DE19906290A1 - Orally administered medicament for treating colon cancer comprises ursodesoxycholic acid in gastric fluid resistant coating to provide direct topical action at target site - Google Patents

Orally administered medicament for treating colon cancer comprises ursodesoxycholic acid in gastric fluid resistant coating to provide direct topical action at target site

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Abstract

Orally administered medicament, containing ursodesoxycholic acid (UCDA) or its salt or derivative as active agent, comprises: (1) a core containing the active agent, arranged such that the active agent is released in the terminal ileum and/or in the colon and (2) a coating resistant to gastric fluid. Independent claims are included for the following: (i) the use of UCDA or its salt or derivative (not necessarily in a formulation as above) for the topical treatment or prevention of colon cancer and (ii) the preparation of the medicament, by providing the core with a gastric fluid-resistant coating and optionally a release-controlling layer, using conventional methods.

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, insbesondere Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil, mit Ursodesoxycholsäure (UDCA), pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate davon als Wirkstoff. Die Arzneimittel dienen zur Behandlung bzw. Prävention von Krebserkrankungen im Dickdarm. Im Unterschied zu bereits bekannten UDCA enthaltenden Arzneimitteln wird bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln der Wirkstoff erst im terminalen Ileum und/oder Dickdarm freigesetzt und zwar bevorzugt kontrolliert freigesetzt, so daß der Wirkstoff nur wenig resorbiert wird. Damit wirkt UDCA erfindungsgemäß nicht systemisch sondern topisch direkt am Ort der Freisetzung.The invention relates to pharmaceuticals, in particular pharmaceuticals with controlled release profile, with ursodeoxycholic acid (UDCA), pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof as an active ingredient. The drugs are used to treat or Prevention of cancers in the colon. In difference to already known drugs containing UDCA is at the drug of the invention, the drug only in terminal ileum and / or large intestine released and indeed preferably released controlled, so that the active ingredient only little is absorbed. Thus, UDCA does not work according to the invention systemically but topically directly at the site of release.

Die positive Wirkung von UDCA und Tauro-UDCA bei der Prävention von Dickdarmkrebs im Tiermodell oder in Zellkultur wurde bereits mehrfach beschrieben (Earnest et al., Cancer Res. 1994: 54 : 5071-5074; Batta et al., Gastroenterology 1995: 108, Vol. 4: 405; Shekels et al., J. Lab. Clin.Med. 1996: 57- 66).The positive effect of UDCA and Tauro-UDCA in the Prevention of colon cancer in animal model or in cell culture has been described several times (Earnest et al., Cancer Res. 1994: 54: 5071-5074; Batta et al., Gastroenterology 1995: 108, Vol. 4: 405; Shekels et al., J. Lab. Clin.Med. 1996: 57- 66).

Im Stand der Technik sind UDCA enthaltende pharmazeutische Formulierungen mit kontrolliertem Freigabeprofil bekannt (US 5,234,697, US 5,352,460, US 5,405,621, US 5,415,872). Die dort beschriebenen Arzneiformen eignen sich laut Beschreibung sowohl für die Behandlung von Lebererkrankungen als auch zur Prävention von Dickdarmkrebs. Da der Wirkstoff für die Behandlung von Lebererkrankungen vom Darm resorbiert werden muß um an den Wirkort gelangen zu können, ist die Freigabe in der Weise gesteuert, daß der Wirkstoff bereits kurz nach dem Verlassen des Magens schnell im Duodenum freigesetzt wird. Da UDCA im Duodenum sehr effektiv resorbiert wird, werden mit den dort beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen hohe Plasmaspiegel erreicht, so daß keine oder nur ein geringer Teil der UDCA in den Dickdarm übertritt.In the prior art are UDCA-containing pharmaceutical Formulations with controlled release profile known (US  5,234,697, US 5,352,460, US 5,405,621, US 5,415,872). These Dosage forms described are suitable as described both for the treatment of liver diseases and for Prevention of colon cancer. As the active ingredient for the Treatment of liver diseases are absorbed by the intestine must be in order to get to the site of action, the release is in the way that the active ingredient is already shortly after the Leaving the stomach quickly released in the duodenum. There UDCA is very effectively absorbed in the duodenum, with the high pharmaceutical formulations described therein Plasma levels reached, so that no or only a little Part of UDCA in the colon passes.

In WO 97/34608 wird die Verwendung von UDCA und einem nicht steroidalen antiinflammatorischen Wirkstoff zur Verhinderung des Wiederaufretens von kolorektalen Adenomen beschrieben. Neben parenteralen Formulierungen werden auch oral verabreichbare Formulierungen in flüssiger oder fester Form beschrieben, wobei letztere auch magensaftresistent überzogen sein können, so daß die Wirkstoffe entweder direkt oder nach Resorption im Magen oder oberen Dünndarm systemisch wirksam werden.In WO 97/34608 the use of UDCA and one is not steroidal anti-inflammatory drug for prevention of the reoccurrence of colorectal adenomas. In addition to parenteral formulations are also used orally administrable formulations in liquid or solid form the latter also being enteric-coated can be so that the active ingredients either directly or after Absorption in the stomach or upper small intestine is systemically effective become.

Damit lehrt dieser Stand der Technik eine systemische Wirkung der UDCA bei der Prävention von Dickdarmkrebs.Thus, this prior art teaches a systemic effect the UDCA in the prevention of colon cancer.

Eine weitere pharmazeutische Formulierung mit kontrolliertem Freigabeprofil von UDCA wurde in Roda et al., Pharm. Res. 1994: 11(5): 642-7 beschrieben. Die dort beschriebene pharmazeutische Formulierung wurde entsprechend der EP 0 510 404 hergestellt. Sie setzt UDCA bereits sehr früh im Dünndarm frei, so daß ebenfalls hohe Plasmaspiegel erreicht werden.Another pharmaceutical formulation with controlled Release profile of UDCA was reported in Roda et al., Pharm. Res. 1994: 11 (5): 642-7. The one described there pharmaceutical formulation was according to EP 0 510 404 produced. She sets UDCA very early in the small intestine free, so that also high plasma levels are achieved.

In EP 0 510 404 werden Salze von Gallensäuren enthaltende pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die mit zwei Schichten umhüllt sind. Die erste Schicht, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol, Titandioxid und Talk dient als Hilfsschicht, um eine optimale Auftragung der zweiten Schicht zu gewährleisten. Die zweite Schicht besteht aus einem magensaftresistenten Überzug. Mit Hilfe dieser Formulierungen kann eine im Vergleich zu nicht beschichteten Formulierungen um ca. 40% erhöhte Resorption der Wirkstoffe erreicht werden. Aus diesem Grund eignen sich diese Formulierungen besonders zur Behandlung von Lebererkrankungen und Auflösung von Gallensteinen, da zur Behandlung dieser Erkrankungen eine möglichst hohe Resorption des Wirkstoffs erwünscht ist.EP 0 510 404 discloses salts of bile acids pharmaceutical formulations described with two Layers are sheathed. The first layer, consisting of Hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, titanium dioxide  and talc serves as an auxiliary layer for optimal application to ensure the second layer. The second layer consists of an enteric coating. With help These formulations may be one compared to not Coated formulations increased absorption by about 40% Active ingredients can be achieved. For this reason, these are suitable Formulations especially for the treatment of liver diseases and dissolution of gallstones, as for the treatment of these Diseases the highest possible absorption of the drug is desired.

In WO 97/18816 werden Derivate der UDCA beschrieben (z. B. UDCA-3-Sulfat, UDCA-7-Sulfat, UDCA-3,7-Disulfat), die sich auch zur Prävention von Dickdarmkrebs eignen sollen. Hier wird die Absorption im Dünndarm durch die Sulfatierung der Hydroxylgruppen an Position 7 verhindert, so daß der größte Teil der UDCA-Derivate in den Dickdarm gelangt. Ob diese Derivate der UDCA einen positiven Effekt auf die Prävention von Dickdarmkrebs haben, ist bisher nicht untersucht worden.WO 97/18816 describes derivatives of UDCA (eg. UDCA-3-sulphate, UDCA-7-sulphate, UDCA-3,7-disulphate) arising should also be suitable for the prevention of colon cancer. Here is absorption in the small intestine by sulfation of the Prevented hydroxyl groups at position 7, so that the largest Part of the UDCA derivatives enters the colon. If these Derivatives of UDCA have a positive effect on prevention of colon cancer has not been studied so far.

Eine erfolgreiche Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs erfordert eine andauernde Einnahme des Medikaments über einen sehr langen Zeitraum. Dabei sollte der Wirkstoff so niedrig wie möglich dosiert werden, um nicht auszuschließende Nebenwirkungen einer Langzeittherapie zu verhindern. Deshalb besteht ein großes Bedürfnis Arzneimittel zu entwickeln, die auch bei einer Langzeittherapie sicher und kostengünstig angewendet werden können. Aufgabe der Erfindung ist es daher, Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweisen.Successful treatment or prevention of colon cancer requires a continuous intake of the drug over one very long period. The drug should be so low dosed as possible, not to be excluded To prevent side effects of long-term therapy. That's why There is a great need to develop drugs that safe and cost-effective even with long-term therapy can be applied. The object of the invention is therefore to Medicines for the treatment or prevention of colon cancer to provide the disadvantages of the state of the art Do not have technology.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel gelöst, insbesondere durch ein Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil, das als Wirkstoff UDCA, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Derivat davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel von innen nach außen umfaßt:
This object is achieved according to the invention by a medicament, in particular by a medicament with controlled release profile, containing as active ingredient UDCA, a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof, characterized in that the medicament comprises from the inside to the outside:

  • a) einen wirkstoffhaltigen Kern, der so ausgestaltet ist, daß der Wirkstoff im terminalen Ileum und/oder im Dickdarm freigesetzt wird unda) a drug-containing core, which is designed so that the active substance in the terminal ileum and / or in the Large intestine is released and
  • b) einen magensaftresistenten Überzug.b) an enteric coating.

Das Arzneimittel ist vorteilhafterweise entweder so ausgestaltet, daß es einen wirkstoffhaltigen Kern aufweist, in dem der Wirkstoff homogen verteilt ist und der von einer freigabesteuernden Schicht umgeben ist oder, besonders bevorzugt, daß der wirkstoffhaltige Kern ein Matrixkern ist, in dem der Wirkstoff in einem Matrixpolymer eingebettet ist. Bei dieser zweiten Ausführungsform mit einem Matrixkern ist die Anwesenheit einer freigabesteuernden Schicht optional.The drug is advantageously either way configured to have a drug-containing core, in the active ingredient is homogeneously distributed and that of a free-floating layer or, especially preferred that the active ingredient-containing core is a matrix core, in which the active ingredient is embedded in a matrix polymer. In this second embodiment with a matrix core the presence of a release control layer is optional.

Da im terminalen Ileum und im Dickdarm UDCA gar nicht oder nur zu sehr geringen Anteilen resorbiert wird, kommt der Wirkstoff durch die die freigabesteuernde Polymermatrix im Kern und/oder die freigabesteuernde Schicht zwischen Kern und magensaftresistentem Überzug direkt mit dem zu behandelnden Gewebe in Kontakt und kann so topisch, das heißt nicht über den Blutkreislauf, wirken.As in the terminal ileum and in the colon UDCA not at all or only is absorbed to very small proportions, the active ingredient comes by the release controlling polymer matrix in the core and / or the release-controlling layer between core and enteric coating directly with the treated Tissue in contact and can be so topical, that is not over the bloodstream, act.

Erfindungsgemäß wird auch die Verwendung von UDCA, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem Derivat davon zur topischen Behandlung oder Prävention von Dickdarmkrebs zur Verfügung gestellt, das heißt unter weitgehendem Ausschluß der systemischen Wirkung.According to the invention, the use of UDCA, a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof topical treatment or prevention of colon cancer Provided provided, that is, under extensive exclusion of systemic effect.

Erfindungsgemäß werden auch Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel zur Verfügung gestellt.The invention also provides methods for producing such Medicines provided.

Während im Stand der Technik bekannt ist, daß UDCA bei systemisch verfügbarer Verabreichung zur Prävention von Dickdarmkrebs eingesetzt werden kann, wird im Stand der Technik eine UDCA enthaltende, den Wirkstoff erst im Dickdarm freisetzende, und damit aufgrund der sehr geringen Absorption im Dickdarm topisch wirkende pharmazeutische Formulierung nicht beschrieben.While it is known in the art that UDCA at systemically available administration for the prevention of  Colon cancer can be used in the state of the art Technique containing a UDCA, the drug first in the colon releasing, and therefore due to the very low absorption in the colon topically acting pharmaceutical formulation not described.

Die Bezeichnung Dickdarm bezieht sich im Rahmen dieser Beschreibung auf das Zäkum, das Kolon ascendens, Kolon transversum, Kolon descendens, das Sigmum und das Rektum.The term colon refers to this Description of the cecum, the ascending colon, colon transversum, descending colon, sigmoid and rectum.

Überraschend wurde nun gefunden, daß UDCA bei der Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs nicht nur systemisch wirksam ist, sondern daß UDCA auch bei topischer Verabreichung in den Dickdarm eine ausgezeichnete Wirksamkeit aufweist. Eine systemische Wirkung erfolgt nicht oder nur in sehr geringem Maße, da in den Bereichen in denen der Wirkstoff freigesetzt wird keine oder nur geringe Mengen des Wirkstoffs resorbiert werden. Die Wirksamkeit der UDCA steht gemäß der Erfindung in direkter Relation zu seiner Konzentration im Dickdarm. Durch die topische Verabreichung und die damit stark verminderte Resorption des Wirkstoffes können eventuelle Nebenwirkungen, die bei einer sehr langen Anwendungsdauer, wie sie bei einer Behandlung bzw. Präventionstherapie notwendig ist, minimiert werden.Surprisingly, it has now been found that UDCA in the treatment or prevention of colon cancer not only systemically effective is, but that UDCA also in topical administration in the Large intestine has excellent efficacy. A systemic effect does not occur or only in very small Measured since in the areas where the drug is released No or only small amounts of the active substance are absorbed become. The effectiveness of UDCA is according to the invention in direct relation to its concentration in the large intestine. By topical administration and thus greatly reduced Absorption of the active substance may cause possible side effects, in a very long period of use, as in a Treatment or prevention therapy is necessary minimized become.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten als Wirkstoff UDCA oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon.The medicaments according to the invention contain as active ingredient UDCA or a pharmaceutically acceptable salt or derivative from that.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel setzen den Wirkstoff nicht schon im Magen oder oberen Teil des Dünndarms frei, sondern erst im terminalen Ileum und/oder Dickdarm, so daß möglichst wenig des Wirkstoffes resorbiert wird und somit eine möglichst hohe Konzentration des Wirkstoffs im Dickdarm erreicht wird. The medicaments according to the invention do not release the active ingredient already in the stomach or upper part of the small intestine free, but first in the terminal ileum and / or large intestine, so that as possible little of the drug is absorbed and thus one possible high concentration of the drug in the colon is achieved.  

Erfindungsgemäß wird die Freisetzung des Wirkstoffs im terminalen Ileum und/oder Dickdarm dadurch erreicht, daß es den Wirkstoff verzögert bzw. kontrolliert freisetzt.According to the invention, the release of the active ingredient in terminal ileum and / or large intestine achieved in that it Delayed release of the active substance or controlled releases.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird das Arzneimittel als Tabletten oder Pellets formuliert, die mit einem magensaftresistenten Lack und/oder einer freigabesteuernden Schicht überzogen sind, so daß eine frühzeitige Freisetzung des Wirkstoffs verhindert wird. Die Pellets wiederum können in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Pellettabletten verpreßt werden.According to the invention, the drug is preferred as tablets or pellets formulated with an enteric-coated Varnish and / or a release-controlling layer are coated, so that prevents premature release of the drug becomes. The pellets in turn can be filled into gelatine capsules or pressed into pellet tablets.

Im Stand der Technik sind Verfahren bekannt, wie Tabletten oder Pellets so formuliert werden können, daß sie ihren Wirkstoff lokal im terminalen Ileum und/oder Dickdarm freisetzen. Im Prinzip können alle im Stand der Technik bekannten Techniken zur Herstellung solcher Tabletten oder Pellets mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung verwendet werden, um die topisch wirkenden Arzneimittel der vorliegenden Erfindung herzustellen.Methods are known in the art, such as tablets or pellets can be formulated to suit their own Active ingredient locally in the terminal ileum and / or large intestine release. In principle, all in the prior art known techniques for producing such tablets or Delayed or controlled release pellets used to topical medicines to produce the present invention.

In der WO 92/14452 werden Granalien beschrieben, die aus einem wirkstoffhaltigen Kern bestehen, der mit (Meth)acrylat- und/oder (Meth)acrylsäure-Lacken überzogen wird. Diese Granalien werden in Gelatinekapseln eingefüllt und die Glatinekapseln werden anschließend mit diesen Lacken magensaftresistent überzogen.In WO 92/14452 granules are described which consist of a containing active ingredient containing with (meth) acrylate and / or (meth) acrylic acid paints. These Granules are filled into gelatin capsules and the Glask capsules are then mixed with these paints enteric coated.

In der WO 91/16042 werden Granalien mit einem Durchmesser von nicht mehr als 5 mm beschrieben, die mit zwei Hüllen überzogen werden. Eine Hülle besteht aus einem in Abhängigkeit des pH- Werts löslichen Polymer, das sich bei einem pH-Wert größer 5,0 auflöst und die zweite Hülle besteht aus einem oder mehreren Polymeren, die nicht oder nur wenig in gastro-intestinaler Flüssigkeit löslich sind. Mit diesen Formulierungen kann eine Freisetzung der Wirkstoffe im Dünn- und/oder Dickdarm erreicht werden. In WO 91/16042, granules with a diameter of not more than 5 mm, covered with two sheaths become. A shell consists of one depending on the pH Value-soluble polymer that reacts at a pH greater than 5.0 dissolves and the second shell consists of one or more Polymers that do not or only slightly in gastrointestinal Liquid are soluble. With these formulations, a Release of the active ingredients in the small and / or large intestine achieved become.  

In der WO 91/07949 werden pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die einen Wirkstoff und amorphe Amylose in einem Kern enthalten, der mit einer filmbildenden Cellulose oder einem anderen Polymer überzogen ist. Hiermit wird eine Freisetzung des Wirkstoffs im Dickdarm gewährleistet.In WO 91/07949 are pharmaceutical formulations described a drug and amorphous amylose in one Core containing, with a film-forming cellulose or coated with another polymer. This will be a Release of the drug in the colon ensured.

In der EP 0 621 032 werden wirkstoffhaltige Kerne beschrieben, die mit einer freigabeverzögernden Schicht, einer darüber liegenden semipermeablen Schicht und optional mit einer äußeren Schicht aus einem magensaftresistenten Überzug überzogen sind, so daß der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird.EP 0 621 032 describes active substance-containing cores, those with a release-delaying layer, one above lying semipermeable layer and optionally with a outer layer of an enteric coating are coated so that the drug first in the colon is released.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind mit einem magensaftresistenten Überzug umhüllt. Dieser Überzug soll sich erst auflösen nachdem die Formulierung den Magen verlassen hat. Entsprechende Überzüge sind im Stand der Technik, beispielsweise in den vorstehenden Druckschriften, beschrieben. Besonders bevorzugt sind magensaftresistente Überzüge, die aus Polymeren oder Copolymeren bestehen, die von (Meth)acrylaten abgeleitet sind.The formulations according to the invention are with a coated with enteric coating. This coating should be only dissolve after the formulation leaves the stomach Has. Corresponding coatings are known in the art, For example, in the above publications, described. Particularly preferred are enteric-coated Coatings consisting of polymers or copolymers derived from (Meth) acrylates are derived.

Da zur Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs möglichst das gesamte Kolon mit dem Wirkstoff in Kontakt kommen sollte, wird erfindungsgemäß eine Pelletformulierung besonders bevorzugt, da sie im Gegensatz zu einer Tablettenformulierung den Wirkstoff reproduzierbar über weite Bereiche des Dickdarms ausbreitet. Um einen möglichst großen Bereich des Kolons mit Wirkstoff in Kontakt zu bringen, sind erfindungsgemäß Mischungen aus zwei oder mehreren Pelletformulierungen mit unterschiedlichem Freisetzungsverhalten in einem für die Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs geeigneten Mischungsverhältnis besonders bevorzugt. So kann zum Beispiel eine Pelletsorte, deren Wirkstofffreisetzung bereits im terminalen Ileum beginnt, mit einer Pelletsorte, deren Wirkstofffreisetzung erst im Kolon transversum beginnt, vermischt und in eine Gelatinekapsel gefüllt oder in einer Pellettablette verpreßt werden.As possible to treat or prevent colon cancer the entire colon should come into contact with the active substance, According to the invention, a pellet formulation is particularly preferred as it is unlike a tablet formulation the drug reproducibly over wide areas of the colon spreads. To as large a part of the colon as possible To bring drug into contact, are in accordance with the invention Mixtures of two or more pellet formulations with different release behavior in one for the Treatment or prevention of colorectal cancer Mixing ratio particularly preferred. So can for example a type of pellets whose release is already in the terminal ileum begins, with a pellet, whose Drug release begins only in the colon transversum,  mixed and filled into a gelatin capsule or in one Pellet tablet be pressed.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung, wie es in den vorstehend genannten Literaturstellen und in den nachfolgenden Beispielen dargelegt wird, sind wie folgt:Particularly preferred embodiments of the invention, as it in the above references and in the The following examples are as follows:

Besonders bevorzugt ist eine oral verabreichbare Pelletformulierung, in der der Wirkstoff im Pelletkern in einer Polymermatrix eingebettet ist. Als matrixbildende Polymere eignen sich alle im Stand der Technik bekannten und zu diesem Zweck anwendbaren Polymere (K.H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989)). Das matrixbildende Polymer ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(ethylacrylat, methylacrylat) und Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethyl methacrylat-chlorid). Derartige Copolymere sind beispielsweise die Handelsprodukte Eudragit NE 30 D und Eudragit NE 40 D.Particularly preferred is an orally administrable Pellet formulation in which the active ingredient in the pellet core in embedded in a polymer matrix. As matrix-forming Polymers are all known in the art and polymers applicable for this purpose (K.H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989)). The matrix-forming polymer is preferably selected from the group consisting of Poly (ethyl acrylate, methyl acrylate) and poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride). Such copolymers are, for example, the commercial products Eudragit NE 30 D and Eudragit NE 40 D.

Besonders bevorzugt sind solche Pelletformulierungen, bei denen sich zwischen Wirkstoffkern und magensaftresistenter Schicht eine weitere Schicht aus wasserlöslichen Cellulosederivaten wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natrium- Carboxymethylcellulose oder Ethylcellulose und/oder vom pH- Wert abhängig löslichen Polymeren der Acrylsäure (Carbomere) befindet.Particularly preferred are such pellet formulations, in which are between the active substance core and enteric-coated Layer another layer of water-soluble Cellulose derivatives such as Hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, sodium Carboxymethylcellulose or ethylcellulose and / or from the pH Value depending on soluble polymers of acrylic acid (carbomers) located.

Die magensaftresistente Hülle der Tabletten oder Pellets ist bevorzugterweise auf Basis von wasserunlöslichen und/oder pH­ abhängig wasserlöslichen Polyacrylaten aufgebaut. Geeignete Polyacrylate sind z. B. Poly(ethylacrylat, methylacrylat) 1 : 1, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1 : 2, Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonio methacrylat-chlorid) 1 : 2 : 0, 1. The enteric coating of tablets or pellets is preferably based on water-insoluble and / or pH built up dependent water-soluble polyacrylates. suitable Polyacrylates are z. Poly (ethyl acrylate, methyl acrylate) 1: 1, Poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 2, Poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonio methacrylate chloride) 1: 2: 0, 1.  

Durch Variation der Zusammensetzung der Kernbestandteile und/oder der Zusammensetzung und Dicke der Schicht zwischen Kern und magensaftresistentem Überzug kann das kontrollierte Freigabeprofil auf eine dem Fachmann an sich bekannte Art und Weise so variiert werden, daß nach Erreichen des terminalen Ileums oder des Kolons der Wirkstoff zum Beispiel sofort vollständig oder über einen bestimmten Zeitraum gleichmäßig freigesetzt wird.By varying the composition of the core constituents and / or the composition and thickness of the layer between Core and enteric coating can be controlled Release profile in a manner known to those skilled in the art and Manner be varied so that after reaching the terminal Ileum or the colon of the active ingredient for example immediately evenly or over a period of time is released.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können neben den vorstehend genannten besonderen Hilfsmitteln weitere übliche Hilfsstoffe und Excipienten enthalten, wie sie im Stand der Technik bekannt sind und beispielsweise in K.H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) beschrieben sind.The medicaments according to the invention can be used in addition to the above special additives mentioned above and excipients, as in the prior art and are known, for example, in K.H. Farmer K.-H. Fromming, C. Führer: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989).

Dadurch daß erfindungsgemäß gefunden wurde, daß durch die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen der topische Einsatz der UDCA möglich ist und somit der Wirkstoff spezifisch nur im terminalen Ileum und/oder Dickdarm freigesetzt wird, ist es mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln möglich, die zur Behandlung bzw. Prävention des Dickdarmkrebses notwendige erforderliche Wirkstoffmenge zu senken. Ein erheblicher Vorteil der spezifischen Freisetzung im terminalen Ileum und/oder Dickdarm liegt auch darin, daß selbst bei unverminderter Wirkstoffmenge eine Resorption des Wirkstoffs nur in sehr geringem Maße erfolgt und damit Nebenwirkungen, die bei einer Einnahme des Medikaments über eine sehr lange Zeit auftreten könnten, verringert werden.In that the invention has been found that by the above described pharmaceutical formulations of the topical Use of UDCA is possible and thus the active ingredient specifically only in the terminal ileum and / or large intestine is released, it is with the invention Medicines available for the treatment or prevention of Colon cancer required necessary amount of active ingredient too reduce. A significant advantage of the specific release in the terminal ileum and / or large intestine lies also in that even with undiminished amount of active substance a resorption of the Active substance only takes place to a very limited extent and thus Side effects when taking the drug over a very long time could occur, be reduced.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können daher den Wirkstoff in einer Menge enthalten, wie er auch in den bereits bekannten UDCA enthaltenden Arzneimitteln vorhanden ist. Falls für die Behandlung bzw. Prävention von Dickdarmkrebs notwendig, kann aufgrund der durch die erfindungsgemäßen Formulierung sehr niedrigen Resorption auch eine höheren Menge an UDCA eingesetzt werden als bisher beschrieben. The medicaments according to the invention can therefore contain the active ingredient contained in an amount, as he also in the already known UDCA-containing medicines is present. If for the Treatment or prevention of colon cancer may be necessary due to the formulation of the invention very much low absorption also a higher amount of UDCA be used as previously described.  

Die bevorzugte Dosierung der Arzneistoffe bei Verabreichung durch die erfindungsgemäßen Arzneimittel beträgt 1-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, besonders bevorzugt sind 5-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Entsprechend enthält eine Einzeldosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels bevorzugt 100 mg bis 1000 mg, besonders bevorzugt 150-500 mg Wirkstoff.The preferred dosage of the drugs when administered by the medicaments according to invention is 1-100 mg / kg Body weight per day, more preferably 5-50 mg / kg Body weight per day. Accordingly, contains a single dose of the medicament according to the invention preferably 100 mg to 1000 mg, more preferably 150-500 mg of active ingredient.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.The invention will be more apparent from the following examples explained.

Beispiel 1example 1 1. Beispiel für Matrix-Pellet-Kerne1. Example of matrix pellet cores

I UDCAI UDCA 250 g250 g II NatriumhydrogencarbonatII sodium bicarbonate 100 g100 g III NatriumcarbonatIII sodium carbonate 50 g50 g IV StärkeIV strength 50 g50 g V Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat)V poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) 50 g50 g AL=L<2 : 1 als 40%ige wäßrige Dispersion, Handelsbezeichnung Eudragit NE 40 DAL = L <2: 1 as 40% aqueous dispersion, trade name Eudragit NE 40 D VI MagnesiumstearatVI magnesium stearate 20 g20 g

I-IV werden gemischt und mit V befeuchtet und intensiv geknetet. Anschließend wird VI eingestreut. Die feuchte Masse wird durch einen Extruder mit der Matrizenbohrung 1 mm gedrückt, in ca. 1 mm lange Stücke geschnitten und in einem Spheronizer gerundet. Bei ca. 60°C werden die Pellets getrocknet.I-IV are mixed and moistened with V and intense kneaded. Then VI is interspersed. The wet mass is made by an extruder with the die hole 1 mm pressed, cut into about 1 mm long pieces and in one Spheronizer rounded. At about 60 ° C, the pellets dried.

Die Pellets werden mit einer Lösung aus 30 g Hydroxypropylmethylcellulose in 300 ml Wasser überzogen (Schutzhülle).The pellets are mixed with a solution of 30 g Hydroxypropylmethylcellulose coated in 300 ml of water (Case).

Die Pellets werden mit der folgenden Lösung magensaftresistent überzogen:The pellets are enteric-coated with the following solution overdrawn:

I Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat)I poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 35.0 g35.0 g AL=L<1 : 2; Handelsname Eudragiu S. (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ B)AL = L <1: 2; Trade name Eudragiu S (methacrylic acid copolymer, USP / NF type B) II TriethylcitratII triethyl citrate 3.5 g3.5 g III TalkIII talc 10.0 g10.0 g IV TitandioxidIV titanium dioxide 12.5 g12.5 g V MagnesiumstearatV magnesium stearate 5.0 g5.0 g

I wird in 350 g eines Ethanol/Wassergemisches (8 : 2) gelöst. II-V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.I is dissolved in 350 g of an ethanol / water mixture (8: 2). II-V are suspended in the solution; in a suitable The apparatus becomes the lacquer suspension at a supply air temperature of 40 ° C sprayed.

Beispiel 2Example 2 Beispiel für eine freigabegesteuerte TablettenformulierungExample of an approved controlled tablet formulation

I UDCAI UDCA 250 g250 g II NatriumhydrogencarbonatII sodium bicarbonate 100 g100 g III NatriumcarbonatIII sodium carbonate 50 g50 g IV StärkeIV strength 50 g50 g V Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat)V poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) 50 g50 g AL=L<2 : 1 als 40%ige wäßrige Dispersion, Handelsbezeichnung Eudragit NE 40 DAL = L <2: 1 as 40% aqueous dispersion, trade name Eudragit NE 40 D VI MagnesiumstearatVI magnesium stearate 20 g20 g

I-IV werden gemischt und mit V befeuchtet und intensiv geknetet. Anschließend wird VI eingestreut. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1 mm geschlagen. Das entstandene Granulat wird bei ca. 60°C getrocknet.I-IV are mixed and moistened with V and intense kneaded. Then VI is interspersed. The wet mass is beaten through a sieve with a mesh size of 1 mm. The resulting granules are dried at about 60 ° C.

Dem Granulat werden als äußere Phase
The granules are called outer phase

Weizenstärkewheat starch 50 g50 g Magnesiumstearatmagnesium stearate 5 g5 g

zugemischt.admixed.

Die Mischung wird zu Tabletten von 545 mg verpreßt. Die Tabletten werden zunächst mit einer Lösung aus 20 g Hydroxypropylmethylcellulose in 200 ml Wasser überzogen (Schutzhülle).The mixture is compressed into tablets of 545 mg. The Tablets are first filled with a solution of 20 g Hydroxypropylmethylcellulose coated in 200 ml of water (Case).

Anschließend werden die Tabletten mit der folgenden Lösung magensaftresistent überzogen:
Subsequently, the tablets are enteric-coated with the following solution:

I Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat)I poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 35.0 g35.0 g AL=L<1 : 2; Handelsname Eudragit S. (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ B)AL = L <1: 2; Trade name Eudragit S (methacrylic acid copolymer, USP / NF type B) II TriethylcitratII triethyl citrate 3.5 g3.5 g III TalkIII talc 10.0 g10.0 g IV TitandioxidIV titanium dioxide 12.5 g12.5 g V MagnesiumstearatV magnesium stearate 5.0 g5.0 g

I wird in 350 g eines Ethanol/Wassergemischs (8 : 2) gelöst. II- V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.I is dissolved in 350 g of an ethanol / water mixture (8: 2). II- V are suspended in the solution; in a suitable The apparatus becomes the lacquer suspension at a supply air temperature of 40 ° C sprayed.

Claims (14)

1. Arzneimittel zur oralen Verabreichung, das als Wirkstoff UDCA, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Derivat davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel von innen nach außen umfaßt:
  • a) einen wirkstoffhaltigen Kern, der so ausgestaltet ist, daß der Wirkstoff im terminalen Ileum und/oder im Dickdarm freigesetzt wird und
  • b) einen magensaftresistenten Überzug.
A medicament for oral administration comprising as active ingredient UDCA, a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof, characterized in that the medicament comprises from the inside to the outside:
  • a) a drug-containing core, which is designed so that the drug is released in the terminal ileum and / or in the colon, and
  • b) an enteric coating.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Kern den Wirkstoff homogen verteilt enthält und von einer freigabesteuernden Schicht umgeben ist.2. Medicament according to claim 1, characterized in that the active ingredient-containing core distributes the active ingredient homogeneously and surrounded by a release control layer. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Kern ein Matrixkern ist, in dem der Wirkstoff in einem Matrixpolymer eingebettet ist.3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the active ingredient-containing core is a matrix core in which the active ingredient is embedded in a matrix polymer is. 4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Überzug Polymere oder Copolymere umfaßt, die von (Meth)acrylaten abgeleitet sind.4. Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized characterized in that the enteric coating comprises polymers or copolymers derived from (meth) acrylates are. 5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das matrixbildende Polymer Poly(ethylacrylat, methylacrylat) und/oder Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethyl methacrylat-chlorid) ist.5. Medicament according to one of claims 3 to 4, characterized characterized in that the matrix-forming polymer Poly (ethyl acrylate, methyl acrylate) and / or poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) is. 6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die freigabesteuernde Schicht aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und/oder vom pH-Wert abhängig löslichen Polymeren der Acrylsäure (Carbomere) besteht.6. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized characterized in that the release-controlling layer  water-soluble cellulose derivatives and / or of the pH dependent soluble polymers of acrylic acid (carbomers) consists. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Cellulosederivat Hydroxypropylmethyl­ cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose oder Ethylcellulose ist.7. Medicament according to claim 6, characterized in that the water-soluble cellulose derivative hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose or ethylcellulose. 8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das so formuliert ist, daß es ein kontrolliertes Freigabeprofil aufweist, so daß der Wirkstoff sofort vollständig oder über einen bestimmten Zeitraum gleichmäßig freigesetzt wird.8. Medicament according to one of claims 1 to 7, the like formulated that it is a controlled release profile so that the drug immediately completely or over is released evenly over a certain period of time. 9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Pelletformulierung handelt.9. Medicament according to one of claims 1 to 8, characterized characterized in that it is a pellet formulation is. 10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Gelatinekapsel oder Pellettablette handelt, die Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.10. Medicament according to claim 9, characterized in that it is a gelatin capsule or pellet tablet, containing the pellets according to any one of claims 1 to 8. 11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatinekapsel oder Pellettablette eine Mischung aus 2 oder mehreren Pelletformulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 mit unterschiedlichem Freisetzungsverhalten enthält.11. Medicament according to claim 10, characterized the gelatin capsule or pellet tablet is a mixture of 2 or more pellet formulations according to claims 1 to 7 containing different release behavior. 12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Tablettenformulierung handelt.12. Medicament according to one of claims 1 to 8, characterized characterized in that it is a tablet formulation is. 13. Verwendung von UDCA, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem Derivat davon zur topischen Behandlung oder Prävention von Dickdarmkrebs.13. Use of UDCA, a pharmaceutically acceptable Salt or a derivative thereof for topical treatment or Prevention of colon cancer. 14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittelkern mit UDCA, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem Derivat davon auf an sich bekannte Art und Weise mit einem magensaftresistenten Überzug und gegebenenfalls einer freigabesteuernden Schicht überzogen wird.14. A process for the preparation of a medicament according to a of claims 1 to 12, characterized in that a  Drug core with UDCA, a pharmaceutically acceptable Salt or a derivative thereof in a known per se and Way with an enteric coating and optionally coated with a release control layer becomes.
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