duration of the heating and after a predetermined or user-adjustable time either outputs a signal that prompts the user, a Take interstitial fluid or an automatic withdrawal initiates. Automatic removal can be done, for example, by one with a spring prestressed cannula is inserted into the skin area, and inter political fluid is analyzed. A system in which a heating pre direction and a removal device are integrated and heating and removal in the same Positioning of the device on the skin surface can be done. For example, this is possible if a heating device is provided that has a pressure surface for pressing to the skin surface in which there is a recess. The withdrawal device  In this embodiment, the device can be cut through the recess onto the underlying skin area access.

Ein weiteres Mittel zur Verringerung des Zeitversatzes ist eine Ultraschalleinheit, mit der Ultra­ schall auf das Hautareal, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll, appliziert wird. Geeig­ nete Ultraschalleinheiten sind beispielsweise in den Dokumenten US 5,231,975 und US 5,458,140 beschrieben. Auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit ist es günstig, wenn diese Einheit zusammen mit der Entnahmevorrichtung in einem System integriert ist, so daß dem Be­ nutzer eine kompakte Handhabungseinheit zur Verfügung steht und er keine getrennten Kompo­ nenten handhaben muß. Ähnlich wie im Fall der Heizvorrichtung ist es auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit günstig, wenn die Ultraschalleinwirkung zur Verringerung des Zeitver­ satzes und die Entnahme von ISF in der gleichen Positionierung des Systems auf der Hautober­ fläche erfolgen kann. Vorzugsweise besitzt die Ultraschallvorrichtung demgemäß eine Andruck­ fläche zum Andrücken an eine Hautoberfläche, in der sich eine Ausnehmung befindet, durch die die Entnahmevorrichtung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen kann.Another means of reducing the time offset is an ultrasound unit, with the Ultra sound is applied to the skin area from which ISF is to be removed. Appropriate nete ultrasonic units are for example in the documents US 5,231,975 and US 5,458,140. Even when using an ultrasound unit, it is beneficial if this Unit is integrated together with the removal device in a system, so that the loading A compact handling unit is available to the user and he does not have a separate compo must handle. Similar to the case of the heater, it is also in use an ultrasound unit favorable when the ultrasound to reduce the time ver set and the removal of ISF in the same positioning of the system on the skin upper area can take place. Accordingly, the ultrasound device preferably has a pressure surface for pressing against a skin surface in which there is a recess through which the removal device can access the underlying skin area.

Eine weitere Ausgestaltung des Mittels zur Verringerung des Zeitversatzes besteht in einer Ver­ abreichungseinheit für einen durchblutungsfördernden Stoff auf ein Hautareal. Die Bezeichnung durchblutungsfördernder Stoff umfaßt sowohl Einzelstoffe wie zum Beispiel Capsaicin als auch Stoffgemische, bei denen beispielsweise der primär durchblutungsfördernde Stoff in einem Gel oder in einer Emulsion eingebettet ist. Eine Verabreichungseinheit kann beispielsweise aus ei­ nem saugfähigen Material wie einem Vlies bestehen, das mit dem durchblutungsfördernden Stoff getränkt ist. Das Hautareal, aus dem die Entnahme erfolgen soll, kann durch Anpressen des Vlie­ ses an die Hautoberfläche mit dem durchblutungsfördernden Stoff versehen werden. Auch bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es günstig, eine Zeitmeßvorrichtung vorzusehen, die Zeit ab der Verabreichung des durchblutungsfördernden Stoffes auf die Hautoberfläche mißt und nach einer vorbestimmten Zeit bzw. nach einer vom Benutzer zu wählenden Zeit entweder ein Signal ausgibt oder eine Entnahme einleitet.A further embodiment of the means for reducing the time offset consists in a ver Delivery unit for a circulation-promoting substance on a skin area. The label circulation-promoting substance includes both individual substances such as capsaicin and Mixtures of substances in which, for example, the primary circulation-promoting substance in a gel or is embedded in an emulsion. An administration unit can for example consist of egg nem absorbent material such as a fleece, which with the circulation-promoting substance is soaked. The area of skin from which the removal is to take place can be made by pressing the fleece It should be provided with the circulation-promoting substance on the skin surface. Also at In this embodiment of the invention, it is advantageous to provide a time measuring device which Measures time from the administration of the blood circulation promoting substance on the skin surface and either after a predetermined time or after a time to be selected by the user Outputs signal or initiates a withdrawal.

Im Rahmen dieser Erfindung sind Entnahmevorrichtung und das Mittel zur Verringerung des zeitlichen Versatzes separate Funktionseinheiten, die jedoch (sogar bevorzugt) in einer Handhabungsvorrichtung vereinigt sein können. In the context of this invention, removal device and the means for reducing the temporal offset separate functional units, which however (even preferred) in one Handling device can be combined.  

Für die vorstehend genannten Ausführungsformen der Erfindung ist es weiterhin vorteilhaft, wenn das System einen Oxymeter aufweist, mit dem der Durchblutungsgrad eines Hautareales bestimmt wird, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll. Aufgrund einer Messung des Durchblutungsgrades kann sowohl die Intensität der Beheizung oder der Ultraschalleinwirkung geregelt werden als auch die Zeitdauer der Einwirkung. Mit dem Oxymeter kann beispielsweise überwacht werden, wann ein vorgewählter Durchblutungsgrad erreicht ist und es kann entweder ein Signal ausgegeben werden, daß eine Entnahme erfolgen soll oder das System führt die Ent­ nahme automatisch durch.For the above-mentioned embodiments of the invention, it is also advantageous if the system has an oximeter with which the degree of blood flow to a skin area from which ISF is to be withdrawn. Based on a measurement of the Blood flow levels can be either the intensity of the heating or the exposure to ultrasound are regulated as well as the duration of exposure. With the oximeter, for example be monitored when a pre-selected level of blood flow is reached and it can either a signal is issued that a removal is to take place or the system executes the removal automatically take.

Das erfindungsgemäße System kann auch eine Analyseeinheit zur Bestimmung der Glukosekon­ zentration in der entnommenen ISF beinhalten. Es wurde gefunden, daß ISF prinzipiell auf die gleiche Weise analysiert werden kann, wie dies für Blut geläufig ist. Somit kommen zur Analyse der ISF sowohl photometrische Messungen in Frage, bei denen die Verfärbung einer Testchemie bestimmt wird als auch elektrochemische Bestimmungen. Beide Verfahren sind für Blutzucker­ meßgeräte hinlänglich bekannt, so daß an dieser Stelle nicht näher auf sie eingegangen wird. Weiterhin kann der Glukosegehalt der ISF auch reagenzfrei durch Aufnahme eines Infrarot­ spektrums erfolgen. Ein weiteres Bestimmungsverfahren, das insbesondere für kontinuierliche Messungen geeignet ist, basiert auf einer elektrochemischen Meßzelle, bei der die durch Glukose und Glukoseoxidase (GOD) gebildete Menge an Wasserstoffperoxid bzw. an verbrauchtem Sau­ erstoff bestimmt wird. Bei derartigen Sensoren kann das glukoseverbrauchende Enzym im Be­ reich des Sensors immobilisiert sein oder das Enzym wird als Lösung der entnommenen ISF bzw. einem Dialysat oder Ultrafiltrat zugesetzt.The system according to the invention can also have an analysis unit for determining the glucose concentration include concentration in the extracted ISF. It has been found that ISF principally addresses the can be analyzed in the same way as is common for blood. So come to analysis the ISF both questioned photometric measurements that discolored a test chemical is determined as well as electrochemical determinations. Both procedures are for blood sugar measuring devices well known, so that they are not discussed in more detail at this point. Furthermore, the ISF's glucose content can also be reagent-free by taking an infrared spectrum. Another method of determination, especially for continuous Measurements is based on an electrochemical measuring cell, in which the glucose and glucose oxidase (GOD) amount of hydrogen peroxide or sow consumed material is determined. In such sensors, the glucose-consuming enzyme in the Be The sensor can be immobilized or the enzyme is taken as a solution of the ISF or added to a dialysate or ultrafiltrate.

Eine Besonderheit der Entnahme von interstitieller Flüssigkeit gegenüber einer Glukosebestim­ mung im Blut besteht darin, daß die zur Verfügung stehenden Fluidmengen kleiner sind, in der Regel unter 1 µl. Dementsprechend müssen Nachweissysteme verwendet werden, die mit diesen kleinen Flüssigkeitsmengen auskommen. Vorteilhaft sind insbesondere Entnahmevorrichtungen mit einer Kanüle, die mit ihrem distalen Ende in das Interstitium eingeführt wird und an ihrem proximalen Ende interstitielle Flüssigkeit austritt. Um Fluidverluste gering zu halten und die Entnahme durch Kapillarwirkung zu unterstützen, sollte der Innendurchmesser der Kanüle vor­ zugsweise unterhalb 0,2 mm liegen. Es ist weiterhin günstig, wenn das proximale Ende der Kanüle, aus dem die ISF austritt, direkt in Nachbarschaft zu einem Testelement endet, so daß die ISF direkt auf das Testelement appliziert wird.A peculiarity of the extraction of interstitial fluid compared to a glucose determiner mung in the blood is that the available amounts of fluid are smaller in the Usually less than 1 µl. Accordingly, detection systems must be used with these small amounts of liquid. Extraction devices are particularly advantageous with a cannula that is inserted into the interstitium with its distal end and at its proximal end interstitial fluid emerges. To keep fluid losses low and the To assist removal by capillary action, the inner diameter of the cannula should precede preferably less than 0.2 mm. It is also beneficial if the proximal end of the  The cannula from which the ISF emerges ends in the immediate vicinity of a test element, so that the ISF is applied directly to the test element.

Die vorliegende Erfindung wird nunmehr anhand von konkreten Ausführungsformen näher er­ läutert:The present invention will now be described with reference to specific embodiments purifies:

Fig. 1 System mit einer Entnahmekanüle sowie einem Heizelement im Querschnitt; Fig. 1 system with a sampling cannula and a heating element in cross section;

Fig. 2 Oberseitenansicht des Systems aus Fig. 1; Fig. 2 top view of the system of Fig. 1;

Fig. 3 Manschette zur Erhöhung der Durchblutung; Fig. 3 cuff to increase blood circulation;

Fig. 4 Separate Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung. Fig. 4 Separate liquid extraction unit.

Die Vorrichtung in Fig. 1 besitzt ein Heizelement (1), ein Element zur Flüssigkeitsgewinnung (2), sowie eine Analyseeinheit (3). In das Heizelement ist ein Temperatursensor integriert, der zum einen die Temperatur an der Hautoberfläche zur Vermeidung von Schädigungen überwacht und zum anderen in Verbindung mit der Steuerelektronik (4) die Zeitdauer, in der die ge­ wünschte Zieltemperatur appliziert wurde, bestimmt und dann den Gewinnungsvorgang automa­ tisch auslöst. Das Element zur Flüssigkeitsgewinnung, d. h. die Entnahmevorrichtung beinhaltet einen Druckring (21), wie aus Fig. 2 erkennbar. Der Druckring ist von dem Heizelement (1) umgeben. Im Zentrum des Druckringes befindet sich eine Ausnehmung, durch die die Kanüle (22) in die Haut eingeführt werden kann. Zum Antrieb der Kanüle besitzt die Vorrichtung einen Druckknopf, durch dessen Betätigung der Benutzer die Kanüle in die Dermis einführen kann. Das System besitzt auch Mittel, um die Eindringtiefe der Kanüle in die Haut zu begrenzen. Vor­ zugsweise kann die Eindringtiefe vom Benutzer innerhalb eines vorgesehenen Bereiches einge­ stellt werden.The device in Fig. 1 has a heating element ( 1 ), a liquid extraction element ( 2 ) and an analysis unit ( 3 ). In the heating element, a temperature sensor is integrated, which on the one hand monitors the temperature on the skin surface to avoid damage and on the other hand in conjunction with the control electronics ( 4 ) determines the time period in which the desired target temperature has been applied, and then determines the extraction process automatically triggers table. The element for liquid extraction, ie the removal device, contains a pressure ring ( 21 ), as can be seen in FIG. 2. The pressure ring is surrounded by the heating element ( 1 ). In the center of the pressure ring there is a recess through which the cannula ( 22 ) can be inserted into the skin. To drive the cannula, the device has a push button, by means of which the user can insert the cannula into the dermis. The system also has means to limit the depth of penetration of the cannula into the skin. Before preferably the depth of penetration can be set by the user within a designated area.

In der Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung (2) sind Detektoren zur Bestimmung des gewonnenen Flüssigkeitsvolumens und zur Überwachung der Probenqualität (Verunreinigung mit Blut) inte­ griert. Die Analyseeinheit (3) kann aus konventionellen Glukosemeßgeräten (optisch, elektro-chemisch) bestehen. Detectors for determining the liquid volume obtained and for monitoring the sample quality (contamination with blood) are integrated in the liquid extraction unit ( 2 ). The analysis unit ( 3 ) can consist of conventional glucose measuring devices (optical, electro-chemical).

Fig. 3 zeigt eine Einheit zur Erhöhung der Durchblutung in Manschettenform. Die Manschette (30) wird am Arm des Probanden befestigt. In der Manschette ist ein Heizdraht (31) integriert, der über eine elektrische Steuereinheit (32) mit Strom versorgt wird. Die Steuereinheit begrenzt zum einen die Temperatur des Heizdrahtes und definiert zum anderen die Zeitdauer der Wärmeapplikation. In der Manschette befindet sich eine Ausnehmung (33), die als Zugang für eine Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung dient. Fig. 3 shows a unit for increasing the blood flow in the form of a cuff. The cuff ( 30 ) is attached to the subject's arm. A heating wire ( 31 ) is integrated in the cuff and is supplied with current via an electrical control unit ( 32 ). The control unit limits the temperature of the heating wire on the one hand and defines the duration of the heat application on the other. There is a recess ( 33 ) in the cuff, which serves as an access for a liquid extraction unit.

Fig. 4 zeigt eine separate Entnahmevorrichtung (40) zur Flüssigkeitsgewinnung. Für den Fall einer Trennung der Funktionseinheiten Entnahmevorrichtung und des Mittels zur Verringerung des zeitlichen Versatzes kann die Entnahmevorrichtung wie in Fig. 4 dargestellt realisiert werden. Fig. 4 shows a separate removal device ( 40 ) for liquid extraction. In the event of a separation of the functional unit removal device and the means for reducing the time offset, the removal device can be implemented as shown in FIG. 4.

In den Griff (41) sind die Analyseeinheit (42) zur Detektion der Glukosekonzentration des Probenmediums und die Ausgabeeinheit (Display) (43) zur optischen Anzeige des Messwertes integriert. Die Probenflüssigkeit wird über die Kanüle (44) aus der Haut des Probanden/Patienten der Analyseeinheit zugeführt.The analysis unit ( 42 ) for detecting the glucose concentration of the sample medium and the output unit (display) ( 43 ) for the optical display of the measured value are integrated in the handle ( 41 ). The sample liquid is fed through the cannula ( 44 ) from the skin of the test subject / patient to the analysis unit.

Claims (13)

1. System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, beinhaltend
  • - eine Entnahmevorrichtung (2, 40) zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit (ISF),
  • - ein Mittel (1, 31) zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und im Blut des Patienten.
1. A system for determining a user's glucose level, including
  • - a removal device ( 2 , 40 ) for removing interstitial fluid (ISF),
  • - A means ( 1 , 31 ) for reducing a time lag between a glucose concentration in interstitial fluid and in the patient's blood.
2. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel eine Heizvorrichtung (1, 31) ist, die ein Hautareal vor einer Entnahme von ISF aus diesem Hautareal beheizt.2. System according to claim 1, wherein the means is a heating device ( 1 , 31 ), which heats a skin area before removal of ISF from this skin area. 3. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel eine Ultraschalleinheit zur Anwendung von Ultraschall auf ein Hautareal des Benutzers ist.3. The system of claim 1, wherein the means is an ultrasound device for applying Ultrasound is on a user's skin area. 4. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel eine Verabreichungseinheit für einen durchblutungsfördernden Stoff auf ein Hautareal zur Entnahme von ISF ist.4. The system of claim 1, wherein the agent is an administration unit for a blood circulation-promoting substance on a skin area for the removal of ISF. 5. System gemäß Anspruch 2 oder 3, bei dem die Entnahmevorrichtung eine Andruckfläche zum Andrücken an das Hautareal, sowie eine Ausnehmung in der Andruckfläche aufweist, durch die die Entnahmevorrichtung in das Hautareal eingeführt werden kann.5. System according to claim 2 or 3, wherein the removal device is a pressure surface for pressing against the skin area, and has a recess in the pressure surface, through which the removal device can be inserted into the skin area. 6. System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das eine Zeitmeßeinheit aufweist, die die Zeit von Beginn des Einwirkens des Mittels zur Verringerung des zeitlichen Versatzes auf ein Hautareal mißt und nach Erreichen einer vorbestimmten Einwirkzeit entweder ein Signal ausgibt, das dem Benutzer anzeigt, daß er eine Entnahme von ISF durchführen kann oder automatisch eine Entnahme von ISF einleitet.6. System according to any one of claims 1 to 4, comprising a time measuring unit, the time from the beginning of the action of the means for reducing the time offset on one Skin area measures and either a signal after reaching a predetermined exposure time which indicates to the user that he can take ISF or automatically initiates an ISF withdrawal. 7. System gemäß Anspruch 1, bei dem die Entnahmevorrichtung eine Kanüle (22, 44) beinhaltet. 7. The system of claim 1, wherein the withdrawal device includes a cannula ( 22 , 44 ). 8. System gemäß Anspruch 7, bei dem die Kanüle ein distales Ende zur Aufnahme von ISF, sowie ein proximales Ende aufweist, das mit einem Testelement verbunden ist, so daß aus der Kanüle austretende ISF direkt dem Testelement zugeführt wird.8. The system of claim 7, wherein the cannula has a distal end for receiving ISF, and has a proximal end which is connected to a test element, so that from the ISF emerging from the cannula is fed directly to the test element. 9. System gemäß Anspruch 1 oder 7, das einen Druckring (21) aufweist, der zur Entnahme von ISF gegen ein Hautareal gepreßt wird, um in diesem Hautareal einen erhöhten Innendruck zu erzeugen und die Entnahmevorrichtung (22) so angeordnet ist, daß eine Entnahme aus dem Hautareal im Inneren des Druckringes erfolgt.9. System according to claim 1 or 7, which has a pressure ring ( 21 ) which is pressed for the removal of ISF against a skin area in order to generate an increased internal pressure in this skin area and the removal device ( 22 ) is arranged such that a removal from the skin area inside the pressure ring. 10. System gemäß Anspruch 1, das eine Analyseeinheit zur Bestimmung der Glukosekonzen­ tration in der entnommenen ISF beinhaltet.10. System according to claim 1, comprising an analysis unit for determining the glucose concentrations tration in the extracted ISF. 11. System gemäß Anspruch 1, bei dem eine quasi kontinuierliche Entnahme von ISF erfolgt.11. System according to claim 1, in which a quasi-continuous removal of ISF takes place. 12. System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das ein Oxymeter aufweist, mit dem der Durchblutungsgrad eines Hautareales, aus dem eine ISF-Entnahme erfolgt, bestimmt wird.12. System according to one of claims 1 to 4, comprising an oximeter with which the The degree of blood flow to a skin area from which an ISF is removed is determined. 13. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes die Form einer Manschette (30) besitzt.13. The system of claim 1, wherein the means for reducing a time offset is in the form of a sleeve ( 30 ).
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1581101A2 (en) * 2002-10-09 2005-10-05 CSP Technologies, Inc. A lancet system including test strips and cassettes
EP1891898A1 (en) 2006-08-25 2008-02-27 Roche Diagnostics GmbH Lancing device

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7258673B2 (en) 2003-06-06 2007-08-21 Lifescan, Inc Devices, systems and methods for extracting bodily fluid and monitoring an analyte therein
AU2014200298B2 (en) * 2007-03-19 2015-08-13 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
US20100292557A1 (en) * 2007-03-19 2010-11-18 Benny Pesach Method and device for substance measurement
MX2009009999A (en) * 2007-03-19 2010-03-17 Insuline Medical Ltd Method and device for drug delivery.
US8409133B2 (en) 2007-12-18 2013-04-02 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device with sensor for closed-loop operation
MX2011004817A (en) 2008-11-07 2011-07-28 Insuline Medical Ltd Device and method for drug delivery.
EP3135273B1 (en) 2015-08-25 2020-07-15 Protina Pharmazeutische Gesellschaft mbH Mineral compositions for stimulating carbohydrate metabolism

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4777953A (en) 1987-02-25 1988-10-18 Ash Medical Systems, Inc. Capillary filtration and collection method for long-term monitoring of blood constituents
NL8702370A (en) 1987-10-05 1989-05-01 Groningen Science Park METHOD AND SYSTEM FOR GLUCOSE DETERMINATION AND USEABLE MEASURING CELL ASSEMBLY.
ES2044230T3 (en) * 1988-04-08 1994-01-01 Koltringer PROCEDURE AND DEVICE FOR DIAGNOSIS IN POLYEUROPATHY SYNDROMES.
US5231975A (en) 1990-02-23 1993-08-03 Cygnus Therapeutic Systems Ultrasound-enhanced delivery of materials into and through the skin
US5582184A (en) 1993-10-13 1996-12-10 Integ Incorporated Interstitial fluid collection and constituent measurement
US5458140A (en) 1993-11-15 1995-10-17 Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers
PT1563788E (en) 1995-08-29 2015-06-02 Nitto Denko Corp Microporation of human skin for drug delivery and monitoring applications
US5951493A (en) * 1997-05-16 1999-09-14 Mercury Diagnostics, Inc. Methods and apparatus for expressing body fluid from an incision
US5913833A (en) * 1997-02-07 1999-06-22 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining biological fluids
US6155992A (en) * 1997-12-02 2000-12-05 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining interstitial fluid for diagnostic tests

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1581101A2 (en) * 2002-10-09 2005-10-05 CSP Technologies, Inc. A lancet system including test strips and cassettes
EP1581101A4 (en) * 2002-10-09 2007-07-04 Csp Technologies Inc A lancet system including test strips and cassettes
EP1891898A1 (en) 2006-08-25 2008-02-27 Roche Diagnostics GmbH Lancing device
US7766847B2 (en) 2006-08-25 2010-08-03 Roche Diagnostics Operations, Inc. Puncturing device

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Publication number Publication date
WO2001047408A1 (en) 2001-07-05

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