DE19963034A1 - Glucose level detection system based on measurement of interstitial fluid, uses heating device or ultrasound to reduce time offset between concentration in interstitial fluid and blood - Google Patents

Glucose level detection system based on measurement of interstitial fluid, uses heating device or ultrasound to reduce time offset between concentration in interstitial fluid and blood

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DE19963034A1
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Abstract

The system includes a sampling device (2) for removing interstitial fluid (ISF). A device (1) is provided for reducing the time offset between the glucose concentration present in the interstitial fluid and that in the blood of the patient. The device may be a heating device heats a skin area prior to removal of the ISF from it, an ultrasound device, or a unit for administering material to promote blood circulation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers aufgrund von Messungen in interstitieller Flüssigkeit. The present invention relates to a system for determining the glucose level of a user based on measurements in interstitial fluid.

Ergebnisse des Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) haben gezeigt, daß mit einer intensiven Kontrolle des Blutzuckerspiegels die Spätfolgen von Diabetes mellitus (Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) erfolgreich reduziert werden können (DCCT, 1993). Results of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) showed that with intensive control of blood glucose, the late complications of diabetes mellitus (nephropathy, neuropathy, retinopathy) can be successfully reduced (DCCT, 1993). Zur Bestim mung der Blutzuckerkonzentration muß der Patient einen Bluttropfen auf einen Teststreifen auf bringen, der dann analysiert wird. For the determina tion of the blood glucose concentration of the patient must bring a drop of blood on a test strip, which is then analyzed. Zur Gewinnung des Bluttropfens ist es notwendig, daß sich der Patient mit einer Lanzette in die Fingerbeere sticht. To obtain the blood drop, it is necessary that the patient stands with a lancet in the fingertip. Der damit verbundene Schmerz führt dazu, daß die Messungen, die bei intensiver Behandlung in der Regel ca. 4-5 mal am Tag erfol gen sollen, in der Praxis wesentlich seltener durchgeführt werden und dadurch eine schlechtere Kontrolle des Blutzuckerspiegels erfolgt. The pain associated causes the measurements roaring success with intensive treatment usually about 4-5 times a day gen, to be carried out much less frequently in practice and thereby done a poorer control of blood sugar levels.

Aus diesem Grund ist es notwendig, neue Wege zur Entwicklung von Meßsystemen für die Dia betes Kontrolle zu entwickeln, die ohne Blut und damit auch ohne schmerzhaftes Fingerstechen auskommen. For this reason, it is necessary to develop new approaches to the development of measurement systems for the Dia betes control, without the blood and thus do without painful finger pricking. Ein Ansatz dabei ist die Verwendung von interstitieller Flüssigkeit (ISF) anstelle von Blut als Probenmedium. One approach here is the use of interstitial fluid (ISF) instead of blood as the sample medium. Interstitielle Flüssigkeit ist die Flüssigkeit in den Zellzwischenräu men (Interstitium). Interstitial fluid is the fluid in the Zellzwischenräu men (interstitium). Inzwischen existieren verschiedene Methoden zur Gewinnung von interstiti eller Flüssigkeit und verschiedene Forscher haben unabhängig von der Gewinnungsmethode gezeigt, daß es prinzipiell möglich ist, die Glukosekonzentration anstatt in Blut in interstitieller Flüssigkeit zu bestimmen (Kayashima, 1991; Bantle, 1997; Tamada, 1995; Jensen, 1995; Guy, 1996). Meanwhile, there are various methods of obtaining interstiti eller liquid and various researchers have shown regardless of the extraction method is that it is possible in principle, the concentration of glucose instead of blood into interstitial fluid to determine (Kayashima, 1991; Bantle, 1997; Tamada, 1995; Jensen , 1995; Guy, 1996).

(Kayashima, S.; et al.: "New noninvasive transcutaneous approach to blood glucose monitoring: successful glucose monitoring on human 75 g OGTT with novel sampling chamber" IEEE Trans. Biomed. Eng. 38(8); 752757; 1991 (Kayashima, S .; et al .: "New noninvasive transcutaneous approach to blood glucose monitoring: successful glucose monitoring on human 75g OGTT with novel sampling chamber" IEEE Trans Biomed Eng 38 (8); 752,757 in 1991...
Bantle, JP; Bantle, JP; Thomas, W.: "Glucose measurement in patients with diabetes mellitus with dermal interstitial fluid" J. Lab. Thomas, W .: "glucose measurement in patients with diabetes mellitus with dermal interstitial fluid" J. Lab. Clin. Clin. Med. 130 (4); Med. 130 (4); 436-441; 436-441; 1997 1997
Tamada, et al.: "Measurement of glucose in diabetic subjects using noninvasive transdermal extraction" Nature Medicine 1(11); Tamada, et al .: "Measurement of glucose in diabetic subjects using noninvasive transdermal extraction" Nature Medicine 1 (11); 1198; 1198; 1995 1995
Jensen, BM; Jensen, BM; et al.: "Glucose content in human skin: relationship with blood glucose levels" Scand. et al .: "glucose content in human skin: relationship with blood glucose levels" Scand. J. Clin. J. Clin. Lab. Lab. Invest. Invest. 55; 55; 427-432; 427-432; 1995 1995
Guy, RH; Guy, RH; Potts, RO; Potts, RO; Tamada, JA: "Noninvasive techniques for in vivo glucose sensing" Diabetes, Nutrition & Metabolism 9; Tamada, JA: "Noninvasive techniques for in vivo glucose-sensing" Diabetes, Nutrition & Metabolism 9; 42-46; 42-46; 1996) 1996)

Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die gemessene Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit nicht direkt mit den in Blut gemessenen Werten korrelieren. The investigations have shown that the measured glucose concentration does not correlate in interstitial fluid directly with the measured values ​​in blood. Im stationären Zustand erreicht die Glukosekonzentration im Interstitium einen bestimmten, in der Regel jedoch kon stanten, Prozentsatz der Blutglukosekonzentration. In the steady state the concentration of glucose in the interstitial space reaches a certain, but con stant usually a percentage of the blood glucose concentration. Dabei beträgt unter stationären Bedingungen die interstitielle Glukosekonzentration zwischen 67%-106% relativ zur Blutglukose (Kayashima 1991; Kimura 1993; Roe, 1998). In this case, under steady state conditions, the interstitial glucose concentration between 67% -106% is relative to the blood glucose (Kayashima 1991; Kimura, 1993; Roe, 1998).

Kimura, J.: "Noninvasive blood glucose concentration monitoring method with suction effusion fluid by ISFET boisensor" Appl. Kimura, J .: "Noninvasive blood glucose concentration monitoring method with suction effusion fluid by ISFET bois ensor" Appl. Biochem. Biochem. Biotechnol. Biotechnol. 41(1-2); 41 (1-2); 55-58; 55-58; 1993 1993
Roe, JN; Roe, JN; Smoller, BR: "Bloodless glucose measurement" Critical Reviews in therapeutic drug carrier systems 15(3); Smoller BR: "Bloodless glucose measurement" Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 15 (3); 199-241; 199-241; 1998 1998

Bei zeitlichen Änderungen der Glukosekonzentration wird ein zeitlicher Versatz zwischen den Änderungen im Blut und im Interstitium beobachtet. In temporal changes of the glucose concentration, a time offset between the changes in the blood and the interstitium is observed. Dieser Zeitversatz beträgt zwischen 2 und 60 Minuten (Roe, 1998; Jensen 1995; Tamada, 1995, Kayashima 1991), wobei die Glukosekon zentration im Interstitium der Blutglukosekonzentration nacheilt. This time lag is between 2 and 60 minutes (Roe, 1998; Jensen 1995; Tamada, 1995, Kayashima 1991), with the Glukosekon concentration lags in the interstitial space of the blood glucose concentration. Die Größe des Zeitversatzes ist abhängig von der Art der Probengewinnung und von physiologischen Parametern (Roe, 1998; Tamada, 1995). The magnitude of the time offset is dependent on the type of sample collection and physiological parameters (Roe, 1998; Tamada, 1995).

Sowohl bei stationären, als auch bei dynamischen Untersuchungen ist entscheidend, aus welchen Geweben (subcutan, dermal, epidermal) die Probe gewonnen wird und wie groß die Zeitspanne ist, die benötigt wird, um ein ausreichendes Probenvolumen zu gewinnen. Both stationary, as well as dynamic tests is crucial from which tissues (subcutaneous, dermal, epidermal) is obtained, the sample and the size of the period is required to gain a sufficient sample volume.

Die große Bandbreite des Zeitversatzes in den Literaturdaten zeigt, daß der Zeitversatz zumin dest interindividuell aber auch intraindividuell schwanken kann. The wide range of the time offset in the literature data shows that the time lag can vary at least between individuals but also intra-individual.

Außerdem wurde gefunden, daß der Zeitversatz der Glukosekonzentrationen durch die Diffu sionsstrecke, die die Glukosemoleküle zwischen Blut und Interstitium zurücklegen müssen, be einflußt wird. It was also found that the time offset of glucose concentrations sion stretch through the Diffu who have to cover the glucose molecules between blood and interstitial, be is influenced. Daraus kann man für den Ort der Entnahme interstitieller Flüssigkeit schließen, daß an Orten mit hoher Kapillardichte der Zeitversatz kleiner ist als in weniger gut versorgten Gewebevolumina. It can be concluded for the place of collection of interstitial fluid, that in places with high capillary density, the time offset is less than in a poor coverage tissue volumes.

Da über viele Jahre Blut als vorrangiger Parameter zur Beurteilung des Status des Diabetikers herangezogen wurde, muß eine neue Meßmethode mit der Glukosekonzentration in Blut eng korrelieren, um sich in bestehende Behandlungsschemata einzufügen. Since blood was used as a priority parameter for assessing the status of a diabetic for many years, a new method of measurement of the glucose concentration in the blood must closely correlate to blend into existing treatment regimens. Für die Etablierung auf ISF basierender Systeme ist es von entscheidender Bedeutung, daß eine genaue und präzise Kor relation zwischen den im interstitiellen Raum gemessenen und Blutglukosewerten existiert. For the establishment of ISF-based systems, it is critical that an accurate and precise Cor exists relation between the measured in the interstitial space and blood glucose levels. An dernfalls müßten sowohl alle im medizinischen Umfeld Tätigen, als auch Patienten für die Ver wendung dieser Meßmethode und Änderungen im Vergleich zur Blutglukosekonzentration neu geschult werden (Roe 1998). At both Otherwise all would have in the medical field workers, and patients are re-trained for the United application of this method of measurement and changes compared to the blood glucose concentration (Roe 1998).

Da neben technischen auch physiologische Parameter für die Größe des Zeitversatzes dynami scher Glukoseänderungen in Blut und Interstitium verantwortlich sind, bedeutet dies, daß grund sätzlich alle auf der Verwendung interstitieller Flüssigkeit beruhenden Verfahren von der Pro blematik des Zeitversatzes betroffen sind. Since both technical and physiological parameters for the size of the time offset dynami shear glucose changes are responsible in blood and interstitial space, this means that in principle all methods based on the use of interstitial fluid are affected by the Pro blematik the time offset. Überschreitet der Zeitversatz einen bestimmten Grenzwert, kann das jeweilige Verfahren nicht für Einzelmessungen zur Bestimmung der inter stitiellen Glukosekonzentration herangezogen werden, da ohne Informationen über Exceeds the time offset a certain limit, the respective method can not be used for single measurements to determine the inter stitiellen glucose concentration, since no information on

  • a) den Trend der Glukoseänderung a) the trend of glucose change
  • b) die Größe des aktuellen Zeitversatzes b) the size of the current time offset
  • c) die Geschwindigkeit der Änderung c) the rate of change

die Bedeutung des in interstitieller Flüssigkeit bestimmten Glukosewerts nicht beurteilt werden kann. the importance of the particular in interstitial fluid glucose value can not be judged. Daher ist ein Zeitversatz für sogenannte "Spot-Messungen", bei denen zwischen den Ein zelmessungen größere Zeitabstände liegen, besonders kritisch. Therefore, a time lag for so-called "spot" measurements is where between A zelmessungen are larger time intervals, particularly critical.

Würde beispielsweise die Glukosekonzentration im Blut mit einer Geschwindigkeit von 3 mg/dl/min sinken und betrüge der Zeitversatz der in ISF gemessenen Konzentration 30 min, so würde einer Glukosekonzentration von 160 mg/dl in ISF eine Glukosekonzentration von 70 mg/dl in Blut entsprechen. If, for example, the glucose concentration decrease in the blood at a rate of 3 mg / dl / min and fraudulent the time offset measured in ISF concentration 30 min, then a glucose concentration of 160 mg / dl in ISF would a glucose concentration of 70 mg / dl correspond in blood , Ohne Kenntnis der oben beschriebenen Punkte a) bis c) könnte der Diabetiker den gemessenen Wert nicht beurteilen und würde eventuell die dringend erforderli chen Maßnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie unterlassen und wäre dadurch lebensbe drohlich gefährdet. Without knowledge of the points a) described above to c) of diabetics could not judge the measured value and the much REQUIRED chen measures for the prevention of hypoglycemia would possibly be omitted and would be characterized lebensbe-threatening risk.

Aus diesem Grund ist es notwendig, den Zeitversatz zwischen Glukosemeßwerten in Blut und in ISF soweit zu minimieren, daß sich die gemessenen Werte unter dynamischen Bedingungen möglichst gut entsprechen und den Zeitversatz von Messung zu Messung nach Möglichkeit kon stant zu halten. For this reason, it is necessary to minimize the time offset between Glukosemeßwerten in the blood and ISF extent that the measured values ​​correspond as well as possible under dynamic conditions and to keep the time offset from measurement to measurement, if possible con stant. Auf diese Weise ist es möglich, einen Glukosespiegel zu ermitteln, der den Blutglukosespiegel repräsentiert. In this way it is possible to determine a glucose level that represents the blood glucose level.

Im Stand der Technik sind bisher lediglich Vorrichtungen zur Messung von Glukosekonzentra tionen in ISF bekannt, die den beschriebenen Zeitversatz hinnehmen, wie z. only devices for measuring Glukosekonzentra functions in ISF are in the art known to date, which accept the time offset described such. B. die in US 5,820,570 beschriebene Methode. For example, the method described in US 5,820,570. Dementsprechend weist der Stand der Technik den Nachteil auf, daß die in ISF bestimmte Glukosekonzentration nicht mit der aktuell im Blut vorliegenden übereinstimmt. Accordingly, the prior art has the disadvantage of that the particular in ISF glucose concentration does not match with the currently present in the blood.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß der Zeitversatz zwischen interstitieller und Blutglukose konzentration schwankt, weil sich die physiologischen Rahmenbedingungen ändern. The present inventors have found that the time lag between interstitial and blood glucose concentration fluctuates due to changing physiological conditions. Diese müs sen durch gezielte Beeinflussung kontrolliert werden, um den Zeitversatz zu minimieren. This Müs be sen controlled by targeted influence to minimize the time offset.

Einfluß auf den Zeitversatz haben folgende Parameter: Influence on the time offset have the following parameters:
Extravasation extravasation
Durchblutung circulation
Glukoseverbrauch in den Zellen Glucose consumption in cells
Diffusionskoeffizient diffusion coefficient
Diffusionsstrecke diffusion distance

Zur Lösung der oben erläuterten Probleme der Bestimmung der Glukosekonzentration in inter stitieller Flüssigkeit werden im folgenden Möglichkeiten (Methoden und Vorrichtungen) zur Beeinflussung und Minimierung des Zeitversatzes zwischen Blutglukosekonzentration und inter stitieller Glukosekonzentration bei dynamischen Änderungen beschrieben. To solve the above problems of the determination of glucose concentration in inter stitieller liquid (methods and devices) to influence and minimize the time lag between blood glucose concentration and inter stitieller glucose concentration for dynamic changes are described in the following.

Dabei werden zunächst prinzipielle Möglichkeiten aufgezeigt, die es ermöglichen, die physiolo gischen Faktoren, die den Zeitversatz beeinflussen, zu manipulieren. Here principal possibilities are first identified which allow the manipulating Physiologist cal factors that influence the time offset. Später werden technische Lösungsmöglichkeiten zur Umsetzung der Prinzipien in die Praxis dargestellt. Later technical solutions to implement the principles presented in practice.

Durch den Einsatz dieser neu entwickelten Verfahren, können Methoden zur Bestimmung der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit auch zu Einzelmessungen (Spot-Messungen) herangezogen werden, da durch die Minimierung des Zeitversatzes die gemessene interstitielle Glukosekonzentration besser mit der aktuellen Blutglukosekonzentration korreliert. Through the use of this newly developed method, methods for the determination of the glucose concentration can be used in interstitial fluid also to individual measurements (spot measurements), as better correlated by minimizing the time offset measured interstitial glucose concentration with the actual blood glucose concentration.

Im folgenden sind die grundlegenden Prinzipien und Möglichkeiten für die technische Umset zung der Erfindung beschrieben: The following are the basic principles and possibilities for the technical imple mentation of the invention described:

Erhöhung der Extravasation Increasing extravasation

Durch die Änderung der Eigenschaften des Gefäßendothels kann die Extravasation von Flüssig keit (von Plasma in die interstitielle Flüssigkeit) und Glukose beeinflußt werden. By changing the properties of the vascular endothelium, the extravasation of liquid can be influenced ness (plasma in the interstitial fluid) and glucose.

Maßnahmen zur Erhöhung der Extravasation können sein: Measures to increase the extravasation can be:
Die Anwendung von Ultraschall The use of ultrasound
Die Applikation bestimmter Pharmaka (z. B. Capsaicin, Histamin) The application of certain drugs (eg., Capsaicin, histamine)
Veränderung der Durchblutung eines bestimmten Gewebsvolumens Change in the blood flow of a particular tissue volume

Erhöhung der Durchblutung Increasing blood circulation

Die Glukose im interstitiellen Gewebe kommt aus den Kapillaren. The glucose in the interstitial tissue comes from the capillaries. Je geringer die Durchblutung in einem Gewebsvolumen ist (geringe Blutfließgeschwindigkeit bzw. vollständiges Erliegen des Blutflusses in den Kapillaren), desto weniger genau repräsentiert das in diesem Gewebsvolumen vorliegende Kapillarblut die im restlichen Körper aktuell vorliegende Blutglukosekonzentration. The lower the blood flow in a tissue volume (low blood flow rate or completely halt the flow of blood in the capillaries), the less accurate the present in this tissue volume capillary represents the rest of the body in the currently prevailing blood glucose concentration. Dies trifft um so mehr bei sich schnell ändernden Blutglukosewerten zu. This applies all the more to with rapidly changing blood glucose levels.

Voraussetzung für die Angleichung der interstitiellen Glukosekonzentration an die Blutglukose konzentration ist ein effektiver Austausch zwischen Kapillaren und interstitiellem Raum. Condition for the approximation of the interstitial glucose concentration of the blood glucose concentration is an effective exchange between capillary and interstitial space. Dieser Austausch wird durch eine hohe Durchblutung erreicht. This exchange is achieved by a high circulation. Da die physiologischen Schwankungen der Durchblutung extrem groß sind (bis zu Faktor 100), müssen Maßnahmen zur Sicherstellung eines Mindestblutflusses im betreffenden Gewebsvolumen ergriffen werden, um reproduzierbare und minimierte Zeitversätze zu ermöglichen. Since the physiological fluctuations in blood flow are extremely large (up to 100 times), measures to ensure a minimum blood flow in the relevant tissue volume must be taken to enable reproducible and minimized time offsets.

Durch die lokale Änderung der Durchblutung des unter Beobachtungen stehenden Gewebesvo lumens werden auch die Diffusionskoeffizienten beeinflußt. The local change in blood flow to the under observations Gewebesvo lumens and diffusion coefficients are affected. Außerdem ändert sich die Anzahl der durchbluteten Kapillaren und damit die Abstände zwischen den aktiven Kapillaren, wodurch die Diffusionsstrecken verringert werden. In addition, the number of perfused capillaries and thus the distances between the active capillaries, so that the diffusion paths are reduced changes.

Durch eine Reihe von Maßnahmen kann der Blutfluß lokal erhöht werden: Through a series of measures the blood flow can be increased locally:

  • - Lokale Änderung der Temperatur, - Local change in temperature,
  • - Durchblutungsänderung als Reizantwort auf chemische Reizung der Nozizeptoren, - blood flow change as a stimulus response to chemical stimulation of nociceptors,
  • - Durchblutungsänderung als Reizantwort auf mechanische Reizung von Mechano- und Nozi zeptoren, - circulation change receptors as a stimulus response to mechanical stimulation of mechanoreceptors and Nozi,
  • - Änderung der Umgebungsbedingungen zur Erzeugung einer systemischen Reaktion (z. B. Än derung der Außentemperatur). - change in the ambient conditions for the generation of a systemic reaction (. Eg Än alteration of the external temperature).

Eine Steigerung der Durchblutung hat auch eine Erhöhung der Anzahl der gleichzeitig durchbluteten Kapillaren zur Folge. An increase in blood flow has to increase the number of simultaneously perfused capillaries result. Dadurch erhöht sich die Anzahl der geöffneten und durchbluteten Kapillaren pro Gewebsvolumen, wodurch sich der Abstand zwischen den durchbluteten Kapillaren und damit auch die Diffusionsstrecke verkleinert. Thereby, the number of open and perfused capillaries per tissue volume increases, whereby the distance between the perfused capillaries and thus the diffusion path decreases.

Erhöhung des Diffusionskoeffizienten Increasing the diffusion coefficient

Die beiden Kompartimente Blut und Interstitium sind durch die Gefäßmembran (Gefäßendothel) getrennt. The two compartments of the blood and the interstitium are separated by the vascular membrane (vascular endothelium). Der Austausch von Glukosemolekülen zwischen beiden Kompartimenten muß über diese Membran erfolgen. must be made through this membrane, the exchange of glucose molecules between two compartments. Grundlage des Austauschs von Molekülen durch eine Membran ist das 1. Fick'sche Gesetz: Basis of the exchange of molecules through a membrane is the first Fick law:

J = - D (dc/dx) J = - D (dc / dx)

wobei J der Flux (Anzahl diffundierender Teilchen pro Zeiteinheit); where J is the flux (number of diffusing particles per unit of time); c die Konzentrationsdiffe renz zu beiden Seiten der Membran und x die Diffusionsstrecke ist. c Konzentrationsdiffe the Conference on both sides of the membrane, and x is the diffusion distance. D ist der Diffusionskoeffizi ent. D of Diffusionskoeffizi is ent.

Dadurch wird klar, das der Flux bzw. die Geschwindigkeit des Konzentrationsausgleichs von der Konzentrationsdifferenz c und dem Diffusionskoeffizienten D abhängig ist. Thereby, it becomes clear that the flux and the velocity of the concentration equalization of the difference in concentration c and the diffusion coefficient D depends.

In den Diffusionskoeffizient D geht entsprechend der Gleichung In the diffusion coefficient D is according to the equation

D = (kT)/(6πηr) (k = Boltzmann Konstante; η = Viskosität des Mediums; r = Molekülgröße) D = (kT) / (6πηr) (k = Boltzmann constant; η = viscosity of the medium; r = molecular size)

die Temperatur T ein. the temperature a T.

Aus diesen Gleichungen ist ersichtlich, daß durch die Beeinflussung des Diffusionskoeffizienten der Flux verändert werden kann. From these equations it is seen that the flux can be changed by the influence of the diffusion coefficient. Dies kann auf zwei Wegen erfolgen: Zum einen kann man die Temperatur des Gewebes lokal erhöhen und dadurch den Blutfluß steigern, zum anderen kann man den Blutfluß im untersuchten Gewebe lokal erhöhen und dadurch auch die Temperatur er höhen. This can be done in two ways: One is to increase the temperature of the tissue locally, thereby increasing the flow of blood, the other one can increase the blood flow in the tissue examined locally and thereby the temperature he heights.

Beeinflussung oder Berücksichtigung des Glukoseverbrauchs durch Zellen Or influence into account the glucose consumption by cells

In der Haut befinden sich auch Zellen, die Glukose verbrauchen, wodurch die im Interstitium gemessene Glukosekonzentration im Verhältnis zur Glukosekonzentration im Blut verändert wird. There are also cells that consume glucose, whereby the measured glucose concentration in the interstitial space is changed in proportion to the glucose concentration in the blood in the skin. Wird dieser Glukoseverbrauch durch geeignete, z. If this glucose consumption by appropriate such. B. pharmakologische Maßnahmen, mi nimiert, kann die Glukosekonzentration im Interstitium der Glukosekonzentration im Blut ange nähert werden. B. pharmacological measures, mi nimiert, the glucose concentration in interstitial glucose concentration in the blood can be approaching. Alternativ dazu können Mechanismen entwickelt werden, um den Verbrauch der Zellen im beobachteten Gewebe zu bestimmen. Alternatively, mechanisms can be developed to determine the quantity of the cells in the observed tissue. Ist der Verbrauch der Zellen bekannt, kann der Effekt auf das Verhältnis der Glukosekonzentrationen berücksichtigt werden. If consumption of cells known, the effect can be considered on the ratio of the concentrations of glucose.

Gemäß den vorstehend genannten Einflußparametern betrifft die folgende Erfindung ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, das eine Entnahmevorrichtung zur Ent nahme von interstitieller Flüssigkeit, sowie ein Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versat zes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und einer Glukosekonzen tration im Blut des Patienten beinhaltet. According to the aforementioned influence parameters, the present invention relates to a system for determining the glucose level of a user, the measure a sampling device to the decision of interstitial fluid, as well as a means for reducing a temporal Versatic zes between a glucose concentration in interstitial fluid and a glucose concen tration in the blood of patients included.

Entnahmevorrichtungen zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit können vielfältiger Natur sein. Removal devices for the removal of interstitial fluid may be varied in nature. Bevorzugt sind Entnahmevorrichtungen im Rahmen dieser Erfindung invasive bzw. minimalinvasive Nadeln, Kanülen, Katheter etc. Es sollen von diesem Begriff jedoch auch Ausführungsformen umfaßt sein, die nicht im eigentlichen Sinne invasiv sind, wie beispielsweise Ultraschallvorrichtungen und Iontophorese. Removal devices in this invention are preferably invasive or minimally invasive needles, cannulas, catheters, etc. It should be, however, also comprises embodiments of this term that are not invasive in the strict sense, such as ultrasonic devices and iontophoresis. Insbesondere sind als Entnahmevorrichtungen Kanülen geeignet, die in die Dermis eingeführt werden, um von dort interstitielle Flüssigkeit zu entnehmen. In particular, cannulas are suitable as sampling devices which are introduced into the dermis in order to remove from there interstitial fluid. Weiterhin ist es möglich, in die Haut eine oder mehrere kleine Öffnungen einzubringen, durch die interstitielle Flüssigkeit nach außen dringen kann. Furthermore, it is possible to introduce one or more small openings in the skin can penetrate the interstitial fluid to the outside. Das Erzeugen der genannten Perforationen kann beispielsweise durch Nadeln wie z. The generation of said perforations may, for example, by needling such. B. in der US 5,820,570 beschrieben oder Lasereinwirkung (siehe z. B. WO 97/07734) erfolgen. Example, in US 5,820,570 described or laser action (see, for. Example, WO 97/07734) take place. Eine weitere Klasse von Entnahmevorrichtungen basiert darauf, daß eine Entnahmevorrichtung in den Körper implantiert wird, dh dort für einen längeren Zeitraum verbleibt. Another class of sampling devices based on the fact that a removal device is implanted in the body, that remains there for a longer period. Solche Entnahmevorrichtungen sind beispielsweise semipermeable Katheter, wie sie aus dem Bereich der Mikrodialyse oder Ultrafiltration bekannt sind. Such sampling devices are, for example semipermeable catheter, as are known in the field of microdialysis or ultrafiltration. Derartige Katheter besitzen eine semipermeable Membran, durch die interstitielle Flüssigkeit oder zumindest Teile davon, die den Analyt beinhalten, hindurchtreten können. Such catheters have a semipermeable membrane through which interstitial fluid or at least parts thereof, which contain the analyte can pass. Solche Katheter sind beispielsweise in der US 5,174,291 und US 4,77,953 beschrieben. Such catheters are described, for example US 4,77,953, in US 5,174,291 and. Semipermeablen Katheter sind insbesondere für ein kontinuierliches bzw. quasi kontinuierliches Monitoring der Glukosekonzentration geeignet. Semipermeable catheter are particularly suitable for a continuous or quasi-continuous monitoring of glucose concentration. Unter einer quasi kontinuierlichen Überwachung des Glukosespiegels wird eine Vorgehensweise verstanden, bei der der Katheter zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit über eine gewisse Zeit im Körper verbleibt und dazu dient, in zeitlichen Abständen oder kontinuierlich einen Analyten zu gewinnen. Under a quasi continuous monitoring of the glucose level, a procedure is understood in the catheter for the removal of interstitial fluid for a certain time remains in the body and serves to obtain an analyte at time intervals or continuously. Eine solche Vorgehensweise ist im Bereich der Mikrodialyse, der Ultrafiltration, so wie der Mikroperfusion geläufig. Such a procedure is in the field of microdialysis, ultrafiltration, such as the familiar microperfusion.

Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung sind Mittel zur Vernngerung eines zeitli chen Versatzes zwischen der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und der Gluko sekonzentration im Blut des Patienten. An essential feature of the present invention is intended to Vernngerung a zeitli chen offset between the glucose concentration in interstitial fluid and gluco sekonzentration in the patients blood. Ein mögliches Mittel zur Vernngerung des zeitlichen Versatzes ist eine Heizvorrichtung, mit der ein Hautareal, aus dem eine Entnahme von interstiti eller Flüssigkeit erfolgen soll, vor der Entnahme erwärmt wird. One possible means to Vernngerung the time offset is a heating device, with which a skin area from which to take place removal of interstiti eller liquid is heated prior to the collection. Eine Heizvorrichtung kann bei spielsweise ein Heizelement aufweisen, das durch Stromfluß aufgeheizt wird. A heater may have a heating element with play, which is heated by current flow. Im Zusammen hang mit einer solchen Heizvorrichtung ist es vorteilhaft, einen Temperatursensor vorzusehen, der die Temperatur des Heizelementes oder noch besser die Temperatur des Hautareals, aus dem eine Entnahme erfolgen soll, ermittelt. In connexion with such a heating device, it is advantageous to provide a temperature sensor which detects the temperature of the heating element or even better, the temperature of the skin area, from which a withdrawal is to take place. Neben den klassischen Temperatursensoren, wie tempe raturabhängige Widerstände und thermoelektrische Elemente, kann zum Beispiel auch eine In frarotmeßeinrichtung zur Temperaturüberwachung verwendet werden. Besides the classical temperature sensors such as tempe raturabhängige resistances and thermoelectric elements, for example, can also be used for temperature monitoring in frarotmeßeinrichtung. Neben der reinen Tempe raturmessung und Regulierung kann man, um einerseits eine ausreichende Erwärmung des Haut areales zu erzielen und andererseits Verbrennungen zu vermeiden, eine Zeitmeßeinheit vorzuse hen, die die Einwirkdauer der Erwärmung aufnimmt und nach Ablauf einer vorbestimmten bzw. vom Benutzer einstellbaren Zeit entweder ein Signal ausgibt, das den Benutzer auffordert, eine Entnahme von interstitieller Flüssigkeit vorzunehmen oder aber eine automatische Entnahme einleitet. In addition to pure Tempe measurement ensures and regulation can, on the one hand to obtain a sufficient heating of the skin areal, and secondly to prevent burns, a time measuring unit vorzuse hen receiving the action time of the heating and after a predetermined or user-adjustable time either a output signal that prompts the user to perform an extraction of interstitial fluid or initiates an automatic removal. Eine automatische Entnahme kann beispielsweise erfolgen, indem eine mit einer Feder vorgespannte Kanüle in das Hautareal eingestochen wird, und aus der Kanüle austretende, inter stitielle Flüssigkeit analysiert wird. An automatic removal can be effected for example by a pre-stressed with a spring needle is inserted into the skin area, and exiting, inter stitielle liquid is analyzed from the cannula. Besonders vorteilhaft ist ein System, in dem eine Heizvor richtung und eine Entnahmevorrichtung integriert sind und Heizen und Entnahme in der gleichen Positionierung der Vorrichtung an der Hautoberfläche erfolgen kann. Particularly advantageous is a system in which a Heizvor device and a removal device are integrated and can be carried out heating and removal in the same positioning of the device to the skin surface. Dies ist beispielsweise möglich, wenn eine Heizvorrichtung vorgesehen wird, die eine Andruckfläche zum Andrücken an die Hautoberfläche aufweist, in der sich eine Ausnehmung befindet. This is possible, for example, when a heating device is provided, which has a pressure surface for pressing against the skin surface in which a recess is located. Die Entnahmevorrich tung kann bei dieser Ausgestaltung durch die Ausnehmung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen. The Entnahmevorrich processing can be accessed through the opening to the underlying skin area in this configuration.

Ein weiteres Mittel zur Verringerung des Zeitversatzes ist eine Ultraschalleinheit, mit der Ultra schall auf das Hautareal, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll, appliziert wird. Another means for reducing the time offset is an ultrasound unit, is applied to the ultrasound to the skin area, to be made from the removal of ISF. Geeig nete Ultraschalleinheiten sind beispielsweise in den Dokumenten US 5,231,975 und US 5,458,140 beschrieben. Geeig designated ultrasonic units are described for example in documents US 5,231,975 and US 5,458,140. Auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit ist es günstig, wenn diese Einheit zusammen mit der Entnahmevorrichtung in einem System integriert ist, so daß dem Be nutzer eine kompakte Handhabungseinheit zur Verfügung steht und er keine getrennten Kompo nenten handhaben muß. Even when using an ultrasound unit, it is favorable if this unit is integrated together with the removal device in a system so that the user loading a compact handling unit is available and it no separate components must handle Comp. Ähnlich wie im Fall der Heizvorrichtung ist es auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit günstig, wenn die Ultraschalleinwirkung zur Verringerung des Zeitver satzes und die Entnahme von ISF in der gleichen Positionierung des Systems auf der Hautober fläche erfolgen kann. Similarly to the case of the heater, it is favorable even when using an ultrasonic unit when the ultrasonic action to reduce the Zeitver set and the extraction of ISF in the same positioning of the system can be done on the skin upper surface. Vorzugsweise besitzt die Ultraschallvorrichtung demgemäß eine Andruck fläche zum Andrücken an eine Hautoberfläche, in der sich eine Ausnehmung befindet, durch die die Entnahmevorrichtung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen kann. Preferably, the ultrasound device has thus a contact pressure surface for pressing against a skin surface, in which a recess is located, through which the withdrawal device can access the underlying skin area.

Eine weitere Ausgestaltung des Mittels zur Verringerung des Zeitversatzes besteht in einer Ver abreichungseinheit für einen durchblutungsfördernden Stoff auf ein Hautareal. A further embodiment of the means for reducing the time offset is in a abreichungseinheit Ver for a circulation-promoting substance to an area of ​​skin. Die Bezeichnung durchblutungsfördernder Stoff umfaßt sowohl Einzelstoffe wie zum Beispiel Capsaicin als auch Stoffgemische, bei denen beispielsweise der primär durchblutungsfördernde Stoff in einem Gel oder in einer Emulsion eingebettet ist. The term circulation-promoting substance includes both individual substances such as capsaicin and substance mixtures, in which for example the primary circulation-promoting substance is embedded in a gel or in an emulsion. Eine Verabreichungseinheit kann beispielsweise aus ei nem saugfähigen Material wie einem Vlies bestehen, das mit dem durchblutungsfördernden Stoff getränkt ist. A dosage unit may comprise, for example egg nem absorbent material such as a nonwoven, which is impregnated with the circulation-promoting substance. Das Hautareal, aus dem die Entnahme erfolgen soll, kann durch Anpressen des Vlie ses an die Hautoberfläche mit dem durchblutungsfördernden Stoff versehen werden. The area of ​​skin from which the withdrawal is to take place may be provided by pressing the Vlie ses to the skin surface with the circulation-promoting substance. Auch bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es günstig, eine Zeitmeßvorrichtung vorzusehen, die Zeit ab der Verabreichung des durchblutungsfördernden Stoffes auf die Hautoberfläche mißt und nach einer vorbestimmten Zeit bzw. nach einer vom Benutzer zu wählenden Zeit entweder ein Signal ausgibt oder eine Entnahme einleitet. Also in this embodiment of the invention, it is favorable to provide a time measurement device, the time from administration of the circulation-promoting substance is measured on the skin surface and after a predetermined time or after a chosen by the user time to output either a signal or initiates removal.

Im Rahmen dieser Erfindung sind Entnahmevorrichtung und das Mittel zur Verringerung des zeitlichen Versatzes separate Funktionseinheiten, die jedoch (sogar bevorzugt) in einer Handhabungsvorrichtung vereinigt sein können. In the context of this invention are removal device and the means for reducing the time offset separate functional units, but (even preferred) may be combined in one handling device.

Für die vorstehend genannten Ausführungsformen der Erfindung ist es weiterhin vorteilhaft, wenn das System einen Oxymeter aufweist, mit dem der Durchblutungsgrad eines Hautareales bestimmt wird, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll. For the above-mentioned embodiments of the invention, it is further advantageous if the system comprises an oximeter, with the degree of perfusion of a skin areal is determined to be made from the removal of ISF. Aufgrund einer Messung des Durchblutungsgrades kann sowohl die Intensität der Beheizung oder der Ultraschalleinwirkung geregelt werden als auch die Zeitdauer der Einwirkung. Due to a measurement of the degree of blood flow, both the intensity of the heating or the action of ultrasound can be controlled as well as the time duration of exposure. Mit dem Oxymeter kann beispielsweise überwacht werden, wann ein vorgewählter Durchblutungsgrad erreicht ist und es kann entweder ein Signal ausgegeben werden, daß eine Entnahme erfolgen soll oder das System führt die Ent nahme automatisch durch. With the oximeter can be monitored, for example, when a preselected degree of perfusion is reached and it can be either a signal can be output that a sampling is to take place or the system performs the takeover decision automatically.

Das erfindungsgemäße System kann auch eine Analyseeinheit zur Bestimmung der Glukosekon zentration in der entnommenen ISF beinhalten. The inventive system can also include an analysis unit for determining the Glukosekon concentration in the extracted ISF include. Es wurde gefunden, daß ISF prinzipiell auf die gleiche Weise analysiert werden kann, wie dies für Blut geläufig ist. It was found that the ISF can be analyzed in principle in the same way, as is common for blood. Somit kommen zur Analyse der ISF sowohl photometrische Messungen in Frage, bei denen die Verfärbung einer Testchemie bestimmt wird als auch elektrochemische Bestimmungen. Thus, both photometric measurements are to analyze the ISF in question, where the discoloration test chemicals is determined and electrochemical provisions. Beide Verfahren sind für Blutzucker meßgeräte hinlänglich bekannt, so daß an dieser Stelle nicht näher auf sie eingegangen wird. Both methods are well known for blood glucose meters, so that will be discussed at this point not dwell on them. Weiterhin kann der Glukosegehalt der ISF auch reagenzfrei durch Aufnahme eines Infrarot spektrums erfolgen. Furthermore, the glucose content of the ISF can be carried spectrum also reagenzfrei by including an infrared. Ein weiteres Bestimmungsverfahren, das insbesondere für kontinuierliche Messungen geeignet ist, basiert auf einer elektrochemischen Meßzelle, bei der die durch Glukose und Glukoseoxidase (GOD) gebildete Menge an Wasserstoffperoxid bzw. an verbrauchtem Sau erstoff bestimmt wird. Another determination method, which is particularly suitable for continuous measurement, based on an electrochemical measuring cell, in which the by glucose and glucose oxidase (GOD) formed amount of hydrogen peroxide or of consumed sow is determined erstoff. Bei derartigen Sensoren kann das glukoseverbrauchende Enzym im Be reich des Sensors immobilisiert sein oder das Enzym wird als Lösung der entnommenen ISF bzw. einem Dialysat oder Ultrafiltrat zugesetzt. In such sensors, the glucose-consuming enzyme may be immobilized in the Be rich or the enzyme is added as a solution of the extracted ISF, or a dialysate or ultrafiltrate of the sensor.

Eine Besonderheit der Entnahme von interstitieller Flüssigkeit gegenüber einer Glukosebestim mung im Blut besteht darin, daß die zur Verfügung stehenden Fluidmengen kleiner sind, in der Regel unter 1 µl. A characteristic of the extraction of interstitial fluid against Glukosebestim mung in the blood is that the available amounts of fluid are smaller, typically less than 1 ul. Dementsprechend müssen Nachweissysteme verwendet werden, die mit diesen kleinen Flüssigkeitsmengen auskommen. Accordingly, detection systems must be used that do with these small amounts of liquid. Vorteilhaft sind insbesondere Entnahmevorrichtungen mit einer Kanüle, die mit ihrem distalen Ende in das Interstitium eingeführt wird und an ihrem proximalen Ende interstitielle Flüssigkeit austritt. Removal devices are advantageous particularly to a cannula which is inserted with its distal end into the interstitial spaces and exit at its proximal end interstitial fluid. Um Fluidverluste gering zu halten und die Entnahme durch Kapillarwirkung zu unterstützen, sollte der Innendurchmesser der Kanüle vor zugsweise unterhalb 0,2 mm liegen. In order to keep fluid losses low, and to support the removal by capillary action, the inner diameter of the cannula before preferably should be below 0.2 mm. Es ist weiterhin günstig, wenn das proximale Ende der Kanüle, aus dem die ISF austritt, direkt in Nachbarschaft zu einem Testelement endet, so daß die ISF direkt auf das Testelement appliziert wird. It is furthermore advantageous when the proximal end of the cannula, from which the ISF exits ends directly adjacent to a test element so that the ISF is applied directly to the test element.

Die vorliegende Erfindung wird nunmehr anhand von konkreten Ausführungsformen näher er läutert: The present invention will be with reference to specific embodiments closer he explained:

Fig. 1 System mit einer Entnahmekanüle sowie einem Heizelement im Querschnitt; Fig. 1 system with a withdrawal cannula, as well as a heating element in cross section;

Fig. 2 Oberseitenansicht des Systems aus Fig. 1; Fig. 2 is top view of the system of FIG. 1;

Fig. 3 Manschette zur Erhöhung der Durchblutung; Fig. 3 cuff to increase the blood flow;

Fig. 4 Separate Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung. Fig. 4 separate unit for liquid extraction.

Die Vorrichtung in Fig. 1 besitzt ein Heizelement ( 1 ), ein Element zur Flüssigkeitsgewinnung ( 2 ), sowie eine Analyseeinheit ( 3 ). The apparatus in FIG. 1 has a heating element (1), an element for recovering liquid (2), and an analysis unit (3). In das Heizelement ist ein Temperatursensor integriert, der zum einen die Temperatur an der Hautoberfläche zur Vermeidung von Schädigungen überwacht und zum anderen in Verbindung mit der Steuerelektronik ( 4 ) die Zeitdauer, in der die ge wünschte Zieltemperatur appliziert wurde, bestimmt und dann den Gewinnungsvorgang automa tisch auslöst. In the heating element, a temperature sensor is integrated, which on the one hand monitors the temperature at the skin surface to prevent damage to and the time period to another in connection with the control electronics (4), in which the ge desired target temperature is applied, is determined and then the recovery process automa table triggers. Das Element zur Flüssigkeitsgewinnung, dh die Entnahmevorrichtung beinhaltet einen Druckring ( 21 ), wie aus Fig. 2 erkennbar. The element for liquid extraction, that is, the extraction device includes a pressure ring (21), as seen in FIG. 2. Der Druckring ist von dem Heizelement ( 1 ) umgeben. The pressure ring is surrounded by the heating element (1). Im Zentrum des Druckringes befindet sich eine Ausnehmung, durch die die Kanüle ( 22 ) in die Haut eingeführt werden kann. In the center of the pressure ring, there is a recess through which the cannula (22) may be inserted into the skin. Zum Antrieb der Kanüle besitzt die Vorrichtung einen Druckknopf, durch dessen Betätigung der Benutzer die Kanüle in die Dermis einführen kann. To drive the cannula, the device has a push button, the actuation of which the user can introduce the needle into the dermis. Das System besitzt auch Mittel, um die Eindringtiefe der Kanüle in die Haut zu begrenzen. The system also has means to limit the depth of penetration of the cannula into the skin. Vor zugsweise kann die Eindringtiefe vom Benutzer innerhalb eines vorgesehenen Bereiches einge stellt werden. Before preferably the depth of penetration by the user can be within a designated area turned up.

In der Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung ( 2 ) sind Detektoren zur Bestimmung des gewonnenen Flüssigkeitsvolumens und zur Überwachung der Probenqualität (Verunreinigung mit Blut) inte griert. In the unit for recovering liquid (2) detectors for determining the volume of liquid recovered and to monitor the sample quality (contamination with blood) inte grated. Die Analyseeinheit ( 3 ) kann aus konventionellen Glukosemeßgeräten (optisch, elektro-chemisch) bestehen. The analysis unit (3), (optical, electro-chemical) consist of conventional glucose meters.

Fig. 3 zeigt eine Einheit zur Erhöhung der Durchblutung in Manschettenform. Fig. 3 shows a unit for increasing the blood flow in sleeve form. Die Manschette ( 30 ) wird am Arm des Probanden befestigt. The sleeve (30) is attached to the arm of the subject. In der Manschette ist ein Heizdraht ( 31 ) integriert, der über eine elektrische Steuereinheit ( 32 ) mit Strom versorgt wird. In the cuff, a heating wire (31) is integrated, which is powered by an electrical control unit (32) with power. Die Steuereinheit begrenzt zum einen die Temperatur des Heizdrahtes und definiert zum anderen die Zeitdauer der Wärmeapplikation. The control unit limits on the one hand the temperature of the heating wire and defines on the other hand the duration of the heat application. In der Manschette befindet sich eine Ausnehmung ( 33 ), die als Zugang für eine Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung dient. In the sleeve there is a recess (33) serving as access for a unit for liquid extraction.

Fig. 4 zeigt eine separate Entnahmevorrichtung ( 40 ) zur Flüssigkeitsgewinnung. Fig. 4 shows a separate removal device (40) for fluid extraction. Für den Fall einer Trennung der Funktionseinheiten Entnahmevorrichtung und des Mittels zur Verringerung des zeitlichen Versatzes kann die Entnahmevorrichtung wie in Fig. 4 dargestellt realisiert werden. In the event of a separation of the functional units removal device and the means for reducing the temporal offset the removal device as shown in FIG. 4 can be represented realized.

In den Griff ( 41 ) sind die Analyseeinheit ( 42 ) zur Detektion der Glukosekonzentration des Probenmediums und die Ausgabeeinheit (Display) ( 43 ) zur optischen Anzeige des Messwertes integriert. In the handle (41) the analysis unit (42) for the detection of glucose concentration of the sample medium and the output unit (display) (43) are integrated to the visual display of the measured value. Die Probenflüssigkeit wird über die Kanüle ( 44 ) aus der Haut des Probanden/Patienten der Analyseeinheit zugeführt. The sample liquid is supplied via the cannula (44) from the skin of the test person / patient the analysis unit.

Claims (13)

1. System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, beinhaltend 1. A system for determining the glucose level of a user, including
  • - eine Entnahmevorrichtung ( 2 , 40 ) zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit (ISF), - a removal device (2, 40) for extracting interstitial fluid (ISF),
  • - ein Mittel ( 1 , 31 ) zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und im Blut des Patienten. - a means (1, 31) for reducing a time offset between a glucose concentration in interstitial fluid and in the blood of the patient.
2. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel eine Heizvorrichtung ( 1 , 31 ) ist, die ein Hautareal vor einer Entnahme von ISF aus diesem Hautareal beheizt. 2. System according to claim 1, wherein the means (31 1) is a heating device that heats an area of skin before a removal of ISF from this skin area.
3. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel eine Ultraschalleinheit zur Anwendung von Ultraschall auf ein Hautareal des Benutzers ist. 3. System according to claim 1, wherein the agent is an ultrasound unit for application of ultrasound to an area of ​​skin of the user.
4. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel eine Verabreichungseinheit für einen durchblutungsfördernden Stoff auf ein Hautareal zur Entnahme von ISF ist. 4. System according to claim 1, wherein the agent is a dosage unit for a circulation-promoting substance to a skin area for the extraction of ISF.
5. System gemäß Anspruch 2 oder 3, bei dem die Entnahmevorrichtung eine Andruckfläche zum Andrücken an das Hautareal, sowie eine Ausnehmung in der Andruckfläche aufweist, durch die die Entnahmevorrichtung in das Hautareal eingeführt werden kann. 5. System according to claim 2 or 3, wherein the removal device has a contact pressure surface for pressing against the skin area, as well as a recess in the contact surface through which the withdrawal device can be inserted into the skin area.
6. System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das eine Zeitmeßeinheit aufweist, die die Zeit von Beginn des Einwirkens des Mittels zur Verringerung des zeitlichen Versatzes auf ein Hautareal mißt und nach Erreichen einer vorbestimmten Einwirkzeit entweder ein Signal ausgibt, das dem Benutzer anzeigt, daß er eine Entnahme von ISF durchführen kann oder automatisch eine Entnahme von ISF einleitet. 6. System according to one of claims 1 to 4, which has a time measuring unit which measures the time from the beginning of the influence of the means for reducing the time offset to a skin area, and outputs, after reaching a predetermined reaction time, either a signal indicating the user, that he can carry out a withdrawal of ISF or automatically initiates a withdrawal of ISF.
7. System gemäß Anspruch 1, bei dem die Entnahmevorrichtung eine Kanüle ( 22 , 44 ) beinhaltet. 7. System according to claim 1, wherein the removal device comprises a cannula (22, 44).
8. System gemäß Anspruch 7, bei dem die Kanüle ein distales Ende zur Aufnahme von ISF, sowie ein proximales Ende aufweist, das mit einem Testelement verbunden ist, so daß aus der Kanüle austretende ISF direkt dem Testelement zugeführt wird. 8. System according to claim 7, wherein the cannula has a distal end for receiving ISF, and a proximal end which is connected to a test element so that is supplied from the cannula leaving ISF directly to the test element.
9. System gemäß Anspruch 1 oder 7, das einen Druckring ( 21 ) aufweist, der zur Entnahme von ISF gegen ein Hautareal gepreßt wird, um in diesem Hautareal einen erhöhten Innendruck zu erzeugen und die Entnahmevorrichtung ( 22 ) so angeordnet ist, daß eine Entnahme aus dem Hautareal im Inneren des Druckringes erfolgt. 9. System according to claim 1 or 7, having a pressure ring (21) which is pressed for the extraction of ISF from a skin area, to generate in this skin area an increased internal pressure, and the removal device (22) is arranged so that a removal is made from the area of ​​skin on the inside of the pressure ring.
10. System gemäß Anspruch 1, das eine Analyseeinheit zur Bestimmung der Glukosekonzen tration in der entnommenen ISF beinhaltet. 10. System according to claim 1, which contains in concentration of the extracted ISF an analysis unit for determining the glucose concen.
11. System gemäß Anspruch 1, bei dem eine quasi kontinuierliche Entnahme von ISF erfolgt. 11. System according to claim 1, in which takes place a quasi-continuous extraction of ISF.
12. System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das ein Oxymeter aufweist, mit dem der Durchblutungsgrad eines Hautareales, aus dem eine ISF-Entnahme erfolgt, bestimmt wird. 12. System according to any one of claims 1 to 4, which has an oximeter, with the degree of perfusion of a skin areal from which an ISF extraction is carried out is determined.
13. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes die Form einer Manschette ( 30 ) besitzt. 13. The system of claim 1, wherein the means for reducing a time offset has the form of a sleeve (30).
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1581101A2 (en) * 2002-10-09 2005-10-05 CSP Technologies Inc. A lancet system including test strips and cassettes
EP1891898A1 (en) 2006-08-25 2008-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Lancing device

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7258673B2 (en) 2003-06-06 2007-08-21 Lifescan, Inc Devices, systems and methods for extracting bodily fluid and monitoring an analyte therein
EP2131723B1 (en) * 2007-03-19 2013-07-24 Insuline Medical Ltd. Device for substance measurement
AU2014200298B2 (en) * 2007-03-19 2015-08-13 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
JP2010522012A (en) * 2007-03-19 2010-07-01 インスライン メディカル エルティーディー. Methods and devices for drug delivery
US8409133B2 (en) 2007-12-18 2013-04-02 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device with sensor for closed-loop operation
MX2011004817A (en) 2008-11-07 2011-07-28 Insuline Medical Ltd Device and method for drug delivery.
EP3135273A1 (en) 2015-08-25 2017-03-01 Protina Pharmazeutische Gesellschaft mbH Mineral compositions for stimulating carbohydrate exchange

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4777953A (en) 1987-02-25 1988-10-18 Ash Medical Systems, Inc. Capillary filtration and collection method for long-term monitoring of blood constituents
NL8702370A (en) 1987-10-05 1989-05-01 Groningen Science Park A method and system for determination of glucose and therefor useful meetcelsamenstel.
JPH02503760A (en) * 1988-04-08 1990-11-08
US5231975A (en) 1990-02-23 1993-08-03 Cygnus Therapeutic Systems Ultrasound-enhanced delivery of materials into and through the skin
US5582184A (en) 1993-10-13 1996-12-10 Integ Incorporated Interstitial fluid collection and constituent measurement
US5458140A (en) 1993-11-15 1995-10-17 Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers
ES2536459T3 (en) 1995-08-29 2015-05-25 Nitto Denko Corporation Microporation of human skin for drug delivery and monitoring applications
US5913833A (en) * 1997-02-07 1999-06-22 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining biological fluids
US5951493A (en) * 1997-05-16 1999-09-14 Mercury Diagnostics, Inc. Methods and apparatus for expressing body fluid from an incision
US6155992A (en) * 1997-12-02 2000-12-05 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining interstitial fluid for diagnostic tests

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1581101A2 (en) * 2002-10-09 2005-10-05 CSP Technologies Inc. A lancet system including test strips and cassettes
EP1581101A4 (en) * 2002-10-09 2007-07-04 Csp Technologies Inc A lancet system including test strips and cassettes
EP1891898A1 (en) 2006-08-25 2008-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Lancing device
US7766847B2 (en) 2006-08-25 2010-08-03 Roche Diagnostics Operations, Inc. Puncturing device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001047408A1 (en) 2001-07-05

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