DE19901594A1 - Use of natural or recombinant tissue plasminogen activator for prevention and treatment of postoperative corneal healing disorders - Google Patents

Use of natural or recombinant tissue plasminogen activator for prevention and treatment of postoperative corneal healing disorders

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Abstract

Tissue plasminogen activators are used for the prevention and treatment of postoperative corneal healing disorders (haze) following photorefractive keratectomy, thermal damage of the cornea or cauterization with acids or alkalis. Prevention and treatment of postoperative corneal healing disorders (haze) following photorefractive keratectomy comprises administration of a tissue plasminogen activator. Independent claims are also included for the prevention and treatment of postoperative corneal healing disorders (haze) following (a) thermal damage of the cornea and (b) cauterization with acid or alkali by administration of a tissue plasminogen activator.

Description

Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung von Gewebeplasminogenaktivatoren auf der Kornea um postoperative Wundheilungsstörungen (Haze) nach photorefraktiver Keratektomie zu verhindern bzw. den Verlauf abzuschwächen.This invention relates to the use of Tissue plasminogen activators on the cornea around postoperative Wound healing disorders (haze) after photorefractive keratectomy prevent or weaken the course.

Die photorefraktive Laserkeratektomie ist ein an Bedeutung gewinnendes Verfahren um Refraktionsanomalien schnell und wirkungsvoll zu behandeln. Allerdings treten immer wieder postoperative Heilungsstörungen auf, die mitunter sogar eine Keratoplastik notwendig machen.Photorefractive laser keratectomy is becoming increasingly important Procedures to quickly and effectively treat refractive anomalies. However, postoperative healing disorders always occur sometimes even require keratoplasty.

Die wichtigste NW der Laserbehandlung ist der Haze, eine Veränderung der kornealen biophysikalischen Eigenschaften, die sich als sichtbare Trübung der Kornea oder nur vom Patienten empfundene schwerwiegende Verschlechterung der Streu(blend)lichttoleranz äussert.The main NW of laser treatment is the Haze, a change in the corneal biophysical properties, which can be seen as a visible cloudiness of the Cornea or severe deterioration felt only by the patient the scatter (glare) expresses light tolerance.

Die extrazelluläre Matrix (EZM) der Kornea ist 5 Jahre nach Keratektomie stark verändert zusammen mit einer anhaltenden Fibrose. (Maguen E et al. Alteration of corneal extracellular matrix after multiple refractive procedures: a clinical and immunohistochemical study. Cornea 1997, 16: 675-82)The corneal extracellular matrix (EZM) is strong 5 years after keratectomy changes along with persistent fibrosis. (Maguen E et al. Alteration of corneal extracellular matrix after multiple refractive procedures: a clinical and immunohistochemical study. Cornea 1997, 16: 675-82)

Möglicherweise ist auch der Haze die Ursache für die myope Regression, die häufig bei den Patienten gesehen wird.The haze may also be the cause of myope regression is often seen in patients.

Transparenz und biomechanische Eigenschaften der Kornea hängen von der Organisation der Collagenfibrillen ab (Daxer A et al. Collagens in the human corneal stroma: structure and aging. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998, 39: 644-8)Transparency and biomechanical properties of the cornea depend on the Organization of collagen fibrils (Daxer A et al. Collagens in the human corneal stroma: structure and aging. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998, 39: 644-8)

Die Kornea und hier im besonderen Fall das Stroma besteht aus fibrillären Kollagen, das in der richtigen Konfiguration und Anordnung einen störungsfreien Lichtdurchtritt und Refraktion gewährleistet.The cornea, and in this case the stroma, consists of fibrillaries Collagen in the right configuration and arrangement trouble-free passage of light and refraction guaranteed.

Auch der Durchmesser der Fibrillen des stromalen Kollagens ist für die korneale Refraktion und die Transparenz von Bedeutung. (White J et al. Organisation of fibrillar collagen in the human and bovine cornea: collagen types Y and III. Connect Tissue Res 1997, 36: 165-174)The diameter of the fibrils of the stromal collagen is also for the corneal refraction and transparency matter. (White J et al. Organization of fibrillar collagen in the human and bovine cornea: collagen types Y and III. Connect Tissue Res 1997, 36: 165-174)

Der unterschiedliche Verlauf der Wundheilung der Kornea ist abhängig von Stoffwechselstörungen aber auch von spezifischen exogenem Trauma wie z. B. durch chemische Denaturierung mit Alkali oder Säuren. Die Wundheilung dieser Verletzungen verläuft häufig narbenreich.The different course of wound healing of the cornea depends on Metabolic disorders but also from specific exogenous trauma such. B.  by chemical denaturation with alkali or acids. Wound healing these injuries are often scarred.

Die Laserkeratektomie stellt eine thermische Behandlung dar bei der mit Koagulation zu rechnen ist und die spezifische Repairmechanismen provoziert. Bei der Laserbehandlung entsteht koaguliertes Gewebe, in das normalerweise Protease enthaltende phagozytierende Zellen einwandern. Längere Zeit nach der Keratektomie wird allerdings trotzdem Fibrin, Fibronektin und Fibrinogen auf der heilenden Wunde gesehen. (Malley DS et al. Immunofluorescence study of corneal wound healing after eximer laser anterior keratectomy in the monkey eye. Arch Ophthalmol 1990, 108. 1316-22)Laser keratectomy is a thermal treatment in the with Coagulation is to be expected and the specific repair mechanisms are provoked. Laser treatment creates coagulated tissue, which is usually in the Phagocytic cells containing protease migrate. Longer time after the However, keratectomy will reveal fibrin, fibronectin and fibrinogen seen the healing wound. (Malley DS et al. Immunofluorescence study of corneal wound healing after eximer laser anterior keratectomy in the monkey eye. Arch Ophthalmol 1990, 108.1316-22)

Wenn nun auf Grund der fibrinolytischen Insuffizienz (proteolytischen Ungleichgewichtes) des stromalen Gewebes Fibrin länger persistiert wird Fibrin zu einem Keim in den Fibroblasten einwandern und die die fibrilläre Kollagenmatrix aber auch die Mucopolysaccharide (Glycosaminglycane) der extrazellulären Matrix (EZM) verändern. (Kainulainen V et al. Syndecans, heparan sulfate proteoglycans, maintain the proteolytic balance of acute wound fluids. J Biol Chem 1998, 273: 11563-9)If due to fibrinolytic insufficiency (proteolytic Imbalance) of the stromal tissue fibrin persists longer immigrate to a germ in the fibroblasts and the fibrillaries Collagen matrix but also the mucopolysaccharides (glycosaminoglycans) change extracellular matrix (EZM). (Kainulainen V et al. Syndecans, heparan sulfate proteoglycans, maintain the proteolytic balance of acute wound fluids. J Biol Chem 1998, 273: 11563-9)

Fibrin und Fibrinogen binden spezifisch den basic fibroblast growth factor (bFGF) und sind damit an dem Aufbau der EZM beteiligt. (Sahni A et al. Binding ofbasicfibroblast growth factor to fibrinogen and fibrin J Biol Chem 1998, 273: 7554-9)Fibrin and fibrinogen specifically bind the basic fibroblast growth factor (bFGF) and are therefore involved in the development of the EZM. (Sahni A et al. Binding of basic fibroblast growth factor to fibrinogen and fibrin J Biol Chem 1998, 273: 7554-9)

Auch Thrombin, das Fibrinogen in Fibrin spaltet spielt einen Regulator bei der Wundheilung in dem die Fibroblastenproliferation und Neovaskularisation angeregt wird. (Dabbagh K et al. Thrombin silmulates smooth muscle cell procollagen synthesis and mRNA levels via PAR-1 mediated mechanism. Thromb Haemost 1998, 79: 405-409) (Strukova SW. Thrombin a regulator of reparative process in wound healing. Bioorg Khim 1998, 24: 288-92)Thrombin, which splits fibrinogen into fibrin, also plays a regulator at Wound healing in which fibroblast proliferation and neovascularization is excited. (Dabbagh K et al. Thrombin silmulates smooth muscle cell procollagen synthesis and mRNA levels via PAR-1 mediated mechanism. Thromb Haemost 1998, 79: 405-409) (Strukova SW. Thrombin a regulator of reparative process in wound healing. Bioorg Khim 1998, 24: 288-92)

Die aktivierten Fibroblasten synthetisieren Collagen III, IV und VI. Besonders Typ III Kollagen wird in der Wunde nach Keratektomien gesehen während im gesunden Gewebe Kollagen IV und VI vorherrschend ist, so daß davon ausgegangen werden muß, daß Kollagen III für das veränderten biomechanischen Eigenschaften und verschlechterte Sehvermögen verantwortlich ist.The activated fibroblasts synthesize collagen III, IV and VI. Especially Type III collagen is seen in the wound after keratectomy while in healthy tissue collagen IV and VI is predominant, so that it must be assumed that collagen III for the changed biomechanical properties and deteriorated eyesight responsible for.

Ausgangspunkt dafür ist die Entstehung von Fibrin, das eine verstärkte Bindegewebsproliferation verursacht und damit die stromale Matrix der Kornea verändert.The starting point for this is the formation of fibrin, which is an increased Causes connective tissue proliferation and thus the stromal matrix of the cornea changed.

Verstärkte Fibroblasteneinwanderung führen aber durch "Narbenbildung" zu veränderten biodynamischen Eigenschaften.Increased fibroblast migration leads to "scarring" changed biodynamic properties.

Auch der Wundheilung häufig begleitende Neoangiogenese geht eine Invasion von Zellen in ein Fibringerüst in Gegenwart von Entzündungszellen voraus. (Van Hinsberg VW et al. Role of fibrin and fibrinogen activators in repair-associated angiogenesis: in vitro studies with human endothelial cells. EXS 1997, 79: 391-411)Neoangiogenesis, which often accompanies wound healing, is also invaded of cells into a fibrin scaffold in the presence of inflammatory cells. (Van Hinsberg VW et al. Role of fibrin and fibrinogen activators in repair-associated angiogenesis: in vitro studies with human endothelial cells. EXS 1997, 79: 391-411)

Der Wundheilungsprozess resultiert also aus dem Gleichgewicht zwischen dem Plasminogen, seinen Aktivatoren und Inhibitoren, Fibrinogen, Fibrin und Thrombin und die davon abhängigen Wachstumsfaktoren wie bFGF und EGF (epithelial growth factor)The wound healing process therefore results from the balance between the Plasminogen, its activators and inhibitors, fibrinogen, fibrin and  Thrombin and the dependent growth factors such as bFGF and EGF (epithelial growth factor)

Auf Grund einer Störung des proteolytischen Gleichgewichtes kann es im einem Fall zu verzögerter Wundheilung im anderen zu Vernarbungen kommen, die im geringeren Falle kosmetische, aber auch wie im Fall der Kornea, funktionelle Beeinträchtigung des heilenden Gewebes zur Folge haben. (Younai S et al. Role of growth factors in scar contraction: an in vitro analysis. Ann Plast Surg 1996, 36: 495-501)Due to a disturbance of the proteolytic balance, it can in one case delayed wound healing in the other scarring, the cosmetic in the lesser case, but also as in the case of the cornea, result in functional impairment of the healing tissue. (Younai S et al. Role of growth factors in scar contraction: an in vitro analysis. Ann Plast Surg 1996, 36: 495-501)

Das Plasmin/Plasminogen-aktivatorsystem kann somit als wichtiger Mechanismus eines matrixremodellierenden Systems angesehen werden wobei die Kinetik des Fibrinabbaus von ausschlaggebender Bedeutung ist für eine normale Wundheilung und Matrixaufbau des kornealen Stromas und damit entscheidend für die Refraktion und qualitatives Sehvermögen. (Tual TL et al. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 may account for the altered fibrinplysis by keloid fibroblasts. J Invest Dermatol 1996, 106: 1007-11)The plasmin / plasminogen activator system can therefore be more important Mechanism of a matrix remodeling system are considered the kinetics of fibrin degradation is critical to one normal wound healing and matrix structure of the corneal stroma and thus crucial for refraction and qualitative eyesight. (Tual TL et al. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 may account for the altered fibrinplysis by keloid fibroblasts. J Invest Dermatol 1996, 106: 1007-11)

Die LK stört die Fähigkeit der Kornea zur Fibrinolyse (fibrinolytische Insuffizienz) mit der Folge daß Fibrinozyten einwandern mit nachteiligen Folgen für die biomechanischen Eigenschaften der Kornea. Dieser. Effekt wird bei anderen Wundheilungsstörungen ebenfalls (z. B. bei der Linsenkapsel) beobachtet.The LK disrupts the corneal ability to fibrinolysis (fibrinolytic Insufficiency) with the consequence that fibrinocytes immigrate with disadvantageous consequences for the biomechanical properties of the cornea. This. Effect is at other wound healing disorders as well (e.g. with the lens capsule) observed.

Damit kann der Haze als eine fibrinolytische Insuffizienz nach der energiereichen Laserbehandlung angesehen werden.Thus, the Haze can be considered a fibrinolytic insufficiency after the high energy laser treatment.

Deshalb ist es von therapeutischer Bedeutung das Proteasegleichgewicht aufrecht zu erhalten und entstandenes Fibrin zu lysieren um den Pathomechanismus zu unterbrechen und die korneale Heilung im positiven Sinn zu beeinflussen.That is why the protease balance is of therapeutic importance to maintain and lyse fibrin formed to Interrupt pathomechanism and corneal healing in a positive sense to influence.

Es wurden bei verschiedenen Hornhautulzera erhöhte Plasminogenwerte festgestellt, so daß es rational erschien bei Wundheilungsstörungen Plasmininhibitoren anzuwenden um den Prozess zu regulieren. Dieser Ansatz ist unvollständig und berücksichtigt nicht den spezifischen Pathomechanismus der kornealen Wundheilung nach Laserkeratektomie.There were increased plasminogen levels in various corneal ulcers found so that it appeared rational in wound healing disorders Use plasmin inhibitors to regulate the process. This approach is incomplete and does not take into account the specific pathomechanism of the Corneal wound healing after laser keratectomy.

Der Befund, daß Aproitin, ein Plasminhemmer, den Haze verstärkt stützt die These, daß im Gegenteil dazu ein Plasminogenaktivator ein wirkungsvolles Agens ist um den Haze zu verhindern bzw. den Verlauf abzuschwächen. (O'Brart DP, Lohmann CP. The effect of topical corticosteroids and plasmin inhibitors on refractive outcome, haze, and visual performance after photorefractive keratectomy. Aprospective, randomized, observer masked study. Ophthalmology 1994, 101: 1565-74)The finding that aproitin, a plasmin inhibitor, supports the haze On the contrary, a plasminogen activator is an effective one Agent is to prevent the haze or to weaken the course. (O'Brart DP, Lohmann CP. The effect of topical corticosteroids and plasmin inhibitors on refractive outcome, haze, and visual performance after photorefractive keratectomy. Aprospective, randomized, observer masked study. Ophthalmology 1994, 101: 1565-74)

Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung von Gewebeplasminogenaktivatoren auf der Kornea um postoperative Wundheilungsstörungen (Haze) nach photorefraktiver Keratektomie zu verhindern bzw. den Verlauf abzuschwächen. Der Plasminogenaktivator kann auch zusammen mit einem Fibrinogenrezeptorantagonisten verabreicht werden. This invention relates to the use of Tissue plasminogen activators on the cornea around postoperative Wound healing disorders (haze) after photorefractive keratectomy prevent or weaken the course. The plasminogen activator can can also be administered together with a fibrinogen receptor antagonist.  

Diese Plasmingenaktivatoren können natürlichen Ursprungs sein (t-PA) oder gentechnologisch (rt-PA) hergestellt werden und sich in der Aminosäuresequenz vom natürlichen t-PA (Mutanten) unterscheiden, vorausgesetzt sie haben vergleichbare fibrinolytische Aktivität.These plasma gene activators can be of natural origin (t-PA) or genetically engineered (rt-PA) and produced in the amino acid sequence Distinguish from natural t-PA (mutants) provided they have comparable fibrinolytic activity.

Die Anwendung erfolgt topisch auf der Kornea oder in den Konjunktivalsack. Die Anwendung kann auch als subkonjunktivale Injektion vorgenommen werden. Die Anwendung ist sicher weil eine Blutung wegen fehlender Gefäße der Kornea nicht denkbar ist.The application is topical on the cornea or in the conjunctival sac. The application can also be made as a subconjunctival injection become. The application is safe because of bleeding due to missing vessels the cornea is unthinkable.

Claims (7)

1. Den Gebrauch von Plasminogenaktivatoren zur Verhinderung und Behandlung postoperativer Heilungsstörungen der Kornea ("haze") nach photorefraktiver Keratektomie (PRK).1. The use of plasminogen activators for prevention and Treatment of postoperative healing disorders of the cornea ("haze") photorefractive keratectomy (PRK). 2. Den Gebrauch von Plasminogenaktivatoren zur Verhinderung und Behandlung postoperativer Heilungsstörungen der Kornea ("haze") nach thermischer Verletzung der Hornhaut.2. The use of plasminogen activators for prevention and Treatment of postoperative corneal healing disorders ("haze") thermal injury to the cornea. 3. Den Gebrauch von Plasminogenaktivatoren zur Verhinderung und Behandlung postoperativer Heilungsstörungen der Kornea ("haze") nach Verätzungen durch Säuren und Laugen.3. The use of plasminogen activators for prevention and Treatment of postoperative healing disorders of the cornea ("haze") Burns from acids and alkalis. 4. Ein Arzneimittel gemäß 1-3, das als Lyophilisat vorliegt und vor dem Gebrauch in einem geeigneten Puffer gelöst wird, und das 1-20 µg t-PA oder rt-PA in einer wässerigen Lösung enthält.4. A drug according to 1-3, which is present as a lyophilisate and before Use is dissolved in a suitable buffer, and the 1-20 ug t-PA or contains rt-PA in an aqueous solution. 5. Ein Arzneimittel gemäß 1-4 bei dem die wässerige Lösung ein Puffer ist, der equi- bzw. hyperosmolar ist.5. A drug according to 1-4 in which the aqueous solution is a buffer that is equi- or hyperosmolar. 6. Ein Arzneimittel gemäß 1-5 bei dem die Substanzen zu Einstellung der Osmolarität Sorbitol oder Mannitol sind.6. A drug according to 1-5 in which the substances to stop the Osmolarity are sorbitol or mannitol. 7. Ein Arzneimittel gemäß 1-3 bei dem der Plasminogenaktivator als Trockensubstanz oder Lyophilisat auf einem Träger aufgebracht ist. Der Träger kann aus Kunststoff oder Papier sein.7. A drug according to 1-3 in which the plasminogen activator as Dry substance or lyophilisate is applied to a carrier. The carrier can be made of plastic or paper.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030444A2 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 The Johns Hopkins University Plasminogen activator to prevent corneal and subepithelial haze after laser vision correction surgery

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WO2002030444A3 (en) * 2000-10-13 2003-03-20 Univ Johns Hopkins Plasminogen activator to prevent corneal and subepithelial haze after laser vision correction surgery
AU2002215334B2 (en) * 2000-10-13 2005-11-10 The Johns Hopkins University Plasminogen activator to prevent corneal and subepithelial haze after laser vision correction surgery
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