DE19932621A1 - New substituted alpha, beta-fused butyrolactones - Google Patents

New substituted alpha, beta-fused butyrolactones

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DE19932621A1
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Horst-Peter Antonicek
Stephan Lensky
Arnd Voerste
Thomas Mueller
Juergen Baumgarten
Karsten Von Dem Bruch
Gerhard Mueller
Udo Stropp
Ervin Horvath
Jean De Vry
Rudy Schreiber
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte alpha, beta-anellierte Butyrolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Über- oder Unterfunktion des glutamatergen Systems ausgelöst werden, insbesondere von cerebralen Ischämien, Schädel/-Hirntrauma, Schmerzzuständen oder ZNS-vermittelten Krämpfen.The present invention relates to new substituted alpha, beta-fused butyrolactones, processes for their preparation and their use for the prevention and / or treatment of diseases which are triggered by an over or under function of the glutamatergic system, in particular cerebral ischemia, skull / Brain trauma, pain or CNS-mediated cramps.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue α,β-anellierte Butyrolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelThe present invention relates to novel α, β-fused butyrolactones, processes for their manufacture and their use as medicinal products

Die Aminosäure L-Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn. Glutamatrezeptoren lassen sich in zwei große Klassen einteilen: 1. ionotrope Rezeptoren, die Ionenkanäle direkt steuern und 2. metabotrope Rezeptoren (mGluRs).The amino acid L-glutamate is the most important excitatory neurotransmitter in the Brain. Glutamate receptors can be divided into two broad classes: 1. ionotropic Receptors that control ion channels directly and 2. metabotropic receptors (mGluRs).

Metabotrope Glutamatrezeptoren sind eine heterogene Klasse von G-Protein- gekoppelten Rezeptoren. Sie modulieren prä- bzw. postsynaptisch die Ausschüttung von Glutamat bzw. die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Glutamat. Die Effekte werden über unterschiedliche Second-Messenger-Kaskaden hervorgerufen. Diese Antwort beeinflußt wiederum die ionotropen Glutamatrezeptoren.Metabotropic glutamate receptors are a heterogeneous class of G protein coupled receptors. They modulate the distribution pre- or post-synaptically of glutamate or the sensitivity of the cell to glutamate. The effects are caused by different second messenger cascades. This The answer in turn affects the ionotropic glutamate receptors.

Derzeit kennt man 8 verschiedene Subtypen der metabotropen Glutamatrezeptoren, die sich durch Second-Messenger Kaskade, Pharmakologie und Lokalisation im Hirn unterscheiden (zur Übersicht: Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997, 37, 205).We currently know 8 different subtypes of the metabotropic glutamate receptors, which is characterized by second messenger cascade, pharmacology and localization in the brain distinguish (for overview: Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997, 37, 205).

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
The present invention relates to compounds of the general formula (I)

in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C8)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl oder (C2-C6)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann,
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
für Reste der Formeln
in which
A represents radicals of the formulas -CH 2 -, -CO-, -CR 4 (OH) - or - (CH 2 ) a -CHR 5 -,
wherein
a represents a number 0, 1, 2, 3 or 4,
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl
and
R 5 denotes phenyl,
or
represents (C 2 -C 8 ) alkanediyl, (C 2 -C 6 ) alkanediyl or (C 2 -C 6 ) alkynediyl,
R 1 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle which has up to 4 heteroatoms from the series S, O, N and / or can contain a radical of the formula -NR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or methyl,
or
represents a 5- to 6-membered, benzocondensed heterocycle, which can contain up to 4 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 7 , and which is both via the phenyl ring and via the heterocycle can be bound
wherein
R 7 has the meaning of R 6 given above and is the same or different with it,
or
for remnants of the formulas

worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für (C6-C14)-Aryl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Phenoxy, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Benzothio­ phenyl und einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, substituiert sind,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, einen Rest der Formel - NR39-CO-R40 oder -NR41R42, (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, wobei Aryl und der aromatische Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenyl oder einen Rest der Formel -CO-NHPh substituiert sind, und wobei
R39 und R40 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
NR41R42 die unten angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch (C1-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6-C10)-Aryl oder durch Reste der Formel -SR8, -OR9 oder -NR10R11 oder
wherein
b and c are the same or different and represent a number 1 or 2,
or
represents (C 6 -C 14 ) aryl,
where all ring systems listed above, if appropriate one or more times, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of phenyl and phenoxy, optionally substituted by phenyl, benzothiophenyl and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 4 heteroatoms from the series S , N and / or O, are substituted,
and / or the ring systems listed above are substituted by (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) alkenyloxy, which in turn are replaced by cyano, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, a radical of the formula - NR 39 -CO-R 40 or -NR 41 R 42 , (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O may be substituted, aryl and the aromatic heterocycle are in turn optionally substituted by phenoxy, phenyl or a radical of the formula -CO-NHPh, and wherein
R 39 and R 40 are the same and different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
NR 41 R 42 has the meaning of NR 10 R 11 given below and is the same or different with this,
and / or the ring systems listed above are substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 2 -C 6 ) alkylene, which in turn are substituted by halogen, (C 6 -C 10 ) aryl or by radicals of the formula - SR 8 , -OR 9 or -NR 10 R 11 or

substituiert sein können,
worin
R8 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder gegebenenfalls durch Piperidin-1-yl substituiertes Phenyl bedeutet,
und
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes (C6-C10)-Aryl, einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Benzoyl, gegebenenfalls durch eine 2-Cyclohexyl-prop-2-yl-Gruppe substi­ tuiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Tetrahydropyran-2-yl, 2-Methyl-bi­ cyclo[2.2.1]heptan-2-yl-methyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl be­ deuten,
oder
(C1-C6)-Alkyl bedeuten, das durch gegebenenfalls mit Phenoxy sub­ stituiertem (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebe­ nenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
can be substituted
wherein
R 8 denotes (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or benzyl,
R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl which is optionally substituted by piperidin-1-yl,
and
R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, optionally substituted by phenyl (C 6 -C 10 ) aryl, a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, benzoyl, optionally substituted by a 2-cyclohexyl-prop-2-yl group (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, tetrahydropyran-2-yl, 2-methyl-bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl-methyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl mean
or
(C 1 -C 6 ) alkyl mean that by optionally substituted with phenoxy (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O can be substituted,
or
R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula

bilden,
worin
G ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, einen 1,3-Dioxolan-2,2- diyl-Rest oder einen Rest der Formel -(CH2)f-(NR12)g-(CH2)h bedeutet,
worin
f und h gleich oder verschieden sind und 0, 1 oder 2 bedeuten,
g 0 oder 1 ist, und
R12 Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1- C6)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden seinerseits durch (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkyl-amino (C6-C10)-Aryl oder Benzhydryloxy substituiert ist, (C1- C6)-Alkyl-carbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
wobei der von R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildete Ring ein- oder mehrfach durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl-amino, Hydroxy, 1,3-Dioxolan-2-yl-methyl und -(CH2)i-CO-O-R43 substituiert sein kann,
worin
i 0, 1 oder 2 ist, und
R43 (C1-C6)-Alkyl ist,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
form,
wherein
G represents an oxygen atom, a sulfur atom, a 1,3-dioxolane-2,2-diyl radical or a radical of the formula - (CH 2 ) f - (NR 12 ) g - (CH 2 ) h ,
wherein
f and h are identical or different and denote 0, 1 or 2,
g is 0 or 1, and
R 12 is hydrogen, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 - C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, by (C 1 - C 6 ) alkoxy, amino, mono- or di- (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 6 -C 10 ) aryl or benzhydryloxy, (C 1 - C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wherein the ring formed by R 10 and R 11 together with the nitrogen atom one or more times by a radical selected from the group (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonylamino, hydroxy , 1,3-dioxolan-2-yl-methyl and - (CH 2 ) i -CO-OR 43 may be substituted,
wherein
i is 0, 1 or 2, and
R 43 is (C 1 -C 6 ) alkyl,
or
R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula

bilden,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR16-CO-R17, -NR18-CO2-R19, -CO-NR20R21, -O-SO2-R44, -NR45-SO2-R46 oder -NR47-CS-R48 substituiert sind,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet, oder (C1-C9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
form,
and / or the ring systems listed above by groups of the formulas -CO 2 -R 13 , -NR 14 R 15 , -NR 16 -CO-R 17 , -NR 18 -CO 2 -R 19 , -CO-NR 20 R 21 , -O-SO 2 -R 44 , -NR 45 -SO 2 -R 46 or -NR 47 -CS-R 48 are substituted,
wherein
R 13 is hydrogen, or (C 1 -C 9 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which in turn is represented by radicals of the formulas

durch (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
(C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
(C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkenyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6- C14)-Aryl, Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 9-Ethyl- 9H-carbazolyl, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Hydroxy, Phenoxy, Benzyloxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
R16, R18, R45 und R47 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R17, R44, R46 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
oder
(C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeuten,
die durch Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkylthio, Adamantyl, gegebe­ nenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden Phenyl-, (C1-C6)- Alkyl- und/oder Oxo-substituiertes, mono- oder bicyclisches (C3-C9)- Cycloalkyl, 2-(2,2-Dichlorethen-1-yl)-3,3-dimethyl-cycloprop-1-yl, einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, Phthalimido-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro­ naphthyl, Indanyl, Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 9H-Fluoren-9-yl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können,
wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenoxy, Phenyl, durch gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl oder einem Rest der Formel NR49R50 substituiertes (C1-C6)- Alkoxy oder durch einen Rest der Formel -NR60-CO-R61 oder -NR62-CO-O-R63 substituiert sein können,
worin
NR49R50 die oben angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R60 und R62 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R61 Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist, und
R63 Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder 9H-Fluoren-9-yl-methyl be­ deutet,
und/oder Alkyl oder Alkenyl durch Reste der Formeln -NR51R52, -NR53-CO-R54, -NR55-CO-O-R56, -NR57-CO-NR58-SO2-R59 oder
can be substituted by (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wherein
d represents a number 1 or 2,
or
(C 6 -C 10 ) aryl, which is optionally substituted by phenyl,
R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, optionally one or more times, the same or different hydroxyl-substituted (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl,
or
Are (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkenyl, which may be one or more, identical or different, by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 - C 14 ) - Aryl, dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 9-ethyl-9H-carbazolyl, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, hydroxy , Phenoxy, benzyloxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy are substituted,
R 16 , R 18 , R 45 and R 47 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 17 , R 44 , R 46 and R 48 are the same or different and are hydrogen, adamantyl, optionally one or more times, the same or different phenyl-substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O,
or
Is (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl,
those substituted by halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, adamantyl, optionally one or more times, identically or differently, phenyl-, (C 1 -C 6 ) -alkyl and / or oxo-substituted, mono- or bicyclic (C 3 -C 9 ) cycloalkyl, 2- (2,2-dichloroethen-1-yl) -3,3-dimethylcycloprop-1-yl, a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, (C 6 -C 10 ) aryl, phenoxy, phthalimido-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro naphthyl, indanyl, dihydro-1 , 4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 9H-fluoren-9-yl or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 hetero atoms from the series S, N and / or O may be substituted can,
where aryl and the heterocycle for their part one to more, identical or different by phenoxy, phenyl, by optionally one or more, identical or different with phenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a radical of the formula NR 49 R 50 substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy or can be substituted by a radical of the formula -NR 60 -CO-R 61 or -NR 62 -CO-OR 63 ,
wherein
NR 49 R 50 has the meaning of NR 10 R 11 given above and is the same or different with this,
R 60 and R 62 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 61 is hydrogen, phenyl or optionally mono- or polysubstituted by phenyl (C 1 -C 6 ) -alkyl, and
R 63 denotes phenyl, optionally mono- or polysubstituted by phenyl (C 1 -C 6 ) -alkyl or 9H-fluoren-9-yl-methyl,
and / or alkyl or alkenyl by residues of the formulas -NR 51 R 52 , -NR 53 -CO-R 54 , -NR 55 -CO-OR 56 , -NR 57 -CO-NR 58 -SO 2 -R 59 or

substituiert sein können,
worin
NR51R52 die oben angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R53, R55, R57 und R58 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R22, R54 und R59 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten,
R56 (C6-C10)-Aryl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C6-C10)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder 9H-Fluoren-9-yl-methyl bedeutet,
oder
(C6-C10)-Aryl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder einen 5- bis 6-glie­ drigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl oder einen Rest der Formel -NR64-CO-NR65R66 substituiert sein können,
worin
R64, R65 und R66 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
einen Rest der Formel
can be substituted
wherein
NR 51 R 52 has the meaning of NR 10 R 11 given above and is the same or different with this,
R 53 , R 55 , R 57 and R 58 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
e represents a number 0 or 1,
R 22 , R 54 and R 59 are identical or different and denote (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl,
R 56 (C 6 -C 10 ) aryl, optionally one or more times, the same or different (C 6 -C 10 ) aryl substituted (C 1 -C 6 ) alkyl or 9H-fluoren-9-yl- methyl means
or
(C 6 -C 10 ) aryl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or a 5- to 6-glacial aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, which in turn optionally mean may be substituted one or more times, identically or differently, by phenyl or a radical of the formula -NR 64 -CO-NR 65 R 66 ,
wherein
R 64 , R 65 and R 66 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
or
a rest of the formula

oder -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R18 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R19 (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, oder
(C1-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebe­ nenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sub­ stituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)-Alkoxy und (C3-C8)- Cycloalkyl, oder durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 sub­ stituiert sind,
worin
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls Phenoxy-substituiertes (C6-C10)- Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
oder
(C2-C8)-Alkenyl, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkylthio, Benzylthio, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C1-C6)-Alkenyloxy- carbonyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
oder
durch Reste der Formeln -CO-NR70R71,
or -NR 23 R 24 means
wherein
R 23 and R 24 have the abovementioned meaning of R 10 and R 11 and are the same or different with this,
R 18 denotes hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 19 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, or
(C 1 -C 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) alkenyl, which in turn optionally one or more times, identically or differently by substituents, selected from the group halogen, phenyl, hydroxy, morpholinyl, if appropriate are substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy-substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or by a group of the formula -SiR 25 R 26 R 27 ,
wherein
R 25 , R 26 and R 27 are identical or different and denote (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, adamantyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, optionally phenoxy-substituted (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with bis to 4 mean atoms from the series S, N and / or O,
or
Are (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl, which may be one or more, identical or different, by hydroxyl, carboxyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, benzylthio, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkenyloxy- carbonyl, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, phenyl, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted,
or
by residues of the formulas -CO-NR 70 R 71 ,

oder -NR28R29 substituiert sind,
worin
R70 und R71 Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- Alkyl-amino substiuiertes (C1-C6)-Alkyl bedeuten, und
NR28R29 die oben angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
einen Rest der Formel
or -NR 28 R 29 are substituted,
wherein
R 70 and R 71 are hydrogen or optionally one or more, identical or different, substituted by amino, mono- or di- (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, and
NR 28 R 29 has the meaning of NR 10 R 11 given above and is the same or different with this,
or
a rest of the formula

bedeutet,
der ein- bis mehrfach durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, und
worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
means
which can be substituted one to more times by (C 1 -C 6 ) alkyl, and
wherein
R 30 has the meaning of R 12 given above and is the same or different with this,
or
R 20 and R 21 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula

bilden,
worin
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
wobei alle unter R1 aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebe­ nenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 1,1,2,3,3,3-Pentafluorprop-1-oxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C2-C6)-Alkenoxy-carbonyl, (C1-C6)- Alkyl-carbonyl-oxy, (C1-C6)-Alkyl-carbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C3-C8)- Cycloalkyl, Amino, Mono-, Di-(C1-C6)-Alkyl-amino oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68-CO-R69 substituiert sein können,
worin
R66, R67, R68 und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
form,
wherein
G 'has the meaning of G given above and is the same or different with it,
where all aromatics and heteroaromatics listed under R 1 optionally one or more times, identically or differently by substituents, selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, 1,1,2,3,3,3-pentafluoroprop- 1-oxy, trifluoromethylthio, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 6 ) alkenoxy, carboxyl, (C 1 -C 6) alkoxy-carbonyl, (C 2 -C 6) alkenoxy-carbonyl, (C 1 -C 6) - alkyl-carbonyl-oxy, (C 1 -C 6) alkyl-carbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, amino, mono-, di- (C 1 -C 6 ) alkylamino or a radical of the formula CO-NR 66 R 67 or NR 68 -CO-R 69 can be substituted,
wherein
R 66 , R 67 , R 68 and R 69 are the same and different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas

oder
or

bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C8)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl oder (C2-C6)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C3-C6)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann,
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
für Reste der Formeln
form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts,
with the exception of compounds of the general formula (I),
in which
A represents radicals of the formulas -CH 2 -, -CO-, -CR 4 (OH) - or - (CH 2 ) a -CHR 5 -,
wherein
a represents a number 0, 1, 2, 3 or 4,
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl
and
R 5 denotes phenyl,
or
represents (C 2 -C 8 ) alkanediyl, (C 2 -C 6 ) alkanediyl or (C 2 -C 6 ) alkynediyl,
R 1 represents hydrogen, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle which contains up to 3 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 6 can,
wherein
R 6 represents hydrogen or methyl,
or
represents a 5- to 6-membered, benzocondensed heterocycle, which can contain up to 2 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 7 , and which is both via the phenyl ring and via the heterocycle can be bound
wherein
R 7 has the meaning of R 6 given above and is the same or different with it,
or
for remnants of the formulas

worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für (C6-C10)-Aryl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl-carbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Cyano oder Halogen substituiert sein können,
und/oder durch (C1-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6-C10)-Aryl oder durch Reste der Formel -SR8, -OR9 oder -NR10R11 oder
wherein
b and c are the same or different and represent a number 1 or 2,
or
represents (C 6 -C 10 ) aryl,
where all ring systems listed above, if appropriate one or more times, identically or differently, by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl -carbonyl and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 hetero atoms from the series S, N and / or O, which in turn are substituted can be substituted three times the same or different by cyano or halogen,
and / or are substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 2 -C 6 ) alkylene, which in turn are substituted by halogen, (C 6 -C 10 ) aryl or by radicals of the formula -SR 8 , - OR 9 or -NR 10 R 11 or

substituiert sein können,
worin
R8 (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
can be substituted
wherein
R 8 denotes (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl,
R 9 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, phenyl or (C 1 - C 6 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently by phenyl, which in turn is one or more times, identical or different can be substituted by halogen, nitro, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
or
R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula

bilden,
worin
G ein Sauerstoffatom, eine -CH2-Gruppe oder einen Rest der Formel -NR12- bedeutet,
worin
R12 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy-carbonyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aroma­ tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR16CO-R17, -NR18CO2-R19 und -CO-NR20R21 substituiert sind,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet, oder (C1-C9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
form,
wherein
G represents an oxygen atom, a -CH 2 group or a radical of the formula -NR 12 -,
wherein
R 12 is hydrogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S series, N and / or O means
and / or are substituted by groups of the formulas -CO 2 -R 13 , -NR 14 R 15 , -NR 16 CO-R 17 , -NR 18 CO 2 -R 19 and -CO-NR 20 R 21 ,
wherein
R 13 is hydrogen, or (C 1 -C 9 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which in turn is represented by radicals of the formulas

(C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
(C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano oder Halogen substituiert sein kann,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C12)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Adamantyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel
(C 6 -C 10 ) aryl or can be substituted by a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wherein
d represents a number 1 or 2,
or
(C 6 -C 10 ) aryl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by cyano or halogen,
R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be substituted one or more times, identically or differently by (C 3 - C 6 ) -cycloalkyl or phenyl is substituted, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 16 denotes hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 17 is hydrogen, adamantyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 1 -C 12 ) alkyl, which may be one or more, identical or different, by adamantyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, phenoxy or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O is substituted, where Aryl and the heterocycle, in turn, can be substituted one to more times, identically or differently, by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, nitro or halogen,
and / or alkyl optionally one or more times, identically or differently, by a radical of the formula

substituiert ist,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und
R22 (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
oder
(C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können,
oder
einen Rest der Formel
is substituted,
wherein
e represents a number 0 or 1 and
R 22 denotes (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently, by halogen, nitro, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy is
or
(C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which in turn may be one or more times, identical or different, by (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, nitro or halogen can be substituted,
or
a rest of the formula

oder -NR23R24 bedeutet,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R18 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R19 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, oder (C1-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
worin
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy-substituiertes Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, oder
(C2-C8)-Alkenyl, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebe­ nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Phenoxy, Hydroxy oder (C1-C6)- Alkyl substiutiert sind,
und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Reste der Formeln -SCF3,
or -NR 23 R 24 means
wherein
L and M are identical or different and denote hydrogen or halogen,
R 23 and R 24 have the abovementioned meaning of R 10 and R 11 and are the same or different with this,
R 18 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
R 19 is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) alkenyl, which in turn is optionally selected one or more times, identically or differently, by substituents from the group halogen, phenyl, hydroxy, morpholinyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl and substituted by a group of the formula -SiR 25 R 26 R 27 ,
wherein
R 25 , R 26 and R 27 are identical or different and denote (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 20 and R 21 are identical or different and are hydrogen, adamantyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, phenoxy-substituted phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heter atoms from the S series , N and / or O mean, or
(C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl, which optionally one or more times, identically or differently, by hydroxy, (C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems optionally up to 2 times the same or different by (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, halogen, phenoxy, hydroxy or (C 1 -C 6 ) - alkyl substituted are,
and / or the alkyl listed under R 20 / R 21 , optionally one or more times, identically or differently, by radicals of the formulas -SCF 3

oder -NR28R29 substituiert ist,
worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
einen Rest der Formel
or -NR 28 R 29 is substituted,
wherein
R 28 and R 29 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
or
a rest of the formula

bedeutet,
worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
means
wherein
R 30 has the meaning of R 12 given above and is the same or different with this,
or
R 20 and R 21 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula

bilden,
worin
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
form,
wherein
G 'has the meaning of G given above and is the same or different with it,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas

oder
or

bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. The racem Like the diastereomers, they can be shaped into the separate stereoisomerically uniform constituents.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.  

Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.

(C3-C8)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.In the context of the invention, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl stand for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

(C6-C14)-Aryl und (C6-C10)-Aryl stehen im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 bzw. 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Phenanthryl.(C 6 -C 14 ) aryl and (C 6 -C 10 ) aryl generally represent an aromatic radical having 6 to 14 or 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl, naphthyl and phenanthryl.

(C1-C12)-Alkyl, (C1-C9)-Alkyl, (C1-C8)-Alkyl und (C1-C6)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12, 1 bis 9, 1 bis 8 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.In the context of the invention, (C 1 -C 12 ) alkyl, (C 1 -C 9 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkyl represent a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 12, 1 to 9, 1 to 8 or 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

(C2-C8)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Ethylen, Propylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan- 2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.In the context of the invention, (C 2 -C 8 ) -alkanediyl stands for a straight-chain or branched alkanediyl radical having 2 to 8 carbon atoms. A straight-chain or branched alkanediyl radical having 2 to 6 carbon atoms is preferred, particularly preferably having 2 to 4 carbon atoms. Examples include ethylene, propylene, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methyl pentane-2,4-diyl.

(C2-C6)-Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkendiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Ethen-1,2-diyl, Ethen-1,1-diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, Propen-3,3-diyl, Propen-2,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl, Pent-2-en-1,4- diyl, Hex-2-en-1,4-diyl.In the context of the invention, (C 2 -C 6 ) -alkenediyl represents a straight-chain or branched alkenediyl radical having 2 to 6 carbon atoms, preferably having 2 to 4 carbon atoms, particularly preferably having 3 carbon atoms. Examples include ethene-1,2-diyl, ethene-1,1-diyl, propene-1,1-diyl, propene-1,2-diyl, propene-1,3-diyl, propene-3,3-diyl , Propene-2,3-diyl, but-2-ene-1,4-diyl, pent-2-ene-1,4-diyl, hex-2-ene-1,4-diyl.

(C2-C6)-Alkindiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkindiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bei­ spielsweise seien genannt Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl, But-2-in-1,4-diyl, Pent-2- in-1,4-diyl, Hex-2-in-1,4-diyl.In the context of the invention, (C 2 -C 6 ) -alkindiyl stands for a straight-chain or branched alkindiyl radical having 2 to 6 carbon atoms, preferably having 2 to 4 carbon atoms, particularly preferably having 2 to 3 carbon atoms. Examples include ethyne-1,2-diyl, propyne-1,3-diyl, but-2-yne-1,4-diyl, pent-2-yne-1,4-diyl, hex-2-yne 1,4-diyl.

(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

(C2-C8)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.In the context of the invention, (C 2 -C 8 ) alkenyl and (C 2 -C 6 ) alkenyl stand for a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 8 carbon atoms or 2 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.

(C2-C6)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-1-yl und n-But-2-in-1-yl.In the context of the invention, (C 2 -C 6 ) -alkynyl represents a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: ethynyl, n-prop-2-yn-1-yl and n-but-2-yn-1-yl.

Ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls auch aromatischen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, O und/oder N oder einen Rest der Formel -NH oder -NCH3 enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl oder Morpholinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.In the context of the invention, a 5- to 6-membered heterocycle generally represents a 5- to 6-membered, optionally also aromatic, heterocycle of up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N or a radical of the formula -NH or -NCH 3 can contain. Examples include: pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, piperidinyl or morpholinyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl are preferred.

Ein 5- bis 6-gliedriger, benzokondensierter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen, vorzugsweise 5-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O, N und/oder einem Rest der Formel -NH, dessen Ringkohlenstoffatome die Anknüpfungsstellen für den Benzolring darstellen. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolyl. Bevorzugt sind Benzimidazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Benzothiophenyl und Benzo­ furanyl.A 5- to 6-membered, benzo-condensed heterocycle is part of the Invention in general for a 5- to 6-membered, preferably 5-membered Heterocycle with up to 2 heteroatoms from the series S, O, N and / or a rest of the Formula -NH, whose ring carbon atoms are the attachment points for the benzene ring represent. Examples include: indolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, Benzofuranyl, benzoxazolyl, quinolyl, quinoxalinyl or quinazolyl. Are preferred Benzimidazolyl, quinolyl, quinoxalinyl, quinazolyl, benzothiophenyl and benzo furanyl.

Ein 5- bis 6-gliedriger, gegebenenfalls benzokondensierter, aromatischer Hetero­ cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heteroaromaten, bei dem an zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann und der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten oder des Aromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom verknüpft sein kann. Beispielsweise seien genannt: Furan- 2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indol-1-yl, Indol-2- yl, Indol-3-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Thiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Benzothiophenyl und Benzofuranyl.A 5- to 6-membered, optionally benzo-condensed, aromatic hetero cycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O is in the frame the invention in general for a heteroaromatic, in which two adjacent Ring carbon atoms can be fused to a benzene ring and the one Ring carbon atom of heteroaromatic or aromatic, optionally also can be linked via a ring nitrogen atom. Examples include: furan 2-yl, furan-3-yl, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, Imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indol-1-yl, indol-2- yl, indol-3-yl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indol-7-yl, benzimidazolyl, Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, quinolyl, quinoxalinyl or Quinazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl, thiazolyl,  Benzimidazolyl, quinolyl, quinoxalinyl, quinazolyl, benzothiophenyl and Benzofuranyl.

Ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heterocyclus der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft sein kann. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin- 1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2- Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin- 1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.A 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O is within the scope of the invention in general for a heterocycle containing one or more double bonds and can be linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom can. Examples include: tetrahydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, pyrrolidine 1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolin-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-3-yl, 1,2- Dihydropyridin-1-yl, 1,4-dihydropyridin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-1-yl, azepine 1-yl, 1,4-diazepin-1-yl. Piperidinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl are preferred.

Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen monocyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Hetero­ aromaten oder des Aromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom verknüpft sein kann. Beispielsweise seien genannt: Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the Row S, N and / or O in the context of the invention generally represents one monocyclic heteroaromatics, which has a ring carbon atom of the hetero aromatics or aromatics, optionally also via a ring nitrogen atom can be linked. Examples include: furan-2-yl, furan-3-yl, pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, Tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl. Pyridyl, pyrimidyl, Pyridazinyl, furyl and thiazolyl.

Mono- oder bicyclisches (C3-C9)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Kohlenstoffring, an den gegebenenfalls ein zweiter Kohlen­ stoffring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome annelliert, über ein einzelnes Koh­ lenstoffatom spiro-annelliert, oder über zwei nicht direkt benachbarte Kohlenstoff­ atome verbrückt sein kann. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.2.1]hept-1- yl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]oct-2-yl, Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2]non-2-yl,. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl. In the context of the invention, mono- or bicyclic (C 3 -C 9 ) cycloalkyl generally represents a carbon ring, to which a second carbon ring optionally fused over two adjacent carbon atoms, spiro-fused over a single carbon atom, or not over two directly adjacent carbon atoms can be bridged. Examples include: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, bicyclo [2.2.1] hept-1-yl, bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, bicyclo [2.2.1] hept- 7-yl, bicyclo [2.2.2] oct-2-yl, bicyclo [3.2.1] oct-2-yl, bicyclo [3.2.2] non-2-yl ,. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and bicyclo [2.2.1] hept-2-yl.

(C2-C6)-Alkenoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-oxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Allyl-oxy, But-2-en-1-oxy, Pent-3-en-1-oxy und Hex-2- en-1-oxy.In the context of the invention, (C 2 -C 6 ) -alkenoxy represents a straight-chain or branched alkenyloxy radical having 2 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: allyl-oxy, but-2-en-1-oxy, pent-3-en-1-oxy and hex-2-en-1-oxy.

(C1-C6)-Alkyl-carbonyl-oxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyloxy-Rest. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy, n-Heptanoyloxy.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy represents a straight-chain or branched alkylcarbonyloxy radical. Examples include: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy, n-heptanoyloxy.

(C2-C6)-Alkenoxy-carbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-oxy-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Allyl-oxy- carbonyl, But-2-en-1-oxy-carbonyl, Pent-3-en-1-oxy-carbonyl und Hex-2-en-1-oxy- carbonyl.In the context of the invention, (C 2 -C 6 ) -alkenoxy-carbonyl stands for a straight-chain or branched alkenyl-oxy radical with 2 to 6 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: allyl-oxy-carbonyl, but-2-en-1-oxy-carbonyl, pent-3-en-1-oxy-carbonyl and hex-2-en-1-oxy-carbonyl.

(C1-C6)-Alkyl-carbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position einen doppelt gebundenen Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n- Hexanoyl, n-Heptanoyl.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position. Examples include: acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl, n-hexanoyl, n-heptanoyl.

(C1-C6)-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei­ spielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, t- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkylthio represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, t-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.

Mono-(C1-C6)-Alkyl-amino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem zusätzlichen, geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten. In the context of the invention, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino represents an amino group with an additional, straight-chain or branched alkyl substituent.

Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl­ amino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.Examples include: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropyl amino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.

Di-(C1-C6)-Alkyl-amino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei zusätzlichen, gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten. Beispielsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-n-Propyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl- N-methyl-amino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.In the context of the invention, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino represents an amino group with two additional, identical or different, straight-chain or branched alkyl substituents. Examples include: N, N-dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, Nn-propyl-N-methylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn- pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in denen
A für -CH2- steht,
R1 für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme durch eine Gruppe der Formel -NR16-CO-R17, -O-SO2-R44 oder -NR45-SO2-R46 substituiert sind,
worin
R16, R44, R45 und R46 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R17 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das durch Reste der Formeln -NR51R52, -NR53- CO-R54, -NR55-CO-O-R56 oder -NR57-CO-NR58-SO2-R59 substituiert ist,
worin
R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 R59 und die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme durch (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch Cyano, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy-carbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 2,3-Di­ hydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, einen Rest der Formel -NR39-CO-R40 oder -NR41R42, (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei Aryl und der aromatische Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenyl oder einen Rest der Formel -CO-NHPh substituiert sind, und wobei
R39, R40 und NR41R42 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
wobei alle unter R1 aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluor­ methyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenoxy, Carboxyl, (C1-C6)- Alkoxy-carbonyl, (C2-C6)-Alkenoxy-carbonyl, (C1-C6)-Alkyl-carbonyl-oxy, (C1-C6)-Alkyl-carbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C3-C8)-Cycloalkyl, Amino, Mono-, Di-(C1-C6)-Alkyl-amino oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68-CO-R69 substituiert sein können,
worin
R66, R67, R68 und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
A stands for -CH 2 -
R 1 represents phenyl or a 5- to 6-membered heterocycle which can contain up to 4 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or methyl,
wherein the ring systems listed above are substituted by a group of the formula -NR 16 -CO-R 17 , -O-SO 2 -R 44 or -NR 45 -SO 2 -R 46 ,
wherein
R 16 , R 44 , R 45 and R 46 have the meaning given above, and
R 17 is (C 1 -C 6 ) alkyl, which is represented by radicals of the formulas -NR 51 R 52 , -NR 53 - CO-R 54 , -NR 55 -CO-OR 56 or -NR 57 -CO-NR 58 -SO 2 -R 59 is substituted,
wherein
R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 R 59 and have the meaning given above,
or
wherein the ring systems listed above are substituted by (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) alkenyloxy, which in turn are replaced by cyano, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3-di hydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, a radical of the formula -NR 39 -CO-R 40 or - NR 41 R 42 , (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted, aryl and the aromatic heterocycle are in turn optionally substituted by phenoxy, phenyl or a radical of the formula -CO-NHPh, and wherein
R 39 , R 40 and NR 41 R 42 have the meaning given above,
and
where all aromatics and heteroaromatics listed under R 1 , optionally one to more times, identically or differently by substituents, selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 6 ) alkenoxy, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 6 ) -Alkenoxy-carbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonyl-oxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 3 -C 8 ) - Cycloalkyl, amino, mono-, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino or a radical of the formula CO-NR 66 R 67 or NR 68 -CO-R 69 can be substituted,
wherein
R 66 , R 67 , R 68 and R 69 are the same and different and are hydrogen or (C 1 - C 6 ) -alkyl,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas

oder
or

bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in denen
A für -CH2- steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl durch eine Gruppe der Formel -NR16-CO-R17, -O-SO2-R44 oder -NR45-SO2-R46 substituiert sind,
worin
R16, R44, R45 und R46 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R17 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das durch Reste der Formeln -NR51R52, -NR53- CO-R54 oder -NR55-CO-O-R56 substituiert ist,
worin
R51, R52, R53, R54, R55 und R56 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
wobei das oben aufgeführte Phenyl durch (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)- Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokonden­ sierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und
wobei alle unter R1 aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-carbonyl, (C1-C4)-Alkyl-carbonyl- oxy, (C1-C4)-Alkylthio oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68- CO-R69 substituiert sein können,
worin
R66, R67, R68 und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
A stands for -CH 2 -
R 1 represents phenyl,
where phenyl are substituted by a group of the formula -NR 16 -CO-R 17 , -O-SO 2 -R 44 or -NR 45 -SO 2 -R 46 ,
wherein
R 16 , R 44 , R 45 and R 46 have the meaning given above, and
R 17 denotes (C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by radicals of the formulas -NR 51 R 52 , -NR 53 - CO-R 54 or -NR 55 -CO-OR 56 ,
wherein
R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 and R 56 have the meaning given above,
or
where the phenyl listed above are substituted by (C 1 -C 4 ) alkoxy and (C 1 -C 4 ) alkenyloxy, which in turn are substituted by (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered, optionally benzocondensed, aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted,
and
where all aromatics and heteroaromatics listed under R 1 are optionally mono- or disubstituted, identically or differently by substituents, selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, ( C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio or a radical of the formula CO -NR 66 R 67 or NR 68 - CO-R 69 can be substituted,
wherein
R 66 , R 67 , R 68 and R 69 are identical and different and are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas

oder
or

bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts.

Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Strukturen, die racemisch oder enantiomerenrein vorliegen können:
The structures listed in the following table, which can be racemic or enantiomerically pure, are very particularly preferred:

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei diese Verbindungen als Racemat oder reines Enantiomer vorliegen können.and their pharmaceutically acceptable salts, these compounds as a racemate or pure enantiomer.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
The compounds of general formula (I) according to the invention found, characterized in that
Compounds of the general formula (II)

in welcher
D, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
in which
D, E, R 2 and R 3 have the meaning given above,
with compounds of the general formula (III),

T-A-R1 (III)
TAR 1 (III)

in welcher
T für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
und gegebenenfalls den Substituenten R1 nach üblichen Methoden derivatisiert.in which
T represents halogen, preferably bromine,
and
A and R 1 have the meaning given above,
reacted in inert solvents and in the presence of a base,
and optionally derivatized the substituent R 1 by customary methods.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Als Lösemittel eignen sich alle inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktions­ bedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran.Suitable solvents are all inert solvents that are among the reaction do not change conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether. Tetrahydrofuran is particularly preferred.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kalium­ hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithium­ diisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-(tri­ methylsilyl)amid.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. For this preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert. butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis (tri methylsilyl) amide.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.The base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, based on 1 mol of the compounds of general formula (II) used.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von -78°C bis +20°C. The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from -78 ° C to + 20 ° C.  

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal­ druck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally you work at normal print.

Als Derivatisierungen im Rahmen der Erfindung seien vorzugsweise Umsetzungen am Rest R1 zu Verbindungen mit den Substituentengruppen gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, -NR14R15, -NR16-COR17, -NR18-CO2R19, -CO-NR20R21, -O-SO2-R44 und -NR45-SO2-R46 genannt. Ausgehend von den Carbonsäuren- substituierten Arylen werden diese mit den entsprechenden Aminen in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsstoffes zu den entsprechenden Amiden -CO-NR20R21 umgesetzt. Ebenso ist eine Curtius-Umlagerung der Carboxyl-Gruppe von Carbonsäuren-substituierten Arylen beispielsweise in Anwesenheit von (C6H5O)2-PON3 zu den entsprechenden Isocyanaten möglich, die gegebenenfalls ohne Isolierung in Gegenwart von Alkoholen direkt zu den Carbamaten -NR18-CO2R19, in Gegenwart von Aminen zu Harnstoffen -NR16-COR17 (R17 = NR23R24) oder nach Hydrolyse zu den entsprechenden Aminen umgesetzt werden können. Die Hydroxyl-substituierten Aryle (R1) können direkt durch Hydrolyse der entsprechenden Acyloxy-substituierten Aryle gewonnen werden. Ebenso ist es möglich, ausgehend von Amino- oder Hydroxyl-substituierten Arylen (R1) durch die entsprechenden Säurechloride in Anwesenheit von Basen oder durch die entsprechenden Carbonsäuren in Anwesenheit eines Hilfstoffes, die Amidfunktion (- NR16-COR17, -NR45-SO2-R46) bzw. die Esterfunktion (-O-SO2-R44) einzuführen. Ausgehend von den Amino- oder Hydroxyl-substituierten Arylen (R1) können durch Alkylierung mit den entsprechenden, gegebenenfalls zusätzlich substituierten Alkylhalogeniden in Anwesenheit von Basen die entsprechenden Verbindungen mit Amin-(-NR14R15) oder Etherfunktion [gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy] am Aryl hergestellt werden. Desweiteren lassen sich Aryle (R1) mit Aminosubstituenten -NR14R15 herstellen, indem man un- oder monosubstituierte Amino-Reste am Aryl unter geeigneten reduktiven Bedingungen mit Aldehyden oder Ketonen alkyliert. Aryle (R1), die einen Harnstoffsubstituenten tragen (-NR16-COR17; R17 = NR23R24), lassen sich ebenfalls durch Umsetzung von Amino-substituierten Arylen mit entsprechenden Isocyanaten OCN-R23 oder Carbamoylchloriden Cl-CO- NR23R24, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base herstellen. Durch Reaktion von Amino-substituierten Arylen mit Epoxiden können Hydroxy-alkyl- oder Hydroxy-cycloalkyl-substituierte Amino-aryle synthetisiert werden. Außerdem werden Amino- oder Alkoxy-substituierte Alkyl-Reste an den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt, indem man die entsprechenden Halo-alkyl-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit primären oder sekundären, cylischen oder acyclischen Aminen bzw. Alkoholen in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt.Derivatizations within the scope of the invention are preferably reactions on the radical R 1 to give compounds with the substituent groups optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy, -NR 14 R 15 , -NR 16 -COR 17 , -NR 18 -CO 2 R 19 , -CO-NR 20 R 21 , -O-SO 2 -R 44 and -NR 45 -SO 2 -R 46 called. Starting from the carboxylic acid-substituted aryls, these are reacted with the corresponding amines in inert solvents and in the presence of an auxiliary to give the corresponding amides -CO-NR 20 R 21 . Likewise, a Curtius rearrangement of the carboxyl group of carboxylic acid-substituted aryls is possible, for example in the presence of (C 6 H 5 O) 2 -PON 3 to give the corresponding isocyanates, which, if appropriate, without isolation in the presence of alcohols directly to the carbamates -NR 18 -CO 2 R 19 , in the presence of amines to form ureas -NR 16 -COR 17 (R 17 = NR 23 R 24 ) or after hydrolysis to the corresponding amines. The hydroxyl-substituted aryls (R 1 ) can be obtained directly by hydrolysis of the corresponding acyloxy-substituted aryls. It is also possible, starting from amino- or hydroxyl-substituted arylene (R 1 ) by the corresponding acid chlorides in the presence of bases or by the corresponding carboxylic acids in the presence of an auxiliary, the amide function (- NR 16 -COR 17 , -NR 45 - SO 2 -R 46 ) or the ester function (-O-SO 2 -R 44 ). Starting from the amino- or hydroxyl-substituted aryls (R 1 ), the corresponding compounds with amine - (- NR 14 R 15 ) or ether function [optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy] on the aryl. Furthermore, aryls (R 1 ) with amino substituents -NR 14 R 15 can be prepared by alkylating unsubstituted or monosubstituted amino radicals on the aryl under suitable reductive conditions with aldehydes or ketones. Aryls (R 1 ) which bear a urea substituent (-NR 16 -COR 17 ; R 17 = NR 23 R 24 ) can also be obtained by reacting amino-substituted aryls with corresponding isocyanates OCN-R 23 or carbamoyl chlorides Cl-CO- Prepare NR 23 R 24 , optionally in the presence of a suitable base. By reaction of amino-substituted aryls with epoxides, hydroxy-alkyl- or hydroxy-cycloalkyl-substituted amino-aryls can be synthesized. In addition, amino or alkoxy-substituted alkyl radicals on the compounds according to the invention are prepared by reacting the corresponding halo-alkyl-substituted compounds of the general formula (I) with primary or secondary, cyclic or acyclic amines or alcohols in the presence of a suitable base implements.

Die Derivatisierungen können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The derivatizations can be exemplified using the following formula:

Die Amidierung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base und eines Dehydratisierungsmittels.The amidation is generally carried out in inert solvents in the presence of a Base and a dehydrating agent.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlor­ ethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride ethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, Toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, Acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to mix the solvent. Dichloromethane is particularly preferred.

Als Basen für die Derivatisierungen eignen sich die üblichen basischen Verbindun­ gen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithium­ hydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -etha­ nolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.The usual basic compounds are suitable as bases for the derivatizations These preferably include alkali or alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali hydrides such as sodium hydride, alkali or alkaline earth carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali alcoholates such as sodium methoxide or etha nolate, potassium methoxide or ethanolate or potassium tert-butoxide, or organic Amines such as benzyltrimethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, Pyridine, triethylamine or N-methylpiperidine.

Die Derivatisierungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 150°C, bevorzugt bei 0°C bis 25°C, durchgeführt. The derivatizations are generally in a temperature range of -20 ° C to 150 ° C, preferably at 0 ° C to 25 ° C.  

Die Derivatisierungen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The derivatizations are generally carried out under normal pressure. It is but it is also possible to carry out the processes under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Bei der Durchführung der Derivatisierungen werden die Basen im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol, bezogen auf 1 mol der jeweiligen Carbonsäure, eingesetzt.When carrying out the derivatizations, the bases are generally in an amount of 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of respective carboxylic acid used.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso­ propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl- oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi­ phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di­ cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.Carbodiimides such as diiso are suitable as dehydration reagents propylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyl oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid di phenylesteramide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or Di cyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.

Außerdem wurde ein Verfahren gefunden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I')
A process was also found for the preparation of the compounds of the general formula (I ') according to the invention

in welcher
A, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
in which
A, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
and
D and E together are residues of the formulas

bilden
worin
R33, R35, R36 und R38 für Wasserstoff stehen, und
R34 und R37 die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I")
form
wherein
R 33 , R 35 , R 36 and R 38 represent hydrogen, and
R 34 and R 37 have the meaning given above,
characterized in that one
a compound of the general formula (I ")

in welcher
A, R1, R2 R3, R31 und R32 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Katalysators und gegebenenfalls eines Lösemittels isomerisiert.in which
A, R 1 , R 2 R 3 , R 31 and R 32 have the meaning given above,
isomerized in the presence of a catalyst and optionally a solvent.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Als Lösemittel eignen sich beispielsweise Alkohole.Suitable solvents are, for example, alcohols.

Bevorzugt ist n-Butanol.N-Butanol is preferred.

Als Katalysatoren eignen sich Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (I"), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente.Transition metals such as palladium and platinum are suitable as catalysts or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 equivalent based on the mass of the compound of the general formula (I ") used, preferably 0.05 to 0.2 equivalents.

Ganz besonders bevorzugt ist Palladium adsorbiert auf Aktivkohle.Palladium is very particularly preferably adsorbed on activated carbon.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 80 bis 200°C, bevorzugt von 100 bis 150°C.The reaction generally takes place in a temperature range from 80 to 200 ° C. preferably from 100 to 150 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
The present invention also relates to compounds of the general formula (II)

in welcher
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
in which
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas

oder
or

bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten.form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are the same or different and are hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher
R2 und R3 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
Compounds of the general formula (II) in which
R 2 and R 3 represent hydrogen or methyl,
and
D and E together are residues of the formulas

bilden,
worin
R31, R32, R33, R34 und R35 Wasserstoff bedeuten.form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 and R 35 are hydrogen.

Außerdem wurden Verfahren gefunden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (II)
In addition, processes were found for the preparation of the compounds of the general formula (II) according to the invention

in welcher
D, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man bei
in which
D, E, R 2 and R 3 have the meaning given above,
characterized in that at

  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    in welcher
    D und E die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R39 oder für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind,
    selektiv die Estergruppe reduziert und das Reaktionsprodukt unter sauren Bedingungen, gegebenenfalls nach Voraktivierung der Carboxylgruppe zum Lacton cyclisiert,
    oder    1. [A] compounds of the general formula (IV)
    in which
    D and E have the meaning given above
    and
    R 39 or represents (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which are optionally substituted by phenyl,
    selectively reducing the ester group and cyclizing the reaction product under acidic conditions, optionally after preactivating the carboxyl group to form the lactone,
    or
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    D und E die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R40 für (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C4)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein können,
    selektiv die Carboxylgruppe reduziert und das Reaktionsprodukt zum Lacton cyclisiert,
    oder     2. [B] Compounds of the general formula (V)
    in which
    D and E have the meaning given above
    and
    R 40 represents (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 4 ) alkenyl, which may optionally be substituted by phenyl,
    selectively reduces the carboxyl group and cyclizes the reaction product to the lactone,
    or
  • 3. [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    in welcher
    D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    zuerst unter geeigneten Reduktionsbedingungen zu einem Hydroxylacton reduziert und anschließend in einem inerten Lösemittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII),
    R2'-Q (VII),
    in welcher
    R2' für (C1-C6)-Alkyl steht, und
    Q für ein Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid, bevorzugt Mg-X, steht,
    umsetzt und unter sauren Bedingungen zum entsprechenden Lacton cyclisiert,
    oder    3. [C] compounds of the general formula (VI)
    in which
    D and E have the meaning given above,
    first reduced to a hydroxylactone under suitable reduction conditions and then in an inert solvent with a compound of the general formula (VII),
    R 2 ' -Q (VII),
    in which
    R 2 'represents (C 1 -C 6 ) alkyl, and
    Q represents an alkali or alkaline earth metal halide, preferably Mg-X,
    reacted and cyclized to the corresponding lactone under acidic conditions,
    or
  • 4. [D] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in einem inerten Lösemittel mit mindestens zwei Mol-Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und unter sauren Bedingungen zum entsprechenden Lacton cyclisiert,
    oder    4. [D] reacting compounds of the general formula (VI) in an inert solvent with at least two molar equivalents of a compound of the general formula (VII) and cyclizing to the corresponding lactone under acidic conditions,
    or
  • 5. [E] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in einem inerten Lösemittel zuerst mit einem Mol-Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umsetzt, und dann mit mindestens einem weiteren Mol-Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    R3'-Q' (VIII),
    in welcher
    R3' für (C1-C6)-Alkyl steht und
    Q' die oben angegebene Bedeutung von Q hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
    umsetzt und unter sauren Bedingungen zum entsprechenden Lacton cyclisiert.    5. [E] compounds of the general formula (VI) are first reacted in an inert solvent with one mole equivalent of a compound of the general formula (VII), and then with at least one further mole equivalent of a compound of the general formula (VIII)
    R 3 ' -Q' (VIII),
    in which
    R 3 'represents (C 1 -C 6 ) alkyl and
    Q 'has the meaning of Q given above and is the same or different with it,
    implemented and cyclized under acidic conditions to the corresponding lactone.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel­ haft erläutert werden:
The processes according to the invention can be exemplified by the following formula schemes:

Als Reduktionsmittel für das Verfahren [A] eignen sich komplexe Me 47938 00070 552 001000280000000200012000285914782700040 0002019932621 00004 47819tallhydride.Complex Me 47938 00070 552 001000280000000200012000285914782700040 0002019932621 00004 47819 tall hydrides are suitable as reducing agents for process [A].

Bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid.Diisobutyl aluminum hydride is preferred.

Als Lösemittel eignen sich inerte Lösemittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, THF, Dioxan, Diethylether, Toluol, 1,2-Dichlorethan.Inert solvents, such as methylene chloride, are suitable as solvents, THF, dioxane, diethyl ether, toluene, 1,2-dichloroethane.

Bevorzugt ist Methylenchlorid.Methylene chloride is preferred.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis zu Rückflußtemperatur des Lösemittels, bevorzugt von 0°C bis 30°C.The reaction generally takes place in a temperature range from -40 ° C to Reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to 30 ° C.

Gegebenenfalls kann die Cyclisierung der intermediären Hydroxycarbonsäure durch Aktivierung der Carboxylgruppe, zum Beispiel mit Chlorameisensäurealkylester, bevorzugt Chlorameisensäuremethylester, in Gegenwart einer Base, wie zum Bei­ spiel Triethylamin, unterstützt werden.If necessary, the cyclization of the intermediate hydroxycarboxylic acid can Activation of the carboxyl group, for example with alkyl chloroformate, preferably methyl chloroformate, in the presence of a base, such as game triethylamine, be supported.

Als Reduktionsmethode für Verfahren [B] eignet sich eine schrittweise Reduktion durch Voraktivierung der Carboxylgruppe mit Chlorameisensäurealkylester, bevor­ zugt Chlorameisensäuremethylester, in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Triethylamin, gefolgt von einer Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie zum Beispiel einem Borhydride, bevorzugt Natriumborhydrid.A gradual reduction is suitable as a reduction method for process [B] by preactivating the carboxyl group with alkyl chloroformate before adds methyl chloroformate, in the presence of a base such as  Triethylamine followed by reduction with a complex metal hydride such as for example a borohydride, preferably sodium borohydride.

Als Lösemittel für die Aktivierung eignen sich inerte Lösemittel wie Diethylether, THF, Methylenchlorid. Als Lösemittel für die Reduktion mit Borhydriden eignen sich z. B. Alkohole, insbesondere Methanol.Inert solvents such as diethyl ether, THF, methylene chloride. Suitable as a solvent for the reduction with borohydrides z. B. alcohols, especially methanol.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis 40°C, bevorzugt von -20°C bis 30°C.The reaction generally takes place in a temperature range from -40 ° C to 40 ° C, preferably from -20 ° C to 30 ° C.

Als Reduktionsmittel für Verfahren [C] eignen sich komplexe Metallhydride mit reduzierter Reaktivität, wie z. B. Lithium-tris-tert.-butoxyaluminiumhydrid.Complex metal hydrides are suitable as reducing agents for process [C] reduced reactivity, e.g. B. Lithium tris tert-butoxy aluminum hydride.

Als Lösemittel dafür eignen sich inerte Lösemittel, wie zum Beispiel Diethylether oder THF.Inert solvents, such as diethyl ether, are suitable as solvents for this or THF.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis 0°C, bevorzugt von -50°C bis -20°C.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to 0 ° C, preferably from -50 ° C to -20 ° C.

Als inertes Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) in Verfahren [C] bis [E] eignen sich Ether, bevorzugt Diethylether oder THF.As an inert solvent for the reaction with the compounds of the general Formulas (VII) and (VIII) in processes [C] to [E] are preferably ethers Diethyl ether or THF.

Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis 35°C, bevorzugt bei -60°C bis 25°C.The reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C to 35 ° C, preferably at -60 ° C to 25 ° C.

Als Säuren für die Cyclisierung zu den Lactonen eignen sich insbesondere Mineral­ säuren, wie z. B. verdünnte wäßrige Schwefelsäure oder Salzsäure.In particular, minerals are suitable as acids for the cyclization to the lactones acids, such as B. dilute aqueous sulfuric acid or hydrochloric acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. The compounds of the general formulas (IV) and (V) are known per se or can be produced by customary methods.  

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente in der Behandlung von Menschen und Tieren.The compounds of general formula (I) according to the invention are suitable for Use as medication in the treatment of humans and animals.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Modulation von metabotropen Glutamatrezeptoren und beeinflussen daher das glutamaterge Neurotransmittersystem.The compounds of general formula (I) according to the invention are suitable for Modulation of metabotropic glutamate receptors and therefore influence that glutamatergic neurotransmitter system.

Ein Modulator des metabotropen Glutamatrezeptors im Sinne der Erfindung ist ein Agonist oder Antagonist dieses Rezeptors.A modulator of the metabotropic glutamate receptor in the sense of the invention is a Agonist or antagonist of this receptor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders als Modulatoren des meta­ botropen Glutamatrezeptors vom Subtyp 1 geeignet, ganz besonders als Antagonisten dieses Rezeptorsubtyps.The compounds according to the invention are particularly useful as modulators of meta botropen glutamate receptor of subtype 1 suitable, especially as an antagonist of this receptor subtype.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen oder Erkrankungen, die mit pathophysiologischen Zuständen des glutamatergen Systems im zentralen und peripheren Nervensystem in Verbindung gebracht werden, eingesetzt werden.The compounds of the invention can be based on their pharmacological Properties alone or in combination with other medicinal products for treatment and / or prevention of neuronal damage or diseases associated with pathophysiological conditions of the glutamatergic system in the central and peripheral nervous system can be used.

Zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen beispielsweise verursacht durch ischämischen, thromb- und/oder thrombemolischen, und hämor­ rhagischen Schlaganfall, Zuständen nach direkten und indirekten Verletzungen im Bereich des Gehirnes und des Schädels. Ferner zur Behandlung und/oder Prävention von cerebralen Ischämien nach operativen Eingriffen am Gehirn oder peripheren Organen bzw. Körperteilen und damit einhergehenden oder vorausgehenden Zuständen krankhafter bzw. allergischer Natur, die primär und/oder sekundär zu einer neuronalen Schädigung führen können. For the treatment and / or prevention of neuronal damage, for example caused by ischemic, thrombic and / or thrombemolic, and hemor Rhagic stroke, conditions after direct and indirect injuries in the Area of the brain and skull. Also for treatment and / or prevention of cerebral ischemia after surgery on the brain or peripheral Organs or parts of the body and associated or previous conditions pathological or allergic in nature, primary and / or secondary to a neuronal Can cause damage.  

Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise während oder nach cerebralen Vasospasmen, Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechsel- und Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirnerkrankungen beispielsweise Krampfleiden und artero- und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behand­ lung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie beispielsweise Depression, neuro­ degenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimersche, Parkinsonsche oder Huntingtonsche Erkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophische laterale Sklerose, Neurodegeneration durch akute und/oder chronische virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarktdemenz.The compounds of the invention are also suitable for the therapy of primary and / or secondary pathological states of the brain, for example not before or during cerebral vasospasm, hypoxia and / or anoxia named genesis, perinatal asphyxia, autoimmune diseases, metabolic and Organ diseases that can be associated with brain damage as well Damage to the brain due to primary brain diseases, for example Seizures and atherosclerotic and / or atherosclerotic changes. To treat chronic or psychiatric conditions such as depression, neuro degenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's or Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Neurodegeneration due to acute and / or chronic viral or bacterial infections and multi-infarct dementia.

Darüberhinaus können sie als Arzneimittel eingesetzt werden zur Behandlung von Demenzen unterschiedlichen Ursprungs, Hirnleistungsstörungen im Alter, Gedächt­ nisstörungen, Rückenmarksverletzungen, Schmerzzuständen, Angstzuständen unter­ schiedlichen Ursprungs, medikamentös bedingtem Parkinson-Syndrom, Psychosen (wie zum Beispiel Schizophrenie), Hirnödemen, neuronalen Schädigungen nach Hypoglykämie, Emesis, Übelkeit, Fettsucht, Suchterkrankungen und Entzugser­ scheinungen, ZNS-vermittelten Krämpfen, Sedation sowie Bewegungsstörungen.In addition, they can be used as medicines to treat Dementias of different origins, brain disorders in old age, memory Nest disorders, spinal cord injuries, painful conditions, anxiety under of various origins, drug-related Parkinson's syndrome, psychoses (such as schizophrenia), cerebral edema, neuronal damage Hypoglycemia, vomiting, nausea, obesity, addiction and withdrawal symptoms, CNS-mediated cramps, sedation and movement disorders.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden zur Förderung der neuronalen Regeneration in der post-akuten Phase cerebraler Verletzungen oder chronischer Erkrankungen des Nervensystems.In addition, the compounds of the general formula (I) according to the invention used to promote neural regeneration in post-acute Phase of cerebral injuries or chronic diseases of the nervous system.

Bevorzugt werden sie als Arzneimittel eingesetzt zur Behandlung von cerebralen Ischämien, Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen oder ZNS-vermittelten Kräm­ pfen (wie zum Beispiel Epilepsie).They are preferably used as medicinal products for the treatment of cerebral Ischemia, cranial / brain trauma, pain or CNS-mediated cramps (such as epilepsy).

Die Modulation von Substanzen am metabotropen Glutamatrezeptor (direkte oder indirekte Beeinflussung der Kopplungseffizienz des Glutamat-Rezeptors an G- Proteinen) kann an primären Körnerzellkulturen aus dem Kleinhirn überprüft werden. Elektrophysiologische Messungen an diesen Zellkulturen im "cell attached"-Modus zeigen, daß L-Typ-Ca2+-Kanäle in dieser Präparation durch mGluR1-Rezeptoren aktiviert werden (J. Neurosci. 1995, 15, 135), wohingegen sie durch Gruppe II Rezeptoren blockiert werden (J. Neurosci. 1994, 14, 7067-7076). Durch entspre­ chende experimentelle Anordnung kann die modulatorische Wirkung von pharma­ kologischen Prüfsubstanzen an Glutamatrezeptoren kontrolliert werden. Eine detaillierte Überprüfung der Subtypspezifität unter kontrollierten Bedingungen kann an Xenopus-Oocyten durch Injektion der entsprechenden mGluR-Subtyp-DNA er­ folgen (WO 92/10583).The modulation of substances on the metabotropic glutamate receptor (direct or indirect influence on the coupling efficiency of the glutamate receptor on G proteins) can be checked on primary cerebellar cell cultures from the cerebellum. Electrophysiological measurements on these cell cultures in the "cell attached" mode show that L-type Ca 2+ channels in this preparation are activated by mGluR1 receptors (J. Neurosci. 1995, 15, 135), whereas they are activated by group II Receptors are blocked (J. Neurosci. 1994, 14, 7067-7076). The modulatory effect of pharmacological test substances on glutamate receptors can be controlled by a corresponding experimental arrangement. A detailed check of the subtype specificity under controlled conditions can be done on Xenopus oocytes by injection of the corresponding mGluR subtype DNA (WO 92/10583).

Permanente focale cerebrale Ischämie bei der Ratte (MCA-O)Permanent focal cerebral ischemia in the rat (MCA-O)

Unter Isofluran-Anästhesie wird die Arteria cerebri media einseitig freipräpariert, mittels Elektrokoagulation diese und deren Nebenäste irreversibel verschlossen. Als Folge des Eingriffs entsteht ein cerebraler Infarkt. Während der Operation wird die Körpertemperatur des Tieres auf 37°C gehalten. Nach Wundverschluß und Ab­ klingen der Narkose werden die Tiere wieder in ihren Käfig entlassen. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschiedlichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p.) nach der Okklusion. Die Infarktgröße wird nach 7 Tagen bestimmt. Dazu wird das Gehirn entnommen, histologisch aufge­ arbeitet und mit Hilfe eines computergestützten Auswertsystemes das Infarkt­ volumen bestimmt.The cerebral artery is unilaterally dissected under isoflurane anesthesia, by means of electrocoagulation, these and their secondary branches are closed irreversibly. As As a result of the procedure, a cerebral infarction develops. During the operation, the Body temperature of the animal kept at 37 ° C. After wound closure and ab When the anesthetic sounds, the animals are released back into their cages. The Substance application takes place according to different time schedules and over different application routes (i.v., i.p.) after occlusion. The infarct size is determined after 7 days. To do this, the brain is removed, histologically opened works and with a computer-assisted evaluation system the infarction volume determined.

Subdurales Hämatom bei der Ratte (SDH)Subdural hematoma in the rat (SDH)

Unter Anästhesie wird den Tieren einseitig subdural Eigenblut injiziert. Unter dem Hämatom bildet sich ein Infarkt. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschied­ lichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p.). The animals are injected with subdural autologous blood under anesthesia. Under the Hematoma forms an infarction. The substance application is different temporal schemes and via different application routes (i.v., i.p.).  

Die Bestimmung der Infarktgröße erfolgt wie beim Modell der Permanenten focalen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) beschrieben.The infarct size is determined as in the permanent focal model Ischemia in the rat (MCA-O) is described.

Auf antiepileptische Wirkung kann nach der in NeuroReport 1996, 7, 1469-1474 beschriebenen Methode getestet werden.The anti-epileptic effect can be described in NeuroReport 1996, 7, 1469-1474 described method can be tested.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schizo­ phrenie kann nach den in Science 1998, 218, 1349-1352 und Eur. J. Pharmacol. 1996, 316, 129-136 beschriebenen Methoden bestimmt werden.The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of schizo phrenie can be described in Science 1998, 218, 1349-1352 and Eur. J. Pharmacol. 1996, 316, 129-136 methods can be determined.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention also includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and carriers or contain more compounds of general formula (I), or those from one or more active ingredients of formula (I) exist, as well as processes for their preparation of these preparations.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The active compounds of the formula (I) are said to be present in a concentration in these preparations from 0.1 to 99.5% by weight, preferably from 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.

Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the active compounds of the formula (I), the pharmaceutical preparations also contain other active pharmaceutical ingredients.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above can be used in a conventional manner are produced by known methods, for example with the auxiliary or carriers.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Er­ gebnisses zu verabreichen.In general, it has proven advantageous to use the active ingredient (s) Formula (I) in total amounts from about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably in Total amounts of approximately 1 mg / kg to 50 mg / kg body weight per 24 hours,  possibly in the form of several individual doses to achieve the desired Er result.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.However, it may be advantageous to decrease the amounts mentioned give way, depending on the type and body weight of the treated object, from individual behavior towards the drug, the Type and severity of the disease, the type of preparation and application, and the time or interval at which the administration takes place.

AllgemeinesGeneral Laufmittel zur ChromatographieChromatography solvent

I Dichlormethan/Methanol
II Dichlormethan/Ethanol
III Cyclohexan/Ethylacetat
IV Cyclohexan/Dichlormethan
V Butylacetat : Butanol : Essigsäure : Phosphat-Puffer (pH = 6) = 200 : 26 : 100 : 60I dichloromethane / methanol
II dichloromethane / ethanol
III cyclohexane / ethyl acetate
IV cyclohexane / dichloromethane
V Butyl acetate: butanol: acetic acid: phosphate buffer (pH = 6) = 200: 26: 100: 60

AbkürzungenAbbreviations

DME 1,2-Dimethoxyethan
HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid
LiHMDS Lithiumbistrimethylsilylamid
LDA Lithiumdiisopropylamid
MTBE Methyl-tert.butylether
THF Tetrahydrofuran
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie DME 1,2-dimethoxyethane
HMPA hexamethylphosphoric triamide
LiHMDS lithium bistrimethylsilylamide
LDA lithium diisopropylamide
MTBE methyl tert-butyl ether
THF tetrahydrofuran
MPLC medium pressure liquid chromatography

Ausgangsverbindungen Output connections

Beispiel 1A Example 1A

(3aS*,6aR*)-5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3aS *, 6aR *) - 5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Eine Lösung von 2-Methoxycarbonyl-4-methylidencyclopentancarbonsäure (189,2 g; 1,027 mol) in THF (1 l) wurde bei -15°C mit Triethylamin (156,6 ml; 1,130 mol) und Chlorameisensäureethylester (18,2 ml; 1,027 mol) versetzt und das Reaktionsge­ misch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt, in Methanol (1 l) aufgenommen, bei -15°C portionsweise NaBH4 (97,146 g; 2,568 mol) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufar­ beitung wurde mit 1 N HCl versetzt, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), eingeengt und das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 82,03 g (58%)
Rf (II, 50 : 1) = 0,42
MS (EI): m/z = 138 [M+]A solution of 2-methoxycarbonyl-4-methylidene cyclopentanecarboxylic acid (189.2 g; 1.027 mol) in THF (1 l) was treated at -15 ° C. with triethylamine (156.6 ml; 1.130 mol) and chloroformic acid ethyl ester (18.2 ml; 1.027 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The precipitate was filtered off with suction, the filtrate was concentrated, taken up in methanol (1 l), NaBH 4 (97.146 g; 2.568 mol) was added in portions at -15 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. For working up, 1 N HCl was added, saturated with NaCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and the crude product was purified by chromatography.
Yield: 82.03 g (58%)
R f (II, 50: 1) = 0.42
MS (EI): m / z = 138 [M + ]

Beispiel 2A Example 2A

(-)-(3aS,6aR)-5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (-) - (3aS, 6aR) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1A wurde aus (1R,2S)-4-Methyliden-2-(3- phenyl-2-propenyloxycarbonyl)-cyclopentancarbonsäure (31,5 g; 110,2 mmol; 97% ee; Beispiel 1 in EP 805 145 A1, S. 9) die Zielverbindung dargestellt.
Ausbeute: 7,97 g (52%; 97% ee)
Rf (I, 80 : 1) = 0,56In analogy to the procedure of Example 1A, (1R, 2S) -4-methylidene-2- (3-phenyl-2-propenyloxycarbonyl) cyclopentane carboxylic acid (31.5 g; 110.2 mmol; 97% ee; Example 1 in EP 805 145 A1, p. 9) shows the target connection.
Yield: 7.97 g (52%; 97% ee)
R f (I, 80: 1) = 0.56

Beispiel 3A Example 3A

(+)-(3aR,6aS)-5-Methyliden-hexahydro-cyclopentan[c]furan-1-on (+) - (3aR, 6aS) -5-methylidene-hexahydro-cyclopentan [c] furan-1-one

Zu einer Lösung von (1S,2R)-4-Methyliden-2-allyloxycarbonyl-cyclopentan-carbon­ säure (2,0 g; 9,61 mmol; 75% ee; Beispiel 5 in DOS 44 00 749, S. 11 + 12) in Di­ chlormethan (50 ml) wurde bei 10°C eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in CH2Cl2; 17,7 ml; 26,58 mmol) zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit 1 N HCl und Wasser und extrahierte mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), das Lösemittel abge­ zogen und der Rückstand in THF (200 ml) aufgenommen. Bei 0°C wurden Triethylamin (6,59 ml; 47,57 mmol) und Chlorameisensäureethylester (2,27 ml; 23,78 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 14 h bei 8°C stehen gelassen. Anschließend wurde mit Essigester und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger HCl, gesättigter NaCl-Lösung, 10% wässriger NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt.
Ausbeute: 260 mg (20%, 89% ee)
Rf (I, 10 : 1) = 0,88 To a solution of (1S, 2R) -4-methylidene-2-allyloxycarbonyl-cyclopentanecarboxylic acid (2.0 g; 9.61 mmol; 75% ee; Example 5 in DOS 44 00 749, pp. 11 + 12 ) in dichloromethane (50 ml), a solution of diisobutylaluminum hydride (1.5 M in CH 2 Cl 2 ; 17.7 ml; 26.58 mmol) was added dropwise at 10 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. 1N HCl and water were added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), the solvent removed and the residue taken up in THF (200 ml). At 0 ° C, triethylamine (6.59 ml; 47.57 mmol) and ethyl chloroformate (2.27 ml; 23.78 mmol) were added and the reaction mixture was left to stand at 8 ° C for 14 h. Then ethyl acetate and water were added. The organic phase was washed with 10% aqueous HCl, saturated NaCl solution, 10% aqueous NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution, dried (MgSO 4 ), concentrated and the residue was purified by MPLC.
Yield: 260 mg (20%, 89% ee)
R f (I, 10: 1) = 0.88

Beispiel 4A Example 4A

(3aS*,6aS*)-6a-Naphth-2-yl-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-an (3aS *, 6aS *) - 6a-Naphth-2-yl-5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-an

Zu einer Lösung von LiHMDS (1 M in THF, 0,65 ml, 0,65 mmol) verdünnt mit Toluol (7 ml) wurde bei -78°C eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1A (90 mg, 0,65 mmol) in Toluol (3 ml) gegeben. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, rührte weitere 60 min und versetzte anschließend mit dem Alkylierungsreagenz (Naphth-2- yl-methylbromid, 115,1 mg, 0,521 mmol). Nach 14 h bei Raumtemperatur wurde Wasser (1 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Rohprodukt gegebenenfalls durch MPLC gereinigt;
Ausbeute: 65 mg (45%)
Rf (III, 5 : 1) = 0,34
MS (EI): m/z = 296 [M + NH4 +]A solution of the compound from Example 1A (90 mg, 0.65 mmol) was added to a solution of LiHMDS (1 M in THF, 0.65 ml, 0.65 mmol) diluted with toluene (7 ml) at -78 ° C. added to toluene (3 ml). The mixture was allowed to come to room temperature, stirred for a further 60 min and then the alkylating reagent (naphth-2-yl-methylbromide, 115.1 mg, 0.521 mmol) was added. After 14 h at room temperature, water (1 ml) was added, the reaction mixture was filtered through a frit, filled with bitumen earth / silica gel, the solvents were stripped off and the crude product was purified, if appropriate, by MPLC;
Yield: 65 mg (45%)
R f (III, 5: 1) = 0.34
MS (EI): m / z = 296 [M + NH 4 + ]

In Analogie zur Vorschrift des Eduktbeispiels 4A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 5A bis 10A dargestellt. In analogy to the instructions of the starting material example 4A, the following were Examples 5A to 10A shown in the table.  

In Analogie zur Vorschrift des Eduktbeispiels 4A, ausgehend von Edukt 2A, wurde das in der folgenden Tabelle aufgeführte Beispiel dargestellt.In analogy to the specification of educt example 4A, starting from educt 2A the example shown in the following table.

Beispiel 12A Example 12A

(3aS*,6aS*)-6a-(4-Hydroxybenzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3aS *, 6aS *) - 6a- (4-hydroxybenzyl) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 5A (192 mg, 0,59 mmol), K2CO3 (486 mg, 3,52 mmol) in Wasser (4,7 ml) und Methanol (7,1 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N wäßriger HCl auf pH = 2 gebracht, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi­ schen Phasen wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum die Lösemittel abgezogen.
Ausbeute: 157 mg (quant.)
Rf (III, 2 : 1) = 0,31
MS (ESI): m/z = 286 [M + H+] A mixture of the compound from Example 5A (192 mg, 0.59 mmol), K 2 CO 3 (486 mg, 3.52 mmol) in water (4.7 ml) and methanol (7.1 ml) was added for 30 minutes Room temperature stirred. The mixture was brought to pH = 2 with 1N aqueous HCl, saturated with NaCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents were removed in vacuo.
Yield: 157 mg (quant.)
R f (III, 2: 1) = 0.31
MS (ESI): m / z = 286 [M + H + ]

Beispiel 16A Example 16A

(3a"S*,6"a)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6a-ylmethyl)-benzoesäure (3a "S *, 6" a) -4- (5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6a-ylmethyl) -benzoic acid

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 9A (2,26 g, 7,89 mmol) in THF (100 ml) und wäßriger NaOH (1 M, 127 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N wäßriger HCl auf pH = 2 gebracht, 1 h gerührt, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum die Lösemittel abgezogen;
Ausbeute: 2,14 g (quant.)
Rf (II, 10 : 1) = 0,47A solution of the compound from Example 9A (2.26 g, 7.89 mmol) in THF (100 ml) and aqueous NaOH (1 M, 127 ml) was stirred at room temperature for 4 h. The mixture was brought to pH = 2 with 1N aqueous HCl, stirred for 1 h, saturated with NaCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents were removed in vacuo;
Yield: 2.14 g (quant.)
R f (II, 10: 1) = 0.47

Beispiel 17A Example 17A

(3a"S*,6a"S*)-3-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6a-ylmethyl)benzoesäure (3a "S *, 6a" S *) - 3- (5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6a-ylmethyl) benzoic acid

In Analogie zum Beispiel 16A wurde aus Beispiel 10A (2,30 g, 8,03 mmol) die Titelverbindung dargestellt;
Ausbeute: 1,38 g (63,1%)
Rf (II; 10 : 1) = 0,45
MS (DCI/NH3): m/z = 290 [M + NH4 +] Analogously to Example 16A, the title compound was prepared from Example 10A (2.30 g, 8.03 mmol);
Yield: 1.38 g (63.1%)
R f (II; 10: 1) = 0.45
MS (DCI / NH 3 ): m / z = 290 [M + NH 4 + ]

Beispiel 18A Example 18A

(3a"S,6a"S)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6a-ylme­thyl)benzoesäure (3a "S, 6a" S) -4- (5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6a-ylmethyl) benzoic acid

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 11A (2,2 g, 7,68 mmol) in THF (100 ml) und wäßriger NaOH (1 M, 127 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N wäßriger HCl auf pH = 2 gebracht, 1 h gerührt, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum die Lösemittel abgezogen;
Ausbeute: 2,1 g (quant.)A solution of the compound from Example 11A (2.2 g, 7.68 mmol) in THF (100 ml) and aqueous NaOH (1 M, 127 ml) was stirred at room temperature for 4 h. The mixture was brought to pH = 2 with 1N aqueous HCl, stirred for 1 h, saturated with NaCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents were removed in vacuo;
Yield: 2.1 g (quant.)

Beispiel 19A Example 19A

(3aS*,6aS*)-6a-(4-Allyloxycarbonylaminobenzyl)-5-methylen-hexahydro-cyclopenta[c]-furan-1-on (3aS *, 6aS *) - 6a- (4-allyloxycarbonylaminobenzyl) -5-methylene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Eine Mischung aus der Verbindung aus Beispiel 16A (2,02 g; 7,5 mmol), Allylalko­ hol (4,3 g, 74,29 mmol), Diphenylphosphorylazid (2,25 g, 8,17 mmol), Diazabicyclo­ octan (DABCO, 0,17 g; 1,5 mmol) und Triethylamin (0,9 g, 8,92 mmol) in Toluol (70 ml) wurde 48 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 g Kieselgel versetzt, das Lösemittel abgezogen und der Rückstand durch MPLC gereinigt.
Ausbeute: 1,29 g (53%)
Rf (III, 5 : 1) = 0,23
MS (DCI): m/z = 345 [M + NH4 +]A mixture of the compound from Example 16A (2.02 g; 7.5 mmol), allyl alcohol (4.3 g, 74.29 mmol), diphenylphosphoryl azide (2.25 g, 8.17 mmol), diazabicyclo octane ( DABCO, 0.17 g; 1.5 mmol) and triethylamine (0.9 g, 8.92 mmol) in toluene (70 ml) was stirred under reflux for 48 h. 2 g of silica gel were added to the reaction mixture, the solvent was stripped off and the residue was purified by MPLC.
Yield: 1.29 g (53%)
R f (III, 5: 1) = 0.23
MS (DCI): m / z = 345 [M + NH 4 + ]

Beispiel 20A Example 20A

(3aS*,6aS*)-6a-(4-Aminobenzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3aS *, 6aS *) - 6a- (4-aminobenzyl) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Beispiel 19A (1,275 g; 3,96 mmol) wurde zu einer Lösung von Tris(dibenzylidenace­ ton)dipalladium(0) (181 mg; 0,198 mmol), Bis(diphenyl-phosphino)ethan (315 mg; 0,79 mmol) und Dimedon (4,44 g; 31,65 mmol) in THF (320 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 N HCl gegeben, die wäßrige Phase mit Essigester (2 x) gewaschen, anschließend auf pH = 9-10 gebracht und mit Essigester extrahiert (3 x). Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 0,770 g (80%)
Rf (III, 1 : 1) = 0,42 Example 19A (1.275 g; 3.96 mmol) was added to a solution of tris (dibenzylidenace clay) dipalladium (0) (181 mg; 0.198 mmol), bis (diphenyl-phosphino) ethane (315 mg; 0.79 mmol) and Dimedone (4.44 g; 31.65 mmol) added to THF (320 ml) and the reaction mixture heated under reflux for 1 h. The reaction mixture is poured into 1N HCl, the aqueous phase is washed with ethyl acetate (2 ×), then brought to pH = 9-10 and extracted with ethyl acetate (3 ×). The combined extracts are washed with saturated NaCl solution, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed in vacuo.
Yield: 0.770 g (80%)
R f (III, 1: 1) = 0.42

Analog wurden hergestellt:
The following were produced analogously:

In Analogie zur Vorschrift des Eduktbeispiels 4A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele dargestellt:
The examples listed in the following table were presented in analogy to the specification of starting material example 4A:

Herstellungsbeispiele Manufacturing examples

Beispiel 1 example 1

N-[(3a"S*,6a"S*)-1-[(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6a-ylmethyl)-benzoyl]]-phenylalanin-methylester N - [(3a "S *, 6a" S *) - 1 - [(5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6a-ylmethyl) benzoyl]] - phenylalanine methyl ester

Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 16A (50 mg, 0,184 mmol), Phenyl­ alanin-methylester (36,16 mg; 0,202 mmol), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino)propyl)- carbodiimid Hydrochlorid (38,7 mg, 0,202 mmol) und Triethylamin (18,6 mg, 0,184 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 10% wäßrige KHSO4 (1 ml) hinzugegeben, das Reaktions­ gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel, filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie gereinigt;
Ausbeute: 43,1 mg (54%)
Rf (II, 20 : 1) = 0,24
MS (ESI): m/z = 434 [M + H+] A mixture of the compound from Example 16A (50 mg, 0.184 mmol), phenylalanine methyl ester (36.16 mg; 0.202 mmol), 1-ethyl-3- (3'-dimethylamino) propyl) carbodiimide hydrochloride (38.7 mg, 0.202 mmol) and triethylamine (18.6 mg, 0.184 mmol) in dichloromethane (10 ml) was stirred at room temperature for 20 h. For working up, 10% aqueous KHSO 4 (1 ml) was added, the reaction mixture was filtered through a frit, filled with bitumen earth / silica gel, the solvents were stripped off and the crude product was purified by flash chromatography;
Yield: 43.1 mg (54%)
R f (II, 20: 1) = 0.24
MS (ESI): m / z = 434 [M + H + ]

Beispiel 2 Example 2

N[(3a"S*,6a"S)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6a-ylmethyl­phenyl]-N'-acetyl-phenylglycinamid N [(3a "S *, 6a" S) -4- (5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6a-ylmethylphenyl] -N'-acetyl-phenylglycinamide

Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (20,0 mg, 0,082 mmol) in Di­ chlormethan (5 ml) wurden bei 0°C, N,N-Dimethylaminopyridin (10,1 mg, 0,09 mmol), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino)propyl)-carbodiimidhydrochlorid (17,3 mg, 0,09 mmol) und N-Acetylphenylglycin (17,37 mg, 0,09 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 M wäßrige HCl zugegeben (0,7 ml), das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel, mit Dichlormethan filtriert, das Filtrat mit 10% wäßriger NaHCO3 (0,7 ml) versetzt, erneut über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde, filtriert und im Vakuum das Lösemittel abgezogen.
Ausbeute: 20,7 mg (60%)
Rf (II, 20 : 1) = 0,18
MS (ESI): m/z = 419 [M + H+] To a solution of the compound from Example 20A (20.0 mg, 0.082 mmol) in dichloromethane (5 ml) at 0 ° C, N, N-dimethylaminopyridine (10.1 mg, 0.09 mmol), 1-ethyl -3- (3'-dimethylamino) propyl) carbodiimide hydrochloride (17.3 mg, 0.09 mmol) and N-acetylphenylglycine (17.37 mg, 0.09 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. For working up, 1 M aqueous HCl was added (0.7 ml), the mixture was filtered through a frit, filled with bitumen earth / silica gel, with dichloromethane, the filtrate was mixed with 10% aqueous NaHCO 3 (0.7 ml), again via a Frit, filled with bitumen earth, filtered and the solvent removed in vacuo.
Yield: 20.7 mg (60%)
R f (II, 20: 1) = 0.18
MS (ESI): m / z = 419 [M + H + ]

Beispiel 3 Example 3

(3aS*,6aS*)-6a-(4-Phenylmethansulfonyl-aminobenzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3aS *, 6aS *) - 6a- (4-phenylmethanesulfonylaminobenzyl) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (10 mg; 0,036 mmol) in Dichlor­ methan (5 ml) wurden Triethylamin (12 µl, 0,080 mmol) und Phenylmethan­ sulfonylchlorid (7,43 mg; 0,039 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eine gesättigte NaHCO3-Lösung (1 ml) zugegeben und das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumen­ erde/Kieselgel, filtriert und mit Dichlormethan/Ethanol das Produkt eluiert.
Ausbeute: 4,5 mg (30%)
Rf (III, 2 : 1) = 0,4
MS (ESI): m/z = 457 [M + H3CCN + H+]Triethylamine (12 μl, 0.080 mmol) and phenylmethane sulfonyl chloride (7.43 mg; 0.039 mmol) were added to a solution of the compound from Example 20A (10 mg; 0.036 mmol) in dichloromethane (5 ml) and the reaction mixture was stirred for 20 hours Room temperature stirred. For working up, a saturated NaHCO 3 solution (1 ml) was added and the mixture was filtered through a frit, filled with bitumen earth / silica gel and the product eluted with dichloromethane / ethanol.
Yield: 4.5 mg (30%)
R f (III, 2: 1) = 0.4
MS (ESI): m / z = 457 [M + H 3 CCN + H + ]

Beispiel 4 Example 4

(3a"S*,6a"S*)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[a]furan-1-on-6a-ylmethyl)-benzylsulfonsäureester (3a "S *, 6a" S *) - 4- (5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [a] furan-1-one-6a-ylmethyl) benzylsulfonic acid ester

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 12A (10 mg, 0,041 mmol), Benzylsulfon­ säurechlorid (9,8 mg, 0,051 mmol) und Triethylamin (5,8 mg, 0,057 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.A solution of the compound from Example 12A (10 mg, 0.041 mmol), benzyl sulfone acid chloride (9.8 mg, 0.051 mmol) and triethylamine (5.8 mg, 0.057 mmol) in Dichloromethane (2 ml) was stirred at room temperature for 20 hours.

Das Rohprodukt wurde mittels Chromatografie gereinigt.
Ausbeute: 16,6 mg (76%)
Rf (III, 2 : 1) = 0,33
LC-MS (ESI): m/z = 440 [m + H3CCN + H]The crude product was purified by chromatography.
Yield: 16.6 mg (76%)
R f (III, 2: 1) = 0.33
LC-MS (ESI): m / z = 440 [m + H 3 CCN + H]

Beispiel 5 Example 5

(3a"S*,6a"S*)-6a-(4-Allyloxy-benzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3a "S *, 6a" S *) - 6a- (4-allyloxy-benzyl) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 12A (13,3 mg, 0,054 mol), Allylbromid (5,4 mg, 0,045 mmol), Cs2CO3 (44,4 mg, 0,136 mmol) in Dimethoxyethan (5 ml) wurde 48 Stunden bei 75°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan und 1 M wäßriger NaOH versetzt und das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumen­ erde, filtriert, das Lösemittel abgezogen und der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.
Ausbeute: 5,9 mg (39%)
Rf (III, 5 : 1) = 0,33
LCMS: m/z = 326 [M + H3CCN + H+] A mixture of the compound from Example 12A (13.3 mg, 0.054 mol), allyl bromide (5.4 mg, 0.045 mmol), Cs 2 CO 3 (44.4 mg, 0.136 mmol) in dimethoxyethane (5 ml) was 48 hours stirred at 75 ° C. For working up, dichloromethane and 1 M aqueous NaOH were added and the mixture was filtered through a frit filled with bitumen earth, the solvent was stripped off and the residue was purified by chromatography.
Yield: 5.9 mg (39%)
R f (III, 5: 1) = 0.33
LCMS: m / z = 326 [M + H 3 CCN + H + ]

Beispiel 6 Example 6

N[(3a"S*,6a"S)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6a-ylmethyl)]-phenyl-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff N [(3a "S *, 6a" S) -4- (5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6a-ylmethyl)] - phenyl-N '- (2,4-difluorophenyl) -urea

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (20 mg, 0,082 mmol) und 2,4- Difluorphenylisocyanat (14,0 mg, 0,09 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden Essigester (3 ml), Dichlormethan (2 ml) und 1 M wäßrige HCl (0,7 ml) hinzugegeben, das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde, filtriert und im Vakuum die Lösemittel abgezogen.
Ausbeute: 36 mg (quant.)
Rf (III, 2 : 1) = 0,36
MS (ECI) = 399 [M + H+]A solution of the compound from Example 20A (20 mg, 0.082 mmol) and 2,4-difluorophenyl isocyanate (14.0 mg, 0.09 mmol) in toluene (3 ml) was stirred for 24 hours at room temperature. For working up, ethyl acetate (3 ml), dichloromethane (2 ml) and 1 M aqueous HCl (0.7 ml) were added, the mixture was filtered through a frit, filled with bitumen earth, and the solvents were removed in vacuo.
Yield: 36 mg (quant.)
R f (III, 2: 1) = 0.36
MS (ECI) = 399 [M + H + ]

Beispiel 7 Example 7

N-[(3a"S*,6a"S*)-4-(5-Methylen-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6ylmethyl)-phenyl]-3-bromessigsäureamid N - [(3a "S *, 6a" S *) - 4- (5-methylene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6ylmethyl) phenyl] -3-bromoacetic acid amide

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 wurde die Titelverbindung dargestellt.
Ausbeute: 873 mg (83%)
Rf (III, 2 : 1) = 0,20
MS (ESI): m/z = 320 [M + H+]The title compound was prepared in analogy to the instructions in Example 3.
Yield: 873 mg (83%)
R f (III, 2: 1) = 0.20
MS (ESI): m / z = 320 [M + H + ]

Beispiel 8 Example 8

Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 7 (33,5 mg, 0,092 mmol), Triethylamin (11,6 mg, 0,115 mmol) und Morpholin (8,81 mg, 0,101 mmol) in n-Propanol (4 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, zur Aufarbeitung mit ges. NH4Cl-Lösung und Dichlormethan versetzt und über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde, filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Roh­ produkt durch Chromatografie gereinigt.
Ausbeute: 29,7 mg (87%)
Rf (II) = 0,27
MS (ESI): m/z = 371 [M + H+] A mixture of the compound from Example 7 (33.5 mg, 0.092 mmol), triethylamine (11.6 mg, 0.115 mmol) and morpholine (8.81 mg, 0.101 mmol) in n-propanol (4 ml) was under for 20 hours Reflux heated. The reaction mixture was evaporated, worked up with sat. NH 4 Cl solution and dichloromethane are added and the mixture is filtered through a frit filled with bitumen earth, the solvents are stripped off and the crude product is purified by chromatography.
Yield: 29.7 mg (87%)
R f (II) = 0.27
MS (ESI): m / z = 371 [M + H + ]

Beispiel 9 Example 9

(3a"S*,6a"S*)-6a-(N-(9-Anthranyl-methyl)-4-aminobenzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3a "S *, 6a" S *) - 6a- (N- (9-anthranyl-methyl) -4-aminobenzyl) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (15 mg, 0,062 mmol), Anthracen­ aldehyd (12,8 mg; 0,062 mmol) in Methanol/Essigsäure (3 : 1, 1,2 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumcyanoborhydrid (5,0 mg, 0,08 mmol) in Methanol (0,6 ml) versetzt, nach 20 Stunden wurde mit Ether versetzt, die organische Phase mit ges. NaHCO3 gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt.
Ausbeute: 9,5 mg (35,5%)
Rf (III, 3 : 1) = 0,51
MS (CI): m/z = 434 [M + H+]A solution of the compound from Example 20A (15 mg, 0.062 mmol), anthracene aldehyde (12.8 mg; 0.062 mmol) in methanol / acetic acid (3: 1, 1.2 ml) was stirred at room temperature for 20 minutes and then with sodium cyanoborohydride (5.0 mg, 0.08 mmol) in methanol (0.6 ml), after 20 hours with ether was added, the organic phase with sat. Washed NaHCO 3 and dried (MgSO 4 ). The residue was purified by chromatography.
Yield: 9.5 mg (35.5%)
R f (III, 3: 1) = 0.51
MS (CI): m / z = 434 [M + H + ]

Beispiel 10 Example 10

49 mg (0,20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A werden in 20 ml Chloroform gelöst und mit 400 mg Flash-Kieselgel und 23,7 mg (0,24 mmol) Cyclohexen-epoxid versetzt. Die Mischung wird im Ultraschallbad fein verteilt und noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 23,7 mg (0,24 mmol) werden zugesetzt, der Ansatz im Vakuum eingedampft und 48 Stunden stehengelassen. 49 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 20A are dissolved in 20 ml of chloroform dissolved and with 400 mg flash silica gel and 23.7 mg (0.24 mmol) cyclohexene epoxide transferred. The mixture is finely distributed in an ultrasonic bath and added for 1 hour Room temperature stirred. A further 23.7 mg (0.24 mmol) are added, the mixture evaporated in vacuo and left to stand for 48 hours.  

Zur Aufarbeitung wird mit Chloroform versetzt, über eine Fritte filtriert und das Kieselgel mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformphasen werden eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchromatografisch (Fließmittel Cyclo­ hexan : Ethylacetat 3 : 1)
Ausbeute: 24 mg (34,9%)
Rf: 0,14 (Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1)
MS (Cl): m/z = 360 [M + H+]For working up, chloroform is added, the mixture is filtered through a frit and the silica gel is washed with chloroform. The combined chloroform phases are evaporated. The purification is carried out by column chromatography (eluent cyclohexane: ethyl acetate 3: 1)
Yield: 24 mg (34.9%)
R f : 0.14 (cyclohexane: ethyl acetate 3: 1)
MS (Cl): m / z = 360 [M + H + ]

Beispiel 11 Example 11

Eine Lösung von 60 µl 3 M Schwefelsäure und 30 µl (0,23 mmol) Zimtaldehyd in 400 µl THF wird bei 0°C langsam in einen offenen Kolben mit 49 mg (0,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A, gelöst in 1 ml THF und 350 µl Methanol, gegeben. Nach 5 Minuten werden 14 mg Natriumborhydrid bei 0°C zu der gut gerührten Lösung gegeben. Die Mischung wird noch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.A solution of 60 µl 3 M sulfuric acid and 30 µl (0.23 mmol) cinnamaldehyde in 400 µl THF is slowly added to an open flask containing 49 mg (0.2 mmol) at 0 ° C the compound from Example 20A, dissolved in 1 ml of THF and 350 ul methanol. After 5 minutes, 14 mg of sodium borohydride at 0 ° C to the well stirred Solution given. The mixture is stirred for a further 10 minutes at room temperature.

Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit 400 µl Wasser verdünnt, mit festem NaOH unter Eiskühlung alkalisiert und sofort mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Fließmittel : Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1).
Ausbeute: 35 mg (48,3%)
Rf: 0,39 (Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1)
MS (Cl): m/z = 360 [M + H+] For working up, the mixture is diluted with 400 μl of water, alkalized with solid NaOH with ice cooling and immediately extracted with MTB ether. The combined ether phases are washed with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The purification is carried out by column chromatography (eluent: cyclohexane: ethyl acetate 3: 1).
Yield: 35 mg (48.3%)
R f : 0.39 (cyclohexane: ethyl acetate 3: 1)
MS (Cl): m / z = 360 [M + H + ]

Analog der vorhergehenden Beispiele wurden die in folgender Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.Analogous to the previous examples, those listed in the following table were used Connections shown.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele dargestellt.In analogy to the procedure of Example 1, the following table shown examples.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the procedure of Example 2, those listed in the table were Connections shown.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 6, the table shown connections shown.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 3, the table shown connections shown.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 4, the table shown connections shown.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 wurden die in Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 5, the ones listed in the table were listed Connections shown.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5, ausgehend von Edukt 14A, wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the procedure of Example 5, starting from educt 14A, the connections shown in the table.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 8, those listed in the table were Connections shown.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5, ausgehend von Edukt 13A, wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 5, starting from educt 13A, the connections shown in the table.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5, ausgehend von Edukt 15A, wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 5, starting from educt 15A, the connections shown in the table.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of Example 9, the following table shown connections shown.

Die in folgender Tabelle aufgeführten Strukturen wurden analog der angegebenen Vorschriften dargestellt.The structures listed in the following table were analogous to those given Regulations shown.

Beispiel 409 Example 409

(3aS*,6aS*)-6a-(4-(3-Methoxyphenyl)-ethyl)-benzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3aS *, 6aS *) - 6a- (4- (3-methoxyphenyl) ethyl) benzyl) -5-methylidene hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 12A (11,1 mg, 0,045 mmol), Methoxy­ phenylethanol (20,7 mg, 0,136 mmol), Triphenylphosphin (35,7 mg, 0,176 mmol) in THF (3 ml) wurden bei 0°C Azodicarbonsäurediethylester (23,7 mg, 0,136 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser und Essigester versetzt, die organische Phase ein­ geengt und der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.
Ausbeute: 10,5 mg (61%)
Rf (III, 2 : 1) = 0,57
LC-MS (ESI): m/z = 379 [M + H+] A solution of the compound from Example 12A (11.1 mg, 0.045 mmol), methoxyphenylethanol (20.7 mg, 0.136 mmol), triphenylphosphine (35.7 mg, 0.176 mmol) in THF (3 ml) was added at 0 ° C Azodicarbonsäurediethylester (23.7 mg, 0.136 mmol) added and the reaction mixture was stirred for 20 hours at room temperature. For working up, water and ethyl acetate were added, the organic phase was concentrated and the residue was purified by chromatography.
Yield: 10.5 mg (61%)
R f (III, 2: 1) = 0.57
LC-MS (ESI): m / z = 379 [M + H + ]

Beispiel 410 und Beispiel 411 Example 410 and Example 411

(3aS*,5R*,6aS*)-5-Hydroxy-5-hydroxymethyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (Beispiel 410) und (3aS*,5S*,6aS*)-5-Hydroxy-5-hydroxy­methyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (Beispiel 411) (3aS *, 5R *, 6aS *) - 5-hydroxy-5-hydroxymethyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one (Example 410) and (3aS *, 5S *, 6aS * ) -5-Hydroxy-5-hydroxymethyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one (Example 411)

Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 4A (1,0 g; 3,59 mmol), N-Methyl­ morpholin-N-oxid (0,84 g; 7,2 mmol), Osmiumtetroxid (2,5% in t-Butanol; 1,34 ml) in Aceton/Wasser (9 : 1, 27 ml) wurde 2 h bei 0°C gerührt. Man versetzte mit 40% wässriger NaHCO3-Lösung (0,6 ml), rührte weiter 30 Minuten, versetzte mit Essig­ ester und 1 N HCl, sättigte die wäßrige Phase mit Natriumchlorid und extrahierte mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), die Lösemittel abgezogen, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und der Nieder­ schlag abgetrennt.
Beispiel 410:
Ausbeute: 463 mg (41%, Diastereomer A, Rf (I, 20 : 1) = 0,13). Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt.
Beispiel 411:
Ausbeute: 335 mg (29%, Diastereomer B, Rf (I, 20 : 1) = 0,16) und 85 mg (19%, Diastereomer A).A mixture of the compound from Example 4A (1.0 g; 3.59 mmol), N-methylmorpholine-N-oxide (0.84 g; 7.2 mmol), osmium tetroxide (2.5% in t-butanol; 1.34 ml) in acetone / water (9: 1, 27 ml) was stirred at 0 ° C. for 2 h. 40% aqueous NaHCO 3 solution (0.6 ml) was added, the mixture was stirred for a further 30 minutes, mixed with ethyl acetate and 1N HCl, the aqueous phase was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (MgSO 4 ), the solvents were stripped off, dichloromethane was added to the residue and the precipitate was separated off.
Example 410
Yield: 463 mg (41%, diastereomer A, R f (I, 20: 1) = 0.13). The filtrate is concentrated and the residue is purified by MPLC.
Example 411
Yield: 335 mg (29%, diastereomer B, R f (I, 20: 1) = 0.16) and 85 mg (19%, diastereomer A).

Beispiel 412 Example 412

(3aS*,6aS*)-6a-Naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1,5-dion (3aS *, 6aS *) - 6a-naphthalene-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1,5-dione

Das Rohprodukt aus Beispiel 410 und 411 wurde in Aceton (500 ml) und Wasser (250 ml) aufgenommen, bei 0°C mit Natriumperiodat (16,83 g, 78,73 mmol) versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abge­ saugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt;
Ausbeute: 13,55 g (92%)
Rf (II, 20 : 1) = 0,57
MS (DCI/NH3): m/z = 298 [M + NH4 +]The crude product from Examples 410 and 411 was taken up in acetone (500 ml) and water (250 ml), sodium periodate (16.83 g, 78.73 mmol) was added at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 14 h. The precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated and the residue was purified by MPLC;
Yield: 13.55 g (92%)
R f (II, 20: 1) = 0.57
MS (DCI / NH 3 ): m / z = 298 [M + NH 4 + ]

Beispiel 413 und Beispiel 414 Example 413 and Example 414

(3aS*,5R*,6aS*)-5-Hydroxy-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopenta[c]fu­ran-1-on und (3aS*,5S*,6aS*)-5-Hydroxy-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3aS *, 5R *, 6aS *) - 5-hydroxy-6a-naphthalene-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one and (3aS *, 5S *, 6aS *) - 5-hydroxy- 6a-naphthalene-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 412 (1,69 g, 6,04 mmol) in THF (70 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Boran-Dimethylsulfid (10 M in THF, 0,187 ml, 1,87 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Essigester und Wasser gegossen, die org. Phase eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt.
Beispiel 413:
Ausbeute: 0,150 g (8%, Diastereomer A)
Rf (II, 50 : 1) = 0,23
MS (ESI): m/z = 305 [M + Na+]
Beispiel 414:
Ausbeute: 0,92 g (54%, Diastereomer B)
Rf (II, 50 : 1) = 0,18
MS (ESI): m/z = 305 [M + Na+]A solution of the compound from Example 412 (1.69 g, 6.04 mmol) in THF (70 ml) was dissolved at 0 ° C. with a solution of borane-dimethyl sulfide (10 M in THF, 0.187 ml, 1.87 mmol) are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 20 h. The batch is poured onto ethyl acetate and water, the org. Phase was concentrated and the residue was purified by MPLC.
Example 413
Yield: 0.150 g (8%, diastereomer A)
R f (II, 50: 1) = 0.23
MS (ESI): m / z = 305 [M + Na + ]
Example 414
Yield: 0.92 g (54%, diastereomer B)
R f (II, 50: 1) = 0.18
MS (ESI): m / z = 305 [M + Na + ]

Beispiel 415 und Beispiel 416 Example 415 and Example 416

(3a"S*,5"R*,6a"S*)-Methansulfonsäure-(6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclo­penta[c]furan-1-on-5-yl)-ester (Beispiel 415) und (3a"S*,5"S*,6a"S*)-Methansulfon­säure-(6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydrocyclopenta[c]furan-1-on-5-yl)-ester (Beispiel 416) (3a "S *, 5" R *, 6a "S *) - methanesulfonic acid- (6a-naphthalene-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-5-yl) ester (Example 415) and ( 3a "S *, 5" S *, 6a "S *) - methanesulfonic acid (6a-naphthalene-2-ylmethylhexahydrocyclopenta [c] furan-1-one-5-yl) ester (Example 416)

Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 413 und 414 (Diastereomerengemisch, 87 mg, 0,31 mmol) und Triethylamin (107 µl, 0,77 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C Methansulfonsäurechlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Puffer- Lösung (pH = 2), trocknete (Na2SO4) und zog im Vakkum die Lösemittel ab.
Ausbeute: 104 mg (94%)
Rf (III, 1 : 1) = 0,29 und 0,35 To a solution of the compound from Examples 413 and 414 (mixture of diastereomers, 87 mg, 0.31 mmol) and triethylamine (107 μl, 0.77 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added methanesulfonic acid chloride at 0 ° C. and the reaction mixture for 20 h stirred at room temperature. The mixture was diluted with dichloromethane, washed with buffer solution (pH = 2), dried (Na 2 SO 4 ) and the solvents were removed in vacuo.
Yield: 104 mg (94%)
R f (III, 1: 1) = 0.29 and 0.35

Beispiel 417 Example 417

(3a"S*,6a"S*)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on-6a-ylmethyl)-benzoe-säure-phenylester (3a "S *, 6a" S *) - 4- (5-Methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one-6a-ylmethyl) -benzoic acid phenyl ester

Zu einer Lösung des Eduktes 17A (50 mg, 0,184 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (51 µl, 0.367 mmol) und Methansulfon­ säurechlorid (14.2 µl, 0,184 mmol) gegeben. Nach 1 h wurden Phenol (12,83 mg, 0,138 mmol) und Dimethylaminopyridin (4,5 mg, 0,037 mmol) zugegeben und weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 10%iger wäßriger NaHCO3-Lösung (1 ml) versetzt und über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel, filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 27,8 mg (58%)
Rf (II, 100 : 1) = 0,50
MS (CI): m/z = 349 [M + H+] Triethylamine (51 μl, 0.367 mmol) and methanesulfonic acid chloride (14.2 μl, 0.184 mmol) were added to a solution of the educt 17A (50 mg, 0.184 mmol) in dichloromethane (2 ml) at room temperature. After 1 h, phenol (12.83 mg, 0.138 mmol) and dimethylaminopyridine (4.5 mg, 0.037 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for a further 20 h. For working up, 10% aqueous NaHCO 3 solution (1 ml) was added and the mixture was filtered through a frit, filled with bitumen earth / silica gel, the solvents were stripped off and the crude product was purified by chromatography.
Yield: 27.8 mg (58%)
R f (II, 100: 1) = 0.50
MS (CI): m / z = 349 [M + H + ]

Beispiel 418 Example 418

(3a"S*,6a"S*)-6a-(N-(2-Phenyl-ethyl)-4-aminomethyl-benzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3a "S *, 6a" S *) - 6a- (N- (2-phenyl-ethyl) -4-aminomethyl-benzyl) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Zu einer Lösung des Eduktes 22A (100 mg, 0,311 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (86 µl, 0.623 mmol) und 2-Phenyl­ ethylamin (75,3 mg, 0,623 mmol) gegeben und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Kieselgel gegeben und chromatographisch gereinigt (Fließmittel Dichlormethan : Methanol 40 : 1).
Ausbeute: 35,3 mg (31,4%)
Rf (I, 40 : 1) = 0,25
MS (CI): m/z = 362 [M + H+]Triethylamine (86 µl, 0.623 mmol) and 2-phenylethylamine (75.3 mg, 0.623 mmol) were added to a solution of the starting material 22A (100 mg, 0.311 mmol) in dichloromethane (5 ml) and room temperature for 48 h touched. For working up, the mixture was poured onto silica gel and purified by chromatography (eluent dichloromethane: methanol 40: 1).
Yield: 35.3 mg (31.4%)
R f (I, 40: 1) = 0.25
MS (CI): m / z = 362 [M + H + ]

Beispiel 419 Example 419

(3a"S*,6a"S*)-6a-((S-Benzyl-4-mercaptomethyl)-benzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-on (3a "S *, 6a" S *) - 6a - ((S-benzyl-4-mercaptomethyl) benzyl) -5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Zu einer Lösung von Morpholin-methyl (polymergebunden) (74 mg, 0,261 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Edukt 22A (28 mg, 0,087 mmol) und Thiophenol (16,24 mg, 0,131 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Anschließend wurde Hünigbase (22 µl, 0,131 mmol) zugesetzt. Der Ansatz wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde über Kieselgel (3 g) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Fließmittel Cyclohexan : Ethylacetat 10 : 1 bis 5 : 1).
Ausbeute: 7,7 mg (41,1%)
Rf (III, 2 : 1) 0,63
MS (CI): m/z = 365 [M + H+]A solution of reactant 22A (28 mg, 0.087 mmol) and thiophenol (16.24 mg, 0.131 mmol) in was added to a solution of morpholine-methyl (polymer-bound) (74 mg, 0.261 mmol) in dichloromethane (2 ml) at room temperature Dichloromethane (1 ml). Hunig base (22 µl, 0.131 mmol) was then added. The mixture was stirred at room temperature for 48 h. The mixture was then filtered through silica gel (3 g) and washed with dichloromethane. The eluate was evaporated and the residue was purified by chromatography (eluent cyclohexane: ethyl acetate 10: 1 to 5: 1).
Yield: 7.7 mg (41.1%)
R f (III, 2: 1) 0.63
MS (CI): m / z = 365 [M + H + ]

Beispiel 420 Example 420

(3a"S*,6a"S*)-6a-(4-Phenyloxymethyl)-benzyl-5-methyliden-hexahydro-cyclo­penta[c]furan-1-on (3a "S *, 6a" S *) - 6a- (4-phenyloxymethyl) benzyl-5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Eine Lösung von Edukt 22A (74 mg, 0,23 mmol), Phenol (21,68 mg, 0,23 mmol) und Cäsiumcarbonat (225,18 mg, 0,69 mmol) in 20 ml DME wurde 72 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend auf ein Gemisch aus Ether, Ethylacetat und 1 N NaOH gegossen, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit NaOH und einmal mit Puffer pH 4 gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 64 mg (83,1%)
Rf (III, 5 : 1) = 0,36
MS (CI): m/z = 335 [M + H+] A solution of educt 22A (74 mg, 0.23 mmol), phenol (21.68 mg, 0.23 mmol) and cesium carbonate (225.18 mg, 0.69 mmol) in 20 ml DME was heated under reflux for 72 h . The mixture was then poured onto a mixture of ether, ethyl acetate and 1N NaOH, the organic phase was separated off, washed twice with NaOH and once with pH 4 buffer, dried and evaporated.
Yield: 64 mg (83.1%)
R f (III, 5: 1) = 0.36
MS (CI): m / z = 335 [M + H + ]

Beispiel 421 Example 421

(3a"S*,6a"S*)-6a-(4-Hydroxymethyl)-benzyl-5-methyliden-hexahydro-cyclo­penta[c]furan-1-on (3a "S *, 6a" S *) - 6a- (4-hydroxymethyl) benzyl-5-methylidene-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-one

Edukt 16A (327 mg, 1.2 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst und auf -15°C gekühlt. Triethylamin (183 ml, 1.32 mmol) und anschließend Chlorameisensäureethylester (114,8 ml, 1.2 mmol) wurden zugesetzt und der Ansatz bei Raumtemperatur 1 h ge­ rührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rück­ stand in Methanol (5 ml) aufgenommen. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt, portionsweise mit Natriumborhydrid (113.6 mg, 3 mmol) versetzt und noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz in ein Gemisch aus 1 M Salzsäure und Ethylacetat gegossen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgelplatten (20 × 20 cm) (Fließmittel Dichlormethan : Ethanol 50 : 1).
Ausbeute: 12 mg (3,9%)
Rf (II, 50 : 1) = 0,16
MS (CI): m/z = 259 [M + H+]Educt 16A (327 mg, 1.2 mmol) was dissolved in THF (5 ml) and cooled to -15 ° C. Triethylamine (183 ml, 1.32 mmol) and then ethyl chloroformate (114.8 ml, 1.2 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The precipitate is then suction filtered, the filtrate is concentrated and the residue is taken up in methanol (5 ml). The solution is cooled to -15 ° C., sodium borohydride (113.6 mg, 3 mmol) is added in portions and the mixture is stirred at room temperature for a further 20 h. For working up, the mixture was poured into a mixture of 1 M hydrochloric acid and ethyl acetate, the organic phase was separated off, dried and evaporated. Purification by chromatography on silica gel plates (20 × 20 cm) (eluent dichloromethane: ethanol 50: 1).
Yield: 12 mg (3.9%)
R f (II, 50: 1) = 0.16
MS (CI): m / z = 259 [M + H + ]

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden entsprechend der angegebenen Vorschriften dargestellt. The compounds listed in the following table were according to the specified regulations.  

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C8)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl oder (C2-C6)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Hetero­ atome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann,
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
für Reste der Formeln
worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für (C6-C14)-Aryl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Phenoxy, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Benzothiophenyl und einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, substituiert sind,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 1,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3- Benzodioxolyl, einen Rest der Formel -NR39-CO-R40 oder -NR41R42, (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, wobei Aryl und der aromatische Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenyl oder einen Rest der Formel - CO-NHPh substituiert sind, und wobei
R39 und R40 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
NR41R42 die unten angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch (C1-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6- C10)-Aryl oder durch Reste der Formel -SR8, -OR9 oder -NR10R11 oder
substituiert sein können,
worin
R8 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder gegebenenfalls durch Piperidin-1-yl substituiertes Phenyl bedeutet,
und
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes (C6-C10)-Aryl, einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Benzoyl, gegebenenfalls durch eine 2- Cyclohexyl-prop-2-yl-Gruppe substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, Tetrahydropyran-2-yl, 2-Methyl­ bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-methyl oder 1,2,3,4- Tetrahydronaphthyl bedeuten,
oder
(C1-C6)-Alkyl bedeuten, das durch gegebenenfalls mit Phenoxy substituiertem (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin
G ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, einen 1,3- Dioxolan-2,2-diyl-Rest oder einen Rest der Formel - (CH2)f-(NR12)g-(CH2)h bedeutet,
worin
f und h gleich oder verschieden sind und 0, 1 oder 2 bedeuten,
g 0 oder 1 ist, und
R12 Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (C1-C6)-Alkyl-amino (C6-C10)-Aryl oder Benzhydryloxy substituiert ist, (C1-C6)-Alkyl- carbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
wobei der von R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildete Ring ein- oder mehrfach durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy-carbonyl-amino, Hydroxy, 1,3-Dioxolan-2-yl-methyl und -(CH2)i-CO-O-R43 substituiert sein kann,
worin
i 0, 1 oder 2 ist, und
R43 (C1-C6)-Alkyl ist,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR16-CO-R17, -NR18-CO2-R19, -CO- NR20R21, -O-SO2-R44, -NR45-SO2-R46 oder -NR47-CS-R48 substituiert sind,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet, oder (C1-C9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
durch (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromati­ schen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
(C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl sub­ stituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
(C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkenyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C14)-Aryl, Dihydro-1,4- benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 9-Ethyl-9H-carbazolyl, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Hydroxy, Phenoxy, Benzyloxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
R16, R18, R45 und R47 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R17, R44, R46 and R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
oder
(C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeuten,
die durch Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkylthio, Adamantyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden Phenyl-, (C1-C6)-Alkyl- und/oder Oxo-substituiertes, mono- oder bicyclisches (C3-C9)-Cycloalkyl, 2-(2,2-Dichlorethen-1- yl)-3,3-dimethyl-cycloprop-1-yl, einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, (C6-C10)- Aryl, Phenoxy, Phthalimido-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 9H- Fluoren-9-yl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können,
wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenoxy, Phenyl, durch gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einem Rest der Formel NR49R50 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formel -NR60-CO-R61 oder -NR62-CO-O-R63 substituiert sein können,
worin
NR49R50 die oben angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R60 und R62 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R61 Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist, und
R63 Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder 9H-Fluoren-9-yl­ methyl bedeutet,
und/oder Alkyl oder Alkenyl durch Reste der Formeln -NR51R52, -NR53-CO-R54, -NR55-CO-O-R56, -NR57-CO-NR58- SO2-R59 oder
substituiert sein können,
worin
NR51R52 die oben angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R53, R55, R57 und R58 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R22, R54 und R59 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)- Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten,
R56 (C6-C10)-Aryl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C6-C10)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder 9H-Fluoren-9-yl­ methyl bedeutet,
oder
(C6-C10)-Aryl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl oder einen Rest der Formel -NR64- CO-NR65R66 substituiert sein können,
worin
R64, R65 und R66 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R18 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R19 (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, oder
(C1-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)-Alkoxy und (C3-C8)-Cycloalkyl, oder durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
worin
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls Phenoxy-substituiertes (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
oder
(C2-C8)-Alkenyl, (C1-C12)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkinyl bedeu­ ten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Benzylthio, (C1-C6)-Alkoxy- carbonyl, (C1-C6)-Alkenyloxy-carbonyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
oder
durch Reste der Formeln -CO-NR70R71,
oder -NR28R29 substituiert sind,
worin
R70 und R71 Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkyl-amino substiuiertes (C1- C6)-Alkyl bedeuten, und
NR28R29 die oben angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
einen Rest der Formel
bedeutet,
der ein- bis mehrfach durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, und
worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit die­ ser gleich oder verschieden ist,
wobei alle unter R1 aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 1,1,2,3,3,3-Pentafluorprop-1-oxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C2-C6)-Alkenoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C2- C6)-Alkenoxy-carbonyl, (C1-C6)-Alkyl-carbonyl-oxy, (C1-C6)-Alkyl- carbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C3-C8)-Cycloalkyl, Amino, Mono-, Di- (C1-C6)-Alkyl-amino oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68-CO-R69 substituiert sein können,
worin
R66, R67, R68 und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
oder
bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C8)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl oder (C2-C6)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C3-C6)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Hetero­ atome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann,
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
für Reste der Formeln
worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für (C6-C10)-Aryl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-carbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach gleich oder verschie­ den durch Cyano oder Halogen substituiert sein können,
und/oder durch (C1-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6-C10)-Aryl oder durch Reste der For­ mel -SR8, -OR9 oder -NR10R11 oder
substituiert sein können,
worin
R8 (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin
G ein Sauerstoffatom, eine -CH2-Gruppe oder einen Rest der Formel -NR12- bedeutet,
worin
R12 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR16CO-R17, -NR18CO2-R19 und -CO-NR20R21 substituiert sind,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet, oder (C1-C9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
(C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromati­ schen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
(C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl sub­ stituiert ist, das seinerseits durch Cyano oder Halogen substi­ tuiert sein kann,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C12)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Adamantyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substi­ tuiert ist, wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und
R22 (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebe­ nenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
oder
(C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können,
oder
einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R18 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R19 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, oder (C1-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
worin
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy-substituiertes Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, oder
(C2-C8)-Alkenyl, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkinyl bedeu­ ten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Halogen, Phenoxy, Hydroxy oder (C1-C6)- Alkyl substiutiert sind,
und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Reste der Formeln
oder -NR28R29 substituiert ist,
worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit die­ ser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
oder
bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.1. Compounds of the general formula (I)
in which
A represents radicals of the formulas -CH 2 -, -CO-, -CR 4 (OH) - or - (CH 2 ) a -CHR 5 -,
wherein
a represents a number 0, 1, 2, 3 or 4,
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl
and
R 5 denotes phenyl,
or
represents (C 2 -C 8 ) alkanediyl, (C 2 -C 6 ) alkanediyl or (C 2 -C 6 ) alkynediyl,
R 1 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle which contains up to 4 hetero atoms from the series S, O, N and / or can contain a radical of the formula -NR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or methyl,
or
represents a 5- to 6-membered, benzocondensed heterocycle, which can contain up to 4 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 7 , and which is both via the phenyl ring and via the heterocycle can be bound
wherein
R 7 has the meaning of R 6 given above and is the same or different with it,
or
for remnants of the formulas
wherein
b and c are the same or different and represent a number 1 or 2,
or
represents (C 6 -C 14 ) aryl,
where all ring systems listed above, if appropriate one or more times, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of phenyl and phenoxy, optionally substituted by phenyl, benzothiophenyl and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted,
and / or the ring systems listed above are substituted by (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) alkenyloxy, which in turn are replaced by cyano, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, ( C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, a radical of the formula -NR 39 -CO-R 40 or -NR 41 R 42 , (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O may be substituted, aryl and the aromatic heterocycle in turn are optionally substituted by phenoxy, phenyl or a radical of the formula - CO-NHPh, and wherein
R 39 and R 40 are the same and different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
NR 41 R 42 has the meaning of NR 10 R 11 given below and is the same or different with this,
and / or the ring systems listed above are substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 2 -C 6 ) alkylene, which in turn are substituted by halogen, (C 6 - C 10 ) aryl or by radicals of the formula - SR 8 , -OR 9 or -NR 10 R 11 or
can be substituted
wherein
R 8 denotes (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or benzyl,
R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl which is optionally substituted by piperidin-1-yl,
and
R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, optionally substituted by phenyl (C 6 -C 10 ) aryl, a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, benzoyl, optionally substituted by a 2-cyclohexyl-prop-2-yl group (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, tetrahydropyran-2-yl, 2-methyl bicyclo [2.2.1] heptan-2 -yl-methyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl mean
or
Is (C 1 -C 6 ) -alkyl which is substituted by (C 6 -C 10 ) -aryl optionally substituted with phenoxy or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle having up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O can be substituted,
or
R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
form,
wherein
G represents an oxygen atom, a sulfur atom, a 1,3-dioxolane-2,2-diyl radical or a radical of the formula - (CH 2 ) f - (NR 12 ) g - (CH 2 ) h ,
wherein
f and h are identical or different and denote 0, 1 or 2,
g is 0 or 1, and
R 12 is hydrogen, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, by (C 1 - C 6 ) alkoxy, amino, mono- or di- (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 6 -C 10 ) aryl or benzhydryloxy is substituted, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wherein the ring formed by R 10 and R 11 together with the nitrogen atom one or more times by a radical selected from the group (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy-carbonyl-amino, hydroxy , 1,3-dioxolan-2-yl-methyl and - (CH 2 ) i -CO-OR 43 may be substituted,
wherein
i is 0, 1 or 2, and
R 43 is (C 1 -C 6 ) alkyl,
or
R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
and / or the ring systems listed above by groups of the formulas -CO 2 -R 13 , -NR 14 R 15 , -NR 16 -CO-R 17 , -NR 18 -CO 2 -R 19 , -CO- NR 20 R 21 , -O-SO 2 -R 44 , -NR 45 -SO 2 -R 46 or -NR 47 -CS-R 48 are substituted,
wherein
R 13 is hydrogen, or (C 1 -C 9 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which in turn is represented by radicals of the formulas
can be substituted by (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wherein
d represents a number 1 or 2,
or
(C 6 -C 10 ) aryl, which is optionally substituted by phenyl,
R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, optionally one or more times, the same or different hydroxyl-substituted (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl,
or
Are (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkenyl, which may be one or more, identical or different, by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 14 ) - Aryl, dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 9-ethyl-9H-carbazolyl, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, hydroxy , Phenoxy, benzyloxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy are substituted,
R 16 , R 18 , R 45 and R 47 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 17 , R 44 , R 46 and R 48 are the same or different and are hydrogen, adamantyl, optionally one or more times, the same or different phenyl-substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O,
or
Is (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl,
those substituted by halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, adamantyl, optionally one or more times, identically or differently, phenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl and / or oxo, mono- or bicyclic (C 3 -C 9 ) cycloalkyl, 2- (2,2-dichloroethen-1-yl) -3,3-dimethyl-cycloprop-1-yl, a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, (C 6 -C 10 ) - aryl, phenoxy, phthalimido-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indanyl, dihydro-1,4 -benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 9H-fluoren-9-yl or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O may be substituted,
where aryl and the heterocycle for their part one to more, identical or different by phenoxy, phenyl, by optionally one or more, identical or different with phenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a radical of the formula NR 49 R 50 substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy or can be substituted by a radical of the formula -NR 60 -CO-R 61 or -NR 62 -CO-OR 63 ,
wherein
NR 49 R 50 has the meaning of NR 10 R 11 given above and is the same or different with this,
R 60 and R 62 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 61 is hydrogen, phenyl or optionally mono- or polysubstituted by phenyl (C 1 -C 6 ) -alkyl, and
R 63 is phenyl, optionally mono- or polysubstituted by phenyl (C 1 -C 6 ) -alkyl or 9H-fluoren-9-yl methyl,
and / or alkyl or alkenyl by residues of the formulas -NR 51 R 52 , -NR 53 -CO-R 54 , -NR 55 -CO-OR 56 , -NR 57 -CO-NR 58 - SO 2 -R 59 or
can be substituted
wherein
NR 51 R 52 has the meaning of NR 10 R 11 given above and is the same or different with this,
R 53 , R 55 , R 57 and R 58 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
e represents a number 0 or 1,
R 22 , R 54 and R 59 are identical or different and are (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl,
R 56 (C 6 -C 10 ) aryl, optionally one or more times, the same or different (C 6 -C 10 ) aryl substituted (C 1 -C 6 ) alkyl or 9H-fluoren-9-yl methyl means
or
(C 6 -C 10 ) aryl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, which in turn may be a or can be substituted several times, identically or differently, by phenyl or a radical of the formula -NR 64 - CO-NR 65 R 66 ,
wherein
R 64 , R 65 and R 66 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
or
a rest of the formula
or -NR 23 R 24 means
wherein
R 23 and R 24 have the abovementioned meaning of R 10 and R 11 and are the same or different with this,
R 18 denotes hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 19 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, or
Is (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) alkenyl, which in turn, if appropriate, one or more times, identically or differently, by substituents selected from the group halogen, phenyl, hydroxyl, morpholinyl, optionally one or are substituted several times, identically or differently by hydroxy-substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or by a group of the formula -SiR 25 R 26 R 27 ,
wherein
R 25 , R 26 and R 27 are identical or different and are (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, adamantyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, optionally phenoxy-substituted (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with bis to 4 mean atoms from the series S, N and / or O,
or
(C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkynyl, which may be one or more, identical or different, by hydroxyl, carboxyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, benzylthio, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkenyloxy carbonyl, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, phenyl, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted,
or
by residues of the formulas -CO-NR 70 R 71 ,
or -NR 28 R 29 are substituted,
wherein
R 70 and R 71 are hydrogen or optionally one or more, identically or differently, substituted by amino, mono- or di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino (C 1 - C 6 ) -alkyl, and
NR 28 R 29 has the meaning of NR 10 R 11 given above and is the same or different with this,
or
a rest of the formula
means
which can be substituted one to more times by (C 1 -C 6 ) alkyl, and
wherein
R 30 has the meaning of R 12 given above and is the same or different with this,
or
R 20 and R 21 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
form,
wherein
G 'has the meaning of G given above and with which it is identical or different,
all of the aromatics and heteroaromatics listed under R 1 optionally one to more times, identically or differently, by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, 1,1,2,3,3,3-pentafluoroprop-1 -oxy, trifluoromethylthio, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 6 ) alkenoxy, carboxyl, ( C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 - C 6 ) alkenoxy carbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, ( C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, amino, mono-, di- (C 1 -C 6 ) alkylamino or a radical of the formula CO-NR 66 R 67 or NR 68 -CO-R 69 can be substituted,
wherein
R 66 , R 67 , R 68 and R 69 are the same and different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas
or
form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts,
with the exception of compounds of the general formula (I),
in which
A represents radicals of the formulas -CH 2 -, -CO-, -CR 4 (OH) - or - (CH 2 ) a -CHR 5 -,
wherein
a represents a number 0, 1, 2, 3 or 4,
R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl
and
R 5 denotes phenyl,
or
represents (C 2 -C 8 ) alkanediyl, (C 2 -C 6 ) alkanediyl or (C 2 -C 6 ) alkynediyl,
R 1 represents hydrogen, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle which has up to 3 hetero atoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 6 can contain
wherein
R 6 represents hydrogen or methyl,
or
represents a 5- to 6-membered, benzocondensed heterocycle, which can contain up to 2 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 7 , and which is both via the phenyl ring and via the heterocycle can be bound
wherein
R 7 has the meaning of R 6 given above and is the same or different with it,
or
for remnants of the formulas
wherein
b and c are the same or different and represent a number 1 or 2,
or
represents (C 6 -C 10 ) aryl,
wherein all the ring systems listed above are optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 - C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkyl carbonyl and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which in turn are substituted up to three times the same or different which can be substituted by cyano or halogen,
and / or are substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 2 -C 6 ) alkylene, which in turn are substituted by halogen, (C 6 -C 10 ) aryl or by residues of the formula -SR 8 , -OR 9 or -NR 10 R 11 or
can be substituted
wherein
R 8 denotes (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl,
R 9 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently by phenyl, which in turn is one or more times, identical or different can be substituted by halogen, nitro, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
or
R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
form,
wherein
G represents an oxygen atom, a -CH 2 group or a radical of the formula -NR 12 -,
wherein
R 12 is hydrogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means
and / or are substituted by groups of the formulas -CO 2 -R 13 , -NR 14 R 15 , -NR 16 CO-R 17 , -NR 18 CO 2 -R 19 and -CO-NR 20 R 21 ,
wherein
R 13 is hydrogen, or (C 1 -C 9 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which in turn is represented by radicals of the formulas
(C 6 -C 10 ) aryl or can be substituted by a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wherein
d represents a number 1 or 2,
or
(C 6 -C 10 ) aryl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by cyano or halogen,
R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be one or more times, identical or different, by (C 3 - C 6 ) -cycloalkyl or phenyl is substituted, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 16 denotes hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 17 is hydrogen, adamantyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 1 -C 12 ) alkyl, which may be one or more, identical or different, by adamantyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, phenoxy or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O is substituted, where aryl and the heterocycle can in turn be substituted one to more times, identically or differently, by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, nitro or halogen,
and / or alkyl optionally one or more times, identically or differently, by a radical of the formula
is substituted,
wherein
e represents a number 0 or 1 and
R 22 means (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, which may be one or more times, identically or differently, by halogen, nitro, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy is substituted,
or
(C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which in turn may be one or more times, identical or different, by (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, nitro or halogen can be substituted,
or
a rest of the formula
or -NR 23 R 24 means
wherein
L and M are identical or different and denote hydrogen or halogen,
R 23 and R 24 have the abovementioned meaning of R 10 and R 11 and are the same or different with this,
R 18 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
R 19 is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) alkenyl, which in turn is optionally selected one or more times, identically or differently, by substituents from the group halogen, phenyl, hydroxy, morpholinyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl and substituted by a group of the formula -SiR 25 R 26 R 27 ,
wherein
R 25 , R 26 and R 27 are identical or different and are (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 20 and R 21 are identical or different and are hydrogen, adamantyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, phenoxy-substituted phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heter atoms from the S series , N and / or O mean, or
(C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl mean, optionally one or more times, identically or differently, by hydroxy, (C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) - alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted , wherein the ring systems optionally up to 2 times the same or different by (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, halogen, phenoxy, hydroxy or (C 1 -C 6 ) - alkyl substituted are,
and / or the alkyl listed under R 20 / R 21 optionally one or more times, identically or differently, by radicals of the formulas
or -NR 28 R 29 is substituted,
wherein
R 28 and R 29 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
or
a rest of the formula
means
wherein
R 30 has the meaning of R 12 given above and is the same or different with this,
or
R 20 and R 21 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
form,
wherein
G 'has the meaning of G given above and with which it is identical or different,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas
or
form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen
A für -CH2- steht,
R1 für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme durch eine Gruppe der Formel -NR16-CO-R17, -O-SO2-R44 oder -NR45-SO2-R46 substituiert sind,
worin
R16, R44, R45 und R46 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R17 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das durch Reste der Formeln -NR51R52, -NR53-CO-R54, -NR55-CO-O-R56 oder -NR57-CO-NR58-SO2-R59 substituiert ist,
worin
R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 R59 und die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
oder
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme durch (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 1,2,3,4-Tetra­ hydronaphthyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, einen Rest der Formel -NR39-CO-R40 oder -NR41R42, (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei Aryl und der aromatische Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenyl oder einen Rest der Formel -CO-NHPh substituiert sind, und wobei
R39, R40 und NR41R42 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
und
wobei alle unter R1 aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C2-C6)-Alkenoxy-carbonyl, (C1- C6)-Alkyl-carbonyl-oxy, (C1-C6)-Alkyl-carbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C3-C8)-Cycloalkyl, Amino, Mono-, Di-(C1-C6)-Alkyl-amino oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68-CO-R69 substituiert sein können,
worin
R66, R67, R68 und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
oder
bilden,
worin
R31 R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A stands for -CH 2 -
R 1 represents phenyl or a 5- to 6-membered heterocycle which can contain up to 4 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or methyl,
wherein the ring systems listed above are substituted by a group of the formula -NR 16 -CO-R 17 , -O-SO 2 -R 44 or -NR 45 -SO 2 -R 46 ,
wherein
R 16 , R 44 , R 45 and R 46 have the meaning given in claim 1, and
R 17 denotes (C 1 -C 6 ) alkyl, which is represented by radicals of the formulas -NR 51 R 52 , -NR 53 -CO-R 54 , -NR 55 -CO-OR 56 or -NR 57 -CO-NR 58 -SO 2 -R 59 is substituted,
wherein
R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 R 59 and have the meaning given in Claim 1,
or
wherein the ring systems listed above are substituted by (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) alkenyloxy, which in turn are replaced by cyano, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 1,2,3,4-tetra hydronaphthyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, a radical of the formula -NR 39 -CO-R 40 or - NR 41 R 42 , (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered, optionally benzo-fused, aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted, aryl and the aromatic heterocycle are in turn optionally substituted by phenoxy, phenyl or a radical of the formula -CO-NHPh, and wherein
R 39 , R 40 and NR 41 R 42 have the meaning given in claim 1,
and
all of the aromatics and heteroaromatics listed under R 1 optionally one to more times, identically or differently, by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, ( C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 6 ) alkenoxy, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 6 ) -Alkenoxy-carbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonyl-oxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl , Amino, mono-, di- (C 1 -C 6 ) alkylamino or a radical of the formula CO-NR 66 R 67 or NR 68 -CO-R 69 can be substituted,
wherein
R 66 , R 67 , R 68 and R 69 are the same and different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas
or
form,
wherein
R 31 R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen
A für -CH2- steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl durch eine Gruppe der Formel -NR16-CO-R17, -O-SO2-R44 oder -NR45-SO2-R46 substituiert sind,
worin
R16, R44, R45 und R46 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R17 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das durch Reste der Formeln -NR51R52, -NR53-CO-R54 oder -NR55-CO-O-R56 substituiert ist,
worin
R51, R52, R53, R54, R55 und R56 die in Anspruch 1 angegebene Be­ deutung haben,
oder
wobei das oben aufgeführte Phenyl durch (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)- Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokonden­ sierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und
wobei alle unter R1 aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-carbonyl, (C1-C4)-Alkyl-carbonyl­ oxy, (C1-C4)-Alkylthio oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68- CO-R69 substituiert sein können,
worin
R66, R67, R68 und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam Reste der Formeln
oder
bilden,
worin
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1 or 2, in which
A stands for -CH 2 -
R 1 represents phenyl,
where phenyl are substituted by a group of the formula -NR 16 -CO-R 17 , -O-SO 2 -R 44 or -NR 45 -SO 2 -R 46 ,
wherein
R 16 , R 44 , R 45 and R 46 have the meaning given in claim 1, and
R 17 denotes (C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by radicals of the formulas -NR 51 R 52 , -NR 53 -CO-R 54 or -NR 55 -CO-OR 56 ,
wherein
R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 and R 56 have the meaning given in claim 1,
or
where the phenyl listed above are substituted by (C 1 -C 4 ) alkoxy and (C 1 -C 4 ) alkenyloxy, which in turn are substituted by (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered, optionally benzocondensed, aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted,
and
where all aromatics and heteroaromatics listed under R 1 are optionally mono- or disubstituted, identically or differently by substituents, selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, ( C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy-carbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl carbonyl oxy, (C 1 -C 4 ) -alkylthio or a radical of the formula CO- NR 66 R 67 or NR 68 - CO-R 69 can be substituted,
wherein
R 66 , R 67 , R 68 and R 69 are identical and different and are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and
D and E together are residues of the formulas
or
form,
wherein
R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their pharmaceutically acceptable salts. 4. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1-3 der folgenden Formeln:
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei diese Verbindungen als Racemat oder reines Enantiomer vorliegen können.4. Compounds according to any one of claims 1-3 of the following formulas:
and their pharmaceutically acceptable salts, these compounds being able to exist as a racemate or pure enantiomer. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Verwendung als Medikamente in der Behandlung von Menschen und Tieren.5. Compounds according to claim 1 to 4 for use as medicaments in the treatment of humans and animals. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 in Zusammenmischung mit min­ destens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen Träger oder Exzipianten umfaßt.6. Pharmaceutical composition, the minimum active ingredient a compound according to claims 1 to 4 in admixture with min at least a pharmaceutically acceptable, essentially non-toxic Carrier or excipient includes. 7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Über- oder Unterfunktion des glutamatergen Systems ausgelöst werden.7. Use of the compounds according to claims 1 to 4 for the preparation a medication for the prevention and / or treatment of diseases, caused by an over or under function of the glutamatergic system become. 8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von cerebralen Ischämien, Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen oder ZNS-vermittelten Krämpfen.8. Use of the compounds according to claims 1 to 4 for the preparation a medication for the prevention and / or treatment of cerebral Ischemia, skull / brain trauma, pain or CNS-mediated Cramps.
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