DE19915602A1 - 3-Amino-4-arylpropan-1-ol derivatives, their preparation and use - Google Patents

3-Amino-4-arylpropan-1-ol derivatives, their preparation and use

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DE19915602A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 worin R·1· bis R·5·, A und X die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben sowie deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.The invention relates to 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives of the general formula I, DOLLAR F1 in which R · 1 · to R · 5 ·, A and X are as defined in claim 1, and their preparation and use as a medicament ,

Description

Die Erfindung betrifft 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, der allgemeinen Formel I,
The invention relates to 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, of the general formula I,

worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander, C1-6-Alkyl oder R1 und R2 zusammen einen (CH2)2-6-Ring bilden, der auch benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann
R3 H, Methyl
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander, C1-6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder R4 und R5 zusammen einen (CH2)3-6- oder CH2CH2OCH2CH2-Ring bilden
A ein Arylrest, der gegebenenfalls Heteroatome im Ringsystem aufweist,
X ein substituiertes Benzyl der Formel XI
wherein
R 1 , R 2 each independently, C 1-6 alkyl or R 1 and R 2 together form a (CH 2 ) 2-6 ring which can also be benzo-fused or phenyl-substituted
R 3 H, methyl
R 4 , R 5 each independently of one another, C 1-6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenethyl or R 4 and R 5 together form a (CH 2 ) 3-6 - or CH 2 CH 2 Form the OCH 2 CH 2 ring
A is an aryl radical which may have heteroatoms in the ring system,
X is a substituted benzyl of the formula XI

oder ein substituiertes Benzoyl der For­ mel XII
or a substituted benzoyl of formula XII

worin
R12 bis R14 jeweils unabhängig voneinander, H, F, Cl, CHF2, CF3, OR11, SR11, OCF3, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, CN, COOR11, NO2 mit
R11 C1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl bedeuten,
und deren Diastereomere oder Enantiomere in Form ihrer Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.wherein
R 12 to R 14 each independently of one another, H, F, Cl, CHF 2 , CF 3 , OR 11 , SR 11 , OCF 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , C 1-6 alkyl, phenyl, CN , COOR 11 , NO 2 with
R 11 is C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl,
and their diastereomers or enantiomers in the form of their bases or salts of physiologically acceptable acids, and their preparation and use as a medicament.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerz­ zustände hat in der Medizin eine große Bedeutung, denn Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik. Zur Zeit besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlicher, nicht ausschließlich opioider, aber gut wirksamer Schmerz­ therapie. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerz­ behandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen­ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.Treatment of chronic and non-chronic pain conditions is of great importance in medicine, because Pain is one of the basic symptoms in the clinic. to There is a worldwide need for additional time, not only opioid but effective pain therapy. The urgent need for action for one patient-oriented and goal-oriented treatment chronic and non-chronic pain conditions, whereby including the successful and satisfactory pain treatment for the patient is to be understood is documented in the large number of knowledge scientific work in the field of applied Analgesics or basic research on nociception in have appeared recently.

Klassische Opioide wie z. B. Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation, Sucht, Abhängigkeit und Toleranzentwicklung limitiert. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen wie z. B. speziellen Verordnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Außerdem sind sie bei einigen Schmerzzuständen, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen, weniger wirksam.Classic opioids such as B. Morphine are in therapy severe to severe pain well effective. Your commitment is, however, by the known side effects such. B. Respiratory depression, vomiting, sedation, constipation, addiction, Dependency and tolerance development limited. You can therefore only under special precautionary measures such. B. special regulations for a longer period Period or in higher doses (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Moreover are they with some pain conditions, especially with neuropathic pain, less effective.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, eine neue Strukturklasse analgetisch wirksamer Substanzen zu finden, die sich zur Schmerztherapie eignen. The object underlying the invention was a new structural class of analgesic substances to find that are suitable for pain therapy.  

Es wurde gefunden, daß Substanzen der allgemeinen Formel I die gestellten Anforderungen erfüllten. Diese Substanzen zeichnen sich durch eine ausgeprägte analgetische Wirkung aus.It has been found that substances of the general formula I met the requirements. These substances are characterized by a pronounced analgesic effect out.

Die Erfindung betrifft daher 3-Amino-3-arylpropan-1-ol- Derivate der allgemeinen Formel I und deren Diastereomere oder Enantiomere in Form ihrer Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.The invention therefore relates to 3-amino-3-arylpropan-1-ol Derivatives of the general formula I and their diastereomers or enantiomers in the form of their bases or salts physiologically acceptable acids.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 zusammen einen (CH2)2-6-Ring bilden, der auch benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, R3 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I haben oder
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, der auch benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, R3 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I haben oder
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R1, R2, R4 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I haben oder
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest aus der Gruppe von substituiertem Phenyl der Formel XIII
Preferred compounds of the general formula I are those in which R 1 and R 2 together form a (CH 2 ) 2-6 ring which can also be benzo-fused or phenyl-substituted, R 3 to R 5 , A and X have the meaning as defined have the general formula I or
Compounds of the general formula I in which R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring which may also be benzo-fused or phenyl-substituted, R 3 to R 5 , A and X have the meaning according to the definition of the general formula I or
Compounds of the general formula I in which R 3 represents a radical from the group of hydrogen or methyl, R 1 , R 2 , R 4 to R 5 , A and X have the meaning according to the definition of the general formula I or
Compounds of the general formula I in which A is a radical from the group of substituted phenyl of the formula XIII

wobei
R6 bis R10 jeweils unabhängig voneinander, H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR11, OCF3, SR11, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, CN, COOR11, NO2 oder R6 und R7 oder R7 und R8 zusammen einen OCH2O- oder OCH2CH2O-Ring bilden,
R11 C1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl
oder Thiophenyl bedeutet und R1 bis R5 und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I haben oder
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 zusammen einen (CH2)2-6-Ring bilden, der auch benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I haben oder
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, der auch benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, A einen Rest aus der Gruppe von substituiertem Phenyl der Formel XIII oder Thiophen, R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5 und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I haben oder
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, A einen Rest aus der Gruppe von substituiertem Phenyl der Formel XIII oder Thiophen, R3 ein Rest aus der Gruppe Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5 und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I haben oder
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, A Thiophen, R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5 und X die Bedeutung gemäß der Definition der allgemeinen Formel I bedeuten.in which
R 6 to R 10 each independently of one another, H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, OR 11 , OCF 3 , SR 11 , SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , C 1-6 alkyl, Phenyl, CN, COOR 11 , NO 2 or R 6 and R 7 or R 7 and R 8 together form an OCH 2 O or OCH 2 CH 2 O ring,
R 11 is C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl
or thiophenyl and R 1 to R 5 and X have the meaning according to the definition of the general formula I or
Compounds of the general formula I in which R 1 and R 2 together form a (CH 2 ) 2-6 ring which may also be benzo-fused or phenyl-substituted, R 3 represents a radical from the group consisting of hydrogen or methyl, R 4 to R 5 , A and X have the meaning according to the definition of the general formula I or
Compounds of the general formula I in which R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring which may also be benzo-fused or phenyl-substituted, A is a radical from the group of substituted phenyl of the formula XIII or thiophene, R 3 is a radical from the group represents hydrogen or methyl, R 4 to R 5 and X have the meaning according to the definition of the general formula I or
Compounds of the general formula I in which R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring, A is a radical from the group of substituted phenyl of the formula XIII or thiophene, R 3 is a radical from the group of hydrogen or methyl, R 4 to R 5 and X have the meaning according to the definition of the general formula I or
Compounds of the general formula I, in which R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring, A thiophene, R 3 represents a radical from the group consisting of hydrogen or methyl, R 4 to R 5 and X have the meaning according to the definition of the general Formula I mean.

Zu weiteren bevorzugten Verbindungen zählen:
Dimethyl-{(RS)-[(1RS,2RS)-2-(2-methylbenzyloxy)cyclo­ hexyl]phenylmethyl}amin Hydrochlorid
{(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclo­ hexyl}-4-trifluormethylbenzoat Hydrochlorid
{(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclo­ hexyl}-4-methoxybenzoat Hydrochlorid
{(RS)-[(1RS,2SR)-2-(2-Chlorbenzyloxy)cyclohexyl]-(2- chlorphenyl)methyl}dimethylamin Hydrochlorid
{(RS)-(2-Chlorphenyl)-[(1RS,2RS)-2-(4-methylbenzyl­ oxy)cyclohexyl]methyl}dimethylamin Hydrochlorid
{(RS)-[(1RS,2SR)-2-(4-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl]­ phenylmethyl}dimethylamin HydrochloridOther preferred compounds include:
Dimethyl - {(RS) - [(1RS, 2RS) -2- (2-methylbenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} amine hydrochloride
{(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenylmethyl) cyclohexyl} -4-trifluoromethylbenzoate hydrochloride
{(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenylmethyl) cyclohexyl} -4-methoxybenzoate hydrochloride
{(RS) - [(1RS, 2SR) -2- (2-chlorobenzyloxy) cyclohexyl] - (2-chlorophenyl) methyl} dimethylamine hydrochloride
{(RS) - (2-chlorophenyl) - [(1RS, 2RS) -2- (4-methylbenzyl oxy) cyclohexyl] methyl} dimethylamine hydrochloride
{(RS) - [(1RS, 2SR) -2- (4-fluorobenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} dimethylamine hydrochloride

Der Ausdruck "C1-6-Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung geradkettige oder verzweigte Kohlenwas­ serstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek- Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl genannt.In the context of the present invention, the term “C 1-6 alkyl” means straight-chain or branched hydrocarbons having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl and n-hexyl.

Der Ausdruck "C3-7-Cycloalkyl" bedeutet im Rahmen der vor­ liegenden Erfindung gesättigte cyclische Kohlenwasser­ stoffe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl erwähnt. The term "C 3-7 cycloalkyl" means saturated cyclic hydrocarbons having 3 to 7 carbon atoms in the context of the present invention. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl may be mentioned as examples.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung unsubstituierte oder gegebenenfalls mit R6 bis R10 ein- oder mehrfach substituierte vorzugsweise aroma­ tische Carbozyklen, die Heteroatome im Ringsystem ent­ halten können. Vorzugsweise steht für Aryl ein substi­ tuiertes Phenyl der Formel XIII.In the context of the present invention, the term “aryl” means preferably aromatic carbocycles which are unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted by R 6 to R 10 and which can contain heteroatoms in the ring system. Aryl is preferably a substituted phenyl of the formula XIII.

Vorzugsweise bedeuten Aryl-Reste mit Heteroatomen im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit den Resten R6 bis R10 ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige ungesättigte, gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensierte heterocyclische Verbindungen, die ein oder zwei Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten.Preferably, aryl radicals having heteroatoms in the present invention by the radicals R 6 to R 10 mono- or polysubstituted or unsubstituted 5- or 6-membered, substituted unsaturated, optionally condensed with further rings heterocyclic compounds containing one or two heteroatoms such as nitrogen , Contain oxygen and / or sulfur.

Beispielhaft seien aus der Gruppe der ungesättigten heterocyclischen Verbindungen Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin oder Chinazolin aufgeführt.Examples are from the group of unsaturated heterocyclic compounds furan, thiophene, pyrrole, Pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine or Quinazoline listed.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man die Mannichbasen der Formel II mit einem geeigneten Nukleophil, wie beispielsweise einer metallorganischen Verbindungen MeY in der Y beispielsweise MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, oder einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl­ aluminiumhydrid oder einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen -70°C und +110°C umsetzt. Ether oder Ester der allgemeinen Formel I lassen sich aus den entsprechenden Alkohole nach Standardmethoden durch Umsetzung der Alkohole mit entsprechenden Benzyl- oder Benzoylhalogeniden in Gegenwart anorganischer oder organischer Basen erhalten. Ester können auch durch Kondensation der Alkohole mit Carbonsäuren erhalten werden (R. C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989).
The present invention further provides processes for the preparation of compounds of the general formula I. To prepare the compounds of the formula I, the Mannich bases of the formula II are set with a suitable nucleophile, such as, for example, an organometallic compound MeY in which Y, for example MgCl, MgBr, MgI or Li means, or a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride or a complex analogue of these compounds at temperatures between -70 ° C and + 110 ° C. Ethers or esters of the general formula I can be obtained from the corresponding alcohols by standard methods by reacting the alcohols with corresponding benzyl or benzoyl halides in the presence of inorganic or organic bases. Esters can also be obtained by condensing the alcohols with carboxylic acids (RC Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989).

Die Umsetzung einer Mannichbase der Formel II mit einer Grignardverbindung MeY, in der Y MgCl, MgBr oder MgI bedeutet, oder mit einer lithiumorganischen Verbindung MeLi kann in einem aliphatischen Ether, beispielsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran, einem Kohlen­ wasserstoff, beispielsweise Hexan oder Toluol, oder Gemischen aus Kohlenwasserstoffen und aliphatischen Ethern, bei Temperaturen zwischen -70°C und +110°C durchgeführt werden. Lithiumorganische Verbindungen MeLi lassen sich aus Organohalogenverbindungen MeZ, in der Z Cl, Br oder I bedeutet, durch Umsetzung mit beispielsweise einer n-Butyllithium/Hexan-Lösung durch Halogen- Lithiumaustausch erhalten.The implementation of a Mannich base of formula II with a Grignard compound MeY, in which Y MgCl, MgBr or MgI means, or with an organolithium compound MeLi can be in an aliphatic ether, for example Diethyl ether and / or tetrahydrofuran, a coal hydrogen, for example hexane or toluene, or Mixtures of hydrocarbons and aliphatic Ethers, at temperatures between -70 ° C and + 110 ° C be performed. Organic lithium compounds MeLi can be made from organohalogen compounds MeZ, in the Z Cl, Br or I means by reaction with, for example an n-butyllithium / hexane solution by halogen Receive lithium exchange.

Bei der Umsetzung einer Mannichbase der Formel II mit einer metallorganischen Verbindung MeY werden in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen bevorzugt tertiäre Alkohol mit der relativen Konfiguration der Formel Ia erhalten, in denen die Dimethylamino­ arylmethylgruppe cis bzw. syn zur Hydroxylgruppe angeordnet ist. Die Verbindungen der Formel Ia lassen sich durch säulenchromatographische Trennung oder durch Kristallisation, auch ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, diastereomerenrein erhalten.
When a Mannich base of the formula II is reacted with an organometallic compound MeY, depending on the reaction conditions, preference is given to obtaining tertiary alcohols with the relative configuration of the formula Ia in which the dimethylamino arylmethyl group is cis or syn to the hydroxyl group. The compounds of the formula Ia can be obtained in a diastereomerically pure manner by column chromatography or by crystallization, including their salts, for example the hydrochlorides.

Die Umsetzung einer Mannichbase der Formel II mit einem Reduktionsmittel kann in Alkoholen, Wasser, einem Ether, einem Kohlenwasserstoff, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -70°C und + 110°C durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen können dabei so gewählt werden, daß eines der beiden möglichen Stereoisomere Ib und Ic bevorzugt bzw. ausschließlich erhalten wird.
The reaction of a Mannich base of the formula II with a reducing agent can be carried out in alcohols, water, an ether, a hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon or mixtures of these solvents at temperatures between -70 ° C. and + 110 ° C. The reaction conditions can be chosen so that one of the two possible stereoisomers Ib and Ic is preferably or exclusively obtained.

Die Mannichbasen der Formel II lassen sich durch Umsetzung von Enaminen der Formel III mit einem Imminiumsalz der Formel IV, in dem Y beispielsweise Cl-, AlCl4 -, Br- oder I- bedeutet, erhalten.
The Mannich bases of the formula II can be obtained by reacting enamines of the formula III with an imminium salt of the formula IV in which Y is, for example, Cl - , AlCl 4 - , Br - or I - .

Die Enamine werden nach literaturbekannten Verfahren aus Ketonen der Formel V und sekundären Aminen, beispielsweise Dimethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin, hergestellt (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49-53). Die Imminiumsalze werden nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung von Aminalen der Formel VI mit Säurechloriden, beispielsweise Acetylchlorid oder Thionylchlorid, hergestellt (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929).
The enamines are prepared by methods known from the literature from ketones of the formula V and secondary amines, for example dimethylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49-53). The imminium salts are prepared by processes known from the literature by reacting aminals of the formula VI with acid chlorides, for example acetyl chloride or thionyl chloride (Houben-Weyl - Methods of Organic Chemistry, E21b (1995) 1925-1929).

Die Imminiumsalze der Formel IV müssen dabei nicht isoliert werden, sondern können in situ erzeugt und mit Enaminen der Formel III zu Mannichbasen der Formel II umgesetzt werden (Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533). Aufgrund der der Keto-Enol-Tautomerie analogen Enamin- Imin-Tautomerie sind statt der Enamine der Formel III auch Imine der Formel VII einsetzbar. Alternativ können Ketone der Formel V auch direkt mit Imminiumsalzen der Formel IV umgesetzt werden.The imminium salts of formula IV are not required isolated, but can be generated in situ and with Enamines of the formula III to form Mannich bases of the formula II be implemented (Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533). Due to the enamine analogue of the keto-enol tautomerism Imine tautomerism are also instead of the enamines of Formula III Imines of formula VII can be used. Alternatively, ketones of the formula V also directly with imminium salts of the formula IV be implemented.

Mannichbasen der Formel II können aber auch durch Umsetzung von Enaminen der Formel III mit einem aromatischen Aldehyd der Formel VIII und einem sekundären Amin HNR4R5, auch in Form des korrespondierenden Hydrochlorids HNR4R5, HCl, in Gegenwart von Triethylamin, Chlortrimethylsilan und Natriumiodid direkt hergestellt werden (Synlett (1997) 974-976).
Mannich bases of the formula II can, however, also by reacting enamines of the formula III with an aromatic aldehyde of the formula VIII and a secondary amine HNR 4 R 5 , also in the form of the corresponding hydrochloride HNR 4 R 5 , HCl, in the presence of triethylamine, chlorotrimethylsilane and Sodium iodide can be produced directly (Synlett (1997) 974-976).

Die Mannichbasen der Formel II werden mit den oben beschriebenen Verfahren in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen bevorzugt mit der relativen Konfiguration der Formel IIa erhalten, in denen die Aryl­ gruppe anti zu R1 angeordnet ist. Die Verbindungen der Formel IIa lassen sich durch Kristallisation, auch ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, oder durch chromatographische Trennung diastereomerenrein erhalten.
The Mannich bases of the formula II are obtained by the processes described above, depending on the reaction conditions, preferably with the relative configuration of the formula IIa in which the aryl group is arranged anti to R 1 . The compounds of the formula IIa can be obtained by crystallization, including their salts, for example the hydrochloride, or by diastereomerically pure chromatography.

Weniger stereoselektiv verläuft dagegen die Darstellung von Mannichbasen der Formel II durch 1,4-Addition sekundärer Amine HNR4R5 an Enone der Formel IX, die aus der Aldolkondensation von Ketonen der Formel V mit aromatischen Aldehyden der Formel VIII erhalten werden (US-Patent 4,017,637). Diese Vorgehensweise eignet sich daher zur Darstellung der anderen möglichen Stereo­ isomeren.
In contrast, the preparation of Mannich bases of the formula II by 1,4-addition of secondary amines HNR 4 R 5 to enones of the formula IX, which are obtained from the aldol condensation of ketones of the formula V with aromatic aldehydes of the formula VIII, is less stereoselective (US patent 4,017,637). This procedure is therefore suitable for the representation of the other possible stereo isomers.

Die Bedeutung der Reste R1 bis R5 bzw. A entspricht der Bedeutung gemäß Formel I.The meaning of the radicals R 1 to R 5 or A corresponds to the meaning according to formula I.

Werden chirale Amine zur Darstellung von Enaminen der Formel III oder Immen der Formel VII eingesetzt, so können in der nachfolgenden Mannichreaktion enantiomeren­ angereicherte bis enantiomerenreine Mannichbasen der Formel II erhalten werden (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929). Are chiral amines for the preparation of enamines Formula III or inmen of formula VII used, so can be enantiomeric in the subsequent Mannich reaction enriched to enantiomerically pure Mannich bases of Formula II can be obtained (Houben-Weyl methods of Organic Chemistry, E21b (1995) 1925-1929).  

3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate der allgemeinen Formel I, die mit einem Phenol substituiert sind, lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Methylether- Derivaten mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur zwischen 60 und 130°C herstellen (Synthesis (1975) 617-630).3-Amino-3-arylpropan-1-ol derivatives of the general formula I, which are substituted with a phenol, can be for example from the corresponding methyl ether Derivatives with diisobutyl aluminum hydride in one aromatic hydrocarbon, for example toluene a temperature between 60 and 130 ° C. (Synthesis (1975) 617-630).

Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiolo­ gisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Wein­ säure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure, in bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbil­ dung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2- Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung.The compounds of formula I can be with physiolo gisch compatible acids, for example hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, Formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, wine acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, Glutamic acid and / or aspartic acid, in a known manner convert into their salts. Preferably the salt bil in a solvent, for example diethyl ether, Diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2- Butanone performed. For the production of the hydrochloride Trimethylchlorosilane in aqueous is also suitable Solution.

Die der Formel I entsprechenden Substanzen sind toxikolo­ gisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff.The substances corresponding to formula I are toxicolo gisch harmless, so that they are pharmaceutical Active ingredient in medicinal products. Another item the present invention are therefore pharmaceuticals containing at least one compound of the general Formula I as an active ingredient.

Vorzugsweise werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I als Analgetika verwendet. Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten neben mindestens einem 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivat der Formel I Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdün­ nungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.Compounds according to the invention are preferably the general formula I used as analgesics. The pharmaceutical formulations contain at least a 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivative of the formula I. Carrier materials, fillers, solvents, thinners agents, dyes and / or binders. The selection of the auxiliaries and the amounts to be used thereof depends on whether the medicine is oral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal,  buccal or local, for example, infections on the Skin, the mucous membranes and on the eyes should. Preparations are suitable for oral administration in the form of tablets, coated tablets, capsules, granules, Drops, juices and syrups for parenteral, topical and inhalation application solutions, suspensions, light reconstitutable dry preparations and sprays.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verzögert freisetzen.Compounds of the formula I according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, if necessary with the addition of agents that promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can Compounds of formula I according to the invention are delayed release.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,5 bis 500 mg/kg wenigstens eines 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivats der Formel I appliziert.The amount of drug to deliver to the patient varies depending on the weight of the patient, from the type of application, the indication and the severity the disease. Usually 0.5 to 500 mg / kg at least one 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivative of Formula I applied.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzbekämpfung, vorzugsweise zur Bekämpfung neuro­ pathischer Schmerzen. Another object of the present invention is Use of at least one compound of the general Formula I for the manufacture of a medicament for Pain relief, preferably to combat neuro pathological pain.  

Pharmakologische UntersuchungenPharmacological examinations Analgesieprüfung im Writhing-Test an der MausAnalgesia test in the writhing test on the mouse

Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) durchgeführt. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse im Gewicht von 25-30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minu­ ten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenyl­ benzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5% Äthanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der Schmerz­ induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreakti­ onen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon- Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten. Alle Substanzen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (%Hemmung) der Writhing­ reaktion durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
The analysis for analgesic activity was carried out in phenylquinone-induced writhing on the mouse (modified according to IC Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). Male NMRI mice weighing 25-30 g were used for this. Groups of 10 animals per substance dose received 0.3 ml / mouse 10 minutes after intravenous administration of the test substances of a 0.02% aqueous solution of phenylquinone (phenyl benzoquinone, from Sigma, Deisenhofen; preparation of the solution with the addition of 5% ethanol and storage in a water bath at 45 ° C) administered intraperitoneally. The animals were placed individually in observation cages. Using a push-button counter, the number of pain-induced stretching movements (so-called writhing reactions = pushing through the body with stretching of the rear extremities) was counted 5-20 minutes after the phenylquinone administration. Animals that received only physiological saline were carried as a control. All substances were tested in the standard dose of 10 mg / kg. The percentage inhibition (% inhibition) of the writhing reaction by a substance was calculated using the following formula:

Für einige Substanzen wurde aus der dosisabhängigen Abnahme der Writhingreaktionen im Vergleich zu parallel untersuchten Phenylchinon-Kontrollgruppen mittels Regres­ sionsanalyse (Auswerteprogramm Martens EDV Service, Eckental) die ED50-Werte mit 95% Vertrauensbereich der Writhingreaktion berechnet.For some substances, the ED 50 values with 95% confidence interval of the writhing reaction were calculated from the dose-dependent decrease in the writhing reactions in comparison to phenylquinone control groups investigated in parallel by means of regression analysis (evaluation program Martens EDV Service, Eckental).

Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.All investigated compounds according to the invention showed a pronounced analgesic effect. The results are summarized in the table below.

Tabelle table

Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus Analgesia test in the writhing test on the mouse

BeispieleExamples

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to explain the inventive method.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.The yields of the compounds produced are not optimized.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.All temperatures are uncorrected.

Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.The indication ether means diethyl ether.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040-0.063 mmm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.As a stationary phase for column chromatography Kieselgel 60 (0.040-0.063 mmm) from E. Merck, Darmstadt, used.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.The thin-layer chromatographic studies were carried out with HPTLC prefabricated plates, silica gel 60 F 254, from E. Merck, Darmstadt.

Racemattrennungen wurden auf einer Chiracel OD Säule 250 × 4,6 mm mit Vorsäule der Firma Daicel durchgeführt.Racemate separations were carried out on a Chiracel OD column 250 × 4.6 mm with guard column from Daicel.

Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.The mixing ratios of the solvents for everyone chromatographic examinations are always in Volume / volume specified.

RT bedeutet Raumtemperatur, Vol.% Volumenprozent, m% Massenprozent und %ee Enantiomerenüberschuß in Prozent. RT means room temperature, vol.% Volume percent, m% Mass percent and% ee enantiomeric excess in percent.  

Beispiel 1example 1 Dimethyl-{(RS)-[(1RS,2RS)-2-(2-methylbenzyloxy)cyclo­ hexyl]phenylmethyl}amin HydrochloridDimethyl - {(RS) - [(1RS, 2RS) -2- (2-methyl-benzyloxy) cyclo hexyl] phenylmethyl} amine hydrochloride 1. Stufe1st stage Benzylidendimethylammoniumchloridbenzylidenedimethylammonium

10 g (56 mmol) N,N,N',N'-Tetramethyl-C-phenylmethandiamin (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 1114-1116) wurden in 100 ml Ether gelöst und im Eisbad auf 0°C gekühlt. Es wurden unter Stickstoff 4,0 ml (56 mmol) Acetylchlorid zuge­ tropft. Nach den ersten Tropfen fiel ein weißes Salz aus, die Temperatur erhöhte sich leicht. Nach 15 Stunden bei RT wurde abdekantiert, der Feststoff dreimal mit je 100 ml Ether gewaschen, über eine Schutzgasfritte unter Stick­ stoff filtriert und im Ölpumpenvakuum bis zur Gewichts­ konstanz getrocknet. Auf diese Weise wurden 7,7 g Benz­ ylidendimethylammoniumchlorid (80,9% der Theorie) er­ halten.10 g (56 mmol) N, N, N ', N'-tetramethyl-C-phenylmethane diamine (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 1114-1116) were dissolved in 100 ml Dissolved ether and cooled to 0 ° C in an ice bath. There were added 4.0 ml (56 mmol) of acetyl chloride under nitrogen drips. After the first drops, a white salt fell out the temperature rose slightly. After 15 hours at RT was decanted off, the solid three times with 100 ml each Washed ether, over a protective gas frit under stick Filtered fabric and in an oil pump vacuum up to weight constant dried. In this way, 7.7 g of benz ylidendimethylammoniumchlorid (80.9% of theory) he hold.

2. Stufe2nd stage (2RS)-2-((RS)Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanon(2 RS) -2 - ((RS) dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanone

7,1 ml (44 mmol) 1-(Pyrrolidino)-1-cyclohexen wurden in 45 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff mit einem Trockeneis/Isopropanol-Bad auf -70°C gekühlt. Unter Rühren wurden 7, 5 g (44 mmol) Benzylidendimethylammonium­ chlorid aus Stufe 1 zugegeben, die Mischung innerhalb von zwei bis drei Stunden auf -30°C erwärmt und 15 Stunden bei dieser Temperatur gelagert. Zur Aufarbeitung wurden 60 ml halbkonzentrierte Salzsäure zugegeben und 5 Minuten nach­ gerührt. Bei RT wurde mit 50 ml Ether gewaschen, die wäs­ srige Phase mit 440 ml Ammoniaklösung (25 Vol.%) versetzt und schnell dreimal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer ohne Wärmezufuhr (500 bis 10 mbar) eingeengt. Auf diese Weise wurden 10,1 g Rohbase (99,5% der Theorie) erhalten. 9,81 g (42,4 mmol) der Rohbase wurden in 83 ml 2-Butanon gelöst und nacheinander 0,76 ml (42,2 mmol) Wasser und 5,36 ml (42,4 mmol) Chlortrimethylsilan zugegeben. Der Ansatz wurde 15 Stunden bei RT aufbewahrt, der ausgefal­ lene Feststoff abgesaugt, mit kleinen Portionen Ether ge­ waschen und im Ölpumpenvakuum bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet. Auf diese Weise wurden 8, 92 g des Hydrochlorids von (2RS)-2-((RS)Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanon (78,6% der Theorie) erhalten.7.1 ml (44 mmol) of 1- (pyrrolidino) -1-cyclohexene were in 45 ml dichloromethane dissolved and under nitrogen with a Dry ice / isopropanol bath cooled to -70 ° C. Under 7.5 g (44 mmol) of benzylidenedimethylammonium were stirred added chloride from level 1, the mixture within warmed to -30 ° C for two to three hours and at 15 hours stored at this temperature. 60 ml were worked up half-concentrated hydrochloric acid added and 5 minutes after touched. At RT was washed with 50 ml of ether, which was aqueous phase with 440 ml of ammonia solution (25 vol.%) and quickly extracted three times with 150 ml ether. The combined organic extracts were over sodium sulfate dried, filtered and on a rotary evaporator without  Heat supply (500 to 10 mbar) restricted. In this way 10.1 g of crude base (99.5% of theory) were obtained. 9.81 g (42.4 mmol) of the crude base were in 83 ml of 2-butanone dissolved and successively 0.76 ml (42.2 mmol) of water and 5.36 ml (42.4 mmol) chlorotrimethylsilane added. The The batch was kept at RT for 15 hours, which failed aspirated solid, with small portions of ether wash and ge in an oil pump vacuum to constant weight dries. In this way, 8.92 g of the hydrochloride of (2RS) -2 - ((RS) dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanone (78.6% of theory).

3. Stufe3rd stage (1RS,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanol(1RS, 2RS) -2 - ((RS) -Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol

Zu 26 ml (39 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol) tropfte man unter Stickstoff bei RT 3,0 g (13,0 mmol) des nach Beispiel 1 (2. Stufe) hergestellten (2RS)- 2-((RS)Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanons, gelöst in 26 ml Toluol. Es wurde unter Rühren 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden 13 ml Ethanol und 13 ml Wasser langsam zugetropft, die Suspension mehrere Stunden bei 0°C gelagert, durch eine Glasfritte filtriert und mehrmals mit wenig Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt, Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt (ca. 0,1 mbar). Es wurden 2, 62 g (86,6% der Theorie) (1RS, 2RS)- 2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanol erhalten.To 26 ml (39 mmol) diisobutyl aluminum hydride (1.5 M in Toluene) was added dropwise under nitrogen at RT 3.0 g (13.0 mmol) of the (2RS) - prepared according to Example 1 (2nd stage) - 2 - ((RS) dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanone, dissolved in 26 ml of toluene. It was stirred for 15 hours Reflux heated. For working up, 13 ml of ethanol and 13 ml of water slowly added dropwise to the suspension stored for several hours at 0 ° C through a glass frit filtered and washed several times with a little toluene. The Filtrate was on a rotary evaporator (500 to 10 mbar) concentrated, solvent residues removed under high vacuum (approx. 0.1 mbar). 2.62 g (86.6% of theory) (1RS, 2RS) - 2 - ((RS) -Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol obtained.

4. Stufe4th stage Dimethyl-{(RS)-[(1RS,2RS)-2-(2-methylbenzyloxy)cyclohex­ yl]phenylmethyl}amin HydrochloridDimethyl - {(RS) - [(1RS, 2RS) -2- (2-methyl-benzyloxy) cyclohex yl] phenylmethyl} amine hydrochloride

1,00 g (4,29 mmol) (1RS,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenyl­ methyl)cyclohexanol wurden in 5,0 ml Dimethylsulfoxid p. a. gelöst und unter Stickstoff 577 mg (5,14 mmol) Kalium­ tert.-butylat zugegeben, gelöst in 1,0 ml Dimethylsulfoxid p. a. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten auf 50°C erhitzt, 904 mg (6,43 mmol) 2-Methylbenzylchlorid zuge­ tropft und weitere 15 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 10 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 15 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit je 10 ml Kaliumhydroxidlösung (2 M) und Wasser gewaschen und dreimal mit je 25 ml Salzsäure (5 m%) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH ≧ 10) und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die ver­ einigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt. Es wurden 414 mg Rohbase erhalten. Die Rohbase wurde in 4 ml 2-Butanon gelöst und nacheinander 11 µl (0,61 mmol) Wasser und 155 µl (1,22 mmol) Chlortri­ methylsilan zugegeben. Der Ansatz wurde 15 Stunden bei RT aufbewahrt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit kleinen Portionen Ether gewaschen und im Ölpumpenvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise wurden 221 mg des Hydrochlorids von Dimethyl-{(RS)- [(1RS,2RS)-2-(2-methylbenzyloxy)cyclohexyl]phenylmethyl}- amin (13,8% der Theorie) erhalten, das sich beim Erhitzen ab 79°C zersetzt.1.00 g (4.29 mmol) (1RS, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenyl methyl) cyclohexanol were dissolved in 5.0 ml of dimethyl sulfoxide p. a. dissolved and under nitrogen 577 mg (5.14 mmol) of potassium Added tert-butoxide, dissolved in 1.0 ml of dimethyl sulfoxide  p. a. The reaction mixture was at 50 ° C for 30 minutes heated, 904 mg (6.43 mmol) of 2-methylbenzyl chloride added drips and stirred for a further 15 hours at 50 ° C. to Working up, 10 ml of water were added and three times with 15 ml ether extracted. The combined extracts were with 10 ml of potassium hydroxide solution (2 M) and water washed and three times with 25 ml of hydrochloric acid (5%) extracted. The combined acidic extracts were with Sodium hydroxide solution (32 m%) made alkaline (pH ≧ 10) and extracted three times with 25 ml of dichloromethane each. The ver United organic extracts were over sodium sulfate dried, filtered and on a rotary evaporator (500 to 10 mbar). 414 mg of crude base were obtained. The Crude base was dissolved in 4 ml of 2-butanone and successively 11 µl (0.61 mmol) water and 155 µl (1.22 mmol) chlorotri added methylsilane. The mixture was run at RT for 15 hours stored, the precipitated solid is suctioned off with small portions of ether washed and in an oil pump vacuum dried to constant weight. In this way 221 mg of the hydrochloride of dimethyl - {(RS) - [(1RS, 2RS) -2- (2-methylbenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} - amine (13.8% of theory) obtained when heated decomposes from 79 ° C.

Beispiel 2Example 2 {(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexyl}- 4-trifluormethylbenzoat Hydrochlorid{(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexyl} - 4-trifluoromethylbenzoate hydrochloride 1. Stufe1st stage (1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanol(1 SR, 2 RS) -2 - ((RS) -Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol

Zu 80,0 g (299 mmol) des nach Beispiel 1 (2. Stufe) her­ gestellten (2RS)-2-((RS)Dimethylaminophenylmethyl)cyclo­ hexanons wurden in 650 ml Methanol gelöst, portionsweise insgesamt 28,3 g (747 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 680 ml verdünnte Salzsäure (1 N) zugegeben und mit 500 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniaklösung (25 Vol.%) alkalisch gestellt (pH ≧ 10) und dreimal mit je 250 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt. Es wurden 65,2 g (94% der Theorie) (1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylamino­ phenylmethyl)cyclohexanol erhalten.To 80.0 g (299 mmol) of that according to Example 1 (2nd stage) (2RS) -2 - ((RS) dimethylaminophenylmethyl) cyclo hexanons were dissolved in 650 ml of methanol, in portions added a total of 28.3 g (747 mmol) of sodium borohydride and  stirred for an hour. For working up, 680 ml dilute hydrochloric acid (1 N) was added and with 500 ml of ether extracted. The aqueous phase was washed with ammonia solution (25th Vol.%) Made alkaline (pH ≧ 10) and three times with 250 each ml of ether extracted. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and am Rotary evaporator (500 to 10 mbar) concentrated. There were 65.2 g (94% of theory) (1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylamino phenylmethyl) cyclohexanol obtained.

2. Stufe2nd stage {(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexyl}- 4-trifluormethylbenzoat Hydrochlorid{(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexyl} - 4-trifluoromethylbenzoate hydrochloride

1,34 g (6,43 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst und bei -10°C (Methanol/Eis- Kühlbad) 870 mg (8,57 mmol) Triethylamin hinzugegeben. Anschließend wurden 1, 0 g (4, 29 mmol) (1SR, 2RS)-2-((RS)- Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanol, gelöst in 2 ml Di­ chlormethan, zugetropft und 15 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 2 ml Kaliumhydroxidlösung (0,5 N) zu­ gegeben, die organische Phase abgetrennt, über Natrium­ sulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt. Es wurden 1,7 g Rohbase erhalten. Aus der Rohbase wurde nach Beispiel 1 (4. Stufe) mit Chlortrimethylsilan/Wasser in 2-Butanon 877 mg des Hydrochlorids von {(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenyl­ methyl)cyclohexyl}-4-trifluormethylbenzoat (34% der Theo­ rie) mit einem Schmelzpunkt über 230°C erhalten.1.34 g (6.43 mmol) of 4- (trifluoromethyl) benzoyl chloride were dissolved in 4 ml dichloromethane and at -10 ° C (methanol / ice Cooling bath) 870 mg (8.57 mmol) of triethylamine were added. Then 1.0 g (4.29 mmol) (1SR, 2RS) -2 - ((RS) - Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol, dissolved in 2 ml di chloromethane, added dropwise and stirred for 15 hours. to Workup was 2 ml of potassium hydroxide solution (0.5 N) given, the organic phase separated, over sodium dried sulfate, filtered and on a rotary evaporator (500 to 10 mbar) concentrated. There were 1.7 g of crude base receive. The crude base was converted according to Example 1 (4th stage) with chlorotrimethylsilane / water in 2-butanone 877 mg des Hydrochloride of {(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenyl methyl) cyclohexyl} -4-trifluoromethylbenzoate (34% of Theo rie) obtained with a melting point above 230 ° C.

Beispiel 3Example 3 {(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexyl}- 4-methoxybenzoat Hydrochlorid{(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexyl} - 4-methoxybenzoate hydrochloride

1,06 g (6,43 mmol) 4-Methoxybenzoylchlorid wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst und bei -10°C (Methanol/Eis-Kühlbad) 870 mg (8,57 mmol) Triethylamin hinzugegeben. Anschließend wurden 1,0 g (4,29 mmol) des nach Beispiel 2 (1. Stufe) hergestellten (1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenyl­ methyl)cyclohexanols, gelöst in 2 ml Dichlormethan, zuge­ tropft und 15 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 2 ml Kaliumhydroxidlösung (0,5 N) zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat ge­ trocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt. Es wurden 1,78 g Rohbase erhalten. Aus der Rohbase wurde nach Beispiel 1 (4. Stufe) mit Chlortri­ methylsilan/Wasser in 2-Butanon 1,00 g des Hydrochlorids von {(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclo­ hexyl}-4-methoxybenzoat (58% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt über 230°C erhalten.1.06 g (6.43 mmol) of 4-methoxybenzoyl chloride was added in 4 ml Dichloromethane dissolved and at -10 ° C (methanol / ice cooling bath) 870 mg (8.57 mmol) of triethylamine were added. Subsequently 1.0 g (4.29 mmol) of the according to Example 2 (1st stage) prepared (1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenyl methyl) cyclohexanol, dissolved in 2 ml dichloromethane, added drips and stirred for 15 hours. To work up were 2 ml of potassium hydroxide solution (0.5 N) are added, the separated organic phase, over sodium sulfate dries, filtered and on a rotary evaporator (500 to 10 mbar). 1.78 g of crude base were obtained. Out the crude base was chlorinated according to Example 1 (4th stage) methylsilane / water in 2-butanone 1.00 g of the hydrochloride of {(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenylmethyl) cyclo hexyl} -4-methoxybenzoate (58% of theory) with one Get melting point above 230 ° C.

Beispiel 4Example 4 {(RS)-[(1RS,2SR)-2-(2-Chlorbenzyloxy)cyclohexyl]-(2-chlor­ phenyl)methyl}dimethylamin Hydrochlorid{(RS) - [(1RS, 2SR) -2- (2-chlorobenzyloxy) cyclohexyl] - (2-chloro phenyl) methyl} dimethylamine hydrochloride 1. Stufe1st stage (2RS)-2-[(RS)-(2-Chlorphenyl)dimethylaminomethyl]cyclo­ hexanon(2RS) -2 - [(RS) - (2-chlorophenyl) dimethylaminomethyl] cyclo hexanone

Zu 471 ml (469 mmol) Natriumiodidlösung (1 M in Aceto­ nitril), mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt, wurden unter Rühren 17,4 g (213 mmol) frisch getrocknetes Dimethylamin- Hydrochlorid gegeben, 60 ml (427 mmol) Triethylamin und 60 ml (469 mmol) Chlortrimethylsilan zugetropft und eine Stunde bei RT nachgerührt. Bei Eiskühlung wurden 24 ml (213 mmol) 2-Chlorbenzaldehyd zugegeben und noch eine Stunde bei RT weitergerührt. Es wurde erneut mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt, 34 ml (213 mmol) 1-(Pyrrolidino)- 1-cyclohexen zugegeben und zwei Stunden bei RT weitergerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz bei Eiskühlung mit 300 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt, 10 Minuten gerührt, zweimal mit je 300 ml Ether gewaschen und mit 770 ml verdünnter Ammoniaklösung (5 Vol.%) alkalisch gestellt (pH ca. 9). Es wurde dreimal mit je 300 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) ohne Wärmezufuhr eingeengt. Auf diese Weise wurden 38,3 g (2R5)-2-[(RS)-(2-Chlorphenyl)dimethylaminomethyl]cyclo­ hexänon (68% der Theorie) erhalten.To 471 ml (469 mmol) sodium iodide solution (1 M in Aceto nitrile), cooled to 0 ° C with an ice bath, were taken under Stir 17.4 g (213 mmol) freshly dried dimethylamine Added hydrochloride, 60 ml (427 mmol) triethylamine and 60 ml (469 mmol) chlorotrimethylsilane was added dropwise and a Stirred at RT for one hour. With ice cooling, 24 ml (213 mmol) 2-chlorobenzaldehyde added and another Stirred for an hour at RT. It was again with a Ice bath cooled to 0 ° C, 34 ml (213 mmol) 1- (pyrrolidino) - 1-cyclohexene added and two hours at RT  further stirred. The approach was worked up Ice cooling with 300 ml of semi-concentrated hydrochloric acid added, stirred for 10 minutes, twice with 300 ml of ether each time washed and washed with 770 ml of dilute ammonia solution (5th Vol.%) Made alkaline (pH approx. 9). It was three times extracted with 300 ml ether each, the combined organic extracts dried over sodium sulfate, filtered and on a rotary evaporator (500 to 10 mbar) concentrated without the addition of heat. In this way, 38.3 g (2R5) -2 - [(RS) - (2-chlorophenyl) dimethylaminomethyl] cyclo received hexaenon (68% of theory).

2. Stufe2nd stage (1SR,2RS)-2-[(RS)-(2-Chlorphenyl)dimethylaminomethyl]- cyclohexanol Hydrochlorid(1SR, 2RS) -2 - [(RS) - (2-chlorophenyl) dimethylaminomethyl] - cyclohexanol hydrochloride

10,0 g (37,6 mmol) (2RS)-2-[(RS)-(2-Chlorphenyl)-dimethyl­ aminomethyl]cyclohexanon wurden in 190 ml Methanol gelöst und 2,85 g (75,2 mmol) Natriumborhydrid portionsweise ein­ getragen. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren 170 ml Salzsäure (1 M) zugesetzt und mit 100 ml Ether extrahiert. Mit 15 ml Ammoniaklösung (25 Vol.%) wurde alkalisch ge­ stellt (pH ≧ 10) und dreimal mit je 100 ml Ether ex­ trahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasser­ freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt. Es wurden 8,10 g Rohbase (80,3% der Theorie) erhalten. Aus 1,98 g (7,39 mmol) dieser Base wurden nach Beispiel 1 (4. Stufe) mit Chlortrimethylsilan/Wasser in 2-Butanon 1,74 g des Hydrochlorids von (1SR,2RS)-2-[(RS)-(2-Chlorphenyl)di­ methylaminomethyl]cyclohexanol (78% der Theorie) erhalten, das sich ab 131°C zersetzt.10.0 g (37.6 mmol) (2RS) -2 - [(RS) - (2-chlorophenyl) dimethyl aminomethyl] cyclohexanone were dissolved in 190 ml of methanol and 2.85 g (75.2 mmol) sodium borohydride in portions carried. For working up, 170 ml Hydrochloric acid (1 M) added and extracted with 100 ml ether. With 15 ml of ammonia solution (25 vol.%) Was alkaline provides (pH ≧ 10) and three times with 100 ml of ether ex tracted. The combined extracts were over water Free sodium sulfate dried, filtered and am Rotary evaporator (500 to 10 mbar) concentrated. There were 8.10 g of crude base (80.3% of theory) were obtained. From 1.98 g (7.39 mmol) of this base were prepared according to Example 1 (4th stage) with chlorotrimethylsilane / water in 2-butanone 1.74 g of the Hydrochlorides of (1SR, 2RS) -2 - [(RS) - (2-chlorophenyl) di methylaminomethyl] cyclohexanol (78% of theory), that decomposes at 131 ° C.

3. Stufe3rd stage {(RS)-[(1RS,2SR)-2-(2-Chlorbenzyloxy)cyclohexyl]-(2-chlor­ phenyl)methyl}dimethylamin Hydrochlorid{(RS) - [(1RS, 2SR) -2- (2-chlorobenzyloxy) cyclohexyl] - (2-chloro phenyl) methyl} dimethylamine hydrochloride

902 mg (5,60 mmol) 2-Chlorbenzylchlorid und 1,0 g (3,73 mmol) (1SR,2RS)-2-[(RS)-(2-Chlorphenyl)dimethyl­ aminomethyl]cyclohexanol wurden in 6,0 ml Dimethylsulfoxid p. a. gelöst, unter Stickstoff 503 mg (4,48 mmol) festes Kalium-tert.-butylat zugegeben und für 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden 10 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 15 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit je 10 ml Kaliumhydroxid­ lösung (2 M) und Wasser gewaschen und dreimal mit je 25 ml Salzsäure (5 m%) extrahiert. Die vereinigten sauren Ex­ trakte wurden mit Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH ≧ 11) und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotations­ verdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt. Es wurden 277 mg Rohbase erhalten. Aus dieser Rohbase wurden nach Beispiel 1 (4. Stufe) mit Chlortrimethylsilan/Wasser in 2-Butanon 151 mg {(RS)-[(lRS,2SR)-2-(2-Chlorbenzyloxy)cyclohexyl]- (2-chlorphenyl)methyl}dimethylamin Hydrochlorid (9,4% der Theorie) mit einem Schmelzbereich von 108-100°C erhalten.902 mg (5.60 mmol) 2-chlorobenzyl chloride and 1.0 g (3.73 mmol) (1SR, 2RS) -2 - [(RS) - (2-chlorophenyl) dimethyl aminomethyl] cyclohexanol were dissolved in 6.0 ml of dimethyl sulfoxide p. a. dissolved, under nitrogen 503 mg (4.48 mmol) solid Potassium tert-butoxide added and on for 15 hours Heated to 100 ° C. For working up, 10 ml of water added and extracted three times with 15 ml of ether. The combined extracts were each with 10 ml of potassium hydroxide solution (2 M) and water and washed three times with 25 ml each Hydrochloric acid (5 m%) extracted. The combined acidic Ex tracts were made alkaline with sodium hydroxide solution (32 m%) (pH ≧ 11) and three times with 25 ml dichloromethane each extracted. The combined organic extracts were Dried over sodium sulfate, filtered and rotated evaporator (500 to 10 mbar) concentrated. There were 277 mg Get raw base. This raw base was used as an example 1 (4th stage) with chlorotrimethylsilane / water in 2-butanone 151 mg {(RS) - [(IR, 2SR) -2- (2-chlorobenzyloxy) cyclohexyl] - (2-chlorophenyl) methyl} dimethylamine hydrochloride (9.4% of Theory) with a melting range of 108-100 ° C receive.

Beispiel 5Example 5 {(RS)-[(1RS,2RS)-2-(3-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl]phenyl­ methyl}dimethylamin Hydrochlorid{(RS) - [(1RS, 2RS) -2- (3-fluorobenzyloxy) cyclohexyl] phenyl methyl} dimethylamine hydrochloride

1,00 g (4,29 mmol) des nach Beispiel 1 (3. Stufe) her­ gestellten (1RS,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)- cyclohexanols wurden in 5 ml Dimethylsulfoxid p. a. gelöst und bei 50°C 503 mg (4,48 mmol) Kalium-tert.-butylat zugegeben. Dann wurde auf 100°C erhitzt und 323 µl (2,61 mmol) 3-Fluorbenzylchlorid zugegeben. Diese Zugabe wurde noch zweimal nach jeweils zwei Stunden wiederholt und die Reaktionsmischung anschließend für weitere 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Aufarbeitung wurde nach Beispiel 1 (4. Stufe) durchgeführt, wodurch 166 mg {(RS)-[(1RS,2RS)- 2-(3-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl]phenylmethyl}dimethylamin Hydrochlorid erhalten wurden (11% der Theorie), das sich beim Erhitzen ab 203°C zersetzt.1.00 g (4.29 mmol) of that according to Example 1 (3rd stage) (1RS, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenylmethyl) - cyclohexanols were in 5 ml of dimethyl sulfoxide p. a. solved and at 50 ° C 503 mg (4.48 mmol) potassium tert-butoxide added. The mixture was then heated to 100 ° C. and 323 μl (2.61 mmol) 3-fluorobenzyl chloride added. This encore was repeated twice every two hours and the Then the reaction mixture for a further 15 hours Heated to 100 ° C. The workup was carried out according to Example 1  (4th stage), whereby 166 mg {(RS) - [(1RS, 2RS) - 2- (3-fluorobenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} -dimethylamine Hydrochloride were obtained (11% of theory) decomposes when heated from 203 ° C.

Beispiel 6Example 6 {(RS)-[(1SR,2SR)-2-(4-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl]phenyl­ methyl}dimethylamin Hydrochlorid{(RS) - [(1 SR, 2 SR) -2- (4-fluorobenzyloxy) cyclohexyl] phenyl methyl} dimethylamine hydrochloride

Zu einer Suspension von 108 mg (4,48 mmol) Natriumhydrid in 1 ml Dimethylformamid p. a. wurde eine Lösung von 1,00 g (4,29 mmol) des nach Beispiel 2 (1. Stufe) hergestellten (1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclohexanols in 5 ml Dimethylformamid p. a. gegeben. Die Reaktions­ mischung wurde auf 100°C erhitzt und 323 µl (2,61 mmol) 3- Fluorbenzylchlorid zugegeben. Diese Zugabe wurde noch zweimal nach jeweils zwei Stunden wiederholt und die Reaktionsmischung anschließend für weitere 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Aufarbeitung wurde nach Beispiel 1 (4. Stufe) durchgeführt, wodurch 393 mg {(RS)-[(1SR,2SR)-2-(4- Fluorbenzyloxy)cyclohexyl]phenylmethyl}dimethylamin Hydro­ chlorid erhalten wurden (24% der Theorie), das sich beim Erhitzen ab 210°C zersetzt.To a suspension of 108 mg (4.48 mmol) sodium hydride in 1 ml dimethylformamide p. a. became a solution of 1.00 g (4.29 mmol) of that prepared according to Example 2 (1st stage) (1 SR, 2 RS) -2 - ((RS) -Dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol in 5 ml dimethylformamide p. a. given. The reaction mixture was heated to 100 ° C and 323 µl (2.61 mmol) 3- Fluorobenzyl chloride added. This encore was added repeated twice every two hours and the Then the reaction mixture for a further 15 hours Heated to 100 ° C. The workup was carried out according to Example 1 (4th Step), whereby 393 mg {(RS) - [(1SR, 2SR) -2- (4- Fluorobenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} dimethylamine hydro chloride were obtained (24% of theory) Heating decomposes from 210 ° C.

Claims (17)

1. 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander, C1-6-Alkyl oder R1 und R2 zusammen einen (CH2)2-6-Ring bilden, der auch benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann
R3 H, Methyl
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander, C1-6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder R4 und R5 zusammen einen (CH2)3-6- oder CH2CH2OCH2CH2-Ring bilden
A ein Arylrest, der gegebenenfalls Heteroatome im Ringsystem aufweist,
X ein substituiertes Benzyl der Formel XI
oder ein substituiertes Benzoyl der For­ mel XII
worin
R12 bis R14 jeweils unabhängig voneinander, H, F, Cl, CHF2, CF3, OR11, SR11, OCF3, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, CN, COOR11, NO2 mit
R11 C1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl
bedeuten
und deren Diastereomere oder Enantiomere in Form ihrer Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.1. 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives of the general formula I
wherein
R 1 , R 2 each independently, C 1-6 alkyl or R 1 and R 2 together form a (CH 2 ) 2-6 ring which can also be benzo-fused or phenyl-substituted
R 3 H, methyl
R 4 , R 5 each independently of one another, C 1-6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenethyl or R 4 and R 5 together form a (CH 2 ) 3-6 - or CH 2 CH 2 Form the OCH 2 CH 2 ring
A is an aryl radical which may have heteroatoms in the ring system,
X is a substituted benzyl of the formula XI
or a substituted benzoyl of formula XII
wherein
R 12 to R 14 each independently of one another, H, F, Cl, CHF 2 , CF 3 , OR 11 , SR 11 , OCF 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , C 1-6 alkyl, phenyl, CN , COOR 11 , NO 2 with
R 11 is C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl
mean
and their diastereomers or enantiomers in the form of their bases or salts of physiologically acceptable acids. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen einen (CH2)2-6-Ring bilden, der benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, R3 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.2. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together form a (CH 2 ) 2-6 ring which may be benzo-fused or phenyl-substituted, R 3 to R 5 , A and X have the meaning according to claim 1 have. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, der benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, R3 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.3. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring which may be benzo-fused or phenyl-substituted, R 3 to R 5 , A and X have the meaning according to claim 1. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Rest aus der Gruppe Wasserstoff oder Methyl darstellt, R1, R2, R4 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.4. Compounds according to claim 1, characterized in that R 3 represents a radical from the group hydrogen or methyl, R 1 , R 2 , R 4 to R 5 , A and X have the meaning according to claim 1. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest aus der Gruppe von substituiertem Phenyl der Formel XIII
worin
R6 bis R10 jeweils unabhängig voneinander, H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR11, OCF3, SR11, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, CN, COOR11, NO2 oder R6 und R7 oder R7 und R8 zusammen einen OCH2O- oder OCH2CH2O-Ring bilden,
R11 C1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl
oder Thiophen bedeutet und R1 bis R5 und X die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.5. Compounds according to claim 1, characterized in that A is a radical from the group of substituted phenyl of the formula XIII
wherein
R 6 to R 10 each independently of one another, H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, OR 11 , OCF 3 , SR 11 , SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , C 1-6 alkyl, Phenyl, CN, COOR 11 , NO 2 or R 6 and R 7 or R 7 and R 8 together form an OCH 2 O or OCH 2 CH 2 O ring,
R 11 is C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl
or thiophene and R 1 to R 5 and X have the meaning according to claim 1. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen einen(CH2)2-6-Ring bilden, der benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5, A und X die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.6. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together form a (CH 2 ) 2-6 ring which may be benzo-fused or phenyl-substituted, R 3 represents a radical from the group of hydrogen or methyl, R 4 to R 5 , A and X have the meaning according to claim 1. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, der benzokondensiert oder phenylsubstituiert sein kann, A einen Rest aus der Gruppe von substituiertem Phenyl der Formel XIII oder Thiophen, R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5 und X die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.7. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring which may be benzo-fused or phenyl-substituted, A is a radical from the group of substituted phenyl of the formula XIII or thiophene, R 3 is a radical represents the group of hydrogen or methyl, R 4 to R 5 and X have the meaning according to claim 1. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, A einen Rest aus der Gruppe von substituiertem Phenyl der Formel XIII oder Thiophen, R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5 und X die Bedeutung gemäß der Definition des Anspruchs 1 besitzen.8. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring, A represents a radical from the group of substituted phenyl of the formula XIII or thiophene, R 3 represents a radical from the group of hydrogen or methyl , R 4 to R 5 and X have the meaning as defined in claim 1. 9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen einen Cyclohexyl-Ring bilden, A Thiophen, R3 ein Rest aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl darstellt, R4 bis R5 und X die Bedeutung gemäß der Definition des Anspruchs 1 besitzen.9. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together form a cyclohexyl ring, A thiophene, R 3 represents a radical from the group of hydrogen or methyl, R 4 to R 5 and X has the meaning according to Have definition of claim 1. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Rest aus der Gruppe von substituiertem Benzyl der Formel XI oder substituiertem Benzoyl der Formel XII darstellt, R1 bis R5 und A die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.10. Compounds according to claim 1, characterized in that X represents a radical from the group of substituted benzyl of the formula XI or substituted benzoyl of the formula XII, R 1 to R 5 and A have the meaning according to claim 1. 11. Verbindungen gemäß Anspruch 1:
Dimethyl-{(RS)-[(1RS,2RS)-2-(2-methylbenzyloxy)cyclo­ hexyl]phenylmethyl}amin Hydrochlorid
{(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclo­ hexyl}-4-trifluormethylbenzoat Hydrochlorid
{(1SR,2RS)-2-((RS)-Dimethylaminophenylmethyl)cyclo­ hexyl}-4-methoxybenzoat Hydrochlorid
{(RS)-[(1RS,2SR)-2-(2-Chlorbenzyloxy)cyclohexyl]-(2- chlorphenyl)methyl}dimethylamin Hydrochlorid
{(RS)-[(1RS,2RS)-2-(3-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl]­ phenylmethyl}dimethylamin Hydrochlorid
{(RS)-[(1RS,2SR)-2-(4-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl]­ phenylmethyl}dimethylamin Hydrochlorid. 11. Compounds according to claim 1:
Dimethyl - {(RS) - [(1RS, 2RS) -2- (2-methylbenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} amine hydrochloride
{(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenylmethyl) cyclohexyl} -4-trifluoromethylbenzoate hydrochloride
{(1SR, 2RS) -2 - ((RS) -dimethylaminophenylmethyl) cyclohexyl} -4-methoxybenzoate hydrochloride
{(RS) - [(1RS, 2SR) -2- (2-chlorobenzyloxy) cyclohexyl] - (2-chlorophenyl) methyl} dimethylamine hydrochloride
{(RS) - [(1RS, 2RS) -2- (3-fluorobenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} dimethylamine hydrochloride
{(RS) - [(1RS, 2SR) -2- (4-fluorobenzyloxy) cyclohexyl] phenylmethyl} dimethylamine hydrochloride. 12. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 und gegebenen­ falls weitere Wirkstoffe.12. Medicament containing at least one as an active ingredient Compound according to claims 1 to 11 and given if other active ingredients. 13. Arzneimittel nach Anspruch 12 mit analgetischer Wirkung.13. Medicament according to claim 12 with analgesic Effect. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet, daß eine Mannich-Base der allgemeinen Formel II
worin R1 bis R5 und A die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I besitzen, mit einer Grignardverbindung der allge­ meinen Formel (CH3)Y, worin Y MgCl, MgBr oder MgI be­ deutet, oder MeLi oder einem Reduktionsmittel aus der Gruppe von Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder einem komplexen Analogon dieser Verbindungen zu einem Alkohol der allgemeinen Formeln Id umgesetzt wird
worin
R1 bis R5 und A die Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,
ein Alkohol der allgemeinen Formeln Id mit HalX, worin Hal die Bedeutung von Halogenen aus der Gruppe von F, Cl, Br oder T hat und X die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat, in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen in einem Temperaturbereich von 0°-150°C umgesetzt wird oder mit XOH in einem Temperaturbereich von 0°-150°C kondensiert wird und so in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.14. A process for the preparation of a compound according to claims 1 to 11, characterized in that a Mannich base of the general formula II
wherein R 1 to R 5 and A have the meaning according to the general formula I, with a Grignard compound of the general formula (CH 3 ) Y, where Y means MgCl, MgBr or MgI, or MeLi or a reducing agent from the group of sodium borohydride , Sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride or a complex analogue of these compounds is converted to an alcohol of the general formulas Id
wherein
R 1 to R 5 and A have the meaning as in the general formula I,
an alcohol of the general formulas Id with HalX, in which Hal has the meaning of halogens from the group of F, Cl, Br or T and X has the meaning according to the general formula I, in the presence of inorganic or organic bases in a temperature range from 0 ° -150 ° C is reacted or is condensed with XOH in a temperature range of 0 ° -150 ° C and thus converted into a compound of general formula I. 15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 12 als Wirkstoff in einem Arz­ neimittel.15. Use of the compounds of general formula I. according to claims 1 to 12 as an active ingredient in a medic Medicinal Products. 16. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerz­ bekämpfung.16. Use of a compound according to claims 1 to 11 for the manufacture of a drug for pain fighting. 27. Verwendung nach Anspruch 16 zur Bekämpfung neuropathischer Schmerzen.27. Use according to claim 16 for combating neuropathic pain.
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