DE19908760A1 - New, chemically and metabolically stable epothilon derivatives having modified macrocyclic ring, useful e.g. for treating malignant tumors or chronic inflammatory disease, are cell division regulators - Google Patents

New, chemically and metabolically stable epothilon derivatives having modified macrocyclic ring, useful e.g. for treating malignant tumors or chronic inflammatory disease, are cell division regulators

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Wolfgang Schwede
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Bernd Buchmann
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Abstract

Epothilon derivatives (I), having a modified carbon chain in the 7-10 positions of the macrocyclic ring, are new. Epothilon derivatives of formula (I), including all stereoisomers and their mixtures, are new. R1a, R1b, R2a, R2b = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C alkyl; or R1a + R1b, R2a + R2b = (CH2)n; or R1a + R1b = (CH2)2O(CH2)2; n = 2-5; G-G'-E-E' = C(R3a)(R3b)-T'-CH2, C(R3a)=C(R4)CH=CH or a group of formula (a); T' = C(R4)=CH, C(<2>H)(R4)CH(<2>H), C(<3>H)(R4)CH(<3>H), C(R4)(OH)-CH(OH), C(R4)(OH)CH2 or CHR4CH(OH); R3a, R4 = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C alkyl; R14 = H, OR14a, halo or OSO2R14b; R3b = OP'; or R3b + R14a = bond; R5 = (CH2)sA or as R4; s = 1-4; A = OR22 or halo; R22 = H or P'; R6, R7 = H; or R6 + R7 = additional bond or O; R8 = H; or 1-10C alkyl, aryl or 7-20C alkyl (all optionally substituted); X = O, (OR23)2, 2-10C alkylenedioxy, (H, OR9) or CR10R11; R23 = 1-20C alkyl; R9 = H or P'; R10, R11 = H, 1-20C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; or CR10R11 = 5-7 membered carbocycle; Y' = O or H2; Z' = O or (H, OR12); R12 = H or P'; and P' = protecting group. Independent claims are included for: (i) the preparation of (I); and (ii) new intermediate partial fragments of formulae (B), (AB) and (ABC). R13 = CH2OR13a, CH2-Hal, C(O)H, COOR13b or C(O)-Hal; R'14 = H, R'14a, halo or OSO2R'14b; R13a, R'14a = H, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or aralkylsulfonyl; or R13a + R'14a = (CH2)o or CR15aR15b; R13b, R'14b = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; R15a, R15b = H, 1-20C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; or R15a + R15b = (CH2)q; o = 2-4; q = 3-6; V', W' = as X but not CR10R11; R20 = H or P'; R21 = OP'', halo, PPh3<+>.Hal<->, P(O)(OQ)2 or P(O)Ph2; Q = 1-10C alkyl or Ph; Ph = phenyl; Hal = halo; and P'' = H or P'.

Description

Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
By Höfle et al. the cytotoxic effects of the natural substances epothilone A (R = hydrogen) and epothilone B (R = methyl)

z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z. B. eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.e.g. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673. Because of the in vitro Selectivity to breast and colon cell lines and their compared to taxol significantly higher activity against P-glycoprotein-forming, multi-resistant Tumor lines as well as their physical improved compared to taxol Properties, e.g. B. a water solubility higher by a factor of 30 is this Novel structural class for the development of a drug for therapy malignant tumors particularly interesting.

Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen, wie sie in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647 beschrieben sind, erfolgen.The natural products are both chemical and metabolic for one Drug development not sufficiently stable. To eliminate this Disadvantages are modifications to the natural product. Such modifications are only possible in a totally synthetic way and set synthesis strategies ahead, which allow a wide modification of the natural product. goal of Structural changes also increase the therapeutic breadth. This can be achieved by improving the selectivity of the effect and / or Increasing potency and / or reducing unwanted toxic Side effects as described in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647 are described.

Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544) beschrieben. The total synthesis of epothilone A is by Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and in Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544) described.  

Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben. Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt.Epothilone derivatives have already been described by Höfle et al. in WO 97/19086 described. These derivatives were based on the natural epothilone A or B.

Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172 beschrieben. Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.Another synthesis of epothilone and epothilone derivatives was by Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172. The synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues has been described in Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272, the synthesis of epothilone A and its Derivatives in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973 and the synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7991 also by Nicolaou et al. described.

Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.Nicolaou et al. describe in Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, p. 2181-2187 the production of epothilone A analogues by means of combinatorial Solid phase synthesis. Some epothilone B analogues are also described there.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten überlegen sind.The object of the present invention is to provide new epothilone derivatives to provide both chemically and metabolically for a Drug development are sufficiently stable and that in terms of their therapeutic breadth, their selectivity of action and / or undesirable toxic side effects and / or their potency of natural derivatives are superior.

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
The present invention describes the new epothilone derivatives of the general formula I

worin
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 1, 2, 3, 4 oder 5, eine -(CH2)-O-(CH2)-Gruppe,
R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5,
G'-G-E-E' eine Gruppe
wherein
R 1a , R 1b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group with m = 1, 2, 3, 4 or 5, a - (CH 2 ) -O- (CH 2 ) group,
R 2a , R 2b are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl or together a - (CH 2 ) n group with n = 2, 3, 4 or 5 ,
G'-GEE 'a group

R3a Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R3b OPG14 oder
R3b, R14a gemeinsam eine Bindung,
2H das Wasserstoffisotop Deuterium,
3H das Wasserstoffisotop Tritium,
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)s-A
wobei
s für 1, 2, 3 oder 4,
A für OR22 oder Hal,
R22 für Wasserstoff oder PG4 stehen,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12,
wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist,
bedeuten.R 3a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 14 hydrogen, OR 14a , Hal, OSO 2 R 14b ,
R 3b OPG 14 or
R 3b , R 14a together form a bond,
2 H the hydrogen isotope deuterium,
3 H the hydrogen isotope tritium,
R 4 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, (CH 2 ) s -A
in which
s for 1, 2, 3 or 4,
A for OR 22 or Hal,
R 22 represents hydrogen or PG 4 ,
R 6 , R 7 each represent a hydrogen atom, together an additional bond or an oxygen atom,
R 8 is hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, all of which can be substituted,
X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a group CR 10 R 11 ,
in which
R 23 represents a C 1 -C 20 alkyl radical,
R 9 represents hydrogen or a protective group PG X ,
R 10 , R 11 are the same or different and for hydrogen, a C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 10 and R 11 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring
stand,
Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z is an oxygen atom or H / OR 12 ,
in which
R 12 is hydrogen or a protective group PG Z ,
mean.

Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C. Dieses Verfahren ist zur Herstellung von anderen Epothilon-Derivaten, welche sich im Abschnitt von Kohlenstoffatom 7 bis Kohlenstoffatom 10 von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden, in der DE 197 51 200.3, Anmeldetag 13.11.1997 sowie in der dazu korrespondierenden PCT/EP98/05064 beschrieben. Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet.The presentation of the new epothilone derivatives is based on the link three partial fragments A, B and C. This process is for the production of other epothilone derivatives, which are located in the section of carbon atom 7 to carbon atom 10 of the compounds of the invention differ, in DE 197 51 200.3, filing date November 13, 1997 and in corresponding PCT / EP98 / 05064 described. The interfaces lie as indicated in the general formula I '.

A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
A represents a C 1 -C 6 fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R1a', R1b', R2a' und R2b' die bereits für R1a, R1b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl,
R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.wherein
R 1a ' , R 1b' , R 2a ' and R 2b' have the meanings already mentioned for R 1a , R 1b , R 2a and R 2b and
R 13 CH 2 OR 13a , CH 2 -Hal, CHO, CO 2 R 13b , COHal,
R 14 hydrogen, OR 14a , Hal, OSO 2 R 14b ,
R 13a , R 14a are hydrogen, SO 2 alkyl, SO 2 aryl, SO 2 aralkyl or together a - (CH 2 ) o group or together a CR 15a R 15b group,
R 13b , R 14b are hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 1 -C 20 aralkyl,
R 15a , R 15b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) q group,
Hal halogen,
o 2 to 4,
q 3 to 6,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free hydroxyl groups in R 13 and R 14 are etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R 13 are ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A can be converted into bases in their salts.

B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
B stands for a C 7 -C 12 fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R3a' und R5' die bereits für R3a und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten.wherein
R 3a ' and R 5' have the meanings already mentioned for R 3a and R 5 , and
V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 17 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 16 ,
W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 18 ,
R 16 , R 18 independently of one another are hydrogen or a protective group PG 1
R 17 , R 19 independently of one another are C 1 -C 20 alkyl,
mean.

C steht für ein C13-C16-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
C stands for a C 13 -C 16 fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
bedeuten.wherein
R 8 'has the meaning already given for R 8 in the general formula I and
R 7 'is a hydrogen atom,
R 20 is a hydrogen atom or a protective group PG 2
R 21 is a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG 3 , a phosphonium halide residue PPh 3 + Hal - (Ph = phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), a phosphonate residue P (O) (OQ) 2 (Q = C 1 -C 10 alkyl or phenyl) or a phosphine oxide residue P (O) Ph 2 (Ph = phenyl),
U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a grouping CR 10 R 11 ,
in which
R 23 represents a C 1 -C 20 alkyl radical,
R 9 represents hydrogen or a protective group PG 3 ,
R 10 , R 11 are the same or different and for hydrogen, a C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 10 and R 11 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring
stand,
mean.

Als Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R17, R19 und R23 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.As alkyl groups R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a , R 15b , R 17 , R 19 and R 23 are straight or branched chain alkyl groups with 1-20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.

Die Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R17, R19 und R23 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12- Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).The alkyl groups R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a , R 15b , R 17 , R 19 and R 23 can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms).

Als Arylrest R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a und R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Aryl radicals R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a and R 15b are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic Residues with one or more heteroatoms such. B. phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl , -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -CN, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 acyl, C 1 -C 20 acyloxy groups, in question.

Heteroatome in den Heteroarylresten können oxidiert sein; so kann beispielsweise der Thiazolring in Form des N-Oxids vorliegen.Heteroatoms in the heteroaryl residues can be oxidized; so can for example, the thiazole ring is in the form of the N-oxide.

Die Aralkylgruppen in R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy- Gruppen.The aralkyl groups in R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a and R 15b can be up to 14 C in the ring -Atoms, preferably 6 to 10 and in the alkyl chain 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms. Examples of suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl. The rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 -Acyl, C 1 -C 20 acyloxy groups.

Die in X in der allgemeinen Formel 1 enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy­ lsopropoxy- und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.The alkoxy groups contained in X in general formula 1 are each intended to be 1 contain up to 20 carbon atoms, whereby methoxy, ethoxy propoxy Isopropoxy and t-butyloxy groups are preferred.

Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, C1-C20-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen.Representatives for the protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, C 1 -C 20 alkyl, C 4 -C 7 cycloalkyl, which may additionally contain an oxygen atom in the ring, aryl, C 7 -C 20 - Aralkyl, C 1 -C 20 acyl and aroyl to name.

Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.The alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG come from Residues known to those skilled in the art. Preferred from the corresponding alkyl and silyl ethers easily removable alkyl or silyl radicals, such as methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert-butyldiphenylsilyl-, tribenzylsilyl-, triisopropylsilyl-, Benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl radical and alkylsulfonyl and Arylsulfonyl residues. As acyl residues come e.g. B. formyl, acetyl, propionyl, Isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl, with amino and / or Hydroxy groups can be substituted, in question.

Die Acylgruppen PGX bzw. PGZ in R9 und R12 können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.The acyl groups PG X and PG Z in R 9 and R 12 can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.

Der Index m in der aus R1a und R1b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 1, 2, 3 oder 4.The index m in the alkylene group formed from R 1a and R 1b is preferably 1, 2, 3 or 4.

Die für X mögliche C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.The C 2 -C 10 -alkylene-α, ω-dioxy group which is possible for X is preferably an ethylene ketal or neopentyl ketal group.

Mit Halogen ist jeweils ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom gemeint. Halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.  

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt:
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6- dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6- dion
(1S,2E,6E,95(E),13S,16R)-9-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- 2,6,14,14,16-pentamethyl-10,17-dioxabicyclo[11.3.1]heptadec-2,6-dien-11,15- dion
(4S,7R,8E,10E,13E,16S(E))-4-Hydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-trien-2,6- dion
(4S,7R,8E,10E,13E,16S(E))-4-Hydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-trien-2,6- dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,1R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl- 2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-3-ethyl-10-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1,5,5,13-tetramethyl-9,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,165(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS, 14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,17-trimethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1,3,13-trimethyl-9,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl- 2-(2-pyridyl)-8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-3-ethyl-10-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1,5,5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,17-trimethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1,3,13-trimethyl-9,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-5,9-dion
(1R,3A(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-3-ethyl-10-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,5,5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 4,8-dion The compounds mentioned below are preferred according to the invention:
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 2E, 6E, 95 (E), 13S, 16R) -9- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 2,6,14,14,16-pentamethyl- 10,17-dioxabicyclo [11.3.1] heptadec-2,6-diene-11.15-dione
(4S, 7R, 8E, 10E, 13E, 16S (E)) - 4-hydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5.5, 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-triene-2,6-dione
(4S, 7R, 8E, 10E, 13E, 16S (E)) - 4-hydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5.5, 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-triene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8, 8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1,3, 5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 1R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl ) -8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-3-ethyl-10- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1,5,5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 165 (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) - 8,8,10,12,16- pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10, 12,17-pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1,3,5,5, 13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5- (1,3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5- (1,3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8, 8- (1,3-trimethylene) -10,12,17-trimethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -5,5- trimethylene-1,3,13-trimethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) -8,8,12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) -8.8, 12,17-tetramethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-3-ethyl-10- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1.5, 5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5- (1st , 3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5- (1st , 3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1.3 -trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1.3 -trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1.3 -trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1st , 3-trimethylene) -10,12,17-trimethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -5,5-trimethylene-1, 3,13-trimethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10, 12,17-pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1,3,5,5, 13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,7,9,13- pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,7,9,13- pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12,16-pentamethyl- 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12,16-pentamethyl- 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12,16-pentamethyl- 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10,12,17- pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1,3,5,5,13-pentamethyl- 9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3A (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8, 8,12,17-tetramethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-3-ethyl-10- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1.5, 5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-4,8-dione

Darstellung der Teilfragmente ARepresentation of the partial fragments A

Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich wie in DE 197 51 200.3 bzw. der korrespondierenden PCT/EP98/05064 beschrieben herstellen.The partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can be as in DE 197 51 200.3 or the corresponding PCT / EP98 / 05064 produce described.

Die Darstellung der Teilfragmente B erfolgt gemäß Schema 1:The partial fragments B are represented according to scheme 1:

Schema 1 Scheme 1

Schritt a (B-II ⇒ B-III)Step a (B-II ⇒ B-III)

Eine Hydroxylgruppe in B-II wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG8 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, 1,1,1-Trichloracetyl, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage.A hydroxyl group in B-II is protected by the methods known to the person skilled in the art. As a protective group PG 8 come the protective groups known to those skilled in the art, such as B. the methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsylyl, benzyl Methoxybenzyl, formyl, acetyl, 1,1,1-trichloroacetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.

Eine Übersicht befindet sich z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).An overview is z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).

Bevorzugt sind solche Reste, die reduktiv oder unter basischen Reaktions­ bedingungen gespalten werden können, wie z. B. der Acetyl-, 1,1,1- Trichloracetyl, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der Acetyl-Rest.Those radicals which are reductive or under a basic reaction are preferred conditions can be split, such. B. the acetyl, 1,1,1- Trichloroacetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl radical. The acetyl radical is particularly preferred.

Schritt b (B-III ⇒ B-IV)Step b (B-III ⇒ B-IV)

Die Reduktion der Carbonylgruppe in B-III kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Frage.The reduction of the carbonyl group in B-III can, according to the person skilled in the art known methods are carried out. As a reducing agent such. B. Sodium borohydride, diisobutyl aluminum hydride and complex metal hydrides such as e.g. B. lithium aluminum hydride in question.

Schritt c (B-IV ⇒ B-V)Step c (B-IV ⇒ B-V)

Die freie Hydroxygruppe in B-IV wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG9 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PC8 im Schritt a (B-II ⇒ B-III) genannt wurden, in Frage.The free hydroxy group in B-IV is protected by the methods known to the person skilled in the art. The protective groups PG 9 are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PC 8 in step a (B-II ⇒ B-III).

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.Preference is given to those protective groups which are exposed to fluoride can be split, such as. B. the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.The tert-butyldimethylsilyl, the triisopropylsilyl and the tert-butyldiphenylsilyl radical.

Schritt d (B-V ⇒ B-VI)Step d (B-V ⇒ B-VI)

Die in Schritt a (B-II ⇒ B-III) eingeführte Schutzgruppe PC8 wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden entfernt. Handelt es sich um einen Ester, so wird dieser entweder reduktiv z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid etc. oder basisch entfernt. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The protective group PC 8 introduced in step a (B-II ⇒ B-III) is removed by the methods known to the person skilled in the art. If it is an ester, this is either reductive z. B. with diisobutylaluminium hydride, lithium aluminum hydride etc. or removed in a basic manner. Suitable for saponification are carbonates in alcoholic solution such as. B. potassium carbonate in methanol, aqueous solutions of alkali metal hydroxides such. B. lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic, water-miscible solvents such as. As methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.

Schritt e (B-VI ⇒ B-VII)Step e (B-VI ⇒ B-VII)

Die Oxidation des primären Alkohols in B-VI zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Braunstein, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid- Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N- Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in B-VI to the aldehyde takes place according to the Methods known to those skilled in the art. The oxidation may also be mentioned, for example Manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide Pyridine complex, the oxidation by Swern or related methods z. B. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of the Dess-Martin periodinans, the use of nitrogen oxides such. B. N- Methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such. B. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. The is preferred Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using of tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt f (B-VII ⇒ B-VIII)Step f (B-VII ⇒ B-VIII)

Die Verbindung B-VII wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden z. B. in einer Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion oder einer analogen Variante umgesetzt. Bevorzugt ist die Wittig- und Wittig/Horner-Reaktion unter Verwendung von Phosphoniumhalogeniden des Typs R3a'OC( = W)CHR4'P(Ph)3 +Hal-, R3a'OC(=W)CHR4'P(Alkyl)3 +Hal- oder Phosphonaten des Typs R3a'OC(=W)CHR4'P(O)(OAlkyl)2, R3a'OC( = W)CHR4'P(O)(OAryl)2 mit Ph gleich Phenyl, W = Sauerstoff, R3a', R4' Aryl und Halogen in den bereits genannten Bedeutungen mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.The compound B-VII is z. B. implemented in a Wittig or Wittig / Horner reaction or an analog variant. The Wittig and Wittig / Horner reaction is preferred using phosphonium halides of the type R 3a ' OC (= W) CHR 4' P (Ph) 3 + Hal - , R 3a ' OC (= W) CHR 4' P ( Alkyl) 3 + Hal - or phosphonates of the type R 3a ' OC (= W) CHR 4' P (O) (OAlkyl) 2 , R 3a ' OC (= W) CHR 4' P (O) (OAryl) 2 with Ph is phenyl, W = oxygen, R 3a ' , R 4' aryl and halogen in the meanings already mentioned with strong bases such as. B. n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base.

Schritt g (B-VIII ⇒ B-IX)Step g (B-VIII ⇒ B-IX)

Der Ester B-VIII wird zum Alkohol B-IX nach den dem Fachmann bekannten Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol.Ester B-VIII becomes alcohol B-IX according to those known to those skilled in the art Methods reduced. Aluminum hydrides such as, for. B. Diisobutyl aluminum hydride or lithium aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as. B. toluene.

Schritt h (B-IX ⇒ B-X)Step h (B-IX ⇒ B-X)

Die Oxidation des Alkohols B-IX zum Keton (W in der Bedeutung von Sauerstoff) der allgemeinen Formel B-X erfolgt nach den unter e) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation mit Braunstein. Die Carbonylgruppe kann gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in ein Ketal überführt werden (W in der Bedeutung zweier Alkoxygruppen OR19 bzw. einer C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe).The oxidation of the alcohol B-IX to the ketone (W in the meaning of oxygen) of the general formula BX takes place according to the process mentioned under e). Oxidation with manganese dioxide is preferred. The carbonyl group can optionally be converted into a ketal by the processes known to the person skilled in the art (W in the meaning of two alkoxy groups OR 19 or one C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group).

Schritt i (B-X ⇒ B-XI)Step i (B-X ⇒ B-XI)

Die optionale Umsetzung der Aldehyde B-X zu Alkoholen der allgemeinen Formel B-XI erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R3a', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R3a' die oben genannte Bedeutung aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und 10d.The optional conversion of the aldehydes BX to alcohols of the general formula B-XI takes place according to the methods known to the person skilled in the art with organometallic compounds of the general formula MR 3a ' , where M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, where X is a halogen represents and the radical R 3a 'has the meaning given above. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and 10d are preferred as halogen X.

Schritt k (B-XI ⇒ B-XII)Step k (B-XI ⇒ B-XII)

Die Oxidation des Alkohols B-XI zum Keton der allgemeinen Formel B-XII (W in der Bedeutung von Sauerstoff) erfolgt nach den unter e) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the alcohol B-XI to the ketone of the general formula B-XII (W in the importance of oxygen) is carried out according to the methods mentioned under e). Oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide is preferred using of tetrapropylammonium perruthenate.

Die Carbonylgruppe kann gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in ein Ketal überführt werden (W in der Bedeutung zweier Alkoxygruppen OR19 bzw. einer C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe).The carbonyl group can optionally be converted into a ketal by the processes known to the person skilled in the art (W in the meaning of two alkoxy groups OR 19 or one C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group).

Schritt I (B-IX ⇒ B-XIII)Step I (B-IX ⇒ B-XIII)

Die Hydroxylgruppe in B-IX kann nach den unter a) genannten Verfahren mit einer Schutzgruppe PG10 versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.The hydroxyl group in B-IX can be provided with a protective group PG 10 by the processes mentioned under a). Protective groups containing silicon are preferred, which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as, for. B. the tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.

Schritt m (B-XIII ⇒ B-XIV)Step m (B-XIII ⇒ B-XIV)

Die unter Schritt c) eingeführte Schutzgruppe PG9 wird nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten.The protective group PG 9 introduced under step c) is cleaved by the processes known to the person skilled in the art.

Schritt n (B-XV ⇒ B-XVI)Step n (B-XV ⇒ B-XVI)

Die Oxidation des Alkohols B-XV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel B-XVI (V in der Bedeutung von Sauerstoff) erfolgt nach den unter e) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Verwendung des Chromtrioxid-Pyridin-Komplex oder die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the alcohol B-XV to a compound of the general formula B-XVI (V in the meaning of oxygen) takes place according to those mentioned under e)  Method. The use of the chromium trioxide-pyridine complex is preferred or the oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide using Tetrapropylammonium perruthenate.

Die Carbonylgruppe kann gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in ein Ketal überführt werden (V in der Bedeutung zweier Alkoxygruppen OR19 bzw. einer C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe).The carbonyl group can optionally be converted into a ketal by the processes known to the person skilled in the art (V meaning two alkoxy groups OR 19 or one C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group).

Darstellung der Teilfragmente CRepresentation of the partial fragments C

Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel C lassen sich wie in DE 197 51 200.3 bzw. in der korrespondierenden PCT/EP 98/05064 beschrieben herstellen.The partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula C can be as in DE 197 51 200.3 or in the corresponding PCT / EP 98/05064 produce described.

Darstellung der Teilfragmente ABC und deren Zyklisierung zu I Representation of the partial fragments ABC and their cyclization to I.

Teilfragmente der allgemeinen Formel AB Partial fragments of the general formula AB

worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R5, R13, R14, G, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten A und B nach dem in Schema 2 gezeigten Verfahren erhalten.wherein R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 5 , R 13 , R 14 , G, E, V and Z have the meanings already mentioned and PG 14 is a hydrogen atom or a protective group PG represents, are obtained from the previously described fragments A and B by the method shown in Scheme 2.

Schema 2 Scheme 2

Schritt a (A + B ⇒ AB)Step a (A + B ⇒ AB)

Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt.The compound B, in which W has the meaning of an oxygen atom and any existing carbonyl groups are protected with the enolate of a carbonyl compound of the general formula A alkylated. The Enolat is by the action of strong bases such as. B. lithium diisopropylamide, Lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures.

Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC Partial fragments of the general formula ABC

worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R5, R6, R7, R8, R13, R14, G, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 3 gezeigten Verfahren erhalten.wherein R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 13 , R 14 , G, E, U and Z have the meanings already mentioned , are obtained from the fragments AB and C described above by the method shown in Scheme 3.

Schema 3 Scheme 3

Schritt b (AB + C ⇒ ABC)Step b (AB + C ⇒ ABC)

Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium- tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.The compound C, in which R 21 has the meaning of a Wittigsalzes and any additional carbonyl groups that may be present are protected by a suitable base such as. B. de-protonated n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide and reacted with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom.

Schritt c (ABC ⇒ I)Step c (ABC ⇒ I)

Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Carbonsäure CO2H und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" beschriebene Methode unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z. B. Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid.The compounds ABC, in which R 13 is a carboxylic acid CO 2 H and R 20 is a hydrogen atom, are converted according to the methods known to the person skilled in the art for the formation of large macrolides to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of an oxygen atom . The method described in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" is preferred using 2,4,6-trichlorobenzoic acid chloride and suitable bases such as, for. B. triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride.

Schritt d (ABC ⇒ I)Step d (ABC ⇒ I)

Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OH und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, umsetzen.The compounds ABC, in which R 13 represents a group CH 2 OH and R 20 represents a hydrogen atom, can preferably be converted into compounds of the formula I, in which Y has the meaning of two hydrogen atoms, using triphenylphosphine and azodiesters such as, for example, diethyl azodicarboxylate.

Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OSO2Alkyl oder CH2OSO2Aryl oder CH2OSO2Aralkyl und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n-Buthyllithium, 4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkylihexamethyldisilazanen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren. The compounds ABC, in which R 13 represents a group CH 2 OSO 2 alkyl or CH 2 OSO 2 aryl or CH 2 OSO 2 aralkyl and R 20 represents a hydrogen atom, can be deprotonated with suitable bases such as sodium hydride, n-butyllithium, 4 -Dimethylaminopyridine, Hünig base, alkylihexamethyldisilazanes cyclize to compounds of the formula I in which Y has the meaning of two hydrogen atoms.

Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
The flexible functionalization of the described modules A, B and C also ensures a linking sequence which deviates from the method described above and which leads to the modules ABC. These procedures are summarized in the following table:

Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 4 angegeben, verknüpfen:Using these methods, building blocks A, B and C can be created as in Scheme 4 specified, link:

Schema 4 Scheme 4

Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, C, AB, ABC können durch Veretherung oder Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder Reduktion weiter funktionell abgewandelt sein.Free hydroxyl groups in I, A, B, C, AB, ABC can be etherified or Esterification, free carbonyl groups by ketalization, enol ether formation or Reduction further functional changes.

Die Verbindungen der Formeln B, AB, CB, ABC sowie I, in denen an der Stelle - G-E- eine Doppelbindung steht, können durch Hydrierung, Deuterierung, Tritierung, Epoxidierung, Bishydroxylierung, Hydroborierung in weitere Verbindungen der Formeln B, AB, CB, ABC sowie I nach dem Fachmann für diese Reaktionsschritte geläufigen Methoden überführt werden. Wenn R3b eine Hydroxygruppe ist, kann diese zum Dien eliminiert werden.The compounds of the formulas B, AB, CB, ABC and I in which - G-E- is a double bond, can by hydrogenation, deuteration, Tritation, epoxidation, bishydroxylation, hydroboration in others Compounds of the formulas B, AB, CB, ABC and I according to the expert for these reaction steps are transferred to methods that are familiar. If R3b is a Is hydroxy group, this can be eliminated to diene.

Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren Gemische. The invention relates to all stereoisomers of these compounds and also theirs Mixtures.  

Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen DerivateBiological effects and areas of application of the new derivatives

Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti- Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis oder der Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.The new compounds of formula I are valuable pharmaceuticals. They interact with tubulin, by stabilizing microtubules formed and are thus in the Able to influence the cell division in a phase-specific manner. This affects above all fast growing, neoplastic cells whose growth is due to intercellular Control mechanisms are largely unaffected. Active substances of this type are principally suitable for the treatment of malignant tumors. As a scope the therapy of ovarian, stomach, colon, adeno, Breast, lung, head and neck carcinomas, the malignant melanoma, the acute lymphocytic and myelocytic leukemia. The invention Due to their properties, compounds are principally suitable for Angiogenesis therapy as well as for the treatment of chronic inflammatory Diseases such as psoriasis or arthritis. For Avoidance of uncontrolled cell growth on and the better In principle, they can be tolerated by medical implants Apply or insert polymeric materials used for this. The Compounds according to the invention can be used alone or to achieve additive effects or synergistic effects in combination with other in the Principles and classes of substances used in tumor therapy become.

Als Beispiele seien genannt die Kombination mit
Examples include the combination with

  • - Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin,- Platinum complexes such as B. cisplatin, carboplatin,
  • - interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. Cl-941,- Intercalating substances e.g. B. from the class of anthracyclines such. B. Doxorubicin or from the class of antrapyrazoles such. B. Cl-941,
  • - mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka- Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4,- substances interacting with tubulin z. B. from the class of Vinka- Alkaloids such as B. vincristine, vinblastine or from the class of taxanes such as e.g. B. Taxol, Taxotere or from the class of macrolides such. B. Rhizoxin or other connections such. B. colchicine, combretastatin A-4,
  • - DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,- DNA topoisomerase inhibitors such as B. camptothecin, etoposide, Topotecan, teniposide,
  • - Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin,- Folate or pyrimidine antimetabolites such as B. lometrexol, gemcitubin,
  • - DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A,- DNA alkylating compounds such. B. adozelesin, dystamycin A,
  • - Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten,- Inhibitors of growth factors (e.g. PDGF, EGF, TGFb, EGF) such as e.g. B. somatostatin, suramin, bombesin antagonists,
  • - Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP, - Inhibitors of protein tyrosine kinase or protein kinases A or C such as B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,  
  • - Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat,- Anti-hormones from the class of anti-gestagens such. B. mifepristone, Onapriston or from the class of anti-estrogens such. B. Tamoxifen or from the class of antiandrogens such as B. cyproterone acetate,
  • - Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGl2, PGE1, 6-Oxo-PGE1 sowie deren stabiler Derivate (z. B. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol).- Metastasis inhibiting compounds z. B. from the class of eicosanoids such. B. PGl 2 , PGE 1 , 6-oxo-PGE 1 and their stable derivatives (z. B. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol).
  • - Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl- Protein-Transferase,- Inhibitors of oncogenic RAS proteins, which mitotic Signal transduction affect such as inhibitors of farnesyl Protein transferase,
  • - natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. deren Rezeptoren, die das Tumorwachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-Antikörper.- natural or artificially produced antibodies that are against factors or whose receptors that promote tumor growth are directed like for example the erbB2 antibody.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.The invention also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutical tolerable, d. H. in the used doses of non-toxic compounds general formula I, optionally together with the usual auxiliaries and Carriers.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.The compounds of the invention can be prepared according to known methods Methods of galenics for pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application can be processed. You can in the form of tablets, coated tablets, gel capsules, granules, suppositories, Implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, Suspensions or emulsions, ointments, creams and gels administered become.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt werden.The active ingredient (s) can be used with the galenics Excipients such as B. gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, Lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous carriers, paraffin derivatives, wetting, dispersing, emulsifying, Preservatives and flavorings for flavor correction (e.g. essential oils) are mixed.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.The invention thus also relates to pharmaceutical compositions which as Contain active ingredient at least one compound of the invention. A Dose unit contains about 0.1-100 mg of active ingredient (s). The dosage of the Compounds according to the invention are about 0.1-1000 mg in humans per day.

Diejenigen Verbindungen der Formeln B, AB, CB, ABC sowie insbesondere I, die im Abschnitt G'-G-E-E' eine bzw. zwei Doppelbindungen aufweisen, stellen außerdem die wertvollen Ausgangsprodukte zur Herstellung der entsprechenden, radioaktiv markierten Verbindungen dar.Those compounds of the formulas B, AB, CB, ABC and in particular I, which have one or two double bonds in section G'-G-E-E '  also the valuable starting products for the production of corresponding, radioactively labeled compounds.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einschränken zu wollen: The following examples serve to explain the invention in more detail, without wanting to limit it:  

Beispiel 1example 1 (4S,7R,8R,9(E),13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien- 2,6-dion(4S, 7R, 8R, 9 (E), 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene 2,6-dione Beispiel 1aExample 1a (4RS)-1-Acetoxy-pentan-4-on(4RS) -1-acetoxy-pentan-4-one

Die Lösung von 18,5 g (181 mmol) 4-Oxo-petan-1-ol in 70 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer trockenen Atmosphäre aus Argon mit 20 ml Pyridin, einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin, 23 ml Acetanhydrid und rührt 15 Stunden bei 23°C. Man Gießt in eine Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 24 g (166 mmol, 92%) der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.The solution of 18.5 g (181 mmol) of 4-oxo-petan-1-ol in 70 ml of anhydrous Dichloromethane is mixed with argon in a dry atmosphere 20 ml of pyridine, a spatula tip of 4-dimethylaminopyridine, 23 ml of acetic anhydride and stirred at 23 ° C for 15 hours. You pour into a saturated one Sodium bicarbonate solution, extracted several times with dichloromethane and dries the combined organic extracts over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, 24 g (166 mmol, 92%) of the title compound are isolated, which can be implemented without cleaning.

Beispiel 1bExample 1b (4RS)-1-Acetoxy-pentan-4-ol(4RS) -1-acetoxy-pentan-4-ol

Die Lösung von 23,5 g (163 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung löst man in einem Gemisch aus 11 Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenen Argon auf 0°C und versetzt mit 3,0 g Natriumborhydrid. Nach 1 Stunde versetzt man vorsichtig mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 20,4 g (140 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,21 (3H), 1,43-1,87 (4H), 2,06 (3H), 3,83 (1H), 4,09 (2H) ppm.The solution of 23.5 g (163 mmol) of the compound shown in Example 1a is dissolved in a mixture of 11 tetrahydrofuran and 200 ml of methanol, cooled to 0 ° C. under an atmosphere of dry argon and mixed with 3.0 g of sodium borohydride. After 1 hour, a saturated ammonium chloride solution, diluted with water, extracted several times with ethyl acetate and the combined organic extracts dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 20.4 g (140 mmol, 86%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.21 (3H), 1.43-1.87 (4H), 2.06 (3H), 3.83 (1H), 4.09 (2H) ppm .

Beispiel 1cExample 1c (4RS)-1-Acetoxy-4-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-pentan(4RS) -1-Acetoxy-4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] pentane

Die Lösung von 20,4 g (140 mmol) des nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 480 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 14,5 g Imidazol, 51,5 ml tert.- Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 53 g (138 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,05 (9H), 1,08 (3H), 1,41-1,73 (4H), 2,02 (3H), 3,88 (1H), 3,98 (2H), 7,32-7,48 (6H), 7,69 (4H) ppm.The solution of 20.4 g (140 mmol) of the compound shown in Example 1b in 480 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed with 14.5 g of imidazole, 51.5 ml of tert-butyldiphenylchlorosilane under an atmosphere of dry argon and stirred for 16 hours 23 ° C. It is poured into water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 53 g (138 mmol, 98%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.05 (9H), 1.08 (3H), 1.41-1.73 (4H), 2.02 (3H), 3.88 (1H), 3.98 (2H), 7.32-7.48 (6H), 7.69 (4H) ppm.

Beispiel 1dExample 1d (4RS)-4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-pentan-1-ol(4RS) -4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] pentan-1-ol

Zu einer Lösung aus 53 g (138 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 320 ml Toluol gibt man bei -60°C unter Argon 240 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 2 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig 80 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 125 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Ethylacetat nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat gereinigt. Isoliert werden 38,2 g (112 mmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,06 (9H), 1,09 (3H), 1,44-1,67 (4H), 3,56 (2H), 3,92 (1H), 7,34-7,49 (6H), 7,69 (4H) ppm.240 ml of a 1.2 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added to a solution of 53 g (138 mmol) of the compound shown in Example 1c in 320 ml of toluene at -60 ° C. under argon and the mixture is stirred for 2 hours at this temperature. 80 ml of isopropanol are then carefully added, and 125 ml of water are added after 10 minutes, the mixture is brought to 22 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 38.2 g (112 mmol, 79%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.06 (9H), 1.09 (3H), 1.44-1.67 (4H), 3.56 (2H), 3.92 (1H), 7.34-7.49 (6H), 7.69 (4H) ppm.

Beispiel 1eExample 1e (4RS)-4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-pentanal(4RS) -4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] pentanal

Zu 14,6 ml Oxalylchlorid gelöst in 300 ml Dichlormethan tropft man unter Argon vorsichtig bei -70°C 24 ml Dimethylsulfoxid gelöst in 50 ml Dichlormethan und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 38,2 g (112 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 200 ml Methylenchlorid zu und rührt 1 Stunde zwischen -60°C und -70°C. Dann gibt man 75 ml Triethylamin zu, läßt auf 23°C erwärmen, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 41,7 g (max. 112 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl.14.6 ml of oxalyl chloride dissolved in 300 ml of dichloromethane are added dropwise under argon carefully at -70 ° C 24 ml dimethyl sulfoxide dissolved in 50 ml dichloromethane and  stir for 10 minutes at this temperature. Then you drop a solution of 38.2 g (112 mmol) of the compound shown in Example 1d in 200 ml Methylene chloride and stirred between -60 ° C and -70 ° C for 1 hour. Then there 75 ml of triethylamine are added, the mixture is allowed to warm to 23 ° C., water and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and over Dried sodium sulfate. The one after filtration and removal of solvent the residue obtained is purified by chromatography on about 100 ml of fine Silica gel with a gradient system consisting of n-hexane and ethyl acetate. Isolated 41.7 g (max. 112 mmol) of the title compound as a colorless oil.

Beispiel 1fExample 1f (6RS,2E)-6-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-methyl-hept-2- ensäureethylester(6RS, 2E) -6 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-methyl-hept-2- ethyl acetate

Unter einer trockenen Atmosphäre aus Argon versetzt man bei 0°c die Suspension aus 8,9 g Natriumhydrid (60%ig) in 100 ml wasserfreiem Dimethoxyethan mit der Lösung von 48,3 ml 2- Phosphonopropionsäuretriethylester in 100 ml Dimethoxyethan und nach 45 Minuten mit der Lösung von 41,7 g (max. 112 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 100 ml. Man läßt auf 23°C erwärmen und noch 15 Stunden reagieren. Man versetzt mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 46,4 g (109 mmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,06 (9H), 1,09 (3H), 1,29 (3H), 1,45-1,68 (2H), 1,78 (3H), 2,19 (2H), 3,89 (1H), 4,19 (2H), 6,67 (1H), 7,32-7,48 (6H), 7,69 (4H) ppm.Under a dry atmosphere of argon, the suspension of 8.9 g of sodium hydride (60%) in 100 ml of anhydrous dimethoxyethane is mixed with the solution of 48.3 ml of 2-phosphonopropionic acid triethyl ester in 100 ml of dimethoxyethane at 0 ° C. and after 45 minutes the solution of 41.7 g (max. 112 mmol) of the compound shown in Example 1e in 100 ml. The mixture is allowed to warm to 23 ° C. and react for a further 15 hours. A saturated ammonium chloride solution is added, the mixture is diluted with water and the mixture is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 46.4 g (109 mmol, 78%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.06 (9H), 1.09 (3H), 1.29 (3H), 1.45-1.68 (2H), 1.78 (3H), 2.19 (2H), 3.89 (1H), 4.19 (2H), 6.67 (1H), 7.32-7.48 (6H), 7.69 (4H) ppm.

Beispiel 1 gExample 1 g (6RS,2E)-6-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenyisilyl]oxy]-2-methyl-hept-2-en-1-ol(6RS, 2E) -6 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenyisilyl] oxy] -2-methyl-hept-2-en-1-ol

46,4 g (109 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Vebindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1d um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 34,9 g (91 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,06 (9H), 1,09 (3H), 1,39-1,59 (2H), 1,60 (3H), 2,02 (2H), 3,85 (1H), 3,93 (2H), 5,24 (1H), 7,31-7,48 (6H), 7,69 (4H) ppm.46.4 g (109 mmol) of the compound shown in Example 1f are reacted analogously to Example 1d and, after working up and purification, 34.9 g (91 mmol, 84%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.06 (9H), 1.09 (3H), 1.39-1.59 (2H), 1.60 (3H), 2.02 (2H), 3.85 (1H), 3.93 (2H), 5.24 (1H), 7.31-7.48 (6H), 7.69 (4H) ppm.

Beispiel 1hExample 1h (6RS,2E)-6-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-methyl-hept-2-enal(6RS, 2E) -6 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-methyl-hept-2-enal

Die Lösung von 10 g (26 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 370 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 23°C mit 48,6 g Braunstein, rührt 2 Stunden, filtriert über Celite und engt ein. Isoliert werden 10 g (max. 26 mmol) der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.The solution of 10 g (26 mmol) of the compound shown in Example 1g in 370 ml of anhydrous dichloromethane, 48.6 g are added at 23 ° C. Brown stone, stirred for 2 hours, filtered through Celite and concentrated. Be isolated 10 g (max. 26 mmol) of the title compound, which is reacted further without purification.

Beispiel 1iExample 1i (4S(4R,5R,6E, 10RS))-4-(10-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-3-oxo- 2,4,6-trimethyl-5-hydroxy-undec-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5R, 6E, 10RS)) - 4- (10 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -3-oxo- 2,4,6-trimethyl-5-hydroxy-undec-6-en-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 4 ml Diisopropylamin in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit 11,9 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch 15 Minuten. Bei -78°C tropft man die Lösung von 5,1 g (23,8 mmol) (4S)-4-(2- Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan in 95 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 10 g (max. 26 mmol) der nach Beispiel 1 h dargestellten Verbindung in 90 ml Tetrahydrofuran und gießt nach 45 Minuten in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat werden 11,16 g (18,8 mmol, 79%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88-0,98 (3H), 1,01-1,73 (31 H), 1,90-2,13 (2H), 3,09-3,22 (1H), 3,42 (1H), 3,80-4,20 (5H), 5,49 (1H), 7,29-7,48 (6H), 7,68 (4H) ppm. The solution of 4 ml of diisopropylamine in 90 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled to -30 ° C. under an atmosphere of dry argon, mixed with 11.9 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane and stirred for a further 15 minutes . The solution of 5.1 g (23.8 mmol) of (4S) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1 , 3] dioxane in 95 ml of tetrahydrofuran and allowed to react for 1 hour. Then a solution of 10 g (max. 26 mmol) of the compound shown in Example 1 h in 90 ml of tetrahydrofuran is added, and after 45 minutes it is poured into saturated ammonium chloride solution. It is diluted with water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, 11.16 g (18.8 mmol, 79%) of the title compound are obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88-0.98 (3H), 1.01-1.73 (31 H), 1.90-2.13 (2H), 3.09-3 , 22 (1H), 3.42 (1H), 3.80-4.20 (5H), 5.49 (1H), 7.29-7.48 (6H), 7.68 (4H) ppm.

Beispiel 1jExample 1j (4S(4R,5R,6E,10RS))-4-(10-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2,4,6- trimethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan(4S (4R, 5R, 6E, 10RS)) - 4- (10 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2,4,6- trimethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -undec-6-en-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Zu 11,16 g (18,7 mmol) der nach Beispiel 1i dargestellten Verbindung in 250 ml Dichlormethan gibt man bei 23°C unter Argon 18 ml Dihydropyran gefolgt von 1,2 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat. Nach 48 Stunden Rühren bei 23°C wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Isoliert werden 14,6 g (max. 18,7 mmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.To 11.16 g (18.7 mmol) of the compound shown in Example 1i in 250 ml Dichloromethane is added at 23 ° C under argon, followed by 18 ml of dihydropyran 1.2 g p-toluenesulfonic acid monohydrate. After stirring for 48 hours at 23 ° C with saturated sodium bicarbonate solution, the organic Phase separated and extracted several times with dichloromethane. The United organic extracts are made with semi-saturated sodium chloride solution washed and dried over sodium sulfate. After filtration is in vacuo constricted. 14.6 g (max. 18.7 mmol) of the title compound are isolated as Crude product that is implemented without cleaning.

Beispiel 1kExample 1k (4S(4R,5R,6E,10RS))-4-(10-Hydroxy-3-oxo-2,4,6-trimethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5R, 6E, 10RS)) - 4- (10-hydroxy-3-oxo-2,4,6-trimethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -undec-6-en-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Zu einer Lösung von 14,6 g (max. 18,7 mmol) der nach Beispiel 1j dargestellten Verbindung in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 39 ml einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 15 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 1 l feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,89 g (13,4 mmol, 71%) der Titelverbindung als farbloses Öl.To a solution of 14.6 g (max. 18.7 mmol) of that shown in Example 1j Compound in 200 ml of tetrahydrofuran is added under argon to 39 ml of a 1M Solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stir 15 Hours at 23 ° C. It is poured into saturated ammonium chloride solution, extracted several times with ethyl acetate and dry the combined organic extracts Sodium sulfate. The one obtained after filtration and removal of solvent The residue is purified by chromatography on 1 l of fine silica gel a gradient system of n-hexane and ethyl acetate. 5.89 g are isolated (13.4 mmol, 71%) of the title compound as a colorless oil.

Beispiel 1lExample 1l (4S(4R,5R,6E))-4-(3,10-Dioxo-2,4,6-trimethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)- undec-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5R, 6E)) - 4- (3,10-Dioxo-2,4,6-trimethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) - undec-6-en-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 5,89 g (13,4 mmol) der nach Beispiel 1k dargestellten Verbindung in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A), 2,71 g N-Methylmorpholino-N-oxid, 236 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,31 g (12,1 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83+1,00 (3H), 1,02-1,91 (22H), 2,12 (3H), 2,15 (1H), 2,30 (1H), 2,43 (2H), 3,18-3,55 (2H), 3,68-4,22 (5H), 4,49+4,60 (1H), 5,25 (1H) ppm.The solution of 5.89 g (13.4 mmol) of the compound shown in Example 1k in 200 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with molecular sieve (4A), 2.71 g of N-methylmorpholino-N-oxide, 236 mg of tetrapropylammonium perruthenate and stirred 16 Hours at 23 ° C under an atmosphere of dry argon. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 5.31 g (12.1 mmol, 90%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.83 + 1.00 (3H), 1.02-1.91 (22H), 2.12 (3H), 2.15 (1H), 2.30 (1H), 2.43 (2H), 3.18-3.55 (2H), 3.68-4.22 (5H), 4.49 + 4.60 (1H), 5.25 (1H) ppm.

Beispiel 1mExample 1m (4S(4R,5R,6E,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]- 15-(2-methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,4,6,10,14- pentamethyl-pentadeca-6,10,14-trien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5R, 6E, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - 15- (2-methyl-4-thiazolyl) -3-oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2,4,6,10,14- pentamethyl-pentadeca-6,10,14-trien-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Suspension von 15,34 g (18,6 mmol) (5E,3S)-[3-[[(1,1- Dimethylethyl)diphenylsilyl]-oxy]-4-methyl-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-pent-4-en-1- yl]-triphenylphosphoniumiodid in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 18,6 ml einer 1 M Lösung von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran und läßt 1,5 Stunden rühren. Zu der roten Lösung tropft man langsam die Lösung von 2,72 g (6,20 mmol) der nach Beispiel 1 l dargestellten Verbindung in 46 ml Tetrahydrofuran, läßt 2 Stunden rühren, gießt auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben 51% Ausgangsmaterial 1,92 g (2,24 mmol, 36%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82+0,99 (3H), 1,02-2,09 (39H), 1,95 (3H), 2,12-2,37 (2H), 2,70 (3H), 3,18-3,54 (2H), 3,68-4,03 (4H), 4,07-4,22 (2H), 4,47+4,59 (1H), 4,96 (1H), 5,24 (1H), 6,21 (1H), 6,77 (1H), 7,21-7,45 (6H), 7,57-7,72 (4H) ppm. The suspension of 15.34 g (18.6 mmol) (5E, 3S) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] -oxy] -4-methyl-5- (2-methyl-thiazole- 4-yl) -pent-4-en-1-yl] -triphenylphosphonium iodide in 90 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added at 23 ° C under an atmosphere of dry argon with 18.6 ml of a 1 M solution of sodium bis- (trimethylsilyl ) -amide in tetrahydrofuran and allowed to stir for 1.5 hours. The solution of 2.72 g (6.20 mmol) of the compound shown in Example 1 l in 46 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise to the red solution, the mixture is stirred for 2 hours, poured onto saturated ammonium chloride solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate, in addition to 51% of the starting material, 1.92 g (2.24 mmol, 36%) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.82 + 0.99 (3H), 1.02-2.09 (39H), 1.95 (3H), 2.12-2.37 (2H) , 2.70 (3H), 3.18-3.54 (2H), 3.68-4.03 (4H), 4.07-4.22 (2H), 4.47 + 4.59 (1H ), 4.96 (1H), 5.24 (1H), 6.21 (1H), 6.77 (1H), 7.21-7.45 (6H), 7.57-7.72 (4H ) ppm.

Beispiel 1nExample 1n (4S(4R,5R,6E,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-15-(2-methyl-4-thiazolyl)-3- oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,4,6,10,14-pentamethyl-pentadeca- 6,10,14-trien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5R, 6E, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13-hydroxy-15- (2-methyl-4-thiazolyl) -3- oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2,4,6,10,14-pentamethyl-pentadeca- 6,10,14-trien-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 1k setzt man 3,0 g (3,5 mmol) der nach Beispiel 1 m dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,0 g (3,24 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83+1,00 (3H), 1,02-1,87 (25H), 1,91-2,50 (8H), 2,05 (3H), 2,70 (3H), 3,19-3,56 (2H), 3,70-4,21 (6H), 4,52+4,61 (1H), 5,19 (1H), 5,29 (1H), 6,56 (1H), 6,94 (1H) ppm.Analogously to Example 1k, 3.0 g (3.5 mmol) of the compound shown in Example 1 m is reacted and, after workup and purification, 2.0 g (3.24 mmol, 93%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.83 + 1.00 (3H), 1.02-1.87 (25H), 1.91-2.50 (8H), 2.05 (3H) , 2.70 (3H), 3.19-3.56 (2H), 3.70-4.21 (6H), 4.52 + 4.61 (1H), 5.19 (1H), 5, 29 (1H), 6.56 (1H), 6.94 (1H) ppm.

Beispiel 1oExample 1o (3S,6R,7R,8E,12E/Z,15S,16E)-1,3,15-Tris-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-7-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trien-1,3,15-triol(3S, 6R, 7R, 8E, 12E / Z, 15S, 16E) -1,3,15-tris - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-7- (tetrahydropyran 2-yloxy) -4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-triene-1,3,15-triol

Die Lösung von 2,3 g (3,72 mmol) der nach Beispiel 1n dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 120 ml Dichlormethan und 120 ml wasserfreiem Methanol versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 1,3 g rac.-Campher-10-sulfonsäure und rührt 1,5 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 500 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden neben 18% Startmaterial 1,37 g (2,37 mmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,75-1,37 (10H), 1,42-1,88 (14H), 1,96-2,59 (10H), 2,70 (3H), 3,17-3,59 (3H), 3,72-4,31 (6H), 4,47-4,83 (1H), 5,04-5,53 (2H), 6,42-6,62 (1H), 6,97 (1H) ppm. The solution of 2.3 g (3.72 mmol) of the compound shown in Example 1n in a mixture of 120 ml of dichloromethane and 120 ml of anhydrous methanol is mixed at 0 ° C. under an atmosphere of dry argon with 1.3 g of rac. -Campher-10-sulfonic acid and stir for 1.5 hours. It is poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on about 500 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. In addition to 18% starting material, 1.37 g (2.37 mmol, 64%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.75-1.37 (10H), 1.42-1.88 (14H), 1.96-2.59 (10H), 2.70 (3H) , 3.17-3.59 (3H), 3.72-4.31 (6H), 4.47-4.83 (1H), 5.04-5.53 (2H), 6.42-6 , 62 (1H), 6.97 (1H) ppm.

Beispiel 1pExample 1p (3S,6R,7R,8E,12E/Z,15S,16E)-1,3,15-Tris-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trien-5-on(3S, 6R, 7R, 8E, 12E / Z, 15S, 16E) -1,3,15-tris - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -17- (2-methyl-4-thiazolyl) -7- (tetrahydropyran-2- yloxy) -4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trien-5-one

Die Lösung von 1,37 g mg (2,37 mmol) der nach Beispiel 1o dargestellten Verbindung in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C, versetzt mit 9,4 ml 2,6-Lutidin, 9,3 ml Trifluormethansulfonsäure-tert.butyldimethylsilylester und rührt 3 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 2,07 g (2,25 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,05-0,13 (18H), 0,82-0,95 (30H), 1,03-1,24 (6H), 1,39-2,36 (23H), 2,71 (3H), 3,26 (1H), 3,33-4,29 (7H), 4,45-4,63 (1H), 5,12 (1H), 5,31 (1H), 6,44 (1H), 6,91 (1H) ppm.The solution of 1.37 g mg (2.37 mmol) of the compound shown in Example 10 in 60 ml of anhydrous dichloromethane is cooled to -78 ° C. in an atmosphere of dry argon, mixed with 9.4 ml of 2,6-lutidine , 9.3 ml of trifluoromethanesulfonic acid tert.butyldimethylsilylester and stirred for 3 hours. It is poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, 2.07 g (2.25 mmol, 95%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = -0.05-0.13 (18H), 0.82-0.95 (30H), 1.03-1.24 (6H), 1.39-2 , 36 (23H), 2.71 (3H), 3.26 (1H), 3.33-4.29 (7H), 4.45-4.63 (1H), 5.12 (1H), 5 , 31 (1H), 6.44 (1H), 6.91 (1H) ppm.

Beispiel 1qExample 1q (3S,6R,7R,8E,12E/Z,15S,16E)-3,15-Bis-[(dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-1-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16- trien-5-on(3S, 6R, 7R, 8E, 12E / Z, 15S, 16E) -3,15-bis - [(dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -1-hydroxy-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16- trien-5-one

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 2,07 g (2,25 mmol) der nach Beispiel 1p dargestellten Verbindung bei -20°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 783 mg (0,97 mmol, 43%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,00-0,17 (12H), 0,87-0,98 (21H), 1,09-1,30 (6H), 1,44-2,36 (24H), 2,71 (3H), 3,27 (1H), 3,50 (1H), 3,66 (2H), 3,86 (1H), 3,98-4,14 (2H), 4,25 (1H), 4,51+4,62 (1H), 5,13 (1H), 5,33 (1H), 6,46 (1H), 6,93 (1H) ppm. In analogy to Example 10, 2.07 g (2.25 mmol) of the compound shown in Example 1p is reacted at -20 ° C. and, after working up and purification, 783 mg (0.97 mmol, 43%) of the title compound is isolated as a colorless Oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.00-0.17 (12H), 0.87-0.98 (21H), 1.09-1.30 (6H), 1.44-2, 36 (24H), 2.71 (3H), 3.27 (1H), 3.50 (1H), 3.66 (2H), 3.86 (1H), 3.98-4.14 (2H) , 4.25 (1H), 4.51 + 4.62 (1H), 5.13 (1H), 5.33 (1H), 6.46 (1H), 6.93 (1H) ppm.

Beispiel 1rExample 1r (3S,6R,7R,8E,12E/Z,15S,16E)-3,15-Bis-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-7-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trienal(3S, 6R, 7R, 8E, 12E / Z, 15S, 16E) -3,15-bis - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-7- (tetrahydropyran 2-yloxy) -4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trienal

In Analogie zu Beispiel 1e setzt man 783 mg (0,97 mmol) der nach Beispiel 1q dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 874 mg (max. 0,97 mmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.In analogy to Example 1e, 783 mg (0.97 mmol) of that from Example 1q are used compound shown and isolated after workup and cleaning 874 mg (max. 0.97 mmol) of the title compound as a crude product, which one without Cleaning continues to implement.

Beispiel 1sExample 1s (3S,6R,7R,8E,12Z,15S,16E)-3,15-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-heptadeca-8,12,16-triensäure (A) und (3S,6R,7R,8E,12E,15S,16E)-3,15-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-heptadeca-8,12,16-triensäure (B)(3S, 6R, 7R, 8E, 12Z, 15S, 16E) -3,15-bis - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4,6,8,12,16- hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trienoic acid (A) and (3S, 6R, 7R, 8E, 12E, 15S, 16E) -3,15-bis - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4,6,8,12,16- hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trienoic acid (B)

Die Lösung von 818 mg (max. 0,97 mmol) der nach Beispiel 1r dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton kühlt man auf -30°C, versetzt mit 1,17 ml einer standardisierten, 8N Chromschwefelsäurelösung und rührt 1,5 Stunden. Man gießt in ein Gemisch aus Wasser und Diethylether, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 199 mg (242 µmol, 25%) der Titelverbindung A sowie 219 mg (267 µmol, 28%) der Titelverbindung B jeweils als schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = -0,03-0,12 (12H), 0,88 (18H), 1,00-1,29 (10H), 1,43-2,53 (12H), 1,53 (3H), 1,68 (3H), 1,95 (3H), 2,72 (3H), 3,26 (1H), 3,37-3,54 (1H), 3,71-3,91 (1H), 4,04+4,28 (1H), 4,12 (1H), 4,35 (1H), 4,50+4,61 (1H), 5,17 (1H), 5,24-5,42 (1H), 6,55 (1H), 6,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,02-0,14 (12H), 0,90 (18H), 0,98-2,38 (31H), 2,47 (1H), 2,72 (3H), 3,24 (1H), 3,37-3,54 (1H), 3,71-3,90 (1H), 3,98-4,37 (3H), 4,50+4,60 (1H), 5,13 (1H), 5,22-5,39 (1H), 6,47 (1H), 6,92 (1H) ppm.The solution of 818 mg (max. 0.97 mmol) of the compound shown in Example 1r in 30 ml of acetone is cooled to -30 ° C., mixed with 1.17 ml of a standardized 8N chromosulfuric acid solution and stirred for 1.5 hours. It is poured into a mixture of water and diethyl ether, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, 199 mg (242 μmol, 25%) of the title compound A and 219 mg (267 μmol, 28%) of the title compound B are each isolated as a pale yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) of A: δ = -0.03-0.12 (12H), 0.88 (18H), 1.00-1.29 (10H), 1.43-2.53 (12H), 1.53 (3H), 1.68 (3H), 1.95 (3H), 2.72 (3H), 3.26 (1H), 3.37-3.54 (1H), 3.71-3.91 (1H), 4.04 + 4.28 (1H), 4.12 (1H), 4.35 (1H), 4.50 + 4.61 (1H), 5.17 (1H), 5.24-5.42 (1H), 6.55 (1H), 6.94 (1H) ppm.
1 H-NMR (CDCl 3 ) of B: δ = -0.02-0.14 (12H), 0.90 (18H), 0.98-2.38 (31H), 2.47 (1H), 2.72 (3H), 3.24 (1H), 3.37-3.54 (1H), 3.71-3.90 (1H), 3.98-4.37 (3H), 4.50 +4.60 (1H), 5.13 (1H), 5.22-5.39 (1H), 6.47 (1H), 6.92 (1H) ppm.

Beispiel 1tExample 1t (3S,6R,7R,8E,12Z,15S,16E)-3-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-15- hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-triensäure(3S, 6R, 7R, 8E, 12Z, 15S, 16E) -3 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -15- hydroxy-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trienoic acid

In Analogie zu Beispiel 1k setzt man 199 mg (242 µmol) der nach Beispiel 1s dargestellten Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung 209 mg (max. 242 µmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,02-0,15 (6H), 0,81-1,89 (27H), 1,95-2,49 (9H), 1,98 (3H), 2,71 (3H), 2,96 (1H), 3,22 (1H), 3,30-3,54 (3H), 3,69-3,89 (1H), 4,00-427 (2H), 4,33 (1H), 4,50+4,60 (1H), 5,12-5,37 (2H), 6,64+6,68 (1H), 6,95 (1H) ppm.Analogously to Example 1k, 199 mg (242 μmol) of the compound A shown in Example 1s is reacted and, after working up, 209 mg (max. 242 μmol) of the title compound is isolated as a crude product, which is reacted further without purification.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.02-0.15 (6H), 0.81-1.89 (27H), 1.95-2.49 (9H), 1.98 (3H) , 2.71 (3H), 2.96 (1H), 3.22 (1H), 3.30-3.54 (3H), 3.69-3.89 (1H), 4.00-427 ( 2H), 4.33 (1H), 4.50 + 4.60 (1H), 5.12-5.37 (2H), 6.64 + 6.68 (1H), 6.95 (1H) ppm .

Beispiel 1uExample 1u (4S,7R,8R,9E,13Z,165(E))-4-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-8- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 165 (E)) - 4 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -16- (1- methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-8- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione

Die Lösung von 10 mg (14 µmol) der nach Beispiel 1t dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 0,1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 2 ml Toluol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 3 µl Triethylamin, 2 µl 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und rührt 1,5 Stunden bei 23°C. Die so erhaltene Lösung tropft man innerhalb von 3 Stunden zu der siedenden Lösung von 11 mg 4-Dimethylaminopyridin in 4 ml Toluol und rührt 30 Minuten nach. Man engt ein, nimmt in wenig Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte mit einen Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2 mg (2,9 µmol, 21%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,09-0,21 (6H), 0,92 (9H), 1,02-1,33 (9H), 1,46-2,67 (18H), 2,10 (3H), 2,72 (3H), 3,16 (1H), 3,38-3,55 (1H), 3,72-3,90 (1H), 4,06-437 (2H), 4,50+4,62 (1H), 5,21-5,40 (2H), 5,60+5,67 (1H), 6,58 (1H), 6,93 (1H) ppm.The solution of 10 mg (14 μmol) of the compound shown in Example 1t in a mixture of 0.1 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 2 ml of toluene is mixed with 3 μl of triethylamine, 2 μl of 2,4,6- Trichlorobenzoyl chloride and stirred at 23 ° C for 1.5 hours. The solution thus obtained is added dropwise to the boiling solution of 11 mg of 4-dimethylaminopyridine in 4 ml of toluene in the course of 3 hours and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is concentrated, taken up in a little dichloromethane and purified by chromatography on an analytical thin-layer plate using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 2 mg (2.9 µmol, 21%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.09-0.21 (6H), 0.92 (9H), 1.02-1.33 (9H), 1.46-2.67 (18H) , 2.10 (3H), 2.72 (3H), 3.16 (1H), 3.38-3.55 (1H), 3.72-3.90 (1H), 4.06-437 ( 2H), 4.50 + 4.62 (1H), 5.21-5.40 (2H), 5.60 + 5.67 (1H), 6.58 (1H), 6.93 (1H) ppm .

Beispiel 1example 1 (4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien- 2,6-dion(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene 2,6-dione

Die Lösung von 5,5 mg (8,0 µmol) der nach Beispiel 1u dargestellten Verbindung in 0,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 70 µl eines Fluorwasserstoff- Pyridin-Komplexes, läßt auf 23°C erwärmen und rührt 4 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man nach Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol 1,8 mg (3,7 µmol, 46%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,18 (3H), 1,24 (3H), 1,30 (3H), 1,69 (3H), 1,70 (3H), 2,06 (3H), 2,11-2,47 (7H), 2,57 (1H), 2,70 (3H), 3,19 (1H), 3,78 (1H), 4,21 (1H), 4,30 (1H), 5,17 (1H), 5,29 (1H), 5,35 (1H), 6,52 (1H), 6,95 (1H) ppm.The solution of 5.5 mg (8.0 μmol) of the compound shown in Example 1u in 0.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran is admixed at 0 ° C. under an atmosphere of dry argon with 70 μl of a hydrogen fluoride-pyridine complex Warm up to 23 ° C and stir for 4 hours. It is poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on an analytical thin layer plate with a mixture of n-hexane and ethyl acetate, 1.8 mg (3.7 μmol, 46%) of the title compound is isolated as a colorless oil after elution with a mixture of dichloromethane and methanol.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.18 (3H), 1.24 (3H), 1.30 (3H), 1.69 (3H), 1.70 (3H), 2.06 ( 3H), 2.11-2.47 (7H), 2.57 (1H), 2.70 (3H), 3.19 (1H), 3.78 (1H), 4.21 (1H), 4 , 30 (1H), 5.17 (1H), 5.29 (1H), 5.35 (1H), 6.52 (1H), 6.95 (1H) ppm.

Beispiel 2Example 2 (4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-9,13-dien- 2,6-dion(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-9,13-diene 2,6-dione Beispiel 2aExample 2a (3S,6R,7R,8E,12E,15S,16E)-3-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-15- hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-triensäure(3S, 6R, 7R, 8E, 12E, 15S, 16E) -3 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -15- hydroxy-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-heptadeca-8,12,16-trienoic acid

In Analogie zu Beispiel 1k setzt man 209 mg (255 µmol) der nach Beispiel 1s dargestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung 224 mg (max. 255 µmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,02-0,15 (6H), 0,79-1,06 (18H), 1,06-2,19 (16H), 1,98 (3H), 2,22-2,48 (4H), 2,72 (3H), 2,97 (1H), 3,22 (1H), 3,30-3,57 (2H), 3,70-3,89 (1H), 4,00-4,42 (3H), 4,51+4,60 (1H), 5,18-5,40 (2H), 6,57+6,71 (1H), 6,94 (1H) ppm.Analogously to Example 1k, 209 mg (255 μmol) of the compound B shown in Example 1s is reacted and, after workup, 224 mg (max. 255 μmol) of the title compound is isolated as a crude product, which is reacted further without purification.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.02-0.15 (6H), 0.79-1.06 (18H), 1.06-2.19 (16H), 1.98 (3H) , 2.22-2.48 (4H), 2.72 (3H), 2.97 (1H), 3.22 (1H), 3.30-3.57 (2H), 3.70-3, 89 (1H), 4.00-4.42 (3H), 4.51 + 4.60 (1H), 5.18-5.40 (2H), 6.57 + 6.71 (1H), 6 , 94 (1H) ppm.

Beispiel 2bExample 2b (4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-8- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -16- (1- methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-8- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione

In Analogie zu Beispiel 1u setzt man 224 mg (255 µmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (58 µmol, 23%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,10 (3H), 0,22 (3H), 0,91 (9H), 1,05 (3H), 1,12 (3H), 1,17+1,27 (3H), 1,42-2,22 (10H), 1,47+1,60 (3H), 1,62 (3H), 2,12 (3H), 2,28-2,52 (4H), 2,69 (3H), 3,12 (1H), 3,46 (1H), 3,81 (1H), 4,08+4,28 (1H), 4,38 (1H), 4,48+4,57 (1H), 5,11 (1H), 5,20-5,40 (2H), 6,53 (1H), 6,91 (1H) ppm.In analogy to example 1u, 224 mg (255 μmol) of the compound shown in example 2a is reacted and, after workup and purification, 40 mg (58 μmol, 23%) of the title compound is isolated.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.10 (3H), 0.22 (3H), 0.91 (9H), 1.05 (3H), 1.12 (3H), 1.17+ 1.27 (3H), 1.42-2.22 (10H), 1.47 + 1.60 (3H), 1.62 (3H), 2.12 (3H), 2.28-2.52 (4H), 2.69 (3H), 3.12 (1H), 3.46 (1H), 3.81 (1H), 4.08 + 4.28 (1H), 4.38 (1H), 4.48 + 4.57 (1H), 5.11 (1H), 5.20-5.40 (2H), 6.53 (1H), 6.91 (1H) ppm.

Beispiel 2Example 2 (1S,2E,6E,9S(E),13S,16R)-9-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- 2,6,14,14,16-pentamethyl-10,17-dioxabicyclo[11.3.1]heptadec-2,6-dien- 11,15-dion (A)(1S, 2E, 6E, 9S (E), 13S, 16R) -9- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 2,6,14,14,16-pentamethyl-10,17-dioxabicyclo [11.3.1] heptadec-2,6-diene 11.15-dione (A) (4S,7R,8Z,10E,13E,16S(E))-4-Hydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-trien- 2,6-dion (B)(4S, 7R, 8Z, 10E, 13E, 16S (E)) - 4-hydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-triene- 2,6-dione (B) (4S,7R,8E,10E,13E,16S(E))-4-Hydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-trien- 2,6-dion (C)(4S, 7R, 8E, 10E, 13E, 16S (E)) - 4-hydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-triene- 2,6-dione (C) (4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-9,13-dien- 2,6-dion (D)(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-9,13-diene 2,6-dione (D)

Die Lösung von 29 mg (42 µmol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung in 3,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 400 µl eines Fluorwasserstoff-Pyridin­ Komplexes, läßt auf 23°C erwärmen und rührt 5 Stunden. Man gibt weitere mit 100 µl Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex zu, läßt noch eine Stunde reagieren, gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man nach Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol 13 mg (27,6 µmol, 66%) der Titelverbindung A, 0,5 mg (1,1 µmol, 3%) der Titelverbindung B, 1,0 mg (2,1 µmol, 5%) der Titelverbindung C und ca. 0,1 mg (0,2 µmol, 0,5%) der Titelverbindung D.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,87 (3H), 1,02 (3H), 1,18 (3H), 1,59 (3H), 1,53 (3H), 1,95-2,40 (6H), 2,09 (3H), 2,49 (1H), 2,59 (1H), 2,71 (3H), 2,79 (1H), 3,45 (1H), 3,71 (1H), 5,10 (1H), 5,33 (1H), 5,43 (1H), 6,58 (1H), 6,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,98 (3H), 1,15 (3H), 1,18 (3H), 1,73 (3H), 1,82 (3H), 2,11 (3H), 2,30-2,54 (3H), 2,60 (1H), 2,71 (3H), 2,83 (2H), 3,02 (1H), 4,29 (1H), 4,46 (1H), 5,13 (1H), 5,21 (1H), 5,51 (1H), 5,89 (1H), 6,42 (1H), 6,56 (1H), 6,98 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von C: δ = 1,09 (3H), 1,13 (3H), 1,37 (3H), 1,66 (3H), 1,92 (3H), 2,03 (3H), 2,10 (1H), 2,28 (1H), 2,43 (1H), 2,53 (1H), 2,62-2,76 (2H), 2,70 (3H), 3,33 (1H), 3,94-4,12 (2H), 5,03 (1H), 5,13 (1H), 5,24 (1H), 5,70 (1H), 5,97 (1H), 6,43 (1H), 6,93 (1H) ppm.
MS (Fab-Thioglycerin) von D: m/z = 598 (M+1+108), 490 (M+1)The solution of 29 mg (42 μmol) of the compound shown in Example 2b in 3.0 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed at 0 ° C. under an atmosphere of dry argon with 400 μl of a hydrogen fluoride-pyridine complex, allowed to warm to 23 ° C. and stir for 5 hours. 100 μl of hydrogen fluoride-pyridine complex are added, the mixture is left to react for another hour, poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on an analytical thin-layer plate with a mixture of n-hexane and ethyl acetate, 13 mg (27.6 μmol, 66%) of the title compound A, 0.5 mg (1.1 μmol) are isolated after elution with a mixture of dichloromethane and methanol , 3%) of the title compound B, 1.0 mg (2.1 µmol, 5%) of the title compound C and about 0.1 mg (0.2 µmol, 0.5%) of the title compound D.
1 H-NMR (CDCl 3 ) of A: δ = 0.87 (3H), 1.02 (3H), 1.18 (3H), 1.59 (3H), 1.53 (3H), 1, 95-2.40 (6H), 2.09 (3H), 2.49 (1H), 2.59 (1H), 2.71 (3H), 2.79 (1H), 3.45 (1H) , 3.71 (1H), 5.10 (1H), 5.33 (1H), 5.43 (1H), 6.58 (1H), 6.96 (1H) ppm.
1 H-NMR (CDCl 3 ) of B: δ = 0.98 (3H), 1.15 (3H), 1.18 (3H), 1.73 (3H), 1.82 (3H), 2, 11 (3H), 2.30-2.54 (3H), 2.60 (1H), 2.71 (3H), 2.83 (2H), 3.02 (1H), 4.29 (1H) , 4.46 (1H), 5.13 (1H), 5.21 (1H), 5.51 (1H), 5.89 (1H), 6.42 (1H), 6.56 (1H), 6.98 (1H) ppm.
1 H-NMR (CDCl 3 ) of C: δ = 1.09 (3H), 1.13 (3H), 1.37 (3H), 1.66 (3H), 1.92 (3H), 2, 03 (3H), 2.10 (1H), 2.28 (1H), 2.43 (1H), 2.53 (1H), 2.62-2.76 (2H), 2.70 (3H) , 3.33 (1H), 3.94-4.12 (2H), 5.03 (1H), 5.13 (1H), 5.24 (1H), 5.70 (1H), 5.97 (1H), 6.43 (1H), 6.93 (1H) ppm.
MS (Fab thioglycerin) of D: m / z = 598 (M + 1 + 108), 490 (M + 1)

Claims (8)

1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 1, 2, 3, 4 oder 5, eine -(CH2)-O-(CH2)-Gruppe,
R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5,
G'-G-E-E' eine Gruppe
R3a Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R3b OPG14 oder
R3b, R14a gemeinsam eine Bindung,
2H das Wasserstoffisotop Deuterium,
3H das Wasserstoffisotop Tritium,
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)s-A
wobei
s für 1, 2, 3 oder 4,
A für OR22 oder Hal,
R22 für Wasserstoff oder PG4 stehen,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12,
wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist,
bedeuten,
einschließlich aller Stereoisomeren dieser Verbindungen und deren Gemische.1. epothilone derivatives of the general formula I,
wherein
R 1a , R 1b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group with m = 1, 2, 3, 4 or 5, a - (CH 2 ) -O- (CH 2 ) group,
R 2a , R 2b are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl or together a - (CH 2 ) n group with n = 2, 3, 4 or 5 ,
G'-GEE 'a group
R 3a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 14 hydrogen, OR 14a , Hal, OSO 2 R 14b ,
R 3b OPG 14 or
R 3b , R 14a together form a bond,
2 H the hydrogen isotope deuterium,
3 H the hydrogen isotope tritium,
R 4 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, (CH 2 ) s -A
in which
s for 1, 2, 3 or 4,
A for OR 22 or Hal,
R 22 represents hydrogen or PG 4 ,
R 6 , R 7 each represent a hydrogen atom, together an additional bond or an oxygen atom,
R 8 is hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, all of which can be substituted,
X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a group CR 10 R 11 ,
in which
R 23 represents a C 1 -C 20 alkyl radical,
R 9 represents hydrogen or a protective group PG X ,
R 10 , R 11 are the same or different and for hydrogen, a C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 10 and R 11 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring
stand,
Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z is an oxygen atom or H / OR 12 ,
in which
R 12 is hydrogen or a protective group PG Z ,
mean,
including all stereoisomers of these compounds and their mixtures. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6- dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6- dion
(1S,2E,6E,9S(E),13S,16R)-9-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- 2,6,14,14,16-pentamethyl-10,17-dioxabicyclo[11.3.1]heptadec-2,6-dien-11,15- dion
(4S,7R,8Z,10E,13E,16S(E))-4-Hydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-trien-2,6- dion
(4S,7R,8E,10E,13E,16S(E))-4-Hydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-trien-2,6- dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl- 2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-3-ethyl-10-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1,5,5,13-tetramethyl-9,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,17-trimethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1,3,13-trimethyl-9,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 5,9-dion
(1R,35(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl- 2-(2-pyridyl)-8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-3-ethyl-10-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1,5,5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,17-trimethyl-4, 13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1,3,13-trimethyl-9,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-10-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1,3,5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en-4,8-dion
(4S,7R,8R,9E,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(4S,7R,8R,9E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-dien-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11R,12E,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12E,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12- en-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11R,12RS,14RS,17R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18- trioxatricyclo[15.1.0.012.14]octadecan-5,9-dion
(1RS,2R,3R,6S,10S(E),12Z,16RS)-2,6-Dihydroxy-3-ethyl-10-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,5,5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-12-en- 4,8-dion2. Compounds of general formula I according to claim 1, namely
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 2E, 6E, 9S (E), 13S, 16R) -9- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 2,6,14,14,16-pentamethyl- 10,17-dioxabicyclo [11.3.1] heptadec-2,6-diene-11.15-dione
(4S, 7R, 8Z, 10E, 13E, 16S (E)) - 4-hydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5.5, 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-triene-2,6-dione
(4S, 7R, 8E, 10E, 13E, 16S (E)) - 4-hydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5.5, 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-8,10,13-triene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8, 8,10,12,17-pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1,3, 5,5,13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl ) -8,8,12,17-tetramethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-3-ethyl-10- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1,5,5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) - 8,8,10,12,16- pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10, 12,17-pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1,3,5,5, 13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5- (1,3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5- (1,3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca- 9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8, 8- (1,3-trimethylene) -10,12,17-trimethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -5,5- trimethylene-1,3,13-trimethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-5,9-dione
(1R, 35 (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) -8,8,12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) -8.8, 12,17-tetramethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-3-ethyl-10- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1.5, 5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5- (1st , 3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5- (1st , 3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1.3 -trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1.3 -trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1.3 -trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8- (1st , 3-trimethylene) -10,12,17-trimethyl-4, 13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -5,5-trimethylene-1, 3,13-trimethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7, 9,13-pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10, 12,17-pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1,3,5,5, 13-pentamethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,7,9,13- pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,7,9,13- pentamethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12,16-pentamethyl- 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12,16-pentamethyl- 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12,16-pentamethyl- 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,10,12,17- pentamethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-10- (2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1,3,5,5,13-pentamethyl- 9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-4,8-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(4S, 7R, 8R, 9E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadeca-9,13-diene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12E, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-en-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12RS, 14RS, 17R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8, 8,12,17-tetramethyl-4,13,18-trioxatricyclo [15.1.0.0 12.14 ] octadecane-5,9-dione
(1RS, 2R, 3R, 6S, 10S (E), 12Z, 16RS) -2,6-dihydroxy-3-ethyl-10- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1.5, 5,13-tetramethyl-9,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-12-ene-4,8-dione 3. Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
worin
die Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Fragment der allgemeinen Formel A
worin
R1a', R1b', R2a' und R2b' die bereits für R1a, R1b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl,
R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
mit einem Fragment der Formel B
worin
R3a' und R5' die bereits für R3a und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel AB
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R5, R13, R14, G, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben,
umsetzt und dieses Teilfragment AB mit einem Fragment der allgemeinen Formel C
worin
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen gegebenenfalls ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in deren Salze mit Basen überführt sein können,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel ABC
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R5, R6, R7, R8, R13, R14, G, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben,
umsetzt und dieses Teilfragment der allgemeinen Formel ABC zu einem Epothilon-Derivat der allgemeinen Formel I cyclisiert wird.3. A process for the preparation of the epothilone derivatives of the general formula I according to claim 1
wherein
the substituents have the meanings given in the general formula I,
characterized in that a fragment of the general formula A
wherein
R 1a ' , R 1b' , R 2a ' and R 2b' have the meanings already mentioned for R 1a , R 1b , R 2a and R 2b and
R 13 CH 2 OR 13a , CH 2 -Hal, CHO, CO 2 R 13b , COHal,
R 14 hydrogen, OR 14a , Hal, OSO 2 R 14b ,
R 13a , R 14a are hydrogen, SO 2 alkyl, SO 2 aryl, SO 2 aralkyl or together a - (CH 2 ) o group or together a CR 15a R 15b group,
R 13b , R 14b are hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 1 -C 20 aralkyl,
R 15a , R 15b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) q group,
Hal halogen,
o 2 to 4,
q 3 to 6,
with a fragment of formula B.
wherein
R 3a ' and R 5' have the meanings already mentioned for R 3a and R 5 , and
V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 17 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 16 ,
W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 18 ,
R 16 , R 18 independently of one another are hydrogen or a protective group PG 1
R 17 , R 19 independently of one another are C 1 -C 20 alkyl,
mean,
to a partial fragment of the general formula AB
in which R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 5 , R 13 , R 14 , G, E, V and Z have the meanings already mentioned,
implements and this partial fragment AB with a fragment of the general formula C
wherein
R 8 'has the meaning already given for R 8 in the general formula I and
R 7 'is a hydrogen atom,
R 20 is a hydrogen atom or a protective group PG 2
R 21 is a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG 3 , a phosphonium halide residue PPh 3 + Hal - (Ph = phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), a phosphonate residue P (O) (OQ) 2 (Q = C 1 -C 10 alkyl or phenyl) or a phosphine oxide residue P (O) Ph 2 (Ph = phenyl),
U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a grouping CR 10 R 11 ,
in which
R 23 represents a C 1 -C 20 alkyl radical,
R 9 represents hydrogen or a protective group PG 3 ,
R 10 , R 11 are the same or different and for hydrogen, a C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 10 and R 11 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring
stand,
including all stereoisomers and their mixtures and free hydroxyl groups, if appropriate, etherified or esterified, free carbonyl groups optionally ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in the salts of which may be converted with bases,
to a partial fragment of the general formula ABC
wherein R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 13 , R 14 , G, E, U and Z have the meanings already mentioned ,
is implemented and this partial fragment of the general formula ABC is cyclized to an epothilone derivative of the general formula I. 4. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel B
worin
R3a' und R5' die bereits für R3a und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten.4. Intermediates of the general formula B
wherein
R 3a ' and R 5' have the meanings already mentioned for R 3a and R 5 , and
V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 17 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 16 ,
W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 18 ,
R 16 , R 18 independently of one another are hydrogen or a protective group PG 1
R 17 , R 19 independently of one another are C 1 -C 20 alkyl,
mean. 5. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel AB
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R5, R13, R14, G, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt.5. Intermediates of the general formula AB
wherein R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 5 , R 13 , R 14 , G, E, V and Z have the meanings already mentioned and PG 14 is a hydrogen atom or a protective group PG represents. 6. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel ABC
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R5, R6, R7, R8, R13, R14, G, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben.6. Intermediates of the general formula ABC
wherein R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 13 , R 14 , G, E, U and Z have the meanings already mentioned . 7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.7. Pharmaceutical preparations containing at least one compound of general formula I according to claim 1 and a pharmaceutical compatible carrier. 8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.8. Use of the compounds of general formula I according to Claim 1 for the manufacture of pharmaceuticals.
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