DE19941657A1 - Cinnamic acid nitriles, process for their preparation and use - Google Patents
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Abstract
Description
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist mit Abstand die wichtigste urologische Erkrankung von Männern.Benign prostatic hyperplasia (BPH) is by far the most important urological Disease of men.
Histologisch handelt es sich bei der BPH um ein benignes Wachstum von epithelialen und stromalen Anteilen der Prostata, bei dem es durch Vergrößerung des Organs zu Harnabflußstörungen kommt, die mit Symptomen wie Pollakisurie und Nykturie sowie unvollständiger und verzögerter Blasenentleerung einhergehen. In fortgeschrittenem Stadium kann es infolge der Rückstauung von Harn zu Niereninsuffizienz und Urämie kommen. Bedingt durch Sekretstauungen und Harnverhaltungen entwickeln sich außerdem häufig eine abakterielle Prostatitis, Kongestionen und rezidivierende Harnwegsinfektionen, die neben den obstruktiven Beschwerden für irritative Miktionsstörungen verantwortlich sind. Zunehmend wird deshalb auch von einem BPH- Symdrom oder "Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)" gesprochen. Ätiologie und Pathogenese der BPH sind noch weitgehend ungeklärt.Histologically, BPH is a benign growth of epithelial and stromal parts of the prostate, where it increases by enlarging the organ Urinary drainage disorders that come with symptoms like pollakiuria and nocturia as well incomplete and delayed voiding. In advanced Stage can result from renal congestion and uremia due to urinary congestion come. Due to secretions and urine retention develop also often abacterial prostatitis, congestion and recurrent Urinary tract infections, in addition to the obstructive complaints for irritative Voiding disorders are responsible. Therefore, BPH Symdrom or "Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)" spoken. Etiology and Pathogenesis of BPH is still largely unclear.
Das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten der BPH reicht von einer abwartenden Haltung ("watchful waiting") bis zur offenen Prostataadenomektomie. Zunehmende Bedeutung gewinnen jedoch medikamentöse Therapieansätze. Neben Phytopharmaka, die häufig bei leichteren Krankheitsstadien eingesetzt werden, werden vor allem Alpha1- Antagonisten und 5-Alpha-Reduktasehemmer als Arzneimittel zur Behandlung der BPH verwendet (vgl. Eckert, R.E., et al., Zelluläre Grundlage der dynamischen, infravesikalen Obstruktion im Rahmen einer benignen Prostatahyperplasie; Rolle von Alpharezeptorenblockern und zyklischen Nukleotiden, Akt. Urol. 29, 252-260 (1998); Weckermann, D. und Wawroschek, F. Medikamentöse Therapie des benignen Prostatahyperplasie-Syndroms. Münch. med. Wschr. 141, 54-58 (1999); Weckermann, D. und Wawroschek, F. Interventionelle Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Münch. med. Wschr., 141, 59-63 (1999).The spectrum of treatment options for BPH ranges from a watchful waiting to open prostate adenomectomy. However, drug therapy approaches are becoming increasingly important. In addition to phytopharmaceuticals, which are often used in milder stages of the disease, alpha 1 antagonists and 5 alpha reductase inhibitors are primarily used as medicines for the treatment of BPH (see Eckert, RE, et al., Cellular Basis of Dynamic, Infravesical Obstruction in Framework of benign prostatic hyperplasia; role of alpha-receptor blockers and cyclic nucleotides, Akt. Urol. 29, 252-260 (1998); Weckermann, D. and Wawroschek, F. Medicinal therapy for benign prostatic hyperplasia syndrome. Münch. Med. Wschr. 141, 54-58 (1999); Weckermann, D. and Wawroschek, F. Interventional therapy for benign prostatic hyperplasia, Münch. Med. Wschr., 141, 59-63 (1999).
Der Einsatz von Alpha1-Antagonisten beruht auf der Ansicht, daß die Obstruktion der ableitenden Harnwege bei der BPH neben einer statischen Komponente, die durch die vergrößerte Prostata hervorgerufen wird, zusätzlich auf einer dynamischen Komponente beruht, die durch einem erhöhten Tonus der glatten prostatischen Muskulatur hervorgerufen wird. In einer Vielzahl von Studien wurde gezeigt, daß die dynamische Obstruktion bei der BPH offenbar durch eine gesteigerte Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Neuronen vermittelt wird. Es ist heute generell akzeptiert, daß in der Prostata vorwiegend Alpha1A-Adrenozeptoren exprimiert werden. Die klinische Effektivität der Blockade von Alpha-Adrenozeptoren bei der Behandlung der BPH wurde ursprünglich durch Verwendung des unspezifischen Antagonisten Phenoxybenzamin demonstriert. Wegen der erheblichen kardiovaskulären Nebenwirkungen wurden in den vergangenen Jahren eine Reihe von sogenannten uroselektiven Alpha1A-Blockern entwickelt, die wesentlich besser verträglich sind. Die Ergebnisse von klinischen Studien zeigen, daß diese Substanzen im Vergleich zu Placebo eine statistisch und klinisch signifikante Verbesserung der Symptome und des maximalen Harnflusses bewirken. Vorteil der Alphablocker ist ihr rascher Wirkungseintritt, die Wachstumpotenz der Prostata bleibt durch diese Substanzen aber unbeeinflußt (vgl. Heimbach, D. und Müller, S.C. Die Behandlung der BPH mit α1-Adrenozeptorantagonisten. Urologe [A] 36, 18-34 (1997); Eckert et al., loc. cit.; Weckermann und Wawroschek, loc. cit.).The use of Alpha 1 antagonists is based on the view that the obstruction of the urinary tract in BPH is based not only on a static component, which is caused by the enlarged prostate, but also on a dynamic component, which is due to an increased tone of the smooth prostatic muscles is caused. A large number of studies have shown that dynamic obstruction in BPH is apparently mediated by an increased release of norepinephrine from sympathetic neurons. It is generally accepted today that predominantly alpha 1A adrenoceptors are expressed in the prostate. The clinical effectiveness of blocking alpha-adrenoceptors in the treatment of BPH was originally demonstrated using the non-specific antagonist phenoxybenzamine. Because of the significant cardiovascular side effects, a number of so-called uroselective alpha 1A blockers have been developed in recent years, which are much better tolerated. The results of clinical studies show that these substances bring about a statistically and clinically significant improvement in symptoms and maximum urine flow compared to placebo. The advantage of alpha blockers is their rapid onset of action, but the growth potency of the prostate remains unaffected by these substances (cf. Heimbach, D. and Müller, SC. Treatment of BPH with α 1 adrenoceptor antagonists. Urologist [A] 36, 18-34 (1997 ); Eckert et al., Loc. Cit .; Weckermann and Wawroschek, loc. Cit.).
Grundsätzlich entwickelt sich eine BPH nur in Anwesenheit biologisch aktiver männlicher Geschlechtshormone. Bei Männern, die sich vor dem 40. Lebensjahr einer Kastration unterziehen mußten oder bei denen aufgrund einer Unterfunktion der Hypophyse keine bzw. nur eine unzureichende Androgenbildung in den Gonaden erfolgt, wird praktisch nie eine BPH beobachtet. Ebenso unterbleibt bei einem angeborenen Defekt oder einem Fehlen von Androgenrezeptoren (z. B. testikuläre Feminisierung) die normale Entwicklung der Prostata und die Ausbildung hyperplastischer Veränderungen mit zunehmendem Alter. Das biologisch wichtigste Androgen in der Prostata ist Dihydrotestosteron (DHT), das lokal unter dem Einfluß der 5-Alpha-Reduktase aus Testosteron gebildet wird. Da DHT vor allem die epithelialen Anteile der BPH stimuliert, gelingt es durch Hemmung der 5-Alpha-Reduktase einen Wachstumsstillstand bzw. eine Atrophie des Drüsenanteils zu erreichen, die stromale Komponente der BPH wird aber praktisch nicht beeinflußt. Zum Beispiel kommt es bei der Einnahme des 5-Alpha-Reduktasehemmers Finasterid zu einer Reduzierung der prostatischen DHT-Konzentration von bis zu 85%, die Verringerung der Prostatagröße beträgt durchschnittlich aber nur ca. 20% und benötigt außerdem einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten. Klinisch relevant ist dieser Effekt im wesentlichen nur dann, wenn das Prostatavolumen zu Beginn der Therapie bei über 40 ml liegt (vgl. Geller, J. Pathogenesis and medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate (Suppl.) 2, 95-104 (1989); Weckermann und Wawroschek, loc. cit.).Basically, BPH only develops in the presence of biologically active males Sex hormones. In men who are castrated before the age of 40 had to undergo or none due to an underactive pituitary gland or inadequate androgen formation in the gonads occurs practically never observed a BPH. Likewise, there is no congenital defect or Lack of androgen receptors (e.g. testicular feminization) normal development of the prostate and the formation of hyperplastic changes with increasing Age. The biologically most important androgen in the prostate is dihydrotestosterone (DHT), which is formed locally from testosterone under the influence of 5-alpha reductase. There DHT especially stimulates the epithelial parts of BPH, it succeeds by inhibiting the 5-alpha reductase leads to growth arrest or atrophy of the glandular portion reach, but the stromal component of BPH is practically unaffected. To the For example, taking the 5-alpha reductase inhibitor finasteride leads to one Reduction of prostatic DHT concentration by up to 85%, reducing the Prostate size is on average only about 20% and also requires one Period of up to 12 months. This effect is essentially only clinically relevant when the prostate volume at the start of therapy is over 40 ml (see Geller, J. Pathogenesis and medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate (Suppl.) 2: 95-104 (1989); Weckermann and Wawroschek, loc. cit.).
Obwohl Androgenen eine zentrale Rolle sowohl bei der normalen Entwicklung und Funktion der Prostata als auch bei der Ausbildung einer BPH zukommt, sind männliche Geschlechtshormone für sich alleine nicht ausreichend, um ein Wachstum von Prostatazellen auszulösen. Zahlreiche experimentelle Untersuchungen lassen vermuten, daß die wachstumsstimulierenden Effekte von Androgenen in vivo über die lokale Synthese von Wachstumsfaktoren vermittelt werden, und daß Störungen der para- und autokrinen Mechanismen der Wachstumskontrolle innerhalb der epithelialen und stromalen Anteile der Prostata maßgeblich an der Entstehung der BPH beteiligt sind. Tatsächlich wurden in der Prostata eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren (z. B. Epidermal Growth Factor [EGF], Transforming Growth Factor-α [TGF-α], TGF-β, basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Keratinocyte Growth Factor [KGF], Nerve Growth Factor [NGF], Insulin-like Growth Factor I [IGF-1] etc.) und deren Rezeptoren nachgewiesen. Da die BPH sehr häufig mit entzündlichen Reaktionen einhergeht, denen eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese beigemessen wird, kommt Platelet-derived Growth Factor (PDGF), der z. B. von Fibroblasten, Thrombozyten und Leukozyten freigesetzt wird, vermutlich eine besondere Bedeutung für die Proliferation von Prostatazellen zu (vgl. Vlahos, C. J., et al., Platelet-derived growth factor induces proliferation of hyperplastic human prostatic stromal cells. J. Cell. Biochem. 52, 404-413 (1993); Desgrandchamps, F. und Teillac, P. The role of growth factors in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Biomed. Pharmacother. 48 (Suppl. 1), 19s-23s (1994); Sciarra, F., et al., Regional distribution of epidermal growth factor, testosterone and dihydrotestosterone in benign prostatic hyperplasia tissue. Urol. Res. 23, 387-390 (1995); Claesson-Welsh, L. Mechanism of action of platelet-derived growth factor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 28, 373-385 (1996); Culig, Z., et al., Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors. Prostate 28, 392-405 (1996); Peehl, D. M. Cellular biology of prostatic growth factors. Prostate (Suppl.) 6, 74-78 (1996); Peehl, D. M. und Sellers, R. G. Basic FGF, EGF, and PDGF modify TGFβ-induction of smooth muscle cell phenotype in human prostatic stromal cells. Prostate 35, 125-134 (1998).Although androgens play a central role in both normal development and The function of the prostate and the formation of a BPH are male Sex hormones by themselves are not sufficient to support growth Trigger prostate cells. Numerous experimental studies suggest that that the growth-stimulating effects of androgens in vivo over the local Synthesis of growth factors are mediated, and that disorders of the para- and autocrine mechanisms of growth control within the epithelial and stromal parts of the prostate are significantly involved in the development of BPH. In fact, a large number of growth factors (e.g. epidermal Growth Factor [EGF], Transforming Growth Factor-α [TGF-α], TGF-β, basic fibroblast Growth Factor (bFGF), Keratinocyte Growth Factor [KGF], Nerve Growth Factor [NGF], Insulin-like growth factor I [IGF-1] etc.) and their receptors detected. Since the BPH is very often accompanied by inflammatory reactions, which play an essential role the pathogenesis is attributed to platelet-derived growth factor (PDGF), the z. B. is released by fibroblasts, platelets and leukocytes, probably one of particular importance for the proliferation of prostate cells (cf. Vlahos, C.J., et al., Platelet-derived growth factor induces proliferation of hyperplastic human prostatic stromal cells. J. Cell. Biochem. 52: 404-413 (1993); Desgrandchamps, F. and Teillac, P. The role of growth factors in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Biomed. Pharmacother. 48 (Suppl. 1), 19s-23s (1994); Sciarra, F., et al., Regional distribution of epidermal growth factor, testosterone and dihydrotestosterone in benign prostatic hyperplasia tissue. Urol. Res. 23: 387-390 (1995); Claesson-Welsh, L. Mechanism of action of platelet-derived growth factor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 28: 373-385 (1996); Culig, Z., et al., Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors. Prostate 28: 392-405 (1996); Peehl, D. M. Cellular biology of prostatic growth factors. Prostate (Suppl.) 6: 74-78 (1996); Peehl, D.M. and Sellers, R.G. Basic FGF, EGF, and PDGF modify TGFβ-induction of smooth muscle cell phenotype in human prostatic stromal cells. Prostate 35, 125-134 (1998).
Wachstumsfaktoren vermitteln ihre biologische Wirkung durch Bindung an spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche, die über intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität verfügen. Nach Bindung des Liganden kommt es zur Phosphorylierung von Tyrosinresten an der intrazellulären Rezeptordomäne und anderer Zielproteine, die anschließend eine Kaskade von intrazellulären Reaktionen auslöst. Dazu gehören die Stimulation der Protein- und DNA-Synthese sowie die Aktivierung der Zellproliferation. Inhibitoren von Rezeptor- Tyrosinkinase werden deshalb als vielversprechende Substanzen zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen angesehen, die mit einer erhöhten Zellproliferation einhergehen (z. B. Krebs, Atherosklerose, Psoriasis) (vgl. Levitzki, A. und Gazit, A. Tyrosine kinase inhibition: An approach to drug development. Science 267, 1782-1788 (1995); Traxler, P. und Lydon, N. Recent advances in protein tyrosine kinase inhibitors. Drugs Fut. 20, 1261-1274 (1995)). Wenig Aufmerksamkeit wurde diesem Wirkprinzip bisher aber bei der Therapie der BPH entgegengebracht.Growth factors convey their biological effects by binding to specific ones Receptors on the cell surface that have intrinsic tyrosine kinase activity. After binding of the ligand, tyrosine residues are phosphorylated on the intracellular receptor domain and other target proteins, which subsequently cascade of intracellular reactions. This includes stimulating the protein and DNA synthesis and activation of cell proliferation. Inhibitors of receptor Tyrosine kinase are therefore considered promising substances for the development of new ones Medications used to treat diseases associated with increased Cell proliferation is associated (e.g. cancer, atherosclerosis, psoriasis) (see Levitzki, A. and Gazit, A. Tyrosine kinase inhibition: An approach to drug development. Science 267, 1782-1788 (1995); Traxler, P. and Lydon, N. Recent advances in protein tyrosine kinase inhibitors. Drugs Fut. 20, 1261-1274 (1995)). Little attention was paid to this So far, the principle of action has been applied in the treatment of BPH.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Substanzen zur Verfügung zu stellen, die durch Hemmung von Alpha1-Adrenozeptoren (α1-antagonistische Wirkung) und durch Unterdrückung der Wachstumsfaktor-vermittelten Zellproliferation (proliferations hemmende Wirkung) von Epithel- und Stromazellen sowohl die dynamische als auch die statische Komponente der BPH positiv beeinflussen und damit eine umfassende Behandlung des BPH-Syndroms erlauben. Aufgabe der Erfindung ist ferner die Bereitstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung der BPH und von Verfah ren zu deren Herstellung und Verwendung.The invention is therefore based on the object of providing substances which, by inhibiting alpha 1 adrenoceptors (α 1 antagonistic effect) and by suppressing the growth factor-mediated cell proliferation (proliferative inhibitory effect) of epithelial and stromal cells, both dynamic and also positively influence the static component of BPH and thus allow comprehensive treatment of the BPH syndrome. The object of the invention is also to provide medicaments for the prophylaxis and treatment of BPH and of processes for their production and use.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch substituierte Zimtsäurenitrile der all
gemeinen Formel I,
This object is achieved according to the invention by substituted cinnamic acid nitriles of the general formula I,
worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
X = CN, COOR4, CONR5R6, COAryl oder COAlkyl,
R1 = H, Alkyl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy,
R4 = H, Alkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R6 = H, Alkyl
oder NR5R6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst.
Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 ein [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-
piperazinyl]alkyl-Rest ist.where the substituents have the following meanings:
X = CN, COOR 4 , CONR 5 R 6 , COAryl or COAlkyl,
R 1 = H, alkyl, arylalkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
R 2 and R 3 = independently of one another H, hydroxy, alkoxy,
R 4 = H, alkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
R 5 = H, alkyl, alkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
R 6 = H, alkyl
or NR 5 R 6 together = cyclic amine such as pyrrolidine, morpholine, piperidine, subst. Piperazine, at least one of the radicals R 1 , R 4 or R 5 being a [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl radical.
Bei den vorstehenden Definitionen der allgemeinen Formel I ist unter "Alkyl" in allen Fällen ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise mit 1-4 C- Atomen, und unter "Alkoxy" eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise mit einem oder zwei C-Atomen, zu verstehen.In the above definitions of general formula I is under "alkyl" in all cases a straight-chain or branched alkyl radical with 1-8 C atoms, preferably with 1-4 C- Atoms, and under "alkoxy" an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, preferably with one or two carbon atoms.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reste oder Gruppen substituiert sind, die basische Stickstoffatome enthalten, beispielsweise cyclische Amingruppen wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, können diese Verbindungen entweder in Form freier Basen oder aber in Form von Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren vorliegen, beispielsweise in Form ihrer Hydrochloride oder Trifluoroacetate.Since the compounds according to the invention are substituted by radicals or groups, the contain basic nitrogen atoms, for example cyclic amine groups such as pyrrolidine, Morpholine, piperidine, piperazine, these compounds can either be in the form of free Bases or in the form of addition salts with pharmacologically acceptable acids are present, for example in the form of their hydrochlorides or trifluoroacetates.
Bevorzugte Zimtsäurenitril-Derivate sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen For men I, bei denen der mindestens eine [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl-Rest ein [4- (2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl-Rest ist.Preferred cinnamic acid nitrile derivatives are those compounds of the general formula men I in which the at least one [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl radical is a [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl residue.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam; ihre pharmakologische Wirkung ist gekennzeichnet durch das gleichzeitige Vorhandensein einer α1-Adrenozeptoren-antagonistischen Wirkungskomponente und einer proliferationshemmenden Wirkungskomponente. The compounds according to the invention are pharmacologically active; Their pharmacological effect is characterized by the simultaneous presence of an α 1 adrenoceptor antagonistic active component and an anti-proliferative active component.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, die als Wirkstoff, neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, eine für die Prophylaxe oder Behandlung der BPH wirksame Menge an einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formen I enthalten.The invention therefore also relates to pharmaceuticals which act as an active ingredient usual auxiliaries and additives, one for the prophylaxis or treatment of BPH effective amount of one or more of the compounds of the invention general forms I included.
Als pharmakologisch inerte Hilfsstoffe können diese Arzneimittel zum Beispiel Wasser, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Glycerinester, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline®, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, physiologisch unbedenkliche Salze, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Aromastoffe enthalten. Die Wahl der Hilfsstoffe hängt von der gewünschten Applikationsform wie z. B. Tabletten, Dragees, Säfte, Ampullen, Suppositorien, Salben oder Sprays ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit anderen bekannten Wirkstoffen verabreicht werden.As pharmacologically inert adjuvants, these drugs can be, for example, water, vegetable oils, polyethylene glycols, glycerol esters, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline®, preservatives, wetting agents, Emulsifiers, physiologically acceptable salts, buffer substances, dyes, Contain flavors and aromas. The choice of excipients depends on the desired application form such. B. tablets, dragees, juices, ampoules, Suppositories, ointments or sprays. The compounds of the invention can can also be administered in a mixture with other known active ingredients.
Die Verbindung (E)-1-[2-Cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-4-phenyl piperazin ist bekannt aus A. Gazit et al., J. Med. Chem. 34, S. 1896-1907 (1991) (dort Verbindung Nr. 68). Diese bekannte Verbindung unterscheidet sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß sie zwar einen [4-Phenyl-1-piperazinyl]-Rest enthält, nicht aber mindestens einen [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]alkyl-Rest. Für die bekannte Verbindung wird zwar eine proliferations hemmende Wirkung beschrieben, es ist jedoch nicht bekannt, ob diese Verbindung auch eine α1-antagonistische Wirkung besitzt.The compound (E) -1- [2-cyano-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -1-oxo-2-propenyl] -4-phenyl piperazine is known from A. Gazit et al., J. Med. Chem. 34, pp. 1896-1907 (1991) (there compound no. 68). This known compound differs from the compounds of the general formula I according to the invention in that it contains a [4-phenyl-1-piperazinyl] radical, but not at least one [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl -Rest. Although a proliferation-inhibiting effect is described for the known compound, it is not known whether this compound also has an α 1 -antagonistic effect.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich auch Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen ein Benzaldehyd der allgemeinen
Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem
substituierten Acetonitril der allgemeinen Formel III, worin X die oben angegebene
Bedeutung besitzt, unter Bedingungen umgesetzt wird, die für Knoevenagel-
Kondensationen, d. h. Aldolkondensationen, bekannt sind.
The invention finally also relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula I in which a benzaldehyde of the general formula II, in which R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, with a substituted acetonitrile of the general formula III, in which X has the meaning given above, is implemented under conditions which are known for Knoevenagel condensations, ie aldol condensations.
Dabei kann die Knoevenagel-Kondensation mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysatoren dienen beispielsweise Piperidin, Ammoniumacetat oder β- Alanin. The Knoevenagel condensation can be carried out with or without a catalyst will. Piperidine, ammonium acetate or β- Alanine.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden, soweit sie nicht bekannt und 1 oder kommerziell erhältlich sind, durch Alkylierung des entsprechend mit R1, R2 und R3 substituierten Benzaldehyds, worin R1 = H ist und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenid R1Hal oder einem Sulfonsäureester R1OSO2Alkyl bzw. R1OSO2Aryl hergestellt.Insofar as they are not known and 1 or commercially available, the compounds of the general formula II are obtained by alkylation of the benzaldehyde correspondingly substituted by R 1 , R 2 and R 3 , in which R 1 = H and R 2 and R 3 are those given above Have meanings with a halide R 1 Hal or a sulfonic acid ester R 1 OSO 2 alkyl or R 1 OSO 2 aryl.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R1 = 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4, vorzugsweise 1-2 C-
Atomen,
bedeuten,
sind neue reaktive Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R1, R2 und R3 die entsprechenden Bedeutungen besitzen. Diese
Zwischenprodukte sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.Those compounds of the general formula II in which
R 1 = 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl
R 2 and R 3 = independently of one another H, hydroxy, alkoxy with 1-4, preferably 1-2 C atoms,
mean,
are new reactive intermediates for the preparation of the compounds of general formula I, wherein R 1 , R 2 and R 3 have the corresponding meanings. These intermediates are also the subject of the invention.
Verbindungen der allgemeinen Formel III mit X = CONR5R6 werden durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel III mit X = COOR4, worin R4 Methyl oder Ethyl bedeutet, mit dem entsprechenden Amin HNR5R6 hergestellt. Ester der allgemeinen Formel III mit X = COOR4 mit R4 = [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl erhält man durch Umesterung des entsprechenden Methylesters mit dem Alkohol R4OH.Compounds of the general formula III with X = CONR 5 R 6 are prepared by reacting an ester of the general formula III with X = COOR 4 , in which R 4 is methyl or ethyl, with the corresponding amine HNR 5 R 6 . Esters of the general formula III with X = COOR 4 with R 4 = [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl are obtained by transesterification of the corresponding methyl ester with the alcohol R 4 OH.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen und pharmakologischen Untersuchungen näher erläutert.The invention is illustrated below by means of examples and pharmacological Investigations explained.
Die im nachfolgenden Text verwendeten Abkürzungen bedeuten: TBME = tert.-Butyl- Methylether und PE = Petrolether.The abbreviations used in the following text mean: TBME = tert-butyl Methyl ether and PE = petroleum ether.
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 1 bis 51 näher beschriebenen Verbindungen wurden folgende Verfahren benutzt:For the preparation of those described in more detail in Examples 1 to 51 below The following methods were used for connections:
Verfahren A: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls aus seinem Hydrochlorid freigesetzt, 0.9 bis 2.0 Äquivalente des entsprechend mit X substituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel III und ggf. eine katalytische Menge Piperidin werden in Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder TBME 2 h bis 3d bei 50°C bis Siedetemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abfiltrieren des Produkts, durch Eindampfen oder durch Verteilung zwischen Ethylacetat oder Chloroform und Wasser. Gereinigt wird durch Chromatographie, Umkristallisation und/oder Salzbildung nach Verfahren C. Process A: The benzaldehyde of the general formula II correspondingly substituted with R 1 to R 3 , optionally released from its hydrochloride, 0.9 to 2.0 equivalents of the acetonitrile of the general formula III substituted with X and optionally a catalytic amount of piperidine are dissolved in ethanol, methanol , 2-propanol or TBME 2 h to 3d at 50 ° C to boiling temperature. The product is worked up by filtering off the product, by evaporation or by partitioning between ethyl acetate or chloroform and water. Purification is carried out by chromatography, recrystallization and / or salt formation according to method C.
Verfahren B: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls aus seinem Hydrochlorid freigesetzt, 1.1 Äquivalente des entsprechend mit X substituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel III und eine katalytische Menge Piperidin werden in Toluol 18 h am Wasserabscheider unter Rückfluß gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eindampfen der Reaktionslösung. Gereinigt wird durch Umkristallisation.Process B: The benzaldehyde of the general formula II substituted with R 1 to R 3 , optionally released from its hydrochloride, 1.1 equivalents of the acetonitrile of the general formula III substituted with X and a catalytic amount of piperidine are refluxed in toluene for 18 h on a water separator touched. The mixture is worked up by evaporating the reaction solution. It is cleaned by recrystallization.
Verfahren C: Die nach dem Verfahren A hergestellte Base wird in Ethanol, 2-Propanol oder Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1 bis 3 Äquivalenten Chlorwasserstoff in 2- Propanol versetzt. Man saugt das Hydrochlorid ab oder engt ein und reinigt durch Umkristallisation.Process C: The base prepared by process A is in ethanol, 2-propanol or acetone dissolved and with a solution of 1 to 3 equivalents of hydrogen chloride in 2- Propanol added. The hydrochloride is suctioned off or concentrated and cleaned through Recrystallization.
Verfahren D: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte tert.-Butylester der allgemeinen
Formel I (X = COOC(CH3)3) wird in Trifluoressigsäure einige Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand umkristallisiert.
Process D: The tert-butyl ester of the general formula I (X = COOC (CH 3 ) 3 ) correspondingly substituted with R 1 to R 3 is stirred in trifluoroacetic acid at room temperature for a few hours. The reaction mixture is spun in and the residue is recrystallized.
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 52 bis 58 näher beschriebenen Verbindungen wurde folgendes Verfahren benutzt: For the preparation of those described in more detail in Examples 52 to 58 below The following procedure was used for connections:
Verfahren E: Zu 1.0 bis 1.2 Äquivalenten 1-(3-Chlorpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin Dihydrochlorid in Ethanol oder 1-Propanol werden 2.0 bis 2.4 Äquivalente Kaliumhydroxid gegeben. Nach Zugabe von 0.1 bis 0.4 Äquivalenten Kaliumiodid, 1.0 bis 1.2 Äquivalenten Kaliumcarbonat und 1.0 Äquivalent des entsprechend mit R2 bis R3 substituierten Benzaldehyds (R1 = H) der allgemeinen Formel II wird 2 bis 24 h bei Siedetemperatur unter Rückfluß gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Ethylacetat oder TBME und erneuter Filtration und/oder durch Verteilung zwischen Ethylacetat oder TBME und Wasser.Method E: 2.0 to 2.4 equivalents of potassium hydroxide are added to 1.0 to 1.2 equivalents of 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride in ethanol or 1-propanol. After adding 0.1 to 0.4 equivalents of potassium iodide, 1.0 to 1.2 equivalents of potassium carbonate and 1.0 equivalent of the benzaldehyde corresponding to R 2 to R 3 (R 1 = H) of the general formula II, the mixture is stirred at reflux for 2 to 24 h. The inorganic material is filtered off and the filtrate is spun in. The mixture is worked up by extraction with ethyl acetate or TBME and renewed filtration and / or by partitioning between ethyl acetate or TBME and water.
Gereinigt wird durch Umkristallisation oder Salzbildung nach Verfahren C.
It is cleaned by recrystallization or salt formation according to method C.
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 59 bis 65 näher beschriebenen Verbindungen wurde folgendes Verfahren benutzt: For the preparation of those described in more detail in Examples 59 to 65 below The following procedure was used for connections:
Verfahren F: Das Amin HNR5R6 wird mit 1.0 bis 1.05 Äquivalenten Cyanessigsäuremethylester 15 min bis 16 h auf 80 bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Umkristallisation gereinigt.Method F: The amine HNR 5 R 6 is heated at 80 to 100 ° C. for 15 minutes to 16 hours with 1.0 to 1.05 equivalents of methyl cyanoacetate. After cooling, it is purified by recrystallization.
Verfahren G: Der Alkohol HOR4 wird mit 5 Äquivalenten Gyanessigsäuremethylester. 7 h
bei leichtem Unterdruck auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch
Säulenchromatographie und nachfolgende Umkristallisation gereinigt.
Method G: The alcohol HOR 4 is mixed with 5 equivalents of methyl cyanoacetate. Heated to 80 ° C for 7 h at a slight negative pressure. After cooling, it is purified by column chromatography and subsequent recrystallization.
-
A) Die pharmakologische Prüfung der Substanzen auf Wechselwirkung mit Alpha1-
Adrenozeptoren erfolgte mit einem Rezeptorbindungsassay unter Verwendung von
Ratten-Gehirnzellmembranen. Zur Präparation der Zellmembranen wurden männliche
Sprague-Dawley-Ratten (150-250 g) in CO2-Narkose euthanasiert und die Gehirne
(ohne das Kleinhirn) entnommen. Nach Entfernung von anhaftendem Blut und
Hirnhäuten wurden die Gehirne unmittelbar anschließend in einem 10fachen Volumen
eiskaltem Homogenisierungspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) aufgenommen und mit
einem eisgekühlten Glashomogenisator homogenisiert. Das Zellhomogenat wurde für
10 min bei 50.000 g (4°C) zentrifugiert und das Pellet in eiskaltem
Homogenisierungspuffer resuspendiert. Nach erneuter Zentrifugation (10 min bei 4°C
und 50.000 g) wurden die Zellmembranen in einem 10fachen Volumen
Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl, 0,5 mM Na-EDTA, 0,01% Ascorbinsäure, 10 µM
Pargylin, pH 7,4) aufgenommen und in Portionen (1 ml) bei -80°C aufbewahrt.
Für den Rezeptorbindungsassay wurden die Substanzen unter Verwendung von DMSO in 150 µl Bindungspuffer gelöst und zusammen mit 50 µl Gehirnzellmembranen (2,5 mg/ml Protein) und 50 µl 3H-Prazosin (300 pM, spez. Aktivität 80 Ci/mmol) in Bindungspuffer für 45 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Bestimmung der unspezifischen Bindung erfolgte in Anwesenheit von 2 µM Phentolamin. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Glasfaserfilter (Typ GF/B), die über Nacht mit Polyethylenimine (0,2% in Aqua dest.) vorbehandelt worden waren, gefiltert. Nach viermaligem Waschen mit jeweils 3 ml eiskaltem Bindungspuffer wurden die Filter für 1 h bei 60°C getrocknet. Die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität erfolgte nach Überführung der Filter in 4 ml Szintillationsflüssigkeit (Quickszint) in einem Beta-Counter. Die Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Prazosin an Alpha1-Adenozeptoren wurde in Prozent einer parallel untersuchten Lösungsmittelkontrolle kalkuliert.A) The pharmacological testing of the substances for interaction with alpha 1 adrenoceptors was carried out using a receptor binding assay using rat brain cell membranes. To prepare the cell membranes, male Sprague-Dawley rats (150-250 g) were euthanized in CO 2 anesthesia and the brains (without the cerebellum) were removed. After removal of adhering blood and meninges, the brains were immediately taken up in a 10-fold volume of ice-cold homogenization buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4) and homogenized with an ice-cooled glass homogenizer. The cell homogenate was centrifuged for 10 min at 50,000 g (4 ° C.) and the pellet was resuspended in ice-cold homogenization buffer. After renewed centrifugation (10 min at 4 ° C and 50,000 g), the cell membranes were in a 10-fold volume of binding buffer (50 mM Tris-HCl, 0.5 mM Na-EDTA, 0.01% ascorbic acid, 10 µM pargyline, pH 7, 4) and stored in portions (1 ml) at -80 ° C.
For the receptor binding assay, the substances were dissolved in 150 .mu.l binding buffer using DMSO and together with 50 .mu.l brain cell membranes (2.5 mg / ml protein) and 50 .mu.l 3 H-prazosin (300 pM, specific activity 80 Ci / mmol) in Binding buffer incubated for 45 min at room temperature. The non-specific binding was determined in the presence of 2 μM phentolamine. The reaction mixture was then filtered through glass fiber filters (type GF / B) which had been pretreated overnight with polyethyleneimine (0.2% in distilled water). After washing four times with 3 ml of ice-cold binding buffer each, the filters were dried at 60 ° C. for 1 h. The bound radioactivity was determined after transfer of the filters in 4 ml of scintillation fluid (Quickszint) in a beta counter. The inhibition of the specific binding of 3 H-prazosin to alpha 1 adenoceptors was calculated as a percentage of a solvent control investigated in parallel. -
B) Der Einfluß der Substanzen auf die Wachstumsfaktor-induzierte Zellproliferation
wurde an NIH-3T3 Mausfibroblasten untersucht. Die Zellen wurden in Dulbecco's
modifiziertem Eagle's Medium (DMEM) mit Zusatz von 10% fötalem Kälberserum
(FKS), 2 mM Glutamin und Antibiotika/Antimykotika-Lösung kultiviert. Der Wechsel
des Kulturmediums erfolgt regelmäßig zweimal wöchentlich. Vier Tage nach der
letzten Subkultivierung wurden die adherenten Zeilen mit Trypsin/EDTA vom Boden
der Zellkulturflasche abgelöst und in einer Dichte von 50.000 Zellen pro ml in DMEM
mit Zusatz von 0,5% FKS resuspendiert. Die Zellen wurden in einem Volumen von
200 µl pro Vertiefung in F-Boden Mikrotiterplatten überführt und für 96 h inkubiert.
Nach Wechsel des Medium (DMEM ohne FKS) und Zugabe der Substanzen erfolgte
60 min später die Restimulation der Zellproliferation durch Zugabe von 10 ng/ml
rekombinantem humanem Platelet-derived Growth Factor-BB (PDGF-BB).
Anschließend wurden die Zellen erneut für 24 h bei 37°C im Brutschrank kultiviert.
Sechs Stunden vor der Zellernte wurde pro Testansatz 0,5 µCl Methyl-3H-Thymidin
zugegeben. Nach Ablauf der 24stündigen Inkubationsperiode wurden die
Mikrotiterplatten 5 min bei 400 g zentrifugiert und die Zellüberstände vorsichtig
abpipettiert. Die Zellen wurden mit Trypsin/EDTA vom Boden gelöst und dann mit
einem Zellharvester (Inotech) auf Glasfaser-Filter (Type G-10, ICH-201) geerntet. Die
Messung des Einbaues von 3H-Thymidin in neu synthetisierte DNA erfolge mit Hilfe
eines Linear-Analyser (LB 2842, Berthold). Der Grad der anti-proliferativen Wirkung
der Substanzen wurde jeweils im Vergleich zu gleichzeitig untersuchten
Lösungsmittelkontrollen ermittelt.
B) The influence of the substances on the growth factor-induced cell proliferation was investigated on NIH-3T3 mouse fibroblasts. The cells were cultivated in Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM) with the addition of 10% fetal calf serum (FKS), 2 mM glutamine and antibiotic / antifungal solution. The culture medium is changed twice a week. Four days after the last subcultivation, the adherent lines were removed from the bottom of the cell culture bottle with trypsin / EDTA and resuspended at a density of 50,000 cells per ml in DMEM with the addition of 0.5% FCS. The cells were transferred in a volume of 200 μl per well into F-bottom microtiter plates and incubated for 96 h. After changing the medium (DMEM without FCS) and adding the substances, the cell proliferation was restimulated 60 min later by adding 10 ng / ml recombinant human platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB). The cells were then cultured again in an incubator at 37 ° C. for 24 h. Six hours before the cell harvest, 0.5 µCl methyl- 3 H-thymidine was added per test batch. After the 24-hour incubation period, the microtiter plates were centrifuged at 400 g for 5 min and the cell supernatants were carefully pipetted off. The cells were detached from the ground with trypsin / EDTA and then harvested with a cell harvester (Inotech) on glass fiber filters (type G-10, ICH-201). The incorporation of 3 H-thymidine into newly synthesized DNA was measured using a linear analyzer (LB 2842, Berthold). The degree of anti-proliferative activity of the substances was determined in each case in comparison to the solvent controls examined at the same time.
Der Wirkstoff wird gegebenenfalls gemahlen, mit den Hilfsstoffen homogen vermischt und in der üblichen Weise zu Tabletten von je 250 mg Gewicht und 9 mm Durchmesser verpreßt. Falls gewünscht, werden die Tabletten mit einem Filmüberzug versehen.The active ingredient is optionally ground, homogeneous with the excipients mixed and in the usual way to tablets of 250 mg weight and 9 mm Diameter pressed. If desired, the tablets are marked with a Provide film cover.
Die feingepulverten Stoffe werden homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 2 in der Menge von 200 mg pro Kapsel abgefüllt.The finely powdered substances are mixed homogeneously and in hard gelatin capsules Size 2 filled in the amount of 200 mg per capsule.
Claims (9)
worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
X = CN, COOR4, CONR5R6, COAryl oder COAlkyl,
R1 = H, Alkyl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy,
R4 = H, Alkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R6 = H, Alkyl
oder NR5R6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst. Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 ein [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]-alkyl-Rest ist,
sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.1. cinnamic acid nitriles of the general formula 1,
where the substituents have the following meanings:
X = CN, COOR 4 , CONR 5 R 6 , COAryl or COAlkyl,
R 1 = H, alkyl, arylalkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
R 2 and R 3 = independently of one another H, hydroxy, alkoxy,
R 4 = H, alkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
R 5 = H, alkyl, alkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
R 6 = H, alkyl
or NR 5 R 6 together = cyclic amine such as pyrrolidine, morpholine, piperidine, subst. Piperazine, where at least one of the radicals R 1 , R 4 or R 5 is a [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl radical,
and their addition salts with pharmacologically acceptable acids.
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem substituierten Acetonitril der allgemeinen Formel III
worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Wasseraustritt zu einer Verbindung der allgem. Formel I
kondensiert und in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.5. A process for the preparation of cinnamonitriles according to one of claims 1 or 2, in which a benzaldehyde of the general formula II
wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1, with a substituted acetonitrile of the general formula III
wherein X has the meanings given in claim 1, with water leakage to a compound of general. Formula I.
is condensed and isolated and purified in a manner known per se.
worin
R1 = 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4, vorzugsweise mit 1-2 C-Atomen,
bedeuten.9. Reactive intermediates of the general formula II
wherein
R 1 = 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl
R 2 and R 3 = independently of one another H, hydroxy, alkoxy with 1-4, preferably with 1-2 C atoms,
mean.
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