DE19958246A1 - Isochinuclidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel gegen Hypercholesterinämie - Google Patents

Isochinuclidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel gegen Hypercholesterinämie

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DE19958246A1
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Tsuyoshi Tomiyama
Akira Tomiyama
Takeyuki Imamaki
Naoto Ueyama
Motoharu Sonegawa
Satoru Takeuchi
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue therapeutische Mittel aus Isochinuclidinderivaten, die durch die folgende Formel dargestellt werden DOLLAR F1 oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere ihre Hydrochloridsalze (worin R¶1¶ Wasserstoff, eine Carboxylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine 4-(Ethoxycarbonyl)phenylgruppe, eine 4-(Carboxy)phenylgruppe, eine 2-(Carboxy)thiophen-5-ylgruppe, eine Chinolin-5-ylgruppe, eine 4-(Chinolin-5-yl)phenylgruppe oder eine 4-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)phenylgruppe bedeutet, R¶2¶ Wasserstoff oder eine Allylgruppe bedeutet, beide Substituenten X¶1¶ und X¶2¶ Wasserstoff bedeuten oder X¶1¶ und X¶2¶ eine Oxogruppe bilden können, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht). DOLLAR A Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete inhibitorische Aktivitäten gegenüber Squalensynthese und sind als Behandlungsmittel für Hypercholesterinämie nützlich.

Description

Die Erfindung betrifft neue Isochinuclidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Mittel zur Behand­ lung von Hypercholesterinämie, das diese Isochinuclidine enthält.
Seit kurzem nehmen hyperlipämische Patienten zu, da die Eßgewohnheiten sich dem westlichen Stil anpassen und mehr Fleisch und überschüssiges Fett gegessen wird. Es wurde gezeigt, daß Atherosklerose eine komplexe, progressive und von vielen Faktoren abhängige Gefäßkrankheit ist, die durch Verengung und Verschluß von Arteriengefäßen indu­ ziert wird. Diese Krankheit geht mit Angina, Blutungen, Thrombose und zerebraler und myokardialer Infarktbildung einher. Die Hypercholesterinämie und die Hyperlipoprotein­ ämie werden als Hauptrisikofaktoren beim Fortschreiten dieser Krankheiten angesehen. Es wurde weiterhin gezeigt, daß eine Korrelation zwischen dem Cholesterin mit Lipopro­ tein niedriger Dichte (LDL-C) und dem Auftreten koronarer Herzkrankheiten besteht. Über 70% des Cholesterins im Kör­ per leiten sich von der de-novo-Cholesterin-Biosynthese ab, deren Inhibierung derzeit die wirksamste klinische Maßnahme ist, um die Plasma-LDL-C-Gehalte zu verringern. Derzeit werden HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die die Transformation von Mevalonsäure aus 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym bei der Cholesterin-Biosynthese in­ hibieren, wie Mevalostatin, für die Behandlung der Hyper­ cholesterinämie verwendet, aber die HMG-CoA-Reduktase­ inhibitoren besitzen die Möglichkeit, daß diese Verbindun­ gen ebenfalls die Biosynthese von Nichtsteroid-Produkten (Isoprenoid, Dolicol und Ubichinon usw.), die sich von dem Farnesyldiphosphat ableiten, inhibieren. Man hat deshalb gehofft, einen Inhibitor zu finden, der die Isoprenoidsyn­ these nicht unterdrückt, aber Squalen inhibiert (J. L. Goldstein, Nature, 343, 425 (1990), Chuen chan et al., J. Med. Chem., 39, 207 (1996)).
Kürzlich wurden Naturprodukte, die eine Inhibitoraktivität bei der Cholesterin-Biosynthese besitzen, von verschiede­ nen Gruppen gefunden (O. D. Hensen et al., Tetrahedron Lett., 34, 399 (1993), M. J. Dawson et al., J. Antibiot., 45, 639 (1992)). Es wurde gefunden, daß diese Naturproduk­ te die Squalensynthease (SQS), die die zweistufige Umwand­ lung von zwei Molekülen Farnesyldiphosphat (FPP) über Prä­ squalendiphosphat zu Squalen katalysiert, das die erste biosynthetische Stufe, die zu Steroiden führt, ist, inhi­ bieren. Daher werden Mittel, die dieses Enzym inhibieren, als wirksamere Inhibitoren für die Cholesterin-Biosynthese angesehen, da die Biosynthese von nichtsteroiden Produkten nicht beeinträchtigt wird. Weiter wurden SQS-Inhibitoren des nichtnatürlichen Typs von verschiedenen Gruppen be­ schrieben (G. R. Brown et al., J. Med. Chem., 39, 2971 (1996), J. A. Brinkman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2491 (1996)). Aber diese natürlichen und nicht­ natürlichen Produkte sind problematisch, da diesen die Stabilität oder eine orale Aktivität fehlt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Isochinuclidinderivate, die SQS inhibieren, und ein Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß sollen Verbindungen mit SQS-Inhibierungs­ wirkung zur Verfügung gestellt werden sowie pharmazeuti­ sche Zubereitungen, die als antihypercholesterinämische Mittel nützlich sind. Erfindungsgemäß sollen weiterhin neue Isochinuclidinderivate und ein Verfahren zur ihrer Herstellung zur Verfügung gestellt werden.
Die genannten Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen mit Verbindungen, die eine SQS-Inhibierung zeigen, durch­ geführt und gefunden, daß unter den Isochinuclidinderiva­ ten Verbindungen sind, die SQS-Inhibierung zeigen. Dadurch wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
Gegenstand der Erfindung sind neue Isochinuclidinderivate der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmakologisch ver­ träglichen Salze, insbesondere Hydrochloridsalze, die für die medizinische Behandlung verwendet werden können, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der Formel (I) bedeutet R1 Wasserstoff, eine Carboxyl­ gruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine 4-(Ethoxy­ carbonyl)phenylgruppe, eine 4-(Carboxy)phenylgruppe, eine 2-(Carboxy)thiophen-5-ylgruppe, eine Chinolin-5-ylgruppe, eine 4-(Chinolin-5-yl)phenylgruppe oder eine 4-(3-Oxo-2- azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)phenylgruppe, R2 bedeutet Was­ serstoff oder eine Allylgruppe, beide Substituenten X1 und X2 bedeuten Wasserstoff oder X1 und X2 bilden gemeinsam ei­ ne Oxogruppe; m steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen po­ tente SQS-Inhibitoreigenschaften, und sie werden als the­ rapeutisch nützlich angesehen.
Die in der allgemeinen Formel (I) dargestellten Verbindun­ gen können gemäß einem Verfahren synthetisiert werden, das im folgenden beschrieben wird.
1. Ein synthetischer Weg zur Herstellung von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, worin R1 Wasserstoff oder eine Carboxylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet und X1 und X2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, wird in dem folgenden Schema 1 und Schema 2 dargestellt.
[Schema 1]
[Schema 2]
Gemäß dem Schema 1 werden 4-Iodphenol (1) und 1-Brom-3- chlorpropan in Anwesenheit von Kaliumbicarbonat (K2CO3) in N,N-Dimethylformamid (DMF) unter Bildung des 4- Iodphenolderivats (2) umgesetzt. Dann wird das 4- Iodphenolderivat (2) mit Trimethylsilyl(TMS)-Acetylen in Anwesenheit von Bis(triphenylphosphin)dichlorpalladium ((Ph3P)2 PdCl2) und Kupferiodid (CuI) unter Verwendung von Diethylamin als Lösungsmittel umgesetzt, wobei das TMS- Ethinyl-Phenylether-Derivat (3) erhalten wird.
Bei dem Weg a) von Schema 2 wird 2-Azabicyclo[2.2.2]octan- 3-on-(isochinuclidin-3-on) (4) mit Natriumhydrid (NaH) in DMF behandelt, dann wird es mit dem Zwischenprodukt wie oben (3) in Anwesenheit von Kaliumiodid unter Bildung von 2-[3-(4-Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-on (Verbindung 5) umgesetzt. Die Verbindung 5 wird mit n-Butyllithium (n-BuLi) behandelt und dann mit Ethylchlorformiat umgesetzt, wobei Ethyl-4-[3-(3-oxo-2- azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenylpropiolat (Ver­ bindung 6) erhalten wird. Die 4-[3-(3-Oxo-2- azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl)propoxy]phenylpropiolsäure (Verbindung 7) wird durch Hydrolyse der Verbindung 6 unter Verwendung von 10%igem Natriumhydroxid in wäßriger Lösung (10% NaOHaq) erhalten.
Bei dem Weg b) des Schemas 2 wird 2-Azabicyclo- [2.2.2]octanhydrochlorid(isochinuclidinhydrochlorid) (8) mit TMS-Ethinyl-Phenylether-Derivat (3) in Anwesenheit von K2CO3 und Kaliumiodid (KI) umgesetzt. Das entstehende 2-[3- (4-Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan (9) wird mit gesättigter Ethyletherlösung von Chlorwasser­ stoffgas (HCl-Gas in Ether) umgesetzt, wobei 2-[3-(4- Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octanhydro­ chlorid (Verbindung 10) erhalten wird. Diese Verbindung 10 wird mit n-BuLi behandelt, dann wird sie mit Ethylchlor­ formiat in Tetrahydrofuran (THF) unter Bildung von Ethyl- 4-[3-(2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenylpropio­ lat (11) umgesetzt, welches dann auf gleiche Weise wie oben beschrieben behandelt wird, wobei Ethyl-4-[3-(2- azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]propoxy]phenylpropiolathydro­ chlorid (Verbindung 12) erhalten wird.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) so­ wohl R1 als auch R2 Wasserstoff bedeuten und m 0 oder 2 be­ deutet, Verbindung 13 (m = 0) und Verbindung 14 (m = 2), werden sie gemäß dem gleichen Verfahren wie bei dem Schema 1 und dem Weg a) des Schemas 2 unter Verwendung von entwe­ der 1,2-Dibromethan oder 1,4-Dibrombutan anstelle von 1- Brom-3-chlorpropan hergestellt.
2. Die Verbindungen, worin R1 eine 4- (Ethoxycarbonyl)phenylgruppe, eine 4-(Carboxy)phenyl­ gruppe, eine 2-(Carboxyjthiophen-5-ylgruppe, eine Chino­ lin-5-ylgruppe, eine 4-(Chinolin-5-yl)phenylgruppe oder eine 4-(Isochinuclidinon-2-yl)phenylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff bedeutet und beide Substituenten X1 und X2 gleich wie oben beschrieben sind und m 1 bedeutet, werden gemäß dem Verfahren von Schema 3 unter Verwendung von ent­ weder der Verbindung 5 bei dem Weg a) von Schema 2 oder der Verbindung 9 bei dem Weg b) von Schema 2 hergestellt.
[Schema 3]
Bei dem Weg a) von Schema 3 wird die Verbindung 5 mit Ethyl-4-iodbenzoat in Anwesenheit von Triethylamin (Et3N), Trimethylbenzylammoniumchlorid (Me3N(Bn)Cl) und Tetra­ kistriphenylphosphinpalladium (Pd(PPh3)4)unter Bildung von Ethyl-4-[4-[3-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)prop­ oxy]phenylethinyl]benzoat (Verbindung 15) umgesetzt, dann wird 4-[4-[3-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)prop­ oxy]phenylethinyl]benzoesäure (Verbindung 16) durch Hydro­ lyse der Verbindung 15 erhalten.
Bei dem Weg b) von Schema 3 werden die Verbindungen 17 und 18 aus der Verbindung 9 auf ähnliche Weise wie bei Weg a) von Schema 3 hergestellt, dann mit HCl-Gas in Ether behan­ delt, wobei sowohl 4-[4-[3-(2-Azabicyclo[2.2.2]octan-2- yl)propoxy]phenylethinyl]benzoesäurehydrochlorid (Verbin­ dung 19) als auch Ethyl-4-[4-[3-(2-azabicyclo-[2.2.2]- octan-2-yl)propoxy]phenylethinyl]benzoathydrochlorid (Ver­ bindung 20) erhalten werden.
Bei dem Weg a) oder dem Weg b) von Schema 3 können bei Verbindungen der allgemeinen Formel (R1-X4) anstelle von Ethyl-4-iodbenzoat Verbindungen, worin R1 entweder eine 2- (Carboxy)thiophen-5-ylgruppe, eine Chinolin-5-ylgruppe, eine 4-(Chinolin-5-yl)phenylgruppe, eine 4-(Isochinuclidi­ non-2-yl)phenylgruppe bedeutet und X3 entweder Halogen oder eine Triflatgruppe (Tf) bedeutet, verwendet werden.
Verbindungen die gemäß der allgemeinen Formel (R1-X4) her­ gestellt werden können, sind die folgenden:
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (R1-X4) erfolgt die Herstellung von 4-(Chinolin-5-yl)phenyltriflat und 4- (Isochinuclidin-2-yl)phenyltriflat gemäß dem Weg a) oder b) von Schema 4.
[Schema 4]
Bei dem Weg a) von Schema 4 wird 4-Methoxyphenylborsäure (27), die aus 4-Iodanisol (26) hergestellt wird, mit 5- Iodanilin unter Bildung des Anisolderivats (28) umgesetzt. Nachdem das Anisolderivat (28) mit Bortribromid (BBr3) be­ handelt wurde, wird es mit Trifluormethansulfonsäureanhy­ drid in Anwesenheit von Pyridin unter Bildung des Triflat­ derivats (30) umgesetzt.
Bei dem Weg b) von Schema 4 erfolgt die Ullmann-Kupplung von 4-Iodanisol (26) mit Isochinuclidinon (4) unter Bil­ dung von 4-(Isochinuclidinon-2-yl)anisol (31), dann wird das Triflatderivat (33) aus der Verbindung 31 gemäß dem Weg a) von Schema 4 hergestellt. Sowohl das Ethyl-5- bromthiophen-2-carboxylat als auch das 5-Iodchinolin sind bekannt.
3. Die Verbindungen, worin R1 Wasserstoff bedeutet und R2 eine Allylgruppe bedeutet und m 1 bedeutet und beide Sub­ stituenten X1 und X2 gleich sind wie oben erwähnt, werden gemäß dem Verfahren von Schema 1 wie auch gemäß Weg a) von Schema 2 unter Verwendung eines Zwischenprodukts (36) beim Schema 5 hergestellt.
[Schema 5]
Das heißt, 4-Bromphenol (34) wird mit Allylbromid in Anwe­ senheit von K2CO3 unter Bildung des Allyletherderivats (35) umgesetzt, dann wird das Allyletherderivat (35) erhitzt, wobei 2-Allyl-4-bromphenol (36) gebildet wird.
Die Verbindungen, die gemäß dem Schema 1 und dem Weg a) oder b) von Schema 2 unter Verwendung von 2-Allyl-4- bromphenol (36) hergestellt werden, werden wie folgt dar­ gestellt.
Im folgenden werden beispielhafte Verbindungen der Formel (I) aufgeführt. Die Zahl bei den individuellen Verbindun­ gen in Klammern entspricht der Zahl bei dem synthetischen Weg, der im folgenden diskutiert wird.
  • 1. 2-[3-(4-Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-on (Verbindung 5)
  • 2. Ethyl-4-[3-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)prop­ oxy]phenylpropiolat (Verbindung 6)
  • 3. 4-[3-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phe­ nylpropiolsäure (Verbindung 7)
  • 4. 2-[3-(4-Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo- [2.2.2]octanhydrochlorid (Verbindung 10)
  • 5. Ethyl-4-[3-(2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phe­ nylpropiolathydrochlorid (Verbindung 12)
  • 6. 2-[2-(4-Ethinylphenoxy)ethyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan- 3-on (Verbindung 13)
  • 7. 2-[4-(4-Ethinylphenoxy)butan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-on (Verbindung 14)
  • 8. Ethyl-4-[4-[3-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)- propoxy]phenylethinyl]benzoat (Verbindung 15)
  • 9. 4-[4-[3-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]- phenylethinyl]benzoesäure (Verbindung 16)
  • 10. 4-[4-[3-(2-Azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenyl­ ethinyl]benzoesäurehydrochlorid (Verbindung 19)
  • 11. Ethyl-4-[4-[3-(2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)prop­ oxy]phenylethinyl]benzoathydrochlorid (Verbindung 20)
  • 12. 5-[4-[3-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]- phenylethinyl]thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 21)
  • 13. 2-[3-[4-(Chinolin-5-yl-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan-3-onhydrochlorid (Verbindung 22)
  • 14. 2-[3-[4-[4-(Chinolin-5-yl)phenylethinyl]phenoxy]pro­ pan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-onhydrochlorid (Ver­ bindung 23)
  • 15. 2-[3-[4-[4-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)phe­ nylethinyl]phenoxy]propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]-octan- 3-on (Verbindung 24)
  • 16. 2-[3-[4-(Chinolin-5-yl-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octandihydrochlorid (Verbindung 25)
  • 17. 2-[3-[(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2-azabi­ cyclo[2.2.2]octan-3-on (Verbindung 37)
  • 18. 2-[3-[(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2-azabi­ cyclo[2.2.2]octanhydrochlorid (Verbindung 38)
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN
Die pharmakologischen Versuche und die pharmakologischen Werte sind wie folgt.
1. Assay der Squalensynthase in Rattenleber-Mikrosomen
Der Squalensynthaseassay erfolgte gemäß dem von Mc Taggart et al. (Biochem. Pharmacol., 51, 1477 (1996)) beschriebe­ nen Verfahren.
Mikrosomen wurden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Gewichtsbereich 250 bis 300 g) durch Homogenisierung in 50 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, 5,0 mM MgCl2, 1,0 mM EDTA und 1,0 mM Dithiothreit unter Verwendung eines Polytrons (Kinetica, Schweden) hergestellt. Die Homogenate wurden bei 10.000 g während 20 min bei 4°C zentrifugiert; die Überstände wurden in ein Reagenzglas durch Baumwollmull nach dem Zentrifugieren gegossen. Die Mikrosomen wurden aus dem Überstand durch Zentrifugieren bei 178.000 g wäh­ rend 90 min bei 4°C isoliert. Die Mikrosomen wurden dann in einem Homogenisierungspuffer resuspendiert und in ali­ quoten Teilen bei -80°C bis zur Verwendung gelagert. Für die in-vitro-Untersuchungen wurden die Verbindungen in DMSO gelöst. Das Squalensynthase-Reaktionssystem in einem Volumen von 100 µl enthielt 50 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, 5,0 mM MgCl2, 10 mM KF, 0,5 mM NADPH, 50 mM Ascorbinsäure, 20 E/ml Ascorbatoxidase, 2,5 µM Farnesyl-Pyrophosphat (FPP) und Mikrosomen, 40 µg/ml.
Die Verbindungen (in 1 µl DMSO), Mikrosomen (in 10 µl Puf­ fer) und andere Reagentien (34 µl) wurden während 5 min bei 37°C vorinkubiert. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 5 µl einer wäßrigen Lösung von FPP, enthaltend etwa 0,1 µCl [H]FPP, in Gang gesetzt; die Inkubationen erfolg­ ten bei 37°C während 30 min. Die Reaktionen wurden dann durch Zugabe von 50 µl 20%iger KOH in 50%igem Ethanol be­ endet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,25 ml Petrolether während 10 min extrahiert, und die Zählimpulse in der Pe­ troletherfraktion (0,2 ml) wurden bestimmt. Die IC50-Werte wurden berechnet.
2. Assay der Bteroid-Biosynthese in Ratten
Der Steroid-Biosynthese-Assay erfolgte gemäß dem Verfah­ ren, das von Brown et al. (J. Med. Chem., 38, 4157 (1995)) beschrieben wurde.
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (80 bis 100 g), die unter umgekehrten Lichtverhältnissen eine Woche vor der Verwen­ dung gehalten wurden, wurden verwendet. Die Verbindungen wurden durch eine orale Magensonde, suspendiert in 10% DMSO in 0,1% HPMC, verabreicht, wobei die Kontrolltiere nur den Träger allein erhielten. Nach 1 h wurde den Ratten intraperitoneal [H]Mevalonolacton (2,5 µCi) in Kochsalzlö­ sung (0,25 ml) injiziert. Nach einer weiteren Stunde wur­ den die Ratten getötet, und eine Lebersektion (ca. 1 g) wurde entfernt. Die Leberstücke wurden mit 3, 3%iger KOH in Ethanol bei 70°C während 2 h verseift. Das Gemisch wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und zweimal mit Petrolether (2,5 ml) extrahiert. Der Petrolether wurde verdampft, und die Zählimpulse des Rückstands wurden be­ stimmt. Die Radioaktivität wurde auf das Lebergewicht kor­ rigiert. Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung gegenüber den mit Träger behandelten Vergleichstieren an­ gegeben, und die IC50-Werte wurden berechnet.
Die pharmakologischen Werte sind wie folgt
[Tabelle 1]
BEISPIEL Beispiel 1 2-[3-(4-Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicy­ clo[2.2.2]octan-3-on (Verbindung 5) und 2-[3-(4-Ethinyl­ phenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octanhydrochlorid (Verbindung 10) (a) TMS-Ethinylphenyletherderivat (3)
Zu einer Lösung von 4-Iodphenol (3,0 g) in DMF (50 ml) werden 1-Brom-3-chlorpropan (1,62 ml) und K2CO3 (2,83 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 h gerührt, und DMF wird bei verringertem Druck abdestil­ liert. Der Rückstand wird in Eiswasser und Ethylacetat ge­ gossen. Die entstehende Lösung wird mit Ethylacetat extra­ hiert, und die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlö­ sung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rück­ stand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gerei­ nigt und mit n-Hexan-Ethylacetat (50 : 1) eluiert. 3-Chlor- 1-(4-iodphenoxy)propan (2) wird als farbloses Öl (3,15 g) erhalten.
Masse (m/e): 296 (M+), 260, 233, 220, 203, 134, 76 (BP)
IR (cm-1, rein): 2926, 1584, 1482, 1470, 1389, 1281, 1239, 1173, 1032, 999, 945, 816, 657, 624
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 2,23 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Zu einer Lösung der entstehenden Verbindung (2) (3,7 g) in Diethylamin (25 ml) werden unter Inertatmosphäre CuI (0,23 g) und (Ph3P)2PdCl2 (0,438 g) zugegeben, und anschließend erfolgt die tropfenweise Zugabe von TMS-Acetylen (2,3 ml). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4,5 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird in Ethylacetat und gesättigtem NH4Cl aq gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 15 min gerührt und dann durch Ce­ lite filtriert. Das Celite wird mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, und die orga­ nische Schicht mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung, Was­ ser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organi­ sche Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Va­ kuum konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchroma­ tographie an 150 g Silicagel gereinigt und mit n-Hexan- Ethylacetat (30 : 1) eluiert. Das TMS-Ethinylphenylether­ derivat (3) wird als schwachgelbes Öl erhalten (2,29 g).
Masse (m/e): 266 (M+), 251 (BP), 215, 193, 175, 146, 115, 93, 77
IR (cm-1, rein): 2944, 2146, 2062, 1602, 1503, 1467, 1284, 1245, 837
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 0,24 (9H, s), 2,23 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,2 Hz).
b) 2-[3-(4-Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-on (Verbindung 5)
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (NaH) (0,098 g) in DMF (2 ml) wird unter Inertatmosphäre Isochinuclidin-3-on (4) (0,28 g) zugegeben. Die Suspension wird bei Raumtempe­ ratur 3 h gerührt. Zu der Suspension werden die Lösung von TMS-Ethinylphenyletherderivat (3) (0,3 g) in DMF (2 ml) und KI (0,009 g) gegeben, dann wird das Reaktionsgemisch bei 50°C während 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in Eiswasser gegossen. Die entstehende Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird ge­ trocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Präzipitat wird mit Ethylether kristalli­ siert. Das entstehende Präzipitat wird abfiltriert und aus Ethylether umkristallisiert. Die Verbindung 5 wird in Form schwachgelber Kristalle (0,128 g) erhalten.
Masse (m/e): 283 (M+), 262, 166 (BP), 138, 101, 81, 55
IR (cm-1, KBr): 3190, 2938, 2860, 1647, 1605, 1503, 1476, 1458, 1287, 1248, 1173
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,60 ~ 1,86 (8H, m), 2,04 (211, m), 2,58 (111, bs), 2,99 (1H, s), 3,54 (3H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(c) 2-[3-(4-Ethinylphenoxy)propan-1-yl]-2-azabicyclo- [2.2.2]octanhydrochlorid (Verbindung 10)
Zu einer Lösung von TMS-Ethinylphenyletherderivat (3) (0,523 g) in DMF (4 ml) werden Isochinuclidinhydrochlorid (8) (0,346 g), K2CO3 (0,68 g) und KI (0,006 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C 18 h gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die entstehende Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Säu­ lenchromatographie an 25 g Aluminiumoxid unter Elution mit Chloroform gereinigt. Das Produkt (Verbindung 9) wird als schwachgelbes Öl (0,238 g) erhalten.
Masse (m/e): 269 (M+), 240, 124 (BP), 83, 47
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,46 ~ 1,78 (7H, m), 1,92 ~ 2,20 (4H, m), 2,68 (1H, bs), 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, bs), 2,99 (1H, s), 3,49 (1H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eine Lösung der Verbindung 9 (0,238 g) in Ethylacetat (2 ml) und Methanol (4 ml) wird unter Kühlen mit HCl-Gas in Ethylether tropfenweise zur Einstellung des pH-Werts auf 5,0 behandelt und dann im Vakuum konzentriert. Man kri­ stallisiert aus dem Konzentrat mit Ethylacetat. Das ent­ stehende Präzipitat wird abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert. Die Verbindung 10 wird in Form schwach­ gelber Kristalle (0,172 g) erhalten.
Masse (m/e): 269 (M+-HCl), 240, 124 (BP), 96, 75, 55
IR (cm-1, KBr): 3154, 2944, 2866, 2632, 2554, 2500, 2090, 1605, 1506, 1485, 1287, 1248, 1179, 843
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) d: 1,60 ~ 1,85 (6H, m), 2,01 (1H, s), 2,12 ~ 2,41 (4H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3, 27 (1H, s), 3, 30 - 3, 42 (2H, m), 3,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,53 (2H, bs), 4,21 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Bei der vorliegenden Erfindung werden alle Verbindungen als Hydrochloridsalze gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(c) hergestellt.
Beispiel 2
Ethyl-4-[3-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2- yl)propoxy]phenylpropiolat (Verbindung 6) und 4-[3-(3-Oxo- 2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenylpropiolsäure (Verbindung 7)
Zu einer Lösung der Verbindung 5 (0,2 g), gemäß Beispiel 1(b), in THF (2 ml) wird eine Lösung von n-BuLi in n-Hexan (1,6 M) (0,9 ml) tropfenweise bei -78°C unter Inertatmo­ sphäre zugegeben, dann wird 0,5 h gerührt. Ethylchlorfor­ miat (0,074 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird bei 0°C 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte wäßrige NH4Cl-Lösung gegossen und mit Ethylace­ tat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättig­ ter wäßriger NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Koch­ salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrock­ net (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Säulenchromatographie an 10 g Silicagel unter Elution mit n-Hexan-Ethylacetat- Methylenchlorid (1 : 2 : 1) gereinigt. Das Produkt (Verbindung 6) wird als schwachgelbes Öl (0,23 g) erhalten.
Masse (m/e): 356 (M+ + 1), 310, 228, 201, 166, 138, 110, 81 (BP), 55
IR (cm-1, rein): 2938, 2860, 2200, 1698, 1599, 1506, 1476, 1248, 1191, 834, 747
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,35 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,60 ~ 1,95 (8H, m), 2,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,59 (1H, s), 3,55 (3H, t + s, J = 6,8 Hz), 4,02 (2H, t, J 6,4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Zu einer Lösung der Verbindung 6 (0,46 g) in Ethanol (5 ml) wird 10%ige wäßrige NaOH-Lösung (0,55 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 h am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird mit 10%iger wäßriger HCl-Lösung zur Einstellung des pH-Werts auf 2,0 behandelt, dann mit Ethylacetat extrahiert, und die orga­ nische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlö­ sung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Man kri­ stallisiert aus dem Konzentrat mit Ethylether. Das entste­ hende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt. Die Ver­ bindung 7 wird in Form schwachgelber Kristalle (0,34 g) erhalten.
Masse (m/e): 283 (M+-44), 166 (BP), 138, 110, 81, 55
IR (cm-1, KBr): 2930, 2866, 2206, 1920, 1689, 1602, 1500, 1467, 1389, 1287, 1107, 1050, 948, 909, 831 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) d: 1,74 (8H, bs), 2,03 (2H, m), 2,44 (1H, s), 3,46 (OH, bs), 3,53 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 (1H, s), 4,13 (2H, t, J = 6, 4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Ethyl-4-[3-(2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenyl­ propiolat (Verbindung 11) wird aus der Verbindung 10 gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, dann wird die Verbindung 11 mit HCl in Ethylether gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(c) behandelt. Ethyl-4-[3-(2-azabicyclo- [2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenylpropiolathydrochlorid (Verbindung 12) wird in Form schwachgelber Kristalle er­ halten. Die physikalischen Daten sind wie folgt.
Masse (m/e): 341 (M+-HCl), 312, 152, 124 (BP), 96, 55
IR (cm-1, KBr): 2932, 2860, 2632, 2560, 2494, 2200, 1704, 1602, 1509, 1284, 1251, 1191, 1161, 834.
Die Verbindungen 13 und 14 werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) und 1(b) unter Verwendung von entweder 1,2- Dibromethan oder 1,4-Dibrombutan anstelle von 1-Brom-3- chlorpropan, welches bei dem Verfahren von Beispiel 1(a) verwendet wurde, hergestellt. Die physikalischen Daten sind wie folgt.
Physikalische Daten von 2-[2-(4-Ethinylphenoxy)ethyl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (Verbindung 13).
Masse (m/e): 269 (M+), 152 (BP), 118, 81, 55
IR (cm-1, KBr): 2938, 1656, 1605, 1506, 1479, 1458, 1287, 1239, 1173, 1059, 831 1H-NMR (400 MHz, CDC13, ppm) d: 1,59 ~ 1, 90 (8H, m), 2, 57 (1H, s), 3,00 (1H, s), 3,73 (1H, s), 3,76 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5, 2 Hz), 6, 81 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Physikalische Daten von 2-[4-(4-Ethinylphenoxy)butan-1- yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (Verbindung 14).
Masse (m/e): 297 (M+), 180 (BP), 138, 118, 101, 81, 55
IR (cm-1, KBr): 3196, 2932, 1653, 1611, 1509, 1479, 1458, 1434, 1290, 1257, 1173, 828
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,50 ~ 1,85 (12H, m), 2,58 (1H, bs), 2,99 (1H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Beispiel 3
Ethyl-4-[4-[3-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan- 2-yl)propoxy]phenylethinyl]benzoat (Verbindung 15) und 4- [4-[3-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenyl­ ethinyl]benzoesäure (Verbindung 16)
Zu einer Lösung der Verbindung 5 (0,5 g) in Acetonitril (30 ml) wird Ethyl-4-iodbenzoat (0,49 g) zugegeben, dann werden Triethylamin (3,5 ml), Me3N(Bn)Cl (0,013 g) und Pd(PPh3)4 (0,041 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 130°C in einem verschlossenen Reaktionsgefäß während 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, dann in gesättigte wäßrige NH4Cl-Lösung und Ethy­ lacetat gegossen. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur 15 min gerührt und dann durch Celite fil­ triert. Das Celite wird mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Säulenchroma­ tographie an 35 g Silicagel gereinigt und mit n-Hexan- Ethylacetat (1 : 4) eluiert. Das Produkt (Verbindung 15) wird in Form schwachgelber Kristalle (0,54 g) erhalten.
Masse (m/e): 431 (M+), 386, 265, 221, 192 (BP), 166, 138, 110
IR (cm-1, KBr): 3418, 2914, 1710, 1671, 1599, 1269
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1, 40 (3H, t, J = 7, 3 Hz), 1,65 ~ 1,79 (8H, m), 2,05 (2H, m), 2,58 (1H, m), 3,54 ~ 3, 58 (3H, m), 4, 02 (2H, t, J = 6, 4 Hz), 4, 38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz).
4-[4-[3-(3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phe­ nylethinyl]benzoesäure (Verbindung 16) wird aus der Ver­ bindung 15 gemäß dem Syntheseweg der Verbindung 6 zu Ver­ bindung 7 in Beispiel 2 hergestellt. Die physikalischen Werte der Verbindung 16 sind wie folgt.
Masse (m/e): 238 (M+-166), 193, 166 (BP), 138, 110, 73, 55
IR (cm-1, KBr): 3400, 2944, 2872, 2212, 1716, 1686, 1632, 1602, 1491, 1467, 1407, 1383, 1341, 1311, 1284, 1251, 1230, 1173, 1140, 1104, 1050, 945, 858, 834, 771
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) d: 1,75 (8H, bs), 2,03 (2H, m), 2,45 (1K, s), 3,54 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,75 (1H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(a) Die Verbindungen 19 und 20 werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung der Verbindung 9 anstelle der Verbindung 5, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 verwendet wurde, hergestellt. Ihre physikalischen Daten sind wie folgt.
Physikalische Daten von 4-[4-[3-(2-Azabicyclo[2.2.2]octan- 2-yl)propoxy]phenylethinyl]benzoesäurehydrochlorid (Verbindung 19).
Masse (m/e): 252, 221, 124, 66 (BP)
IR (cm-1, KBr): 3400, 2944, 2572, 2212, 1707, 1599, 1473, 1434, 1407, 1284, 1248, 1179, 1098, 963, 858
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) d: 1,65 ~ 1,90 (6H, m), 2,01 (1H, bs), 2,15 ~ 2,40 (4H, m), 3,07 (1H, bs), 3,54 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,23 (2H, bs), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Physikalische Daten von Ethyl-4-[4-[3-(2-azabicyclo- [2.2]octan-2-yl)propoxy]phenylethinyl]benzoathydrochlo­ rid (Verbindung 20).
Masse (m/e): 417 (M+-HCl), 278, 153, 124, 83
IR (cm-1, KBr): 3418, 2920, 1713, 1599, 1269, 1248
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) d: 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1, 65 ~ 2, 67 (11H, m), 3, 17 ~ 3, 22 (5H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,38 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(b) Die Verbindung 21 wurde gemäß dem Verfahren von Bei­ spiel 3 unter Verwendung von Ethyl-5-bromthiophen-2-car­ boxylat anstelle von Ethyl-4-iodbenzoat, welches bei dem Verfahren von Beispiel 3 verwendet wurde, hergestellt. Die physikalischen Daten sind wie folgt.
Physikalische Daten von 5-[4-[3-(3-Oxo-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-2-yl)propoxy]phenylethinyl]thiophen-2-carbon­ säure (Verbindung 21).
Masse (m/e): 366 (M+-43), 307, 200, 166 (BP), 138, 110, 81, 55
IR (cm-1, KBr): 3400, 2944, 2866, 2620, 2200, 1692, 1626, 1506, 1452, 1395, 1290, 1254, 1173, 1140, 1053, 1023, 825
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) d: 1,75 (8H, bs), 2,03 (2H, m), 2,45 (111, s), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,74 (1H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,4 H2), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,6 Hz).
(c) Die Verbindungen 22, 23 und 24 werden gemäß dem Ver­ fahren von Beispiel 3 unter Verwendung von 4-(Chinolin-5- yl)phenyltriflat (Verbindung 30) oder 4-(Isochinuclidin-3- on-2-yl)phenyltriflat (Verbindung 33) anstelle von Ethyl- 4-iodbenzoat, welches bei dem Verfahren von Beispiel 3 verwendet wurde, hergestellt. Andererseits wurde die Ver­ bindung 25 gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 unter Ver­ wendung der Verbindung 9 anstelle der Verbindung 5, die bei dem Verfahren von Beispiel 3 verwendet wurde, und un­ ter Verwendung von 5-Iodchinolin anstelle von Ethyl-4- iodbenzoat, welches bei dem Verfahren von Beispiel 3 ver­ wendet wurde, hergestellt. Die physikalischen Daten für die Verbindungen 22, 23, 24 und 25 werden wie folgt ange­ geben.
Physikalische Daten von 2-[3-[4-(Chinolin-5-ylethinyl)- phenoxy]propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-onhydro­ chlorid (Verbindung 22).
Masse (m/e): 411 (M+-HCl), 271, 245, 216, 166 (BP), 138, 110, 81, 55
IR (cm-1, KBr): 3364, 2932, 2860, 2476, 2200, 1656, 1602, 1584, 1509, 1251
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d: 1,75 ~ 1,90 (8H, m), 2,11 (2H, m), 2,54 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (1H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 ~ 8,26 (4H, m), 9,30 (1H, dd, J = 5,2, 2,0 Hz), 9,58 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Physikalische Daten von 2-[3-[4-[4-(Chinolin-5-yl)phenyl­ ethinyl]phenoxy]propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan-3- onhydrochlorid (Verbindung 23).
Masse (m/e): 321 (M+-HCl-166), 166 (BP), 138, 110, 81, 55
IR (cm-1, KBr): 1638, 1599, 1245
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,60 ~ 1,90 (8H, m), 2,06 (2H, m), 2,59 (1H, s), 3,56 (3H, t + s, J = 6,8 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6, 4 Hz), 6, 89 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8, 8, 4,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (3H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,8, 6,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,94 (1H, d, J = 9,4 Hz).
Physikalische Daten von 2-[3-[4-[4-(3-Oxo-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-2-yl)phenylethinyl]phenoxy]propan-1-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (Verbindung 24).
Masse (m/e): 350 (M+-132), 262, 216, 183, 152, 115, 83 (BP), 47
IR (cm-1, KBr): 2932, 1665, 1605, 1512, 1470, 1455, 1419, 1401, 1278, 1245, 1170, 828
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,60-2,10 (18H, m), 2,58 (1H, s), 2,74 (1H, s), 3,55 (3H, t + s, J = 7,2 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Physikalische Daten von 2-[3-[4-(Chinolin-5-ylethinyl)- phenoxy]propan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octandihydrochlo­ rid (Verbindung 25).
Masse (m/e): 397 (M+-2 HCl), 245, 216, 152, 124 (BP), 96, 55
IR (cm-1, KBr): 3406, 2938, 2860, 2686, 2200, 1587, 1509, 1248
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d: 1,70 ~ 2,01 (6H, m), 2,05 (1H, s), 2,10 ~ 2,40 (4H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,40 ~ 3,53 (1H, m), 3,55 (1H, s), 3,63 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4, 20 4, 30 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 ~ 8,31 (4H, m), 9,31 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,58 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Beispiel 4 : 4-(Chinolin-5-yl)phenyltriflat (Verbindung 30) und 4-(Isochinuclidin-3-on-2-yl)phenyltriflat (Verbindung 33).
(a) 4-(Chinolin-5-yl)phenyltriflat (Verbindung 30)
Zu einer Lösung aus 4-Iodanisol (26) (5 g) in THF (45 ml) wird eine Lösung von n-BuLi in n-Hexan (1,6 M) (16,02 ml) bei -78°C unter Inertatmosphäre zugegeben. Das Reaktions­ gemisch wird bei -78°C 1 h gerührt, dann wird Tri(i­ propyl)borat (5,9 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in gesättigte wäßrige NH4Cl-Lösung gegossen. Die entstehende Lösung wird mit Ethylacetat versetzt und bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und dann wird die organische Schicht mit gesättigter wäßriger NH4C-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewa­ schen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Man kristallisiert aus dem Konzentrat mit n-Hexan-Ether (4 : 1). Das entstehen­ de Präzipitat wird abfiltriert. 4-Metoxyphenylborsäure (27) wird in Form farbloser Kristalle erhalten (1,98 g).
Zu einer Lösung von 4-Metoxyphenylborsäure (27) (1,64 g) und 5-Iodchinolin (2,5 g) n Toluol (20 ml) werden 2 M wäß­ rige Natriumbicarbonatlösung (Na2CO3) (20 ml) und Pd(PPh3)4 (1,13 g) zugegeben. Das Gemisch wird 21 h am Rückfluß er­ hitzt und in Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Ethy­ lacetat extrahiert, dann wird die organische Schicht mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird ge­ trocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Säulenchromatographie an 120 g Silicagel gereinigt und mit Chloroform-Methanol (100 : 1) eluiert. Das Produkt (Verbindung 28) wird in Form roter Kristalle erhalten (1,65 g).
Masse (m/e): 235 (M+, BP), 191, 165, 139, 118, 88, 63
IR (cm-1, KBr): 3022, 2944, 1608, 1569, 1506, 1461, 1389, 1287, 1242, 1173, 1029, 960, 801
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 3,90 (3H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8, 8, 4,4 Hz), 7,39 (2H, s, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 7,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8, 26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 4, 4, 2,0 Hz).
Zu einer Lösung von 5-(4-Metoxyphenyl)chinolin (Verbindung 28) (1,08 g) in Methylenchlorid (10 ml) wird eine Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (1,0 M) (5,5 ml) bei -40°C unter Inertatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 h gerührt, dann wird es in eine gekühlte Lösung von Natriuinhydrogencarbonat (NaHCO3) ge­ gossen. Die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewa­ schen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Man kristallisiert aus Konzentrat mit Ethylether-Methanol (10 : 1). Das entste­ hende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt. 4- (Chinolin-5-yl)phenol (29) wird in Form gelber Kristalle (0,82 g) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d: 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, t, J = 4,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 8,25 (2H, d, J = 4,4 Hz), 9,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,24 (1H, dd, J = 5,6, 1,6 Hz).
Zu einer Suspension von 4-(Chinolin-5-yl)phenol (29) (0,2 g) in Methylenchlorid (2 ml) werden Pyridin (0,08 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 1 h unter Inertatmosphäre gerührt, dann in eisgekühlte gesättigte wäßrige NH4Cl- Lösung gegossen. Die Lösung wird mit Ethylacetat extra­ hiert, und die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlö­ sung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt (4-(Chinolin-5-yl)phenyltriflat (Verbindung 30)) wird als gelbes Öl (0,21 g) erhalten. Das Produkt (Verbindung 30) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Masse (m/e): 353 (M+), 255, 220 (BP), 191, 165, 128, 69, 49
(b) 4-(Isochinuclidin-3-on-2-yl)phenyltriflat (Verbindung 33)
Ein Gemisch aus Isochinuclidin-3-on (Verbindung 4) (4,4 g), 4-Iodanisol (Verbindung 26) (10 g), CuI (1,34 g) und K2CO3 (5,1 g) wird bei 150°C während 7 h gerührt. Das Reak­ tionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Ethylacetat und gesättigte wäßrige NH4Cl-Lösung gegossen. Die Suspension wird 15 min gerührt, dann über Celite fil­ triert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewa­ schen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an 200 g Silicagel gereinigt und mit Chloroform-Methanol (100 : 1) eluiert. Das Produkt (4-(Isochinuclidin-3-on-2-yl)anisol (31)) wird in Form farbloser Kristalle (7,1 g) erhalten.
Masse (m/e): 231 (M+, BP), 202, 175, 134, 77, 55
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,70 ~ 1,90 (4H, m), 1,98 (4H, d, J = 7,2 Hz), 2,72 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,99 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2 Hz).
4-(Isochinuclidin-3-on-2-yl)phenyltriflat (Verbindung 33) wird aus der Verbindung 31 gemäß dem Verfahren von Bei­ spiel 4(b) hergestellt. Die physikalischen Daten der Ver­ bindung 33 sind im folgenden angegeben.
Masse (m/e): 349 (M+), 277, 216, 188, 160, 134, 108, 81 (BP), 53
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,76 ~ 2,08 (8H, m), 2,75 (1H, s), 4,15 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Beispiel 5
2-[3-[(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]- 2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (Verbindung 37) und 2-[3- [(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2-azabicyclo- [2.2.2]octanhydrochlorid (Verbindung 38)
(a) Herstellung von 2-Allyl-4-bromphenol (Verbindung 36)
Zu einer Lösung von 4-Bromphenol (34) (20 g) in Aceton (100 ml) werden Allylbromid (11 ml) und K2CO3 (24 g) gege­ ben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt, dann wird es im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird in Eis-Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extra­ hiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesät­ tigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzen­ triert. Das Konzentrat wird bei verringertem Druck destil­ liert. Das Produkt (Verbindung 35) wird in Form eines farblosen Öls erhalten (Sp14: 124 ~ 127°C).
Masse (m/e): 214 (M+ + 2), 212 (M+), 174, 172, 145, 143, 133, 119, 117, 105, 84, 63 (BP)
IR (cm-1, rein): 3070, 2860, 1578, 1485, 1284, 1236, 996, 816, 597, 501
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 4,50 (2H, dt, J = 5,4, 1,5 Hz), 5,29 (1H, dd, J = 10,3, 1,5 Hz), 5,40 (1H, dq, J = 17,6, 1,5 Hz), 5,99 ~ 6,07 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Verbindung 35 (10 g) wird im Kolben während 10 min unter Inertatmosphäre am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtempera­ tur gekühlt und in Ether gelöst. Die Lösung wird mit 20%iger wäßriger NaOH-Lösung extrahiert, dann wird die Wasserlösung mit konzentrierter HCl zur Einstellung des pH-Werts auf 3,0 behandelt, mit Ether extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Koch­ salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrock­ net (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird bei verringertem Druck destilliert. Das Produkt (Verbindung 36) wird in Form eines farblosen Öls (Sp16: 145 ~ 149°C) erhalten.
Masse (m/e): 214 (M+ + 2), 212 (M+), 199, 197, 187, 185, 133, 105, 77, 51 (BP)
IR (cm-1, rein): 3436, 3070, 2968, 2896, 1482, 1410, 1260, 1206, 1161, 1004, 918, 807, 627
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 2,21 (2H, m), 3, 36 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,13 ~ 5,19 (2H, m), 5,92 ~ 6,02 (111, m), 6,69 (1H, d, J = 8,8 Hz).
(b) Herstellung von 2-[3-[(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]pro­ pan-1-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-On (Verbindung 37) und 2-[3-[(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2-azabi­ cyclo[2.2.2]octanhydrochlorid (Verbindung 38)
2-[3-[(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2-azabicy­ clo[2.2.2]octan-3-on (Verbindung 37) wird gemäß Beispiel 1(a) und 1(b) unter Verwendung der Verbindung 36 syntheti­ siert. Die physikalischen Daten sind wie folgt.
Masse (m/e): 323 (M+), 166 (BP), 138, 110, 81
IR (cm-1, rein): 3286, 3202, 2938, 2860, 2098, 1656, 1479, 1245, 750
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,61 ~ 1,81 (8H, m), 1,90 (2h, dd, J = 6,4, 1,5 Hz), 2,07 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,99 (1H, s), 3,54 ~ 3,58 (3H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,24 (1H, m), 6,64 (2H, m), 6,77 (1H, m), 7,28 ~ 7,54 (2H, m)
(c) 2-[3-[(2-Allyl-4-ethinyl)phenoxy]propan-1-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octanhydrochlorid (Verbindung 38) wird gemäß Beispiel 1(a) und 1(c) unter Verwendung der Verbin­ dung 36 synthetisiert. Die physikalischen Daten sind wie folgt
Masse (m/e): 309 (M+-HCl), 150, 124 (BP), 96, 69
IR (cm-1, KBr): 3418, 3160, 2938, 2572, 1605, 1497, 1248, 1119, 804
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d: 1,71 ~ 2,02 (8H, m), 2,44 ~ 2,78 (4H, m), 3,00 (111, s), 3,20 ~ 3,35 (5H, m), 3,85 (111, m), 4,10 (2H, m), 4,98 ~ 5,07 (2H, m), 5,92 (1H, m), 6,76 (1H, m), 7,28 ~ 7,37 (2H, m).
Formeln

Claims (5)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze, insbesonde­ re ihre Hydrochloridsalze, worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine 4-(Ethoxycarbonyl)phenylgruppe, eine 4-(Carboxy)phenylgruppe, eine 2-(Carboxy)thiophen-5- ylgruppe, eine Chinolin-5-ylgruppe, eine 4-(Chinolin-5- yl)phenylgruppe oder eine 4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]- octan-2-yl)phenylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Allylgruppe bedeu­ tet,
beide Substituenten X1 und X2 ein Wasserstoffatom bedeuten oder X1 und X2 zusammen eine Oxogruppe bilden kön­ nen und
m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) oder ihrer pharrmakologisch verträgli­ chen Salze, insbesondere ihrer Hydrochloridsalze, umfas­ send die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
R2 und m die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
X3 ein Bromatom oder ein Chloratom bedeutet,
TMS eine Trimethylsilylgruppe bedeutet
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ih­ rer pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere ih­ rer Hydrochloridsalze
worin sowohl X1 als auch X2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) oder ihrer pharmakologisch verträgli­ chen Salze, insbesondere ihrer Hydrochloridsalze, umfas­ send die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin
R2, X1, X2 und m die oben gegebenen Bedeutungen be­ sitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R1-X4 (V)
worin
R1 die gleiche Bedeutung wie oben gegeben besitzt,
X4 ein Halogenatom oder eine Triflatgruppe bedeu­ tet.
4. Inhibitor für die Squalensynthase, enthaltend Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmakolo­ gisch verträglichen Salze, insbesondere ihre Hydrochlorid­ salze.
5. Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere ih­ re Hydrochloridsalze.
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