DE19905254A1 - New ether compounds, useful for treating neurological diseases e.g. Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease - Google Patents

New ether compounds, useful for treating neurological diseases e.g. Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease

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DE19905254A1
DE19905254A1 DE1999105254 DE19905254A DE19905254A1 DE 19905254 A1 DE19905254 A1 DE 19905254A1 DE 1999105254 DE1999105254 DE 1999105254 DE 19905254 A DE19905254 A DE 19905254A DE 19905254 A1 DE19905254 A1 DE 19905254A1
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Abstract

Ether compounds (I) and their salts are new. Ether compounds of formula (I) and their salts are new. R1 = H, 1-7C alkyl, 2-6C alkenyl, 3-7C cycloalkyl or 5-7C cycloalkenyl (all optionally substituted by Ar1 or Q) or Ar1 Y1 = COCO, SO2, CONH, C(S)NH, COCOO, COCONH, COO or SO2NH; R2 = 1-7C alkyl optionally substituted by phenyl or halogenated phenyl; R3 = 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl, 3-7C cycloalkyl, 5-7C cycloalkenyl (all optionally substituted by 1 or 2 Ar1) or cyclohexylmethyl; or R2+R3 = 5-7 membered heterocycle optionally unsaturated and optionally substituted by 1-4C alkyl or OH; R4 = 1-9C alkyl, 2-9C alkenyl (both optionally substituted by 1 or 2 Ar1, 3-7C cycloalkyl or 5-7C cycloalkenyl), 3-7C cycloalkyl, 5-7C cycloalkenyl or Ar1; Ar1 = 6-12C mono- or bicyclic aromatic compound containing 0-4 N, S or O and optionally partially hydrogenated and/or substituted by 1-3 Q; and Q = halo, OH, NO2, CF3, CN, OCF3, NH2, phenyl, methylenedioxy, phenoxy, benzyloxy, 1-4C alkoxy or 1-4C alkyl. Independent claims are also included for the following: (i) a compound of formula (I') (ii) a composition containing (I), a carrier and adjuvants; and (iii) preparation of (I). R1a = 1-7C alkyl, 2-6C alkenyl, 3-5C cycloalkyl, 5-7C cycloalkenyl or Ar2(all optionally substituted by Q1); Q1 = halo, OH, NO2, CF3, 1-4C alkoxy or 1-4C alkyl; R4a = 1-7C alkyl, 2-7C alkenyl (both optionally substituted by 1 or 2 Ar2), 3-7C cycloalkyl or 5-7C cycloalkenyl; r = 1 or 2; and Ar2 = 6-12C aryl or 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 N,O, or S where both rings are optionally substituted by 1-3 Q1.

Description

Die Erfindung betrifft Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to piperidine and pyrrolidine derivatives, the process for their Manufacture and use in medicinal products.

Es ist bekannt, daß Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate immunosuppressive und nicht-immunosuppressive Eigenschaften besitzen. Beispielsweise wird in WO 96/40633 beschrieben, daß N-Glyoxyl-prolylester-Verbindungen, die Affinität an FKBP-Rezeptoren besitzen, neurotroph wirken und als Inhibitoren der FKBP-Rotamase die neuronale Regeneration stimulieren.It is known that piperidine and pyrrolidine derivatives are immunosuppressive and possess non-immunosuppressive properties. For example, in WO 96/40633 describes that N-glyoxyl-prolylester compounds which Have affinity for FKBP receptors, act neurotrophically and as inhibitors the FKBP-Rotamase stimulate neuronal regeneration.

Die Stimulation von Neuriten-Wachstum in Nervenzellen mit Piperidin-Derivaten wird in WO 96/41609 beschrieben. Der klinische Einsatz der bisher bekannten Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate zur Stimulation des Neuriten-Wachstums ist nicht erfolgversprechend, da die Verbindungen im Plasma instabil sind und die Blut-Hirn-Schranke nicht in ausreichender Menge passieren.The stimulation of neurite growth in nerve cells with piperidine derivatives is described in WO 96/41609. The clinical use of the previously known Piperidine and pyrrolidine derivatives to stimulate neurite growth not promising, since the compounds in the plasma are unstable and the A sufficient amount of the blood-brain barrier has not been passed.

Die Verbindungen der Formel I sind metabolisch stabil und passieren die Blut- Hirnschranke und stimulieren das Neuriten-Wachstum allein oder in Kombination mit neuronalen Wachstumsfaktoren. Da die neuen Verbindungen auch keine gravierenden Nebenwirkungen zeigen, sind sie geeignet zur Behandlung der verschiedenen neuropathologischen Erkrankungen, die durch neuronale Regeneration und Neuriten Wachstum beeinflußt werden wie z. B. periphere Nervenstörungen, die durch physische Verletzungen oder Erkrankungen wie Diabetes hervorgerufen werden; physische Verletzungen des Zentralen Nervensystems (z. B. Gehirn oder Spinal Cord); Stroke; neurologische Störungen durch Neurodegeneration wie Parkinson's Erkrankung, Alzheimer Erkrankung und Amyotrophe Lateralsklerose. The compounds of formula I are metabolically stable and pass through the blood Brain barrier and stimulate neurite growth alone or in Combination with neuronal growth factors. Because the new connections also show no serious side effects, they are suitable for Treatment of various neuropathological diseases caused by neural regeneration and neurite growth are affected such. B. peripheral nerve disorders caused by physical injury or Diseases such as diabetes are caused; physical injury to the Central nervous system (e.g. brain or spinal cord); Stroke; neurological Neurodegeneration disorders such as Parkinson's disease, Alzheimer's Disease and amyotrophic lateral sclerosis.  

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze
The invention relates to the compounds of formula I, their isomers and physiologically acceptable salts

worin
A geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-C5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiertes Ar,
Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können,
n 1 oder 2 ist, und
Ar C6-C12-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Nitro, CF3 oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können.wherein
A straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl, straight-chain or branched C 2 -C 7 alkenyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl or optionally with halogen, hydroxy, nitro, CF 3 , C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl substituted Ar,
Z straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl, straight-chain or branched C 2 -C 7 alkenyl, C 3-5 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, the alkyl and alkenyl radicals being one to two times, may be substituted the same or different with Ar,
n is 1 or 2, and
Ar is C 6 -C 12 aryl or 5- or 6-membered heteroaryl having 1-3 N, O or S atoms, the aryl and heteroaryl radicals being one to three times the same or different with halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl may be substituted.

Die Verbindungen der Formel I können als Stereoisomere und geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomer, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben. Der Substituent in 2-Stellung am Heterocyclus ist bevorzugt S- konfiguriert.The compounds of formula I can be stereoisomers and geometric Isomers are present. The invention includes all possible isomers such as E and  Z isomers, S and R enantiomers, diastereomers, racemates and mixtures the same. The 2-position substituent on the heterocycle is preferably S- configured.

Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphor­ säure, HCl, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u. a.The physiologically tolerable salts can with inorganic and organic acids such as oxalic acid, lactic acid, Citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphorus acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like. a.

Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kalium­ hydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxy­ methyl)-methylamin usw.The inorganic or are also for the salt formation of acid groups organic bases suitable for the formation of physiologically acceptable salts are known, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, tris- (hydroxy methyl) methylamine etc.

Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek. Hexyl, Heptyl.Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as. B. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, neopentyl, n-hexyl, sec. Hexyl, heptyl.

Als Alkenyl-Substituenten seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 3-Methyl-2-propenyl.The following radicals may be mentioned as alkenyl substituents: vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2- propenyl, 3-methyl-2-propenyl.

Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.Cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or to understand cycloheptyl.

Cycloalkenyl bedeutet z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl. Cycloalkenyl means e.g. B. cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.  

Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Unter Aryl ist Naphthyl, Biphenyl und bevorzugt Phenyl zu verstehen.Aryl is to be understood as naphthyl, biphenyl and preferably phenyl.

Der Heteroarylrest kann jeweils einen Benzolring anelliert haben und ist über ein Kohlenstoffatom verknüpft. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten genannt: Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl und Benzothiazolyl. Bevorzugt sind Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Indolyl, Quinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroquinolinyl und Isoquinolinyl wie beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Indolyl und 2-, 4- und 5-Thiazolyl.The heteroaryl residue may have fused one benzene ring and is over linked a carbon atom. For example, the following 5- and 6-ring heteroaromatics called: furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, Thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, quinolinyl, Isoquinolinyl and benzothiazolyl. Pyridinyl, thienyl, furyl, Thiazolyl, indolyl, quinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl and isoquinolinyl such as for example 2-, 3- and 4-pyridyl, 2- and 3-thienyl, 2- and 3-indolyl and 2-, 4- and 5-thiazolyl.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist A in der Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem C1-C7-Alkyl oder gegebenen­ falls substituiertem Aryl. Ganz besonders bevorzugt ist A in der Bedeutung eines verzweigten Alkylrestes.A preferred embodiment of the compounds of formula I is A in the meaning of straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl or optionally substituted aryl. A is very particularly preferably the meaning of a branched alkyl radical.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist Z in der Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten Alkylrestes, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist.A preferred embodiment of the compounds of the formula I is Z in Meaning of a straight-chain or branched alkyl radical, the one to is substituted twice with Ar.

Insbesondere bevorzugt ist Z mit der Struktur
Z with the structure is particularly preferred

worin Ar die genannte Bedeutung hat und o und p 0, 1, 2 oder 3 bedeuten. wherein Ar has the meaning given and o and p are 0, 1, 2 or 3.  

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation des Neuriten Wachstums in Nervenzellen. Die Verbindungen sind daher geeignet zur Förderung von neuronaler Regeneration, zur Prävention von Neurodegene­ ration, zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Neurodegeneration und zur Behandlung peripherer Neuropathien.The invention also relates to the use of the invention Compounds for the manufacture of a medicament for stimulating the neurite Growth in nerve cells. The compounds are therefore suitable for Promotion of neuronal regeneration, for the prevention of neurodegenes ration, for the treatment of neurological diseases such as neurodegeneration and for the treatment of peripheral neuropathies.

Beispielsweise genannt seien Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer Erkrankung und Stroke, sowie Neuralgien, Muskelatrophien und Guillain-Barré-Syndrom.Examples include Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease and stroke, as well as neuralgia, muscle atrophy and Guillain-Barré syndrome.

Die Verbindungen der Formel I können in einer Formulierung oder in getrennten Formulierungen in Kombination mit einem neurotrophen Faktor verabreicht werden. Zahlreiche neurotrophe Faktoren sind bekannt, wie beispielsweise NGF und IGF-1.The compounds of formula I can be in one formulation or in separate Formulations administered in combination with a neurotrophic factor become. Numerous neurotrophic factors are known, such as NGF and IGF-1.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittel­ formulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein. The use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals brought this into the form of a pharmaceutical preparation, which in addition to the Carriers, auxiliary agents suitable for enteral or parenteral administration and / or additives. The application can be oral or sublingual Solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of Solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in In the form of suppositories or in the form of optionally also subcutaneously solutions for injection intramuscularly or intravenously or topically or intrathecally. As auxiliaries for the desired medication formulation are the inert organic and known to those skilled in the art inorganic carrier materials suitable such. B. water, gelatin, rubber arabicum, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, Polyalkylene glycols, etc. may also be used Preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers or salts for Changes in osmotic pressure or buffers may be included.  

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For parenteral use in particular, injection solutions or Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surfactant auxiliaries such as salts of the Bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof as well as liposomes or their components are used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.Tablets, coated tablets or capsules are particularly suitable for oral use with talc and / or hydrocarbon carrier or binder, such as Lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also be used in in liquid form, such as juice, if necessary Sweetener is added.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,01-100 mg/kg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and Weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary. The daily dose is 0.01-100 mg / kg, where the dose as a single dose to be administered or divided into 2 or several daily doses can be given.

Wird eine Kombinationstherapie durchgeführt, so kann die Dosis aufgrund der synergistischen Wirkung der Wirkstoffe verringert werden. Vorzugsweise wird der neurotrophe Faktor in einer Dosis von 0,01-100 µg/kg/Tag zusammen mit der genannten Dosis der Wirkstoffe verabreicht.If a combination therapy is carried out, the dose may vary due to the synergistic effect of the active ingredients can be reduced. Preferably the neurotrophic factor in a dose of 0.01-100 µg / kg / day together with the dose of the active ingredients given.

Die neurotrophe Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, Seiten 3191-95 (1994) und W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, Seiten 3191-95 (1994) bestimmt werden. The neurotrophic activity of the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be prepared by the methods of W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pages 3191-95 (1994) and W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pages 3191-95 (1994).  

Die Herstellung der Verbindungen der Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
The preparation of the compounds of the formula is characterized in that a compound of the formula II

worin P eine Schutzgruppe ist, n die oben genannte Bedeutung hat und X Wasserstoff oder eine reaktive Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
where P is a protective group, n has the meaning given above and X is hydrogen or a reactive hydroxyl protective group,

  • a) mit Z-OH veretherta) etherified with Z-OH
  • b) die Aminoschutzgruppe P abspaltetb) the amino protective group P is split off
  • c) die freie Aminogruppe acyliert mit A-CO-COOH oder dessen aktiviertem Derivatc) the free amino group is acylated with A-CO-COOH or its activated derivative

und gewünschtenfalls die Isomeren trennt.and if desired separates the isomers.

Als Schutzgruppe P sind alle bekannten Aminoschutzgruppen geeignet wie Alkoxycarbonylgruppen wie BOC, Trimethylsilylalkoxycarbonylgruppen wie TeOC u. a.All known amino protecting groups are suitable as protecting group P such as Alkoxycarbonyl groups such as BOC, trimethylsilylalkoxycarbonyl groups such as TeOC u. a.

Die Veretherung erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart von Basen wie Natrium­ hydrid in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.The etherification is carried out in the usual way in the presence of bases such as sodium hydride in polar solvents at room temperature or higher Temperature.

Als aktive Gruppe X ist beispielsweise Tosylat geeignet.For example, tosylate is suitable as the active group X.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe und die anschließende Acylierung mit der freien Säure oder deren aktivem Derivat erfolgt nach üblichen Methoden. Cleavage of the amino protecting group and subsequent acylation with the free acid or its active derivative is carried out by customary methods.  

Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können über optisch aktive Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren in den Zwischen- oder Endstufen erhalten werden.The optically active compounds of the formula I can be optically active Starting materials or by separation using conventional methods such as for example crystallization, chromatography or salt formation in the Enantiomers or E / Z isomers obtained in the intermediate or final stages become.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.As far as the preparation of the starting compounds is not described these known or analogous to known or described here Process can be produced.

Nachfolgend sind die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.Below are the manufacture of some precursors, intermediates and Products described as examples.

Beispiel 1example 1 a) (2S)-1,1-Dimethylethyl-2-(2-propen-1-yloxymethyl)-pyrrolidin-1-carboxylata) (2S) -1,1-Dimethylethyl-2- (2-propen-1-yloxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate

6,04 g (30 mmol) Boc-prolinol werden in Tetrahydrofuran gelöst und 1,40 g (45 mmol) Natriumhydrid werden hinzugefügt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 2,55 ml (30 mmol) Allylbromid tropfenweise hinzuge­ fügt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Die Wasser/THF-Mischung wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Magnesium getrocknet und eingeengt. Man erhält 6,40 g oranges Öl, das nach Säulenchromatographie (Hexan → Hexan/Essigester 4 : 1) 5,44 g (75%) der Titelverbindung als farbloses Öl liefert.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 22,9 T, (23,8 T) (C-4); 28,5 D (1 C-3); 28,8 T, (28,0 T) (C-3); 46,4 T, (46,8 T) (C-5); 56,5 D (C-2); 71,0 T, (70,6 T) (2C-1); 72,0 T (2C-2); 79,2 S (1 C-2); 116,6 T (2 C-4); 134,9 D (2 C-3); 154,5 S (1 C-1) ppm.6.04 g (30 mmol) of Boc-prolinol are dissolved in tetrahydrofuran and 1.40 g (45 mmol) of sodium hydride are added. After stirring for one hour at room temperature, 2.55 ml (30 mmol) of allyl bromide are added dropwise. The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes, cooled and carefully hydrolyzed with water. The water / THF mixture is extracted several times with dichloromethane, the combined organic phases are washed with brine, dried over magnesium and concentrated. 6.40 g of orange oil are obtained which, after column chromatography (hexane → hexane / ethyl acetate 4: 1), gives 5.44 g (75%) of the title compound as a colorless oil.
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ); δ = 22.9 T, (23.8 T) (C-4); 28.5 D (1 C-3); 28.8 T, (28.0 T) (C-3); 46.4 T, (46.8 T) (C-5); 56.5 D (C-2); 71.0 T, (70.6 T) (2C-1); 72.0 T (2C-2); 79.2 S (1 C-2); 116.6 T (2 C-4); 134.9 D (2 C-3); 154.5 S (1 C-1) ppm.

b) (2S)-1,1-Dimethylethyl-2-(3-(3-pyridyl)propoxymethyl)-pyrrolidin-1- carboxylatb) (2S) -1,1-Dimethylethyl-2- (3- (3-pyridyl) propoxymethyl) pyrrolidine-1- carboxylate

5,40 g (22 mmol) der nach Methode a) erhaltenen Verbindung werden in 15 ml DMF und 0,30 ml Triethylamin gelöst. 3,47 g (22 mmol) 3-Brom-pyridin, 1,85 g (22 mmol) Natriumhydrogencarbonat. 184 mg (0,66 mmol) Triphenyl­ phosphin und 57 mg (0-10 mmol) Palladium-II-acetat werden hinzugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 120°C gehalten. Die schwarze Mischung wird filtriert, eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Hexan → Hexan/Essigester 4 : 1 → 1 : 1).5.40 g (22 mmol) of the compound obtained according to method a) are dissolved in 15 ml DMF and 0.30 ml triethylamine dissolved. 3.47 g (22 mmol) 3-bromo-pyridine, 1.85 g (22 mmol) sodium hydrogen carbonate. 184 mg (0.66 mmol) triphenyl phosphine and 57 mg (0-10 mmol) palladium-II-acetate are added and the mixture was held at 120 ° C for 4 hours. The black mix will filtered, concentrated and the residue chromatographed (Hexane → hexane / ethyl acetate 4: 1 → 1: 1).

Man erhält 4,50 g (64%) eines klaren, gelben Öls, das direkt hydriert wird. 4.50 g (64%) of a clear, yellow oil are obtained, which is directly hydrogenated.  

HydrierungHydrogenation

Zu der Lösung des gelben Öls in 100 ml Ethanol werden 0,35 g Pd/C (10%) gegeben und bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Rückstand wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert, und man erhält 4,40 g (97%) Produkt.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 22,9 T (23,8 T) (C-3); 25,7 S (C-4); 28,5 Q (1 C-3); 29,5 T (2 C-3); 31,0 T (2 C-4); 46,4 T, (46,9 T) (C-5); 56,4 D (C-2); 69,8 T (2 C-2); 71,8 T, (71,1 T) (2 C-1); 79,1 S (1 C-2); 123,3 D (Py-5); 135,9 D (Py-4); 137,2 S (Py-3); 147,3 D (Py-6); 150,0 D (Py-2); 154,6 S (1 C-1) ppm.0.35 g Pd / C (10%) is added to the solution of the yellow oil in 100 ml ethanol and hydrogenated at normal pressure and room temperature. The residue is filtered off, the filtrate is concentrated, and 4.40 g (97%) of product are obtained.
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ); δ = 22.9 T (23.8 T) (C-3); 25.7 S (C-4); 28.5 Q (1 C-3); 29.5 T (2 C-3); 31.0 T (2 C-4); 46.4 T, (46.9 T) (C-5); 56.4 D (C-2); 69.8 T (2 C-2); 71.8 T, (71.1 T) (2 C-1); 79.1 S (1 C-2); 123.3 D (Py-5); 135.9 D (Py-4); 137.2 S (Py-3); 147.3 D (Py-6); 150.0 D (Py-2); 154.6 S (1 C-1) ppm.

c) Methyl-2-((2S)-2-(3-(3-pyridyl)propoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl)glyoxylatc) Methyl 2 - ((2S) -2- (3- (3-pyridyl) propoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) glyoxylate

4,39 g (14 mmol) der nach der Methode b) erhaltenen Verbindung werden in 125 ml Dichlormethan unter Eiskühlung mit 21,3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Bei Raumtemperatur wird 2 Stunden nachgerührt, mit 2 N NaOH versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.4.39 g (14 mmol) of the compound obtained by method b) are mixed with 125.3 ml of trifluoroacetic acid in 125 ml of dichloromethane while cooling with ice. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, mixed with 2 N NaOH and extracted with dichloromethane. The combined extracts are washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated.

Man erhält 2,79 g (92%) gelbes Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.2.79 g (92%) of yellow oil are obtained and are processed directly.

AcylierungAcylation

Das Öl wird in 30 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 3,50 ml (16 mmol) Triethylamin versetzt. Eine Lösung von 1,70 ml (18 mmol) Methyl­ oxalylchlorid in 20 ml Dichlormethan wird tropfenweise zugefügt. 1,5 Stunden wird die Mischung bei 0°C gerührt, anschließend in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Aufarbeitung und nach Einengen erhält man 3,54 g (91%) Produkt.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 24,3 T, (21,7 T) (C-3); 27,3 T, (28,3 T) (C-4); 29,4 T, (29,2 T) (2 C-3); 30,9 T, (30,5 T) (2 C-4); 48,1 T, (46,1 T) (C-5); 52,6 Q, (52,5 Q) (1 C-3); 57,3 D, (57,2 D) (C-2); 69,9 T, (69,7 T) (2 C-2); 70,2 T, (72,4 T) (2 C-1); 123,3 D, (123,3 D) (Py-4); 135,9 D, (135,8 D) (Py-3); The oil is dissolved in 30 ml of dichloromethane, cooled to 0 ° C. and mixed with 3.50 ml (16 mmol) of triethylamine. A solution of 1.70 ml (18 mmol) of methyl oxalyl chloride in 20 ml of dichloromethane is added dropwise. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, then poured into water and extracted with dichloromethane. After working up and after concentration, 3.54 g (91%) of product are obtained.
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ); δ = 24.3 T, (21.7 T) (C-3); 27.3 T, (28.3 T) (C-4); 29.4 T, (29.2 T) (2 C-3); 30.9 T, (30.5 T) (2 C-4); 48.1 T, (46.1 T) (C-5); 52.6 Q, (52.5 Q) (1 C-3); 57.3 D, (57.2 D) (C-2); 69.9 T, (69.7 T) (2 C-2); 70.2 T, (72.4 T) (2 C-1); 123.3 D, (123.3 D) (Py-4); 135.9 D, (135.8 D) (Py-3);

137,1 S, (136,8 S) (Py-2); 147,3 D, (147,4 D) (Py-5); 149,9 D, (149,9 D) (Py-1); 158,7 S, (159,2 S) (1 C-2); 162,6 S (1 C-1) ppm (Nebenprodukt in ( )).137.1 S, (136.8 S) (Py-2); 147.3 D, (147.4 D) (Py-5); 149.9 D, (149.9 D) (Py-1); 158.7 S, (159.2 S) (1 C-2); 162.6 S (1 C-1) ppm (by-product in ()).

d) 3,3-Dimethyl-1-((2S)-2-(3-(3-pyridyl)propoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl)- pentan-1,2-diond) 3,3-Dimethyl-1 - ((2S) -2- (3- (3-pyridyl) propoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) - pentane-1,2-dione

3,54 g (11 mmol) der nach Methode c) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml THF gelöst und auf -78°C abgekühlt. 15 ml (15 mmol) einer Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid (1M in Ether) wird tropfenweise hinzugefügt und 2 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktions­ mischung wird auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht stehengelassen. Es wird mit ges. NH4Cl-Lösung gequencht und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, über MgSO4 getrocknet und chromatographiert (Hexan → Hexan/Essigester 4 : 1). Man erhält 1,96 g (49%) Produkt.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 8,9 D, (8,8 D) (1 C-5); 23,5 Q, (23,4 Q) (1 C-6); 23,5 Q, (23,8 Q) (1 C-7); 24,5 T, (21,5 T) (C-3); 27,4 T, (28,6 T) (C-4); 29,5 T, (29,4 T) (2 C-3); 31,0 T, (30,8 T) (2 C-4); 32,4 T, (32,8 T) (1 C-4); 46,5 S (1 C-3); 47,4 T, (45,2 T) (C-5); 56,4 D, (56,9 D) (C-2); 70,0 T (2 C-2); 70,0 T, (71,8 T) (2 C-1); 123,3 D (Py-5); 135,9 D (Py-4); 137,0 S, (137,1 S) (Py-3); 147,3 D, (147,4 D) (Py-6); 149,9 D, (149,9 D) (Py-2); 165,6 S (1 C-1); 207,6 S. (207,4 S) (1 C-2) ppm (Nebenprodukt in ( )). 3.54 g (11 mmol) of the compound obtained by method c) are dissolved in 50 ml of THF and cooled to -78 ° C. 15 ml (15 mmol) of a solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride (1M in ether) is added dropwise and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours. The reaction mixture is brought to room temperature and left to stand overnight. It is sat. Quenched NH 4 Cl solution and extracted with ethyl acetate. The extracts are washed, dried over MgSO 4 and chromatographed (hexane → hexane / ethyl acetate 4: 1). 1.96 g (49%) of product are obtained.
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ); δ = 8.9 D, (8.8 D) (1 C-5); 23.5 Q, (23.4 Q) (1 C-6); 23.5 Q, (23.8 Q) (1 C-7); 24.5 T, (21.5 T) (C-3); 27.4 T, (28.6 T) (C-4); 29.5 T, (29.4 T) (2 C-3); 31.0 T, (30.8 T) (2 C-4); 32.4 T, (32.8 T) (1 C-4); 46.5 S (1 C-3); 47.4 T, (45.2 T) (C-5); 56.4 D, (56.9 D) (C-2); 70.0 T (2 C-2); 70.0 T, (71.8 T) (2 C-1); 123.3 D (Py-5); 135.9 D (Py-4); 137.0 S, (137.1 S) (Py-3); 147.3 D, (147.4 D) (Py-6); 149.9 D, (149.9 D) (Py-2); 165.6 S (1 C-1); 207.6 S. (207.4 S) (1 C-2) ppm (by-product in ()).

Beispiel 2Example 2 a) Tosylierunga) Tosylation

10,0 g (50 mmol) Boc-Prolinol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 30 ml Pyridin versetzt. Nach Kühlung auf 0°C wird eine Lösung von 11,4 g (60 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid in 60 ml Dichlormethan hinzugefügt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Mischung wird in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit MgSO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Hexan → Hexan/Essigester 4 : 1). 14,1 g (79%) Tosylat werden erhalten.10.0 g (50 mmol) Boc-Prolinol are dissolved in 50 ml dichloromethane and mixed with 30 ml pyridine. After cooling to 0 ° C., a solution of 11.4 g (60 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride in 60 ml of dichloromethane is added. The solution is left to stand at room temperature overnight. The mixture is poured into water and extracted with dichloromethane. The organic extracts are dried with MgSO 4 and concentrated, and the residue is chromatographed (hexane → hexane / ethyl acetate 4: 1). 14.1 g (79%) tosylate are obtained.

b) Veretherungb) etherification

1,41 (10 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propanol werden in 30 ml DMF gelöst und mit 454 mg NaH (80%) in Paraffin (15 mmol) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3,56 g (10 mmol) des Tosylats in 10 ml DMF und eine katalytische Menge Kaliumiodid werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei 120°C 4 Stunden gerührt. Es wird in 1N NaOH gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes (Hexan/Essigester 9 : 1 → 1 : 1) erhält man 673 mg (33%) 5-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonylamino)pentan-2-on und 681 mg (22%) der Titelverbindung.1.41 (10 mmol) 3- (3-pyridyl) propanol are dissolved in 30 ml DMF and 454 mg NaH (80%) in paraffin (15 mmol) are added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. A solution of 3.56 g (10 mmol) of the tosylate in 10 ml of DMF and a catalytic amount of potassium iodide are added and the reaction mixture is stirred at 120 ° C. for 4 hours. It is poured into 1N NaOH, extracted with dichloromethane, the organic phases are dried with MgSO 4 and concentrated. Chromatography of the residue (hexane / ethyl acetate 9: 1 → 1: 1) gives 673 mg (33%) 5- (1,1-dimethylethoxycarbonylamino) pentan-2-one and 681 mg (22%) of the title compound.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel 1, deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze
worin
A geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-C5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiertes Ar,
Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können,
n 1 oder 2 ist, und
Ar C6-C12-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Nitro, CF3 oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können. 1. Compounds of formula 1, their isomers and physiologically tolerable salts
wherein
A straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl, straight-chain or branched C 2 -C 7 alkenyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl or optionally with halogen, hydroxy, nitro, CF 3 , C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl substituted Ar,
Z straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl, straight-chain or branched C 2 -C 7 alkenyl, C 3-5 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, the alkyl and alkenyl radicals being one to two times, may be substituted the same or different with Ar,
n is 1 or 2, and
Ar is C 6 -C 12 aryl or 5- or 6-membered heteroaryl having 1-3 N, O or S atoms, the aryl and heteroaryl radicals being one to three times the same or different with halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl may be substituted. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist, bedeutet.2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein Z is a straight-chain or branched alkyl radical which is substituted once or twice with Ar, means. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A C1-C7-Alkyl bedeutet.3. Compounds of formula I according to claim 1, wherein AC 1 -C 7 alkyl. 4. 3,3-Dimethyl-1-((2S)-2-(3-(3-pyridyl)propoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl)- pentan-1,2-dion gemäß Anspruch 1-3.4. 3,3-dimethyl-1 - ((2S) -2- (3- (3-pyridyl) propoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) - pentane-1,2-dione according to claims 1-3. 5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-3 und eine oder mehrere pharmazeutisch übliche Träger- und Hilfsstoffe.5. Medicament containing a compound according to claims 1-3 and one or several pharmaceutically customary excipients and auxiliaries. 6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels.6. Use of a compound according to claims 1-3 for the preparation of a Drug. 7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prevention von Neurodegeneration, zur Stimulation von Neuriten Wachstum.7. Use of a compound according to claims 1-3 for the preparation of a Medicament for the treatment and prevention of neurodegeneration Stimulation of neurite growth. 8. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung peripherer Neuropathien.8. Use according to claim 7 for the treatment of peripheral neuropathies. 9. Die Herstellung der Verbindungen der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin P eine Schutzgruppe ist, n die oben genannte Bedeutung hat und X Wasserstoff oder eine reaktive Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
  • a) mit Z-OH verethert,
  • b) die Aminoschutzgruppe P abspaltet,
  • c) die freie Aminogruppe acyliert mit A-CO-COOH oder dessen aktiviertem Derivat
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt.9. The preparation of the compounds of formula characterized in that a compound of formula II
where P is a protective group, n has the meaning given above and X is hydrogen or a reactive hydroxyl protective group,
  • a) etherified with Z-OH,
  • b) the amino protective group P is split off,
  • c) the free amino group is acylated with A-CO-COOH or its activated derivative
and if desired separates the isomers.
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