DE19962011A1

DE19962011A1 - Pure poly-(fluoroalkyl)-acetophenone preparation in good yield for use as drug intermediates, by diazotizing poly-(fluoroalkyl)-aniline then reacting with acetaldoxime under specific conditions

Info

Publication number: DE19962011A1
Application number: DE1999162011
Authority: DE
Inventors: Wulf Kuehnle; Thomas Hoepfner
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2001-06-28

Abstract

Preparation of acetophenones (I) substituted in the ring by two or more fluoroalkyl groups, by converting a corresponding fluoroalkyl-aniline (II) into a diazonium salt mixture then reacting with acetaldoxime (III) in presence of copper and/or palladium compound, is new. Preparation of acetophenones (I) substituted in the ring by two or more fluoroalkyl groups, by converting a corresponding fluoroalkyl-aniline (II) into a diazonium salt mixture then reacting with acetaldoxime (III) in presence of copper and/or palladium compound. No buffer salts or reducing agent are added, reaction with (III) is at 5-50 deg C in presence of halide ions and strong acid(s) (other than hydrohalic acid) and the mixture is heated to 70-160 deg C.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Acetophenen, die am aromatischen Kern mit 2 oder mehr Fluoralkylgruppen substi tuiert sind. Derartige Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstel lung von Wirkstoffen zur Behandlung von Entzündungen, Migräne, Erbrechen und Schmerzen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Her stellung von Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon.The present invention relates to an improved method for producing Acetophenen, the substi. On the aromatic nucleus with 2 or more fluoroalkyl groups are acted upon. Such compounds are valuable intermediates for the manufacture active ingredients for the treatment of inflammation, migraines, vomiting and Pain. In particular, the present invention relates to a method of manufacturing position of bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophenone.

Es ist bekannt, dass man Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon aus Bis-3,5-(trifluor methyl)-benzoesäurechlorid durch Umsetzung mit organischen Kupferverbindungen herstellen kann (Tetrahedron Letters No. 53, 4647-50 (1970)). Nachteilig bei diesem Verfahren ist die notwendige Herstellung und Verwendung von Lithiumdialkyl kupfer-Verbindungen bei -78°C und unter absolutem Wasserausschluss. Derartige Methoden können im Labor, nicht jedoch in technischen Größenordnungen ange wendet werden.It is known that bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophenone can be obtained from bis-3,5- (trifluoro methyl) -benzoic acid chloride by reaction with organic copper compounds can produce (Tetrahedron Letters No. 53, 4647-50 (1970)). A disadvantage of this The process is the necessary production and use of lithium dialkyl copper connections at -78 ° C and with absolute exclusion of water. Such Methods can be done in the laboratory, but not on a technical scale be applied.

Als Verfahren zur Herstellung von Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon ist bekannt, dass man aus Fluoralkylanilin und Natriumnitrit in Gegenwart von Schwefelsäure die entsprechende Diazoniumsalzmischung herstellt, dann bei -5 bis ±0°C zu einer Vor lage hinzufügt, die Wasser, Acetaldoxim, ein Kupfer(II)-salz, eventuell ein Reduk tionsmittel (Natriumthiosulfat) und in jedem Fall eine große Menge Natriumacetat- Puffer enthält. Zur Aufarbeitung versetzt man mit Salzsäure, erhitzt zum Rückfluss, führt eine Wasserdampfdestillation oder Phasentrennung durch und destilliert im Vakuum. Man erhält so Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon in einer Ausbeute von 51% der Theorie (EP-A1-0 949 243, Beispiel 6-3).As a process for the preparation of bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophenone, it is known that from fluoroalkylaniline and sodium nitrite in the presence of sulfuric acid produces the corresponding diazonium salt mixture, then at -5 to ± 0 ° C to a pre able to add water, acetaldoxime, a copper (II) salt, possibly a reduc agent (sodium thiosulfate) and in any case a large amount of sodium acetate Contains buffers. For working up, hydrochloric acid is added, the mixture is heated to reflux, carries out a steam distillation or phase separation and distills in Vacuum. This gives bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophenone in a yield of 51% of theory (EP-A1-0 949 243, example 6-3).

Nachteilig bei diesem Verfahren ist der Einsatz einer großen Menge Hilfsstoffe, z. B. Puffersalze, die die Aufarbeitung erschweren, zu einer erheblichen Salzfracht der Abwässer führen und nach ihrer Abtrennung hohe Kosten für eine umweltgerechte Entsorgung verursachen.The disadvantage of this method is the use of a large amount of auxiliaries, for. B. Buffer salts, which make processing more difficult, result in a considerable salt load Waste water lead and after its separation high costs for an environmentally friendly Cause disposal.

Es ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Mono-(fluoralkyl)-acetophenonen be kannt, bei dem man das Verfahren der EP-A1-0 949 243 abwandelt, indem man in Gegenwart von Halogenidionen, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, und ohne Zusatz von Puffersalzen arbeitet (DE 197 19 054 A1). Dann treten die o. a. Nachteile nicht auf. Die Übertragung dieses Verfahrens auf die Herstellung von Poly-(fluoralkyl)- acetophenonen hat jedoch nicht nahe gelegen, weil die dann als Ausgangsprodukte benötigten Poly-(fluoralkyl)-aniline schwächere Basen als Mono-(fluoroalkyl)- aniline sind und deshalb zur Bildung von Triazenen neigen. Eine Nacharbeitung des Verfahrens gemäß der DE 197 19 054 A1 mit Bis-3,5-(trifluormethyl)-anilin als Aus gangsmaterial ergab Bis-3,5-(trifluoromethyl)-acetophenon in einer Ausbeute von nur 33% (siehe Beispiel 3).It is also a process for producing mono (fluoroalkyl) acetophenones knows, in which one modifies the method of EP-A1-0 949 243 by in Presence of halide ions, e.g. B. in the presence of hydrochloric acid, and without addition works from buffer salts (DE 197 19 054 A1). Then the above mentioned Disadvantages not on. The transfer of this process to the production of poly (fluoroalkyl) - However, acetophenones was not an obvious choice because they are then used as starting materials required poly (fluoroalkyl) anilines weaker bases than mono- (fluoroalkyl) - are anilines and therefore tend to form triazenes. A rework of the Process according to DE 197 19 054 A1 with bis-3,5- (trifluoromethyl) aniline as the end Starting material gave bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophenone in a yield of only 33% (see example 3).

Es besteht deshalb noch ein Bedarf nach einem einfachen und kostengünstigen, auch in technischem Maßstab durchzuführenden Verfahren zur Herstellung von Acetophe nonen, die am aromatischen Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substitu iert sind.There is therefore still a need for a simple and inexpensive, too Process to be carried out on an industrial scale for the preparation of acetophe nonen, which are substituted on the aromatic nucleus 2 or more times with fluoroalkyl groups are.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Acetophenonen, die am aroma tischen Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substituiert sind, aus entspre chenden Fluoralkylanilinen und Acetaldoxim gefunden, bei denen man aus dem Fluoralkylanilin eine entsprechende Diazoniumsalzmischung herstellt und diese mit Acetaldoxim in Gegenwart wenigstens einer Kupferverbindung umsetzt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man keine Puffersalze und kein Reduktionsmittel zusetzt, die Umsetzung mit Acetaldoxim bei 5 bis 50°C und in Gegenwart von Halogenidio nen und Schwefelsäure durchführt und abschließend auf eine Temperatur im Bereich 70 bis 110°C erwärmt. There has now been a process for the preparation of acetophenones that are flavored table core are substituted 2 or more times with fluoroalkyl groups, from correspond found fluoroalkylanilines and acetaldoxime, in which one can Fluoroalkylaniline produces an appropriate diazonium salt mixture and this with Acetaldoxim in the presence of at least one copper compound, the result is characterized in that no buffer salts and no reducing agent are added, the reaction with acetaldoxime at 5 to 50 ° C and in the presence of halidio and sulfuric acid and then to a temperature in the range 70 to 110 ° C heated.

In das erfindungsgemäße Verfahren kann man z. B. Fluoralkylaniline der Formel (I) einsetzen
In the method according to the invention you can, for. B. use fluoroalkylanilines of formula (I)

in der
m für eine ganze Zahl von 1 bis 4,
n für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2m,
o für eine ganze Zahl von 1 bis 2m + 1 und
p für eine ganze Zahl von 2 bis 4 stehen,
wobei gilt n + o = 2m + 1.in the
m for an integer from 1 to 4,
n for zero or an integer from 1 to 2 m,
o for an integer from 1 to 2m + 1 and
p represents an integer from 2 to 4,
where n + o = 2m + 1.

In der Formel (I) können die vorhandenen C_mH_nF_o-Reste gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind sie gleich.In the formula (I) the C _m H _n F _o radicals present can be the same or different. They are preferably the same.

In der Formel (I) stehen
m vorzugsweise für 1 oder 2, besonders bevorzugt für 1,
n vorzugsweise für Null,
o vorzugsweise für 2m + 1 und
p vorzugsweise für 2. Stand in formula (I)
m preferably for 1 or 2, particularly preferably for 1,
n preferably for zero,
o preferably for 2m + 1 and
p preferably for 2.

Wenn in der Formel (I) p für 2 steht, sind vorzugsweise beide C_mH_nF_o-Gruppen meta-ständig zur NH₂-Gruppe angeordnet. Wenn in der Formel (I) p für 3 oder 4 steht, sind vorzugsweise zwei der vorhandenen C_mH_nF_o-Gruppen meta-ständig zur NH₂-Gruppe angeordnet.If p in the formula (I) is 2, both C _m H _n F _o groups are preferably arranged meta-to the NH ₂ group. If p in the formula (I) is 3 or 4, two of the C _m H _n F _o groups present are preferably arranged meta-to the NH ₂ group.

Besonders bevorzugt wird als Verbindung der Formel (I) Bis-3,5-(trifluormethyl)- anilin eingesetzt.Bis-3,5- (trifluoromethyl) - is particularly preferred as the compound of the formula (I) aniline used.

Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass die Umsetzung mit Acetaldoxim in Gegenwart von Halogenidionen und Schwefelsäure erfolgt. Man kann beispielsweise so verfahren, dass man bereits die Umsetzung des Fluoralkylanilins mit Natriumnitrit in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure und Schwefelsäure durchführt. Die Säuren gelangen vorzugsweise in konzentrierter Form zum Einsatz, beispielsweise Salzsäure mit einer Konzentration im Bereich 25 bis 40 Gew.-%, Bromwasserstoffsäure mit einer Konzentration im Bereich 25 bis 70 Gew.-% und Schwefelsäure mit einer Konzentration im Bereich 60 bis 100 Gew.-%.It is an essential feature of the present invention that implementation with acetaldoxime in the presence of halide ions and sulfuric acid. Man can, for example, proceed in such a way that the implementation of the Fluoroalkylaniline with sodium nitrite in the presence of a hydrohalic acid and Performs sulfuric acid. The acids preferably arrive in a concentrated form used, for example hydrochloric acid with a concentration in the range 25 to 40 wt .-%, hydrobromic acid with a concentration in the range 25 to 70 wt .-% and sulfuric acid with a concentration in the range 60 to 100% by weight.

Vorzugsweise setzt man ein Gemisch aus Salzsäure und Schwefelsäure ein. Das Mol- Verhältnis solcher Halogenwasserstoff-/Schwefelsäure-Gemische kann bei spielsweise im Bereich 1 : 2 bis 2 : 1 liegen.A mixture of hydrochloric acid and sulfuric acid is preferably used. The mol Ratio of such hydrogen halide / sulfuric acid mixtures can for example in the range 1: 2 to 2: 1.

Bezogen auf 1 mol Fluoralkylanilin kann man z. B. 5 bis 9 Äquivalente Protonen in Form von Halogenwasserstoffsäure und Schwefelsäure einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 5,5 bis 6 Äquivalenten.Based on 1 mol of fluoroalkylaniline, z. B. 5 to 9 equivalents of protons in Use the form of hydrohalic acid and sulfuric acid. Preferably lies this amount at 5.5 to 6 equivalents.

Der Wassergehalt des Reaktionsgemisches zur Herstellung der Diazoniumsalz mischung kann beispielsweise 45 bis 60 Gew.-% betragen.The water content of the reaction mixture used to make the diazonium salt mixture can be, for example, 45 to 60% by weight.

Man kann zur Herstellung der Diazoniumsalzmischung so verfahren, dass man die Säuren und Wasser vorlegt, auf die gewünschte Reaktionstemperatur, z. B. -10 bis 0°C abkühlt, dann zunächst das Fluoralkylanilin und anschließend eine wässrige Natriumnitrit-Lösung langsam zufügt und das Gemisch ausreagieren lässt.One can proceed for the preparation of the diazonium salt mixture that the Acids and water submitted to the desired reaction temperature, for. B. -10 to Cools 0 ° C, then first the fluoroalkylaniline and then an aqueous one Slowly add sodium nitrite solution and let the mixture react completely.

Es ist ein weiteres wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass man der fertigen Diazoniumsalzmischung keine Puffersalze, z. B. kein Natriumacetat, zusetzt.It is another essential feature of the present invention that the finished diazonium salt mixture no buffer salts, e.g. B. no sodium acetate added.

Für die Umsetzung mit Acetaldoxim kann man, bezogen auf 1 mol eingesetztes Fluoralkylanilin z. B. 1 bis 2 mol Acetaldoxim einsetzen. Vorzugsweise beträgt diese Menge 1,2 bis 1,6 mol.For the reaction with acetaldoxime, one can use, based on 1 mol Fluoroalkylaniline e.g. B. Use 1 to 2 mol of acetaldoxime. This is preferably Amount 1.2 to 1.6 mol.

Als Kupferverbindungen kommen beispielsweise Salze und Komplexverbindungen des Kupfers in Frage, in denen Kupfer in den Oxidationsstufen +1 oder +2 vorliegt. Beispiele für Kupfersalze sind Kupferhalogenide und Kupfersulfate, Beispiele für Komplexverbindungen des Kupfers sind solche mit Hydroxylamin- oder Acetald oxim-Liganden. Im einzelnen seien genannt: Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(II)-sulfat pentahydrat, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(II)- bromid und Cu(O-N=CH-CH₃)_n mit n = 1 oder 2.Examples of suitable copper compounds are salts and complex compounds of copper in which copper is present in oxidation states +1 or +2. Examples of copper salts are copper halides and copper sulfates, examples of complex compounds of copper are those with hydroxylamine or acetaldoxime ligands. The following may be mentioned in detail: copper (II) sulfate, copper (II) sulfate pentahydrate, copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper (I) bromide, copper (II) bromide and Cu ( ON = CH-CH ₃ ) _n with n = 1 or 2.

Bezogen auf 1 mol eingesgesetztes Fluoralkylanilin kann man z. B. 0,04 bis 0,2 mol einer oder mehrerer Kupferverbindungen einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 0,045 bis 0,1 mol.Based on 1 mol of fluoroalkylaniline used, z. B. 0.04 to 0.2 mol Insert one or more copper connections. This amount is preferably at 0.045 to 0.1 mol.

Es ist ein weiteres wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass man vor und/oder während der Umsetzung der Diazoniumsalzmischung mit dem Acetaldoxim keine Puffersalze (wie Natriumacetat) und keine Reduktionsmittel (wie Natriumthio sulfat) hinzufügt.It is another essential feature of the present invention that one before and / or during the reaction of the diazonium salt mixture with the acetaldoxime no buffer salts (like sodium acetate) and no reducing agents (like sodium thio sulfate) is added.

Die Umsetzung mit dem Acetaldoxim wird vorzugsweise bei 5 bis 40°C, insbeson dere bei 10 bis 30°C durchgeführt. The reaction with the acetaldoxime is preferably at 5 to 40 ° C, in particular carried out at 10 to 30 ° C.

Die erfindungsgemäß erforderliche Gegenwart von Halogenidionen während der Umsetzung mit Acetaldoxim kann im einfachsten Fall dadurch erreicht werden, dass man für die Herstellung der Diazoniumsalzmischung als Säure eine Halogen wasserstoffsäure (mit-)verwendet, beispielsweise 25 bis 40 gew.-%ige wässrige Salzsäure oder 25 bis 40 gew.-%ige wässrige Bromwasserstoffsäure. Wenn man bei der Herstellung der Diazoniumsalzmischung nur andere Säuren als Halogen wasserstoffsäuren eingesetzt hat, muss man Halogenidionen zusetzen, beispielsweise in Form von Alkali- oder Erdalkalimetallhalogeniden, etwa in Form von Natri umchlorid oder Natriumbromid.The presence of halide ions required according to the invention during the In the simplest case, implementation with acetaldoxime can be achieved in that a halogen for the preparation of the diazonium salt mixture as acid hydrochloric acid (co) used, for example 25 to 40 wt .-% aqueous Hydrochloric acid or 25 to 40 wt .-% aqueous hydrobromic acid. If you look at the preparation of the diazonium salt mixture only acids other than halogen Has used hydrogen acids, you have to add halide ions, for example in the form of alkali or alkaline earth metal halides, for example in the form of natri umchloride or sodium bromide.

Bezogen auf 1 mol eingesetzte Kupferverbindung kann das Reaktionsgemisch der Umsetzung mit dem Acetaldoxim beispielsweise 1 bis 20 mol Halogenidionen ent halten. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 1,5 bis 10 mol. Wenn die Diazonium salzmischung nicht genügend Halogenidionen mitbringt, sind diese gesondert hinzu zufügen.Based on 1 mol of copper compound used, the reaction mixture can Reaction with the acetaldoxime, for example, 1 to 20 mol of halide ions hold. This amount is preferably 1.5 to 10 mol. If the diazonium salt mixture does not bring enough halide ions, these must be added separately inflict.

Die Umsetzung mit dem Acetaldoxim führt man vorzugsweise so durch, dass man die Kupferverbindung, Wasser und Acetaldoxim vorlegt und die wässrige Diazoni umsalzmischung langsam zudosiert. Es ist vorteilhaft, während des Zudosierens der Diazoniumsalzmischung für eine intensive Durchmischung des Reaktionsgemisches zu sorgen, beispielsweise durch kräftigen Rühren oder mittels eines Vibrations mischers oder eines Dispergiergerätes, z. B. der Art Ultra-Turrax®.The reaction with the acetaldoxime is preferably carried out in such a way that the copper compound, water and acetaldoxime and the aqueous diazoni salt mixture slowly added. It is advantageous during the metering of the Diazonium salt mixture for intensive mixing of the reaction mixture to worry, for example by vigorous stirring or by means of a vibration mixer or a disperser, e.g. B. the type Ultra-Turrax®.

Es ist weiterhin vorteilhaft, bei der Bereitung der miteinander umzusetzenden Kom ponenten und während der Reaktion die Gegenwart von Sauerstoff weitgehend aus zuschließen. Man kann hierzu beispielsweise in einer Inertgasatmosphäre arbeiten, Inertgas in die zu handhabenden Komponenten und/oder Reaktionsgemische einlei ten oder ein leichtes Vakuum zur Entgasung anlegen.It is also advantageous to prepare the comm components and largely during the reaction of the presence of oxygen close. For example, you can work in an inert gas atmosphere, Introduce inert gas into the components and / or reaction mixtures to be handled or apply a slight vacuum for degassing.

Nach Beendigung der Zugage der Diazoniumsalzmischung und des Acetaldoxims kann man das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit, beispielsweise 15 Minuten bis 1 Stunde und z. B. bei Temperaturen im Bereich 20 bis 50°C nachreagie ren lassen. Ein Versetzen mit (weiterer) Salzsäure vor der Aufarbeitung ist nicht erforderlich.After the addition of the diazonium salt mixture and acetaldoxime has ended if necessary, the reaction mixture can still be used for some time, for example 15 Minutes to 1 hour and z. B. after temperatures at temperatures in the range of 20 to 50 ° C. leave. It is not possible to add (further) hydrochloric acid before working up required.

Wenn man das ausreagierte Reaktionsgemisch mittels Wasserdampfdestillation auf arbeiten möchte, ist dem erfindungsgemäß erforderlichen abschließenden Erwärmen auf 70 bis 110°C keine besondere Aufmerksamkeit zu widmen, weil man dann sowieso für eine ausreichende Zeit auf Temperaturen in diesem Bereich erwärmen muss. Wenn man auf andere Weise aufarbeiten will, z. B. durch Phasentrennung oder Extraktion, ist vor der Aufarbeitung eine Erwärmung auf 70 bis 110°C, vorzugsweise 80 bis 105°C, durchzuführen, beispielsweise für 1 bis 4 Stunden.If you open the reaction mixture by steam distillation want to work is the final heating required according to the invention to 70 to 110 ° C not paying particular attention because then anyway warm to temperatures in this area for a sufficient time got to. If you want to work up in another way, e.g. B. by phase separation or Extraction, heating to 70 to 110 ° C. is preferred before working up 80 to 105 ° C, for example, for 1 to 4 hours.

Die nach der Aufarbeitung, z. B. durch Wasserdampfdestillation, Phasentrennung oder Extraktion, vorliegenden rohen Acetophenone, die am Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substituiert sind, kann man gegebenenfalls weiter reinigen, z. B. durch fraktionierte Destillation über eine Kolonne.The after processing, e.g. B. by steam distillation, phase separation or extraction, present raw acetophenones that are at the core 2 or more times are substituted with fluoroalkyl groups, one can optionally further purify, e.g. B. by fractional distillation through a column.

Man kann auf die erfindungsgemäße Weise die gewünschten Produkte in Reinheiten von im allgemeinen über 98% und in Ausbeuten von im allgemeinen 50 bis 58 der Theorie erhalten.The desired products can be obtained in purities in the manner according to the invention generally over 98% and generally in yields of 50 to 58 of theory.

Wenn man ein Fluoralkylanilin der Formel (I) eingesetzt hat, dann erhält man das entsprechende Acetophenon der Formel (II)
If a fluoroalkylaniline of the formula (I) has been used, the corresponding acetophenone of the formula (II) is obtained

in der die verwendeten Symbole die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben. in which the symbols used have the meaning given for formula (I).

Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren im Gegensatz zum Stand der Technik ohne Zusatz von Puffersalzen und Reduktionsmittel auskommt und mit geringeren Men gen starker anorganischer Säuren und Kupferverbindungen durchgeführt werden kann, ist bei ihm die Ausbeute an Zielprodukten im allgemeinen um mindestens 20% (relativ) erhöht. Das ist besonders überraschend und macht das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich effizienter als die bekannten Verfahren. Die Abwassermengen und deren Salzgehalte sind wesentlich geringer, die Raumausbeute ist stark erhöht. Die erfindungsgemäß gegenüber dem Stand der Technik erhöhte Reaktionstempera tur ließ ein Ansteigen von Zersetzungsreaktionen erwarten, was überraschenderweise nicht eintritt. Although the method according to the invention in contrast to the prior art without Addition of buffer salts and reducing agents gets by and with lower amounts against strong inorganic acids and copper compounds the yield of target products is generally at least 20% (relatively) increased. This is particularly surprising and makes the invention Processes much more efficient than the known processes. The amount of wastewater and their salinity is much lower, the space yield is greatly increased. The reaction temperature increased according to the invention compared to the prior art tur expected an increase in decomposition reactions, which surprisingly does not occur.

Examples example 1

274 g Wasser, 171 g 30 gew.-%ige wässrige Salzsäure und 69 g 98 gew.-%ige wässrige Schwefelsäure wurden vorgelegt und auf -5°C gekühlt. Dann dosierte man bei dieser Temperatur 115 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-anilin mit einem Gehalt von 99% zu. Nunmehr wurden 35,6 g Natriumnitrit in 110 g Wasser gelöst und diese Lösung im Verlauf einer Stunde bei 0°C eindosiert und 1 Stunde nachgerührt. Aus 5,8 g Kupfer(II)-sulfat-pentahydrat, 172 g Wasser und 44,4 g Acetaldoxim wurde eine Vorlage bereitet und auf 20°C erwärmt. In diese Vorlag wurde die zuvor herge stellte Diazoniumsalzlösung unter intensivem Rühren im Verlauf von 2 Stunden ein dosiert und danach 30 Minuten bei 30°C nachreagieren gelassen. Danach erwärmte man im Verlauf von 2 Stunden auf 100°C und rührte 3 Stunden bei dieser Tempera tur nach. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase über eine Kolonne destilliert und so 71,1 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophe non erhalten (gemäß GC 99%ig). Das entspricht einer Ausbeute von 55% d. Th.274 g of water, 171 g of 30% by weight aqueous hydrochloric acid and 69 g of 98% by weight aqueous sulfuric acid were introduced and cooled to -5 ° C. Then you dosed at this temperature 115 g of bis-3,5- (trifluoromethyl) aniline with a content of 99% too. Now 35.6 g of sodium nitrite were dissolved in 110 g of water and this Solution metered in at 0 ° C. over the course of an hour and stirred for 1 hour. Out 5.8 g of copper (II) sulfate pentahydrate, 172 g of water and 44.4 g of acetaldoxime was added prepares a template and warms it to 20 ° C. In this template the previously was brought up adjusted diazonium salt solution with vigorous stirring over 2 hours dosed and then left to react for 30 minutes at 30 ° C. Then warmed up The mixture was stirred at 100 ° C. in the course of 2 hours and stirred at this temperature for 3 hours door after. After cooling to 50 ° C, the phases were separated. The organic Distilled phase over a column and so 71.1 g of bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophe non received (according to GC 99%). This corresponds to a yield of 55% of theory. Th.

Example 2

Eine Diazoniumsalzlösung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Aus 8,7 g Kupfer(II)-sulfat-pentahydrat, 172 g Wasser, 100 g Toluol und 44,4 g Acetaldoxim wurde eine Vorlage hergestellt, auf 10°C abgekühlt und danach im Verlauf von 1,5 Stunden die Diazoniumsalzlösung zugetropft. Anschließend erhitzte man auf 100°C und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Nach dem Abkühlen auf 50°C trennte man die Phasen. Die organische Phase wurde über eine Kolonne destilliert. So wurden 64,6 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon (gemäß GC 99% rein). Das entspricht einer Ausbeute von 50% der Theorie. A diazonium salt solution was prepared as described in Example 1. From 8.7 g of copper (II) sulfate pentahydrate, 172 g of water, 100 g of toluene and 44.4 g Acetaldoxime was prepared, cooled to 10 ° C and then in The diazonium salt solution was added dropwise over the course of 1.5 hours. Then heated was at 100 ° C and stirred for 3 hours at this temperature. After this Cooling to 50 ° C., the phases were separated. The organic phase was over a Column distilled. 64.6 g of bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophenone (according to GC 99% pure). This corresponds to a yield of 50% of theory.

Example 3 (for comparison) (Operation according to DE 197 19 054 A1, i.e. only with hydrochloric acid)

254 g Wasser und 133 g wässrige 30 gew.%ige Salzsäure wurden vorgelegt und auf -5°C abgekühlt. Dann wurden bei dieser Temperatur 57,3 g Bis-3,5-(trifluormethyl)- anilin mit einem Gehalt von 99% zugetropft. Danach wurden 18,3 g Natriumnitrit in 54,8 g Wasser gelöst und im Verlauf einer Stunde bei 0°C zu dem Bis-3,5-(trifluor methyl)-anilin-enthaltenden Gemisch zudosiert und eine Stunde nachgerührt. Aus 2,9 g Kupfer(II)-sulfat-pentahydrat, 86,2 g Wasser und 22,2 g Acetaldoxim wurde eine Vorlage bereitet und bei 25°C intensiv gerührt. Dazu wurde im Verlauf von 2 Stunden die zuvor bereitete Diazoniumsalzlösung eindosiert und 30 Minuten bei 30°C nachreagieren gelassen. Im Verlauf von 2 Stunden erwärmte man das Gemisch auf 100°C und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über eine Kolonne destilliert und so 21,3 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon erhalten (Gehalt nach GC 99%). Das entspricht einer Ausbeute von 33% d. Th.254 g of water and 133 g of aqueous 30% by weight hydrochloric acid were introduced and opened Cooled down to -5 ° C. Then 57.3 g of bis-3,5- (trifluoromethyl) - aniline with a content of 99% was added dropwise. Thereafter, 18.3 g of sodium nitrite were in 54.8 g of water dissolved and over the course of one hour at 0 ° C. to the bis-3,5- (trifluor added methyl) aniline-containing mixture and stirred for one hour. Out 2.9 g of copper (II) sulfate pentahydrate, 86.2 g of water and 22.2 g of acetaldoxime were added prepare a template and stir vigorously at 25 ° C. This was done in the course of 2 hours, the previously prepared diazonium salt solution was metered in and 30 minutes Allowed to react at 30 ° C. The mixture was heated in the course of 2 hours to 100 ° C and stirred for 3 hours at this temperature. After cooling down The phases were separated at 50 ° C. The organic phase was over a column distilled to give 21.3 g of bis-3,5- (trifluoromethyl) acetophenone (content after GC 99%). This corresponds to a yield of 33% of theory. Th.

Claims

1. A process for the preparation of acetophenones which are substituted 2 or more times with fluoroalkyl groups on the aromatic nucleus from the corresponding fluoroalkylanilines and acetaldoxime, in which a corresponding diazonium salt mixture is prepared from the fluoroalkyl and this is reacted with acetaldoxime in the presence of at least one copper compound , characterized in that no buffer salts and no reducing agent are added, the reaction with acetaldoxime is carried out at 5 to 50 ° C and in the presence of halide ions and sulfuric acid and finally heated to a temperature in the range from 70 to 110 ° C.

2. The method according to claim 1, characterized in that fluoroalkyl anilines of the formula (I)
in the
m for an integer from 1 to 4,
n for zero or an integer from 1 to 2 m,
o for an integer from 1 to 2m + 1 and
p represents an integer from 2 to 4,
where n + o = 2m + 1
uses and acetophenones of the formula (II)
in which the symbols used have the meaning given for formula (I),
manufactures.

3. The method according to claim 2, characterized in that in the formulas (I) and (II)
m for 1 or 2,
n for zero,
o for 2m + 1 and
p stand for 2.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that one Mixture of hydrochloric acid and sulfuric acid is used.

5. The method according to claims 1 to 4, characterized in that one per mol of fluoroalkylaniline used 1 to 2 mol of acetaldoxime and 0.04 to 0.2 mol uses one or more copper compounds.

6. The method according to claims 1 to 5, characterized in that the Reaction with acetaldoxime at 5 to 40 ° C.

7. The method according to claims 1 to 6, characterized in that bezo 1 to 20 mol of halide ions per 1 mol of copper compound used starts.

8. The method according to claims 1 to 7, characterized in that at the preparation of the components to be implemented during the Reaction largely excludes the presence of oxygen.

9. The method according to claims 1 to 8, characterized in that the final heating to 70 to 110 ° C for 1 to 4 hours.