DE19948126A1 - Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock - Google Patents

Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Kachexie infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz und/oder von kardiogenem Schock, das eine effektive Menge eines zur Immunsuppression geeigneten Stoffes oder Stoffgemisches enthält. Dieses Mittel ermöglicht eine neue Therapiemethode für die Therapie von Gewichtsverlust aufgrund einer Erkrankung (Kachexie) und für die Therapie des kardiogenen Schock (schwere Dekompensation nach Akutem Myokardinfarkt).

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Kachexie infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz und/oder von kardiogenem Schock, das eine effektive Menge eines zur Immunsuppression geeigneten Stoffes oder Stoffgemisches enthält. Dieses Mittel ermöglicht eine neue Therapiemethode für die Therapie von Gewichtsverlust aufgrund einer Erkrankung (Kachexie) und für die Therapie des kardiogenen Schock (schwere Dekompensation nach Akutem Myokardinfarkt). Anwendungsgebiete der Erfindung sind insbesondere die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Gewichtsverlust aufgrund tiefgreifender Störung aller Organfunktionen wird als Kachexie bezeichnet und entwickelt sich u. a. auf dem Boden verschiedener chronischer Erkrankungen wie z. B. chronische Herzinsuffizienz (CHI), Leberzirrhose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), oder chronische Niereninsuffizienz.
In allen Fällen ist Kachexie ein Zeichen schlechter Prognose. Eine enge Beziehung zwischen dem Grad des vorangegangenen Gewichtsverlusts und dem nachfolgenden Überleben ist für eine Reihe von Erkrankungen bekannt. Aufhalten, Umkehren oder wenigstens Verlangsamung des Kachexieprozesses ist ein allgemeines Ziel der Therapie.
Für Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD und chronischer Niereninsuffizienz gibt es jedoch keine spezifische Therapie.
Wenn Kachexie, und insbesondere schwere Kachexie, bei den genannten Erkrankungen auftritt, wird dies als ein Endstadium der jeweiligen Grunderkrankung betrachtet. Im Endstadium von CHI, Leberzirrhose, COPD und chronischer Niereninsuffizienz erfolgt heute Organersatz durch Transplantationen (Herz-, Leber, Lungen- bzw. Nierentransplantation). Allerdings gilt für alle diese Organtransplantationen, daß es zuwenig Spenderorgane gibt, was zur Folge hat, daß viele Patienten auf den Transplantationswartelisten versterben, und daß in der Regel das Auftreten von Kachexie als Ausschlußkriterium von einer Transplantation betrachtet wird.
Das Hauptsymptom von Patienten mit Gewichtsverlust, d. h. von kachektischer Patienten, ist Muskelschwäche und leichte Ermüdbarkeit infolge der Abnahme der Skelettmuskelmasse (progressive Muskelatrophie). Inflammatorische Zytokine können kausal zur Entwicklung von Skelettmuskelatrophie beitragen.
Für kachektischen Patienten mit CHI ist bekannt, daß es zusätzlich zur Muskelmassenreduktion auch zu Fett- und Knochengewebereduktionen kommt, die mit den entzündlichen Prozessen im Zusammenhang stehen [Anker et al. 1999; Am J Cardiol 83, 612-615, Anker et al. 1999, Europ Heart J 20, 683-693].
Herzinsuffizienz (HI) und chronische Herzinsuffizienz (CHI)
Es gibt keine einheitliche Definition der Herzinsuffizienz (HI). HI kann als ein Zustand definiert werden, bei dem es "zu einer Verringerung der Auswurfleistung des Herzens kommt, welche nicht ausreicht, um die Stoffwechselbedürfnisse des Körpers zu befriedigen" Dadurch werden dann die Organe der Peripherie nicht mehr ausreichend perfundiert. In der Folge kommt es zu hämodynamischen, renalen, nervalen, hormonellen und immunologischen Veränderungen. Die Hauptursachen der HI sind Arteriosklerose mit nachfolgendem Herzinfarkt, Bluthochdruck, Veränderungen an den Herzklappen, Herzrhytmusstörungen und akute entzündliche Prozesse (Myokarditis). Hauptsymptome der HI sind Kurzatmigkeit (Dyspnoe unter Belastung und in späteren Stadien in Ruhe, Orthopnoe, und paroxysmale nächtliche Dyspnoe) und eingeschränkte Leistungsiahigkeit mit leichter Ermüdbarkeit und Muskelschwäche. Von Chronizität der Herzinsuffizienz wird im allgemeinen gesprochen, wenn die Erkrankung mindestens seit 3-6 Monaten besteht. Dann wird die HI als eine chronische Herzinsuffizienz (CHI) eingeordnet.
Etwa 1-2% der Bevölkerung leiden an CHI. Die Ätiologie der chronischen Herzinsuffizienz ist potentiell sehr vielfältig. Am häufigsten entsteht die CHI auf Grundlage einer ischämischen Herzerkrankung (ca. 60-80%), infolge chronischem Bluthochdruck (ca. 10-20%) oder auf der Grundlage von nicht adäquat korrigierten Herzklappenerkrankungen (ca. 5-10%). Abhängig vom Krankheitsstadium beträgt die jährliche Sterblichkeit von CHI-Patienten 5% bis 60%. Eine besonders schlechte Prognose haben CHI-Patienten mit deutlichem Gewichtsverlust.
Wird deutlicher, ungewollter, chronischer Gewichtsverlust bei CHI-Patienten festgestellt, dann kann eine kardiale Kachexie (KK) diagnostiziert werden. Aus einer Studie von ambulant therapierten Patienten mit CHI geht hervor, daß die 18-Monate-Sterblichkeit dieser Patienten etwa 50% beträgt, wenn der Gewichtsverlust innerhalb von ≧6 Monaten ≧7.5% ist (Häufigkeit ca. 16%) [Anker SD et al. 1997; Lancet 349, 1050-1053]. Nur sehr selten (<2% der Fälle) kann sich eine KK spontan zurückbilden. Die Entwicklung der KK ist aber unabhängig von der kardialen Funktion und vom Symptom der Kurzatmigkeit [Anker SD, Coats AJS. 1999; Chest 115, 836-847]. KK ist seit 2000 Jahren als Erkrankung mit schlechter Prognose bekannt, doch bis heute sind die präzisen Mechanismen der Entstehung nicht bekannt, es gibt keine einheitliche Definition und es gibt keine spezifische Therapie.
Akuter Myokardinfarkt (AMI)
Beim AMI kommt es zu einem akuten Verschluß einer Koronararterie mit nachfolgender Herzmuskelnekrose. In den meisten Fällen geht dies mit einer Schmerzsymptomatik und der Entwicklung einer akuter HI einher. Die Standardtherapie des AMI besteht in der Gabe von Nitraten, Sauerstoff, Sedativa, Acetylsalicylsäure, Betablockern, ACE-Hemmern, Antikoagulation, und/oder Gabe von Kalziumantagonisten sowie ggf. in einer thrombolytischen Therapie oder interventionellen Therapie mit Eröffnung der verschlossenen Koronaraterie(n).
Kardiogener Schock
Die schwerste Form der akuten HI ist der kardiogene Schock, mit einer durchschnittlichen 30-Tage-Sterblichkeit von etwa 60% bis 90%. Kardiogener Schock wird diagnostiziert, wenn im Zustand der akuten HI trotz Katecholamingabe und Therapie mit positiv inotropen Substanzen der systemische Blutdruck unter 80 mm Hg sinkt. Mehr als 80% der Fälle von kardiogenem Schock werden nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) beobachtet - etwa 6 bis 20% der Patienten mit AMI erleiden einen kardiogenen Schock [Berkowitz et al. 1997, Circulation 95, 2508-2516]. Andere Ursachen des kardiogenen Schocks können Papillarmuskelabriß, Ventrikelseptumruptur, akute Herzklappeninsuffizienz z. B. im Rahmen einer Endokarditis, akute Myokarditis, akutes Lungenödem, Lungenembolie und pulmonale Hypertonie sowie Komplikationen nach kardiopulmonalen Bypass-Operationen sein. Der aktuelle Stand der Therapie der akuten HI und des kardiogenen Schock wurde kürzlich in einem Übersichtsartikel analysiert [Kleber FX. 1999, Z Kardiol 88, 394-399].
Wie schon ausgeführt ist es bei den genannten Erkrankungen CHI, Leberzirrhose, COPD, chronischer Niereninsuffizienz und/oder kardiogenem Schock das Ziel, den Gewichtsverlust (Kachexie) aufzuhalten, umzukehren oder wenigstens zu verlangsamen.
Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zu entwickeln, das die Therapie von Kachexie und/oder kardiogenem Schock ermöglicht bzw. ggf. auch zur Prophylaxe geeignet ist.
Der Erfindung liegt die neue Erkenntnis zugrunde, daß eine anti­ entzündliche/immunsuppressive Therapie direkt oder indirekt von Nutzen sowohl für Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz als auch für Patienten mit kardiogenem Schock ist.
Überraschend wurde festgestellt, daß Patienten mit Kachexie infolge CHI nach einer Herztransplantation annähernd das gleiche Überleben haben wie Patienten ohne Kachexie.
Die Therapie mittels Herztransplantation besteht bekanntermaßen aus 2 therapeutisch aktiven Teilen:
  • 1. dem Austausch des erkrankten Herzens mit einem gesunden Spenderherzen, und
  • 2. in der perioperativ beginnenden und dann lebenslang fortgesetzten Immunsuppression.
Dieses Therapieschema gilt auch für die Transplantation der anderen Körperorgane.
Eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie im Rahmen einer Transplantation ist in der Lage, die Produktion von inflammatorischen Zytokinen zu verhindern oder zumindest deutlich zu verringern. Da nicht­ kachektische Patienten hingegen wenig bis keine entzündliche Immunaktivierung aufweisen, profitieren demzufolge vor allem kachektische Patienten überraschend von der anti-entzündlich/immunsuppressiven Therapie.
Diese Erkenntnisse zur Kachexie infolge CHI gelten ebenso für Kachexien, die andere Ursachen haben. Insbesondere für das Auftreten von Kachechien infolge Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz. Erfindungsgemäß wird daraus geschlußfolgert, daß eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie der entscheidende wirksame Bestandteil einer "Transplantationstherapie" für kachektische Patienten ist, was zu einer Senkung der Sterblichkeit dieser Gruppe führt. Unter günstigen Umständen des Krankheitsverlaufs kann dann sogar auf eine Transplantation verzichtet werden.
Auch beim kardiogenen Schock erfolgt eine Stimulation des Immunsystems. Sie kommt in der Produktion von Zytokinen sowie in der Produktion von Akute-Phase-Proteinen zum Ausdruck.
So können inflammatorische Zytokine wie z. B. TNFα bekanntermaßen eine Reihe von pathologischen Prozessen auslösen: Inbesondere TNFα kann:
  • 1. zur Störung der Endothelfunktion beitragen, was sekundär zu einer schlechteren Gewebedurchblutung und zu Stoffwechselstörungen [Anker SD et al., Q J Med 1998; 91:199-203.] führt,
  • 2. direkt den Körperenergieumsatz erhöhen und damit Körpertemperatur und Sauerstoffverbrauch erhöhen, d. h. TNFα wirkt direkt katabol [Cooper AL et al. Am J Physiol 1994 Dec; 267 (6 Pt 2):R1431-6],
  • 3. Apoptose induzieren [Ceconi C et al., Prog Cardiovasc Dis 1998; 48(Suppl 1):25-30.] und damit den Untergang von Muskelgewebe auslösen,
  • 4. direkt negativ inotrop auf das Herz wirken [Finkel MS et al. Science 1992; 257:387-389.]
Alle diese Prozesse verursachen ebenso Kachexien und sind sämtlich für die schlechte Prognose bei Patienten mit kardiogenem Schock mitverantwortlich.
Eine Stimulation des Immunsystems kommt auch durch Fieber zum Ausdruck. Eine fehlende Immunaktivierung (festgestellt bei Patienten ohne Fieber) verhindert überraschend die o. g. pathologischen Prozesse.
Fieber ist ein sehr lange bekanntes Symptom bei Patienten mit kardiogenem Schock. Der Bedeutung des Fiebers für die Prognose von Patienten mit kardiogenem Schock wurde bisher jedoch keine Aufmerksamkeit geschenkt.
Es wurde nun gefunden, daß Patienten mit kardiogenem Schock, die kein Fieber aufwiesen, welches bei den übrigen Patienten als Ausdruck der Stoffwechsel- und Immunlage auftrat, d. h., daß Patienten ohne eine immunologische Aktivierung den kardiogenen Schock überlebten.
Ausgehend von diesen Erkenntnissen wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch ein pharmazeutischen Mittel zur Behandlung von Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und/oder kardiogenem Schock gelöst. Das erfindungsgemäße Mittel enthält eine effektive Menge eines Stoffes oder Stoffgemisches, welcher/welches zur Hemmung entzündlicher/immunologischer Reaktionen in der Lage ist. D. h. sie bewirken sowohl bei Kachexien als auch beim kardiogenen Schock eine therapeutische Unterdrückung der Immunaktivierung.
Gemäß der Erfindung können alle an sich zur Immunsuppression von Autoimmunerkrankungen und zur Verhinderung der Transplantatabstoßung nach erfolgter Organtransplantation üblichen Substanzen oder Substanzgemische im Sinne der Erfindung verwendet werden, welche anti­ inflammatorische und/oder immunsuppressive Wirkungsweise zeigen.
Die Mittel mit den entsprechenden Wirkstoffen/-gemischen werden erfindungsgemäß zur Behandlung von Kachexien infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz verwendet, vorzugsweise sowohl zur Erhöhung der Lebenserwartung nach Transplantationen bzw. zur Vermeidung von Transplantationen als auch zur Erhöhung der Lebenserwartung nach (bei) kardiogenem Schock.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Mittel zur Behandlung von Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und/oder zur Behandlung von kardiogenem Schock, die eine effektive Menge eines oder mehrerer entzündungshemmender Substanzen und/oder Immunsuppressiva enthalten.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert.
Als Wirkstoffe werden im Sinne der Erfindung bevorzugt verstanden:
  • - Kortikosteroide, vorzugsweise Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon, Dexamethason,
  • - Calcineurinantagonisten, z. B. Cyclosporin, Tacrolimus,
  • - antiproliferative Substanzen, wie z. B. Purinanaloga und Folsäureantagonisten, wie Azathioprin, Mycophenolate Mofetyl, oder auch alkylierende Substanzen, wie z. B. Cyclosphosphamid,
  • - Rapamycin und seine Derivate, wie z. B. Sirolimus, RAD,
  • - Antikörper gegen T-Zellen, z. B. anti-CD3 monoklonale Antikörper, anti- CD 2 monoklonale Antikörper, anti-CD 5 monoklonale Antikörper, polyklonale anti-Lymphozytenseren [ALG, ATG]), anti CD 1 1a Antikörper
  • - Antikörper gegen den Interleukin(IL)-2-Rezeptor, z. B. anti-CD25 monoklonale Antikörper,
  • - Substanzen, die die Interaktion zwischen CD28 und CD80/86 (z. B. CTLA4-Ig) oder zwischen CD40 und CD154 (z. B. anti-CD 154 [ = CD40 Ligand] monoklonale Antikörper hemmen, oder
  • - anti-entzündlich/immunsuppressiv regulatorisch wirkende rekombinante Zytokine wie z. B. IL-4, TGF-β, IL-10 und IL-13.
Diese Verbindungen stellen nur eine Auswahl dar, die erfindungsgemäßen Mittel sind nicht auf diese zu beschränken, da sämtliche Substanzen, die antientzündliche und/oder immunsuppressive Eigenschaften besitzen, für die Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock geeignet sind. Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind Substanzen, die immunsuppressive Eigenschaften besitzen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können bei jedem Säugetier angewendet werden und daher umfaßt der Begriff Patient in jedem Fall einen menschlichen Patienten aber auch andere Säugetiere inklusive Katzen, Hunde, Kühe, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen und so weiter. Die Mittel werden bevorzugt zur Therapie von Menschen eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante werden die folgenden Stoffe oder ihre Gemische für die Behandlung von Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und von Patienten mit kardiogenem Schock eingesetzt.
  • 1. Kortikosteroide:
    1.1. Prednisolon/Prednison: 5-50 mg/d
    1.2. Methylprednisolon: 4-48 mg/d
    1.3. Dexamethason: 4-24 mg/d
  • 2. Calcineurinantagonisten:
    2.1. Cyclosporin: Dosierung nach Vollblutspiegeln (Zielspiegel: 100-400 ng/ ml)
    2.2. Tacrolimus: Dosierung nach Vollblutspiegeln (Zielspiegel: 5-15 ng/ml)
  • 3. Antiproliferative Medikamente:
    3.1 Azathioprine: 12,5-200 mg/d
    3.2 Mycophenolate Mofetyl: 250-2000 mg/d
  • 4. Antikörper:
    4.1 Anti-IL-2 Rezeptor (CD25) monoklonale Antikörper: 4-6 mg /Monat
    4.2 anti-CD 3 monoklonale Antikörper: 5-10 × 5 mg
    4.3 polyklonale anti-T-Zellantikörper (ATG/ALG): 0,5-5 mg/kg/d
    4.4 anti-CD 154(CD40L) monoklonale Antikörper
    4.5 CTLA4-Ig
    4.6 anti-CD 2 monoklonale Antikörper
    4.7 anti-CD 5 monoklonale Antikörper
    4.8 anti CD 11a Antikörper
    4.9 anti CD 40 Ligand
  • 5. Regulatorische Zytokine:
    5.1. IL-4
    5.2. IL-10
    5.3. IL-13
    5.4. TGF-β
  • 6. Andere Substanzen
    6.1. Thalidomid und seine Derivate
    6.2. Pentoxyphylline und andere Phosphodiesterasehemmer
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und bei Patienten mit kardiogenem Schock eingesetzt, welche eine intakte Infektionsabwehr aufweisen.
Als Indikatoren für das Vorliegen einer intakten Infektionsabwehr dienen eine nicht oder nur geringfügig verminderte Expression von HLA-DR auf Monozyten (mögliche Untersuchungsmethode: flowzytometrische Analyse der Monozyten des Patienten), eine nicht oder nur geringfügig verminderte Kapazität zur ex vivo-Sekretion von TNFα nach LPS-Stimulation (mögliche Untersuchungsmethode: Vollblut-TNF-Test von DPC-Biermann, Bad Nauheim) oder klinische Parameter der Entzündungsreaktion (Fieber, erhöhte TNFα-Plasmaspiegel oder andere Marker).
Die genannten Substanzen für die Nutzung im Zusammenhang mit dieser Erfindung werden in jeder geeigneten pharmazeutischen Form verabreicht. Sie werden vorzugsweise parenteral (subcutan, intramuskulär oder intravenös) verabreicht. In Frage kommen aber auch alle sonst üblichen Applikationsverfahren wie oral, rectal, buccal (einschließlich sublingula), pulmonal, transdermal, iotophoretisch, vaginal und intranasal. Die Applikation kann als einmalige einzige Dosis oder in Form von multiplen Dosen über einen Zeitraum oder als lebenslange multiple Therapie erfolgen. Die oben genannten Wirkstoffe können für die Nutzung im Zusammenhang mit dieser Erfindung auch allein (Monotherapie) verabreicht werden.
Bevorzugt werden sie je nach gewünschter Applikationsform mit an sich üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Träger- und/oder Zusatzstoffen bereitgestellt, welche die Substanzen in ihrer Wirkung nicht beeinträchtigen.
Ihre Applikation erfolgt erfindungsgemäß, wenn das Vorhandensein der Kachexie diagnostiziert wird oder auch prophylaktisch, wenn eingeschätzt wird, daß der Patient ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Kachexie hat. Das gilt auch für die Behandlung des kardiogenen Schock. Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Das genaue Therapieschema richtet sich nach der Schwere der Erkrankung.
Überraschend profitieren Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und/oder Patienten mit kardiogenem Schock von einer solch anti­ entzündlichen/immunsuppressiven Therapie. Die erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere für alle Patienten ohne erhöhtes Infektionsrisiko (meßbar an der intakten Monozytenfunktion = keine stark verminderte HLA-DR Expression, keine stark verminderte ex vivo-TNFα Sekretionskapazität, d. h. keine "Immunparalyse" [Döcke et al., 1997, Nature Med 3, 678-681]) geeignet.
Die einzige bisher durchgeführte randomisierte und Placebo-kontrollierte Behandlung durch eine immunsuppressive Therapie bei Patienten mit einer Erkrankung des kardiovaskulären Systems [111 Patienten mit akuter Myokarditis, wobei sowohl das Auftreten von Kachexien als auch von kardiogenem Schock beobachtet wurde, und einer reduzierten linksventrikulären Funktion (<45%)] war nicht erfolgreich hinsichtlich Verbesserung der linksventrikulären Funktion bzw. der Mortalität (Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, McManus BM, Billingham ME, Moon TE. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995 Aug 3; 333(5), 269-75). Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung wurde in dieser Studie festgestellt, daß Patienten mit vermehrter entzündlicher Reaktion ein besseres Langzeitergebnis aufweisen, d. h. die körpereigene entzündliche Reaktion ist bei der akuten Myokarditis von Nutzen für ein verbessertes Überleben und sollte nicht therapeutisch unterdrückt werden.
Die Erfindung wird nun mittels der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Immunsuppression und kardiale Kachexie (KK)
Eine Übersicht zum derzeitigen bekannten Wissen über KK liegt vor [Anker SD and Coats AJS. 1999, Chest 115, 836-847]. Wenn die Krankengeschichte genau bekannt ist, kann die Kachexie mittels der Erfassung der Menge des Gewichtsverlustes nach Entwicklung der CHI diagnostiziert werden. Kachexie wird derzeit bei CHI-Patienten diagnostiziert, wenn der Gewichtsverlust in ≧6 Monaten ≧6% beträgt. Ist die Erfassung des Gewichtsverlustes nicht möglich, kann Kachexie auch bei niedrigem Gewicht (errechnet aus veröffentlichten Normalwerttabellen) bzw. bei niedrigem Body Mass Index ([BMI] berechnet als Gewicht in kg/[Körpergröße in Meter]2 in kg/m2) diagnostiziert werden. Es gibt für die kardiale Kachexie und Kachexien anderer Ursache keine festgelegten Grenzwerte, aber ein CHI- Patient mit einem BMI<18 kg/m2 (welcher 80% des Idealgewichtes entspricht) kann als definitiv kachektisch angesehen werden. Die allgemeine Symptomatik von CHI-Patienten wird entsprechend den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) in Grad 1 bis 4 eingeteilt [publizierte Guidelines: Circulation 1995 Nov 1; 92(9):2764-84].
Ausgangsbasis ist die bereits erwähnte Mortalitätsstudie von Anker SD et al. Lancet 1997 an Patienten mit kardialer Kachexie, deren Gewichtsverlust bei ≧7.5% in 6 Monaten lag. Es waren 28 Patienten untersucht worden. Sie hatten einen mittleren BMI von 21,2 kg/m2 und eine 18-Monate- Sterblichkeit von 50%. Patienten ohne signifikanten Gewichtsverlust (mittlerer BMI 27,2 kg/m2) hatten eine mittlere 18-Monate-Sterblichkeit von 17%.
In der Studie von Anker et al (Lancet 1997) hatten 21 kachektische Patienten in NYHA-Klasse 3 und 4 (mittlerer BMI 21,3 kg/m2) eine 18- Monate-Sterblichkeit von 57%, und 66 nicht-kachektischen Patienten in NYHA-Klasse 3 und 4 (BMI 27,3 kg/m2) hatten eine 18-Monate-Sterblichkeit von 32% [unveröffentlichte Analyse der Daten auf denen die Publikation von Anker SD et al. im Lancet in 1997 basiert, Datensatz unveröffentlicht].
CHI-Patienten mit einem BMI <18 kg/m2 wurden untersucht, inwieweit sie erfolgreich (im Sinne der Mortalität) herztransplantiert werden können. Dazu wurden Daten zur uneingeschränkten Auswertung aus 3 Transplantationszentren gesammelt und bewertet (Deutsches Herzzentrum Berlin/BRD, Harefield Krankenhaus London/England, Transplantationszentrum des Brigham & Womens Hospital der Harvard- Universität Boston/USA). Gegenstand der Untersuchung waren nur Daten von Patienten, die mindestens 25 Jahre alt waren und deren Körpergewicht und Körpergröße vor der Transplantation in der Datenbank verzeichnet waren. Patienten mit zusätzlicher Lungentransplantation wurden von der Analyse ausgeschlossen. Alle Patienten wurden zum Zeitpunkt der Herztransplantation der NYHA-Klasse 3 oder 4 zugeordnet.
Es wurde das Überleben von 1787 CHI-Patienten nach einer Herztransplantation ausgewertet. Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation betrug 49,2 ± 10,4 Jahre (alle Daten: Mittelwert ± Standardabweichung), die Größe 173 ± 8,5 cm, der BMI lag bei 24,2 ±3,7 kg/m2, das prozentuale Idealgewicht 107 ± 16%. 327 Patienten waren Frauen und 1460 Patienten waren Männer. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 157 Monaten. Im Beobachtungszeitraum starben 716 Patienten (40,1%).
In Abb. 1 ist das Überleben nach einer Herztransplantation von CHI- Patienten in Abhängigkeit vom BMI zum Zeitpunkt der Operation dargestellt. 64 Patienten hatten einen BMI <18, d. h. sie waren zum Zeitpunkt der Operation sicher kachektisch (mittlerer BMI 16,9 ± 1,0 kg/m2 - Linie ⚫ in Abb. 1). Ein BMI von 18 entspricht bei Frauen 80% des Idealgewichtes und bei Männern etwa 78% des Idealgewichtes (siehe beiliegende Korrelation von BMI und prozentualem Idealgewicht). 418 Patienten hatten einen BMI von 18 bis <22 (mittlerer BMI 20,4 ± 1,1 kg/m2 - ∎), 774 Patienten hatten einen BMI von 22 bis <26 (mittlerer BMI 23,9 ± 1,1 kg/m2 - ▲), 408 Patienten hatten einen BMI von 26 bis <30 (mittlerer BMI 27,6 ± 1,1 kg/m2 - ⬩), und 123 Patienten hatten einen BMI von <30 (mittlerer BMI 32,0 ± 1,8 kg/m2 - ). Entsprechend der Cox-proportional­ hazard-Analyse (Software: Statview 5.0 für Macintosh Computers, SAS Institute Inc., North Carolina, USA) wurde kein signifikanter Unterschied im Überleben der verschiedenen Patientengruppen mit verschiedenem. BMI gefunden (P-Wert: 0,11 bis 0,15 je nach statistischem Test - siehe oben rechts in Abb. 1).
Es wurde kein signifikanter Unterschied im Überleben gefunden, was statistisch nicht durch Einflüsse des Alters oder des Geschlechtes der Patienten oder durch besondere Resultate in einem der 3 Transplantationszentren erklärbar war.
Nach einer Herztransplantation haben Patienten mit Kachexie infolge CHI eine 18-Monate-Sterblichkeit von etwa 24% (ohne Transplantation: 57%, siehe oben; absolute Differenz: 33%). Alle anderen (nicht-kachektischen) Patienten haben nach Herztransplantation eine 18-Monate-Sterblichkeit von etwa 30% (ohne Transplantation: 32%, siehe oben; absolute Differenz: 2%), d. h. daß Patienten mit Kachexie infolge CHI nach einer Herztransplantation annähernd das gleiche Überleben haben wie Patienten ohne Kachexie. Daraus folgert, daß insbesondere kachektische Patienten von der Therapie profitieren.
Basierend auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur kann davon ausgegangen werden, daß unter den schwer herzinsuffizienten transplantierten CHI-Patienten (alle in NYHA-Klasse 3 und 4) insbesondere die kachektischen Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation inflammatorische Immunaktivierung mit peripher erhöhten Plasmaspiegeln von TNFα und anderen inflammatorischen Zytokinen aufweisen.
Der Austausch des Herzens ist demzufolge wenig bedeutsam hinsichtlich der peripheren inflammatorischen Immunaktivierung und hinsichtlich der bestimmbaren Zytokinspiegel, da das erkrankte insuffiziente Herz nicht signifikant zu den peripher erhöhten inflammatorischen Zytokinspiegeln beiträgt [Munger MA et al. Am J Cardiol 1996 Apr 1;77(9):723-7. und Ikeda U et ei. Cardiology 1996 Nov-Dec; 87(6):476-80.].
Hingegen ist eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie im Rahmen der Herztransplantation in der Lage, die Produktion von infiammatorischen Zytokinen zu verhindern oder zumindest deutlich zu verringern. Nicht­ kachektische Patienten hingegen weisen wenig bis keine entzündliche Immunaktivierung auf. Nichtkachektische Patienten mit CHI profitieren daher nicht von einer anti-entzündlich/immunsuppressiven Therapie.
Demzufolge ist eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie der entscheidende wirksame Bestandteil der "Herztransplantationstherapie" insbesondere für kachektische Patienten, was zu einer Senkung der Sterblichkeit insbesondere dieser Gruppe führt. Für kachektische CHI- Patienten stellt die Transplantation des Herzens überraschend einen nicht notwendigen Anteil der "Herztransplantationstherapie" dar.
Kachektische CHI-Patienten profitieren von einer anti­ entzündlich/immunsuppressiver Therapie, in dem sich ihre Lebenserwartung erhöht und ggf. sogar auf eine Transplantation verzichtet werden kann.
Beispiel 2 Immunsuppression und kardiogener Schock
Es wurde bei Patienten mit kardiogenem Schock, die mehr als 12 Stunden überlebt haben, untersucht, ob das Auftreten von Fieber <38,0°C prognostisch von Bedeutung ist. Die Studie konzentrierte sich auf Patienten mit <12 Stunden Überleben, da bei Patienten mit <12 Stunden Überleben immunologische Probleme sehr wahrscheinlich keine prognostische Rolle spielen. Die Ergebnisse der Patienten mit Frühsterblichkeit sind wenig relevant für die Entwicklung von Therapien, die das Immunsystem beeinflussen, da das Immunsystem keine ausreichende Reaktions- und Wirkzeit hat.
Von 29 konsekutiven Patienten mit kardiogenem Schock (definiert nach den Kriterien von Califf and Bengtson (Califf RM, Bengtson JR. Cardiogenic shock. N Engl J Med 1994; 330 : 1724-1730.]), die alle intensivmedizinisch in einem Krankenhaus in Berlin therapiert wurden, überlebten 18 Patienten < 12 Stunden. Nur insgesamt 3 Patienten überlebten den Krankenhausaufenthalt. Mindestens alle 6 Stunden und bei klinischer Veränderung des Zustandes wurde Fieber gemessen und aufgezeichnet. Zwei dieser 3 Patienten (67%) wiesen zu keinem Zeitpunkt Körpertemperaturen <38,0°C auf (maximale Temperaturen 36,8 bzw. 37,8°C) und nur ein Patient der überlebenden 3 Patienten wies zwischenzeitlich Fieber mit maximal 39,0°C auf. Alle anderen 15 Patienten hatten den Krankenhausaufenthalt nicht überlebt und keiner dieser Patienten (0%) war fieberfrei (Chi2-Test für Häufigkeitsverteilung mit Fisher's Exact Test: P-Wert = 0,0196). Siehe dazu auch Tabelle 1, welche die Daten für die 18 Patienten, die <12 Stunden initial überlebten, darstellt.
Bei allen Patienten wurden routinemäßig zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme und bei Entdeckung des Fiebers mit Körpertemperaturen von <38,0°C und ggf. bei erneutem Auftreten von Fieberanstiegen jeweils mindestens 2 sterile Blutabnahmen für die Erstellung von bakteriellen Kulturen abgenommen. Alle bakteriellen Kulturen bei allen Patienten waren negativ. Daher kann das gemessene Fieber als Ausdruck der Stoffwechsel- und Immunlage und nicht als Zeichen einer bakteriellen Infektion gewertet werden.
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß Patienten ohne febrile Reaktion auf das Geschehen des kardiogenen Schocks; d. h. Patienten ohne immunologische Aktivierung, signifikant besser den kardiogenen Schock überleben als Patienten mit Fieber. Daraus resultiert, daß die Unterdrückung der Immunaktivierung von entscheidender Bedeutung ist. D. h. es kommt zu einem signifikant besseren Überleben bei Patienten mit kardiogenem Schock bei unterdrückter inflammatorischer Reaktionslage.
Tabelle 1
Individuelle Patienten mit initial <12 Stunden Überleben bei Vorhandensein von kardiogenem Schock, Ursache des kardiogenen Schocks, Überleben und maximale beobachtete Körpertemperatur.

Claims (30)

1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Kachexien infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz und/oder zur Behandlung von kardiogenem Schock enthaltend eine effektive Menge mindestens eines Stoffes, der entzündliche und/oder immunologische Reaktionen hemmt.
2. Mittel nach Anpruch 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Kachexien infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Substanz enthält ausgewählt aus Kortikosteroiden, Calcineurinantagonisten, antiproliferativen Substanzen, Rapamycin und seinen Derivaten, Antikörpern gegen T-Zellen, Antikörpern gegen den Interleukin(IL)-2- Rezeptor, Substanzen, die die Interaktion zwischen CD28 und CD80/86 oder zwischen CD40 und CD 54 hemmen, anti­ entzündlich/immunsuppressiv regulatorisch wirkenden rekombinanten Zytokinen und anderen anti-entzündlich und/oder immunsuppressiven Substanzen, wie Thalidomid und dessen Derivaten sowie Phosphodiesterasehemmern.
3. Mittel nach Anpruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kortikosteroid Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon und/oder Dexamethason enthält.
4. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Calcineurinantagonisten Cyclosporin und/oder Tacrolimus enthält.
5. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als antiproliferative Substanzen Purinanaloga und/oder Folsäureantagonisten enthält.
6. Mittel nach Anpruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es Azathioprin und/oder Mycophenolate Mofetyl enthält.
7. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als antiproliferative Substanzen alkylierende Substanzen enthält.
8. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Rapamycin und dessen Derivaten Sirolimus und/oder RAD enthält.
9. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antikörper gegen T-Zellen anti-CD3 monoklonale Antikörper, anti-CD 2 monoklonale Antikörper, anti-CD 5 monoklonale Antikörper, anti-CD 11a Antikörper und/oder polyklonale anti-Lymphozytenseren [ALG, ATG]) enthält.
10. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antikörper gegen den Interleukin(IL)-2-Rezeptor anti-CD25 monoklonale Antikörper enthält.
11. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanzen, die die Interaktion zwischen CD28 und CD80/86 hemmen, CTLA4-Ig enthält.
12. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanzen, die die Interaktion von zwischen CD40 und CD154 hemmen, anti-CD154 [= CD40 Ligand] monoklonale Antikörper enthält.
13. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als anti-entzündlich/immunsuppressiv regulatorisch wirkende rekombinante Zytokine IL-4, TGF-β, IL-10 und/oder IL 13 enthält.
14. Mittel nach einem der Anprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es entsprechend seiner Applikationsform pharmazeutische Hilfs-, Träger- und/oder Zusatzstoffe enthält.
15. Verwendung von entzündungshemmenden und/oder immunsuppressiven Substanzen zur Behandlung von Kachexien infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz.
16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Erhöhung der Lebenserwartung nach Transplantationen oder zur Vermeidung von Transplantationen.
17. Mittel nach Anpruch 1 zur Behandlung von kardiogenem Schock, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Substanz enthält, die ausgewählt aus Kortikosteroiden, Calcineurinantagonisten, antiproliferativen Substanzen, Rapamycin und seinen Derivaten, Antikörpern gegen T-Zellen, Antikörpern gegen den Interleukin(IL)-2- Rezeptor, Substanzen, die die Interaktion zwischen CD28 und CD80/86 oder zwischen CD40 und CD154 hemmen, anti­ entzündlich/immunsuppressiv regulatorisch wirkenden rekombinanten Zytokinen und anti-entzündlich und/oder immunsuppressiven Substanzen, wie Thalidomid und dessen Derivaten und Phosphodiesterasehemmern ist.
18. Mittel nach Anpruch 1 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kortikosteroid Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon und/oder Dexamethason enthält.
19. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß es als Calcineurinantagonisten Cyclosporin und/oder Tacrolimus enthält.
20. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es als antiproliferative Substanzen Purinanaloga und/oder Folsäureantagonisten enthält.
21. Mittel nach Anpruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es Azathioprin und/oder Mycophenolate Mofetyl enthält.
22. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als antiproliferative Substanzen alkylierende Substanzen enthält.
23. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß es als Rapamycin und dessen Derivaten Sirolimus und/oder RAD enthält.
24. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antikörper gegen T-Zellen anti-CD3 monoklonale Antikörper, anti-CD 2 monoklonale Antikörper, anti-CD 5 monoklonale Antikörper, anti-CD 11a Antikörper und/oder polyklonale anti-Lymphozytenseren [ALG, ATG]) enthält.
25. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antikörper gegen den Interleukin(IL)-2- Rezeptor anti-CD25 monoklonale Antikörper enthält.
26. Mittel nach einem der Anprüche I, 17 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanzen, die die Interaktion zwischen CD28 und CD80/86 hemmen, CTLA4-Ig enthält.
27. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanzen, die die Interaktion von zwischen CD40 und CD154 hemmen, anti-CD154 [= CD40 Ligand] monoklonale Antikörper enthält.
28. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß es als anti-entzündlich/immunsuppressiv regulatorisch wirkende rekombinante Zytokine IL-4, TGF-β, IL-10 und/oder IL 13 enthält.
29. Mittel nach einem der Anprüche 1, 17 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß es entsprechend seiner Applikationsform pharmazeutische Hilfs-, Träger- und/oder Zusatzstoffe enthält.
30. Verwendung von entzündungshemmenden und/oder immunsuppressiven Substanzen zur Erhöhung der Lebenserwartung nach (bei) kardiogenem Schock.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008022761A3 (en) * 2006-08-22 2009-02-26 Novartis Ag Rapamycin and its derivatives for the treatment of liver-associated fibrosing disorders
EP1670499A4 (de) * 2003-08-04 2009-07-22 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen mit einem löslichen ctla4-molekül
US7625410B2 (en) * 2001-05-02 2009-12-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent device and method
EP1786415A4 (de) * 2004-08-16 2010-01-20 Verva Pharmaceuticals Pty Mittel zur modulierung des stoffwechsels und verwendungen dafür
EP2883883A1 (de) * 2013-12-16 2015-06-17 Cardio3 Biosciences S.A. Therapeutische Ziele und Mittel zur Behandlung von ischämiebedingten Reperfusionsschäden
EP2129379B1 (de) * 2007-02-20 2019-04-10 Novartis AG Imidazochinoline als doppellipidkinase- und mtor-hemmer

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI741597B (zh) * 2019-05-10 2021-10-01 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 一種治療肌萎縮側索硬化的方法和藥物
EP4140498A4 (de) 2020-05-11 2023-11-01 Talengen International Limited Verfahren und arzneimittel zur behandlung von spinaler muskelatrophie

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003455C (en) * 1988-11-23 2000-02-22 Craig B. Thompson Immunotherapy involving cd28 stimulation
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
AU2385795A (en) * 1994-04-12 1995-10-30 Alza Corporation Screening methods for integumental inflammation modulating agents
PL182089B1 (en) * 1994-10-21 2001-11-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutic compositions for treating diseases caused by production of il-6
JP3827350B2 (ja) * 1994-10-21 2006-09-27 忠三 岸本 Ｉｌ−６産生に起因する疾患の治療剤
US6054559A (en) * 1997-01-28 2000-04-25 Smithkline Beecham Corporation Interleukin-1 receptor antagonist beta (IL-1raβ)
US20010006973A1 (en) * 1998-03-16 2001-07-05 Hon-Wah Man 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
MY123337A (en) * 1998-05-11 2006-05-31 Takeda Chemical Industries Ltd Oxyiminoalkanoic acid derivatives.

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7625410B2 (en) * 2001-05-02 2009-12-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent device and method
EP1670499A4 (de) * 2003-08-04 2009-07-22 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen mit einem löslichen ctla4-molekül
US7671022B2 (en) 2003-08-04 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cardiovascular disease using a soluble CTLA4 molecule
EP1786415A4 (de) * 2004-08-16 2010-01-20 Verva Pharmaceuticals Pty Mittel zur modulierung des stoffwechsels und verwendungen dafür
US7915255B2 (en) 2004-08-16 2011-03-29 Verva Pharmaceuticals Pty Ltd Metabolism-modulating agents and uses therefor
WO2008022761A3 (en) * 2006-08-22 2009-02-26 Novartis Ag Rapamycin and its derivatives for the treatment of liver-associated fibrosing disorders
EP2129379B1 (de) * 2007-02-20 2019-04-10 Novartis AG Imidazochinoline als doppellipidkinase- und mtor-hemmer
EP2883883A1 (de) * 2013-12-16 2015-06-17 Cardio3 Biosciences S.A. Therapeutische Ziele und Mittel zur Behandlung von ischämiebedingten Reperfusionsschäden
WO2015090631A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Cardio3 Biosciences S.A. Therapeutic targets and agents useful in treating ischemia reperfusion injury

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