DE19903385A1 - Agent for the prevention of in-stent restenosis and post-operative inflammation - Google Patents

Agent for the prevention of in-stent restenosis and post-operative inflammation

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Abstract

The invention relates to an agent for preventing post-operative inflammations, especially following the implantation of objects, particularly stents and pacemakers. The agent is for use in the field of medicine and in the pharmaceutical industry and is characterised in that it contains fullerenes as antioxidative free-radical scavengers. These are preferably fullerenes with 60-100 C-atoms, derivatised fullerenes and high molecular fullerene nanofibres. The agent can also contain a resorbable layer consisting of biodegradable polymers or antiproliferative substances.

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Prävention von postoperativen Entzündungen nach der Implantation von Gegenständen, insbesondere von Stents und von Herzschrittmachern. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.The invention relates to an agent for the prevention of postoperative inflammation after the implantation of objects, in particular stents and Pacemakers. Areas of application of the invention are medicine and Pharmaceutical Industry.

Eines der größten, noch ungelösten Probleme der interventionellen Kardiologie ist die In- Stent Restenose (Leon et al., Semin Interv Cardiol; 1(4):247-54, 1996). Gefäßverengungen (Stenosen) werden häufig mit Ballonangioplastie behandelt. Dabei wird ein Katheter an die betroffene Stelle geführt und das Gefäß mechanisch aufgedehnt. In den meisten Fällen kann damit jedoch keine anhaltende Verbesserung des Gefäßlumens erzielt werden. Um die unmittelbaren elastischen Rückstellkräfte der Gefäßwand zu kontrollieren, werden daher in der Regel mechanische Gefäßstützen, die sogenannten 'Stents', eingesetzt, die das Gefäß an der betroffenen Stelle offenhalten. Leider drücken die Metalldrähte dieser Stents in die Gefäßwand und lösen im Zusammenhang mit der 'gewaltsamen' Aufdehnung einen Verletzungsreiz aus, der die glatten Muskelzellen der Gefißwand zur Proliferation stimuliert. Diese Proliferation der glatten Muskelzellen führt wiederum zu einer Verdickung der Gefäßwand, die dann das Gefäß wieder zuschnürt.One of the biggest, as yet unsolved problems of interventional cardiology is the in- Stent restenosis (Leon et al., Semin Interv Cardiol; 1 (4): 247-54, 1996). Vascular narrowing (stenoses) is often treated with balloon angioplasty. Here a catheter is guided to the affected area and the vessel is mechanically expanded. In most cases, however, this cannot improve the vascular lumen be achieved. To the immediate elastic restoring forces of the vessel wall too control, mechanical vascular supports, the so-called 'Stents' used to keep the vessel open at the affected area. Unfortunately press the metal wires of these stents into the vessel wall and loosen in connection with the 'violent' stretching causes an injury stimulus that affects the smooth muscle cells of the Neck stimulated to proliferation. This proliferation of smooth muscle cells results again to a thickening of the vessel wall, which then constricts the vessel again.

Dabei schiebt sich die wachsende Gefäßwand zwischen den Metalldrähten und an den Enden in den Stent. Diese Vorgang wird 'In-Stent Restenose' genannt und tritt bei etwa 30-40% aller Patienten innerhalb der ersten sechs Monate nach der Intervention auf und macht eine erneute und diesmal schwierigere Intervention nötig. Trotz intensiver Forschung wurde bislang noch keine nachhaltige Lösung für dieses Problem gefunden.The growing vessel wall slides between the metal wires and the Ends in the stent. This process is called 'in-stent restenosis' and occurs approximately 30-40% of all patients within 6 months of intervention on and makes another and more difficult intervention necessary. Despite intense Research has so far not found a sustainable solution to this problem.

Ein entscheidendes Ereignis bei der In-Stent Restenose ist die Stimulation der glatten Gefäßmuskelzellen zur Proliferation und Migration. Glatte Muskelzellen zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, je nach Stimulus sowohl differenzieren als auch proliferieren zu können. Die Fähigkeit aus dem differenzierten Zustand wieder in den proliferativen Zustand überzugehen ist von lebenswichtiger Bedeutung bei der Heilung von Gefäßverletzungen. Diese Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen wird auch bei der Hypertonie durch den erhöhten Druck auf Gefäßwand ausgelöst, was einerseits zu einer Verstärkung der Gefäßwand fuhrt, aber gleichzeitig auch das Gefäßlumen zuschnürt und damit zu einer weiteren Erhöhung des Blutdrucks führt und einen Teufelskreis mit tödlichen Folgen einleitet.A key event in in-stent restenosis is smooth stimulation Vascular muscle cells for proliferation and migration. Smooth muscle cells stand out by their ability to differentiate and proliferate depending on the stimulus can. The ability from the differentiated state back to the proliferative Passing over condition is vital in healing from Vascular injuries. This proliferation of smooth vascular muscle cells is also observed in the  Hypertension triggered by the increased pressure on the vessel wall, which on the one hand leads to a Reinforcement of the vessel wall leads, but at the same time also constricts the vessel lumen and thus leading to a further increase in blood pressure and a vicious cycle initiates fatal consequences.

Bei der Stent-Implantation führen mehrere Faktoren zur Proliferation und Migration der glatten Gefäßmuskelzellen. Zunächst stellen die gewaltsame Aufdehnung des Gefäßes und der Widerstand des Stents gegen die elastischen Rückstellkräfte der Gefäßwand einen Verletzungsreiz dar. Ferner wird bei dieser Intervention auch die schützende Endothelzellschicht der Gefäßwand verletzt und damit ein lokaler Entzündungsprozess ausgelöst. Insgesamt sind die Signaltransduktionswege, die in dieser Situation zur Aktivierung, d. h. Proliferation und Migration, der glatten Muskelzellen führen, noch nicht vollständig verstanden. In den letzten Jahren stellte sich jedoch heraus, daß oxidativer Streß durch reaktive Sauerstofformen (freie Hydroxyl- und Sauerstoffradikale) bei den ersten Signaltransduktionschritten dieses Verletzungs- und Entzündungsprozesses eine wichtige Rolle spielen (Konneh et al., Atherosclerosis 113: 29-39, 1995).In the case of stent implantation, several factors lead to the proliferation and migration of the smooth vascular muscle cells. First, the violent expansion of the vessel and the resistance of the stent against the elastic restoring forces of the vessel wall unites This intervention is also the protective one Endothelial cell layer of the vascular wall is injured and thus a local inflammatory process triggered. Overall, the signal transduction pathways that are used in this situation Activation, d. H. Proliferation and migration that lead to smooth muscle cells still not fully understood. In recent years, however, it has been found that oxidative stress from reactive oxygen forms (free hydroxyl and oxygen radicals) in the first signal transduction steps of this injury and inflammation process play an important role (Konneh et al., Atherosclerosis 113: 29-39, 1995).

Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, durch das Abfangen dieser Radikale die fatale Signaltransduktionskette zu unterbrechen und die Aktivierung der glatten Gefäßmuskelzellen und den fatalen Umbau der Gefäßwand bei postoperativen Entzündungen nach der Implantation von Gegenständen zu verhindern.The object of the invention was to intercept these radicals the fatal Interrupt signal transduction chain and activation of smooth Vascular muscle cells and the fatal reconstruction of the vascular wall in postoperative To prevent inflammation after the implantation of objects.

Die Aufgabe der Erfindung wird gemäß den Ansprüchen gelöst. Wesentlicher Gegenstand der Erfindung ist der Einsatz eines antioxidativen Radikalfängers in einem neuartigen Mittel zur Prävention von postoperativen Entzündungen, insbesondere zur Verhinderung der In-Stent Restenose. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß es Fullerene enthält.The object of the invention is achieved according to the claims. Essential item the invention is the use of an antioxidant scavenger in a novel Means for the prevention of post-operative inflammation, in particular for the prevention the in-stent restenosis. It is characterized in that it contains fullerenes.

Fullerene sind 1985 entdeckte Verbindungen, die neben Diamant und Graphit die dritte allotrope Modifikation des Kohlenstoffs darstellen. Sie bestehen aus einer homologen Reihe sphärischer Kohlenstoffcluster, deren erstes Glied, das Buckminsterfulleren, aus 60 Kohlenstoffatomen besteht und die Struktur eines gekappten Ikosaeders aufweist. Trotz allgemeiner Begeisterung und intensiver Suche wurde bislang noch keine technische bzw. kommerzielle Anwendung gefunden (A. Hirsch, The chemistry of Fullerenes, Thieme Verlag Stuttgart 1994).Fullerenes are compounds discovered in 1985, the third alongside diamond and graphite represent allotropic modification of carbon. They consist of a homologous Series of spherical carbon clusters, the first link, the Buckminsterfulleren, from 60 Carbon atoms and has the structure of a capped icosahedron. Despite general enthusiasm and intensive search, no technical or found commercial use (A. Hirsch, The chemistry of Fullerenes, Thieme Verlag Stuttgart 1994).

Gemäß der Erfindung werden Fullerene mit 60-100 C-Atomen, bevorzugt mit 60 und 70 C-Atomen, eingesetzt. Die Erfindung läßt sich auch mit derivatisierten Fullerenen, bevorzugt Carboxy-Fullerenen (Dugan et al., 1997, PNAS 94, 9434-9), realisieren. Ein spezielle Ausführungsform besteht im Einsatz hochmolekularen Fullerennanofasern (Liu et al., Science, 280: 1253-1256, 1998).According to the invention, fullerenes with 60-100 carbon atoms, preferably with 60 and 70 C atoms. The invention can also be used with derivatized fullerenes, preferably carboxy fullerenes (Dugan et al., 1997, PNAS 94, 9434-9). On  special embodiment consists in the use of high molecular weight fullerene nanofibers (Liu et al., Science, 280: 1253-1256, 1998).

Das Mittel kann ferner eine resorbierbare Schicht und ggf. weitere Substanzen enthalten. Diese Schicht besteht bevorzugt aus biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid. Diese Schicht wird im Körper abgebaut, wodurch die eingebettenen Substanzen kontinuierlich freigesetzt werden.The agent can also contain a resorbable layer and possibly other substances. This layer preferably consists of biodegradable polymers such as polylactide. This layer is broken down in the body, causing the embedded substances are released continuously.

Ein wichtiger Bestandteil der Erfindung ist auch eine Vorrichtung, die aus einem implantierbaren Gegenstand und einem Mittel zur Prävention von postoperativen Entzündungen besteht. Implantierbare Gegenstände sind u. a. Stents und Herzschrittmacher, das erfindungsgemäße Mittel ist mit ihnen kovalent oder in Form eines Überzugs verbunden.An important part of the invention is also a device that consists of a implantable subject and a means of preventing postoperative Inflammation exists. Implantable objects are u. a. Stents and Cardiac pacemaker, the agent according to the invention is covalent or in shape with them associated with a coating.

Die Erfindung soll nachfolgend anhand des Beispiels eines Stents näher beschrieben werden. Dieser Stent soll erstens durch seine Materialeigenschaften und zweitens durch an die Umgebung abgegebene Substanzen die Aktivierung der glatten Gefäßmuskelzellen und die In-Stent Restenose verhindern. Damit sind prinzipiell sind zwei Varianten sowohl einzeln als auch in Kombination möglich:
The invention will be described in more detail below using the example of a stent. This stent is intended firstly to prevent the activation of the smooth vascular muscle cells and the in-stent restenosis through its material properties and secondly through substances released into the environment. In principle, two variants are possible both individually and in combination:

  • 1. Verbesserte Materialeigenschaften: zusätzlich zu den bisherigen anti-thrombogenen Eigenschaften der bisherigen Stents wird gemäß der Erfindung eine Radikalfängerfunktion eingebaut. Hierzu werden als radikalfangende Moleküle Fullerene kovalent an den Stent gebunden. Diese kovalente Anbindung hat zwei Vorteile. Erstens wird die aktive Substanz nicht mit dem Blutstrom weggespült, sondern an der betroffenen Stelle 'festgehalten' und dadurch wird diese Substanz zu einem festen Bestandteil des Stents. Es handelt sich daher um eine Materialeigenschaft und nicht um ein Medikament, so daß zweitens langwierige und aufwendige Zulassungswege vermieden werden.1. Improved material properties: in addition to the previous anti-thrombogenic Properties of the previous stents is a according to the invention Radical scavenger function built in. These are called radical-trapping molecules Fullerenes covalently bound to the stent. This covalent link has two Benefits. First, the active substance is not washed away with the bloodstream, but 'held on' to the affected area and this substance becomes an integral part of the stent. It is therefore a material property and not a drug, so secondly, lengthy and time-consuming Approval routes can be avoided.
  • 2. Zusätzlich oder alternativ kann der Stent mit einer biologisch abbaubaren, d. h. resorbierbaren, Schicht überzogen werden. Diese Schicht wird im Verlauf von mehreren Tagen oder Wochen im Körper abgebaut und setzt so kontinuierlich die darin eingebetteten Substanzen frei. Als Trägersubstanz werden verschiedene biologisch abbaubare Polymere wie z. B. Polylactid verwendet. In dieser Schicht werden sowohl Radikalfänger wie z. B. Probukol oder Fullerenderivate, antiproliferative Substanzen und anti-inflammatorischen Substanze (NF-kappaß-Inhibitoren etc.) eingebettet. Diese Substanzen werden im Verlauf von Tagen und Wochen freigesetzt und an die angrenzenden Gewebeschichten abgegeben. Es ist damit möglich, hohe lokale effektive Konzentrationen zu erreichen, ohne dabei den gesamten Organismus zu vergiften, wie das bei systemischer Administration der Fall wäre. Diese resorbierbare Schicht hat den zusätzlichen Vorteil, an die angrenzenden Gewebsschichten abgegeben werden, um dort an oder in der 'Zielzelle' direkt in die Signaltransduktionskette einzugreifen. Die eingesetzten Fullerene lagern sich nach der Freisetzung dann bevorzugt in den hydrophoben Zellmembranen ein und reduzieren in und an den jeweiligen Zellen die freien Radikalkonzentrationen.2. Additionally or alternatively, the stent can be biodegradable, i.e. H. absorbable, layer are coated. This layer is in the course of degraded in the body for several days or weeks and thus continuously puts them into it embedded substances free. Various biological agents are used as carriers degradable polymers such as B. polylactide used. In this layer both Radical scavengers such as B. probukol or fullerene derivatives, antiproliferative substances and anti-inflammatory substances (NF-kappass inhibitors etc.) embedded. This Substances are released over the course of days and weeks and sent to the adjacent tissue layers given. It is possible to have high local effective  To reach concentrations without poisoning the entire organism, such as that would be the case with systemic administration. This absorbable layer has the added benefit to be delivered to the adjacent tissue layers intervene there on or in the 'target cell' directly in the signal transduction chain. The Fullerenes used are then preferably stored in the hydrophobic cell membranes and reduce the in and on the respective cells free radical concentrations.

Weitere Anwendungsmöglichkeiten bestehen darin, auch andere implantierbare Gegenstände (Herzschrittmacher etc.) mit einer solchen anti-inflammatorischen und anti­ proliferativen Beschichtung (sowohl Punkt 1 als auch Punkt 2) gemäß der Erfindung zu versehen. Damit werden postoperative Entzündungen und unkontrolliertes Wachstum der angrenzenden Gewebeschichten verhindert.Other uses include other implantable ones Objects (pacemakers etc.) with such an anti-inflammatory and anti proliferative coating (both point 1 and point 2) according to the invention Mistake. This will reduce postoperative inflammation and uncontrolled growth of the adjacent tissue layers prevented.

Claims (17)

1. Mittel zur Prävention von In-Stent-Restenosen und postoperativen Entzündungen, enthaltend Fullerene.1. agents for the prevention of in-stent restenosis and postoperative inflammation, containing fullerenes. 2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend Fullerene bestehend aus 60-100 C-Atomen2. Composition according to claim 1, containing fullerenes consisting of 60-100 carbon atoms 3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, enthaltend ein Fulleren mit 60 C-Atomen.3. Composition according to claim 1 and 2, containing a fullerene with 60 carbon atoms. 4. Mittel nach Anspruch 1 und 2, enthaltend ein Fulleren mit 70 C-Atomen.4. Composition according to claim 1 and 2, containing a fullerene with 70 carbon atoms. 5. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend derivatisierte Fullerene.5. Composition according to claim 1, containing derivatized fullerenes. 6. Mittel nach Anspruch 1 und 5, enthaltend Carboxy-Fullerene.6. Composition according to claim 1 and 5, containing carboxy fullerenes. 7. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend hochmolekulare Fullerennanofasern.7. Composition according to claim 1, containing high molecular weight fullerene nanofibers. 8. Mittel nach Anspruch 1-7, enthaltend zusätzlich eine resorbierbare Schicht und ggf. weitere Substanzen.8. Composition according to claims 1-7, additionally containing a resorbable layer and optionally other substances. 9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die resorbierbare Schicht aus biologisch abbaubaren Polymeren besteht.9. Composition according to claim 8, characterized in that the absorbable layer biodegradable polymers. 10. Mittel nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die resorbierbare Schicht aus Polylactid besteht.10. Composition according to claim 8 and 9, characterized in that the resorbable Layer consists of polylactide. 11. Mittei nach Anspruch 8-10, enthaltend zusätzlich antiproliferative Substanzen.11. Mittei according to claim 8-10, additionally containing antiproliferative substances. 12. Mittel nach Anspruch 8-10, enthaltend zusätzlich anti-inflammatorische Substanzen.12. Composition according to claim 8-10, additionally containing anti-inflammatory Substances. 13. Vorrichtung bestehend aus einen implantierbaren Gegenstand und einem Mittel zur Prävention von postoperativen Entzündungen gemäß Anspruch 1-12, enthaltend Fullerene.13. Device consisting of an implantable object and a means for Prevention of postoperative inflammation according to claims 1-12, containing Fullerenes. 14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der implantierbare Gegenstand ein Stent ist. 14. The apparatus according to claim 13, characterized in that the implantable Subject is a stent.   15. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der implantierbare Gegenstand ein Herzschrittmacher ist.15. The apparatus according to claim 13, characterized in that the implantable The subject is a pacemaker. 16. Vorrichtung nach Anspruch 13-15, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel gemäß Anspruch 1-7 kovalent mit dem implantierbaren Gegenstand verbunden ist.16. The apparatus according to claim 13-15, characterized in that the agent according to Claims 1-7 is covalently connected to the implantable object. 17. Vorrichtung nach Anspruch 13-15, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel gemäß Anspruch 8-12 in Form eines Überzugs mit dem implantierbaren Gegenstand verbunden ist.17. The apparatus according to claim 13-15, characterized in that the agent according to Claims 8-12 in the form of a coating with the implantable object connected is.
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