DE19847715A1

DE19847715A1 - Treatment of schizophrenia symptoms without side effects, by transdermal administration of nicotine or its salt

Info

Publication number: DE19847715A1
Application number: DE19847715A
Authority: DE
Inventors: Reinhold Meconi
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2000-04-20
Also published as: CN1323210A; WO2000023077A1; BR9914570A; AR020815A1; CA2341855A1; KR20010080135A; AU6199299A; EP1121126A1; JP2002527478A

Abstract

Nicotine and/or its salt is used in the preparation of a transdermal medicament for the treatment of schizophrenia. Independent claims are also included for: (1) a medicinal device for the transdermal administration of nicotine and/or its salt for the treatment of schizophrenia; and (2) a method for the treatment of schizophrenia involving transdermal administration of nicotine and/or its salt.

Description

General Field of the Invention

Die Erfindung ist auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Behandlung der Schizophrenie gerichtet.The invention relates to a method and an apparatus for treating the Targeted schizophrenia.

Background of the Invention

Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die erstmals von E. Kraepelin unter Zusammenfassung einzelner Merkmale, z. B. von paranoiden und katatonen Zustandsbildern als eine Krankheit beschrieben wurde. Das hauptsächliche, diesem Leiden zugrundeliegende Defizit ist eine Spaltung psychischer Funktionen. Die Schizophrenie hat jedoch verschiedene Gesichter, und die unterschiedlichen Symptome treten in unterschiedlicher Ausprägung und Kombination auf. Typische Formen sind paranoid-halluzinatorische Schizophrenie, katatone Schizophrenie, Schizophrenia simplex und Hebephrenie. Symptome der Schizophrenie sind unter anderem Störungen des Denkablaufs, inhaltliche Denkstörungen, Sinnestäuschungen, sog. "Ich-Störungen", Störungen der Gefühlswelt (Affektstörungen) sowie Störungen der Bewegung und des Antriebs. Die schizoaffektiven Psychosen nehmen eine Mittelstellung zwischen den Schizophrenien und den Zyklothymien ein.Schizophrenia is a mental illness first diagnosed by E. Kraepelin Summary of individual characteristics, e.g. B. paranoid and catatons Condition pictures has been described as a disease. The main one, this The underlying deficit is a division of mental functions. The However, schizophrenia has different faces and different faces Symptoms appear in different forms and combinations. Typical Forms are paranoid-hallucinatory schizophrenia, catatonic schizophrenia, Schizophrenia simplex and Hebephrenia. Symptoms of schizophrenia are under other disturbances of the course of thought, content-related thinking disorders, Illusions, so-called "I-disorders", disorders of the emotional world (Affect disorders) as well as disorders of movement and drive. The schizoaffective psychoses take a middle position between the Schizophrenia and cyclothymia.

Man unterscheidet bei Schizophrenen Grundsymptome und akzessorische Symptome. Zu den Grundsymptomen gehören Störungen des Denkens (Zerfahrenheit, Gedankenabbruch, Veränderungen in der Gedankenkette), Störungen der Affektivität (Gleichgültigkeit, Überempfindlichkeit, Reizbarkeit, Kontaktverlust, Ambivalenz der Gefühle) und Störungen des Erlebens der eigenen Person (Depersonalisation, Entfremdungs- und Beeinflussungserlebnisse, Persönlichkeitsspaltung). Zu den akzessorischen Symptomen (Plussymptomen) zählen Halluzinationen (akustische, optische, Geruchs- und Geschmackshalluzinationen), Wahn (Verfolgungs-, Vergiftungs-, sexueller Wahn u. a.), Störungen der Motorik und des Antriebs (Bewegungslosigkeit, Mutismus Antriebshemmung) sowie Sprachveränderungen (Manierismen, bizarre Ausdrucksweisen, Wortneubildungen, ständige Wiederholungen).A distinction is made between schizophrenic basic symptoms and accessory symptoms Symptoms. The basic symptoms include disturbances in thinking (Embarrassment, termination of thoughts, changes in the chain of thoughts), Disorders of affectivity (indifference, hypersensitivity, irritability, Loss of contact, ambivalence of feelings) and disturbances in the experience of your own Person (depersonalization, alienation and influencing experiences, Personality split). Accessory symptoms (plus symptoms) count hallucinations (acoustic, optical, olfactory and Taste hallucinations), delusion (persecution, poisoning, sexual delusion u. a.), motor and drive disorders (immobility, mutism Inhibition) and language changes (mannerisms, bizarre Expressions, word formations, constant repetitions).

Eine vertiefende Beschreibung der Krankheitsbilder findet sich in B. Bondy: "Was ist Schizophrenie", Verlag C. H. Beck, München (1994), worauf vollinhaltlich Bezug genommen wird.A more detailed description of the clinical pictures can be found in B. Bondy: "What is Schizophrenia ", published by C. H. Beck, Munich (1994), to which full reference is made is taken.

Zur Abgrenzung gegen andere Krankheiten wird auf die Diagnosekriterien verwiesen, die in der International Classification of Diseases und im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders aufgelistet werden.For differentiation from other diseases, reference is made to the diagnostic criteria, those in the International Classification of Diseases and in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders are listed.

Schizophrenie gilt als nicht heilbar, d. h. eine ursächliche Behandlung gilt - wie übrigens bei vielen organischen Erkrankungen, wie z. B. Diabetes - als nicht möglich. Jedoch ist eine palliative Behandlung möglich, so daß bei einer Mehrheit der Patienten die Symptome zumindest so stark unterdrückt werden können, daß eine Hospitalisierung unnötig bzw. dem Patienten ein geregeltes Alltagsleben erleichtert wird.Schizophrenia is considered incurable, i.e. H. causal treatment applies - how by the way with many organic diseases, such as. B. Diabetes - as not possible. However, palliative treatment is possible, so that a majority of the Patients' symptoms can be suppressed at least so much that a Hospitalization unnecessary or a regular everyday life easier for the patient becomes.

Vor dem zweiten Weltkrieg bestand eine medikamentöse Behandlung hauptsächlich in der Verabreichung von Schlafmitteln und anderen Substanzen zur Beruhigung. Auch körperliche Maßnahmen hatten das Ziel, aufgrund körperlicher Erschöpfung des Patienten zu dessen Ruhigstellung zu führen. Die Patienten wurden dazu überwiegend in psychiatrischen Einrichtungen verwahrt.Before the Second World War, drug treatment mainly existed in the administration of sleeping pills and other calming substances. Physical measures also had the goal due to physical exhaustion lead to the immobilization of the patient. The patients became this mostly kept in psychiatric facilities.

Mit der Anwendung von Chlorpromazin wurde die medikamentöse Behandlung erweitert, wobei diese Substanz ein Ausgangspunkt zur Entwicklung von antipsychotisch wirkenden Substanzen, sog. Neuroleptika wurde. Allerdings haben diese Stoffe eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen.With the use of chlorpromazine, drug treatment expanded, this substance being a starting point for the development of antipsychotic substances, so-called neuroleptics. However these substances have a number of undesirable side effects.

Neuerdings sind auch Verfahren zur Behandlung der Schizophrenie mittels nikotinhaltiger Kaugummis (L. E. Adler et al., Biol. Psychiatry, 32 (1992) 607-616) bzw. durch intestinale Absorption (Rhodes et al., WO 98/02188) bekanntgeworden. Recently, procedures for the treatment of schizophrenia have also been adopted chewing gum containing nicotine (L.E. Adler et al., Biol. Psychiatry, 32 (1992) 607-616) or by intestinal absorption (Rhodes et al., WO 98/02188).

Object of the invention

Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das eine die Symptome mindernde Behandlung von Patienten mit Schizophrenie ermöglicht und geeignet ist, zusätzlich oder im Rahmen einer Psychotherapie und/oder einer Soziotherapie eingesetzt zu werden, wodurch die Nachteile einer Behandlung mit Neuroleptika oder anderen psychisch wirksamen Substanzen verringert oder vermieden werden können. Auch die Schwächen der intermittierenden Nikotinaufnahme mittels Nikotinkaugummi und die Nachteile der schleimhautreizenden Wirkung von Nikotin bei einer oralen Verabreichung soll vermieden werden.The invention is therefore based on the object of a method and a medicament for To provide a symptomatic treatment for patients is possible and suitable with schizophrenia, in addition or as part of a Psychotherapy and / or a sociotherapy to be used, which causes the Disadvantages of treatment with neuroleptics or other psychologically effective Substances can be reduced or avoided. Even the weaknesses of the intermittent nicotine intake using nicotine chewing gum and the disadvantages of Nicotine is said to irritate the mucous membrane when administered orally be avoided.

Description of the invention

Gelöst wird die Aufgabe durch ein Verfahren und ein Arzneimittel, das zur kontinuierlichen Verabreichung von Nikotin, bevorzugt an und durch die Haut über einen längeren, beispielsweise über einen 16- oder 24-stündigen und bevorzugt über einen mehrtägigen, z. B. 3-tägigen Zeitraum geeignet ist.The task is solved by a method and a drug that is used for continuous administration of nicotine, preferably to and through the skin a longer one, for example over a 16 or 24 hour and preferably over a multi-day, e.g. B. 3-day period is suitable.

Solche Arzneimittel sind bekannt, z. B. aus den Europäischen Patenten EP 261 402, EP 289 342, EP 387 694, EP 400 078, EP 427 741 und EP 708 627. Es handelt sich dabei um transdermale, therapeutische Systeme (TTS), die den Wirkstoff Nikotin über einen 16-stündigen (EP 400 078), oder einen 24-stündigen Zeitraum abgeben. Nach der Lehre dieser Patente können TTS hergestellt werden, die den Wirkstoff Nikotin auch über einen längeren Zeitraum, z. B. 3 Tage abgeben können. Hierfür müssen lediglich der Wirkstoffgehalt und die Dicke der wirkstoffhaltigen Matrix sowie die Hautkontaktfläche des verwendeten TTS-Typen für die gewünschte Anwendungszeit angepaßt werden.Such drugs are known, e.g. B. from European patents EP 261 402, EP 289 342, EP 387 694, EP 400 078, EP 427 741 and EP 708 627. They are This involves transdermal therapeutic systems (TTS) that contain the active ingredient nicotine Submit over a 16-hour (EP 400 078) or a 24-hour period. According to the teaching of these patents, TTS can be manufactured that contain the active ingredient Nicotine also over a longer period, e.g. B. can give 3 days. Therefor only the active ingredient content and the thickness of the active ingredient-containing matrix as well the skin contact area of the TTS type used for the desired one Application time can be adjusted.

Das Freisetzungsverhalten verschiedener, kommerziell erhältlichen Nikotin-TTS wird in H. Ho et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 19 (3), 295-313 (1993) beschrieben.The release behavior of various commercially available nicotine TTS is in H. Ho et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 19 (3), 295-313 (1993) described.

Unter dem Wirkstoff Nikotin ist das natürlich vorkommende (-)-Nicotin zu verstehen. Nikotin besitzt zwei Stickstoff-Atome. Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Nikotin zählen die Monosalze der Salicylsäure, der Phenylpropionsäure oder der Dodecansäure. Bevorzugt als Wirkstoff sind auch Nicotinmonoacetat, Nikotinsulfat, Nikotinhydrochlorid, Nikotinvalerat, Nikotinpivalat, Nikotinlactat etc. Diese Aufzählung kann natürlich nicht vollzählig sein.The active ingredient nicotine means the naturally occurring (-) - nicotine. Nicotine has two nitrogen atoms. To the pharmaceutically acceptable salts of nicotine include the mono salts of salicylic acid, phenylpropionic acid or Dodecanoic acid. Nicotine monoacetate, nicotine sulfate, Nicotine hydrochloride, nicotine valerate, nicotine pivalate, nicotine lactate etc. This list can of course not be complete.

Auch die Mischung von Nikotin (als freie Base) mit einem Nikotinsalz ist als Wirkstoff geeignet. Dies kann bei einer länger geplanten Anwendungsdauer der Fall sein. Freie Nikotinbase permeiert nämlich schneller als viele der Nikotinsalze durch die Haut. Dies führt nach einer gewissen Zeit zu einer Erschöpfung des Nikotins in dem Wirkstoffreservoir des TTS. Der Nikotinsalzanteil im Wirkstoffreservoir wird langsamer als die freie Base im Wirkstoffreservoir erschöpft. Das Salz spielt dann zu einem späteren Zeitpunkt der Anwendung des TTS eine größere Rolle bei der Nikotinabgabe und dem Aufrechterhalten des Nikotin-Blutplasmaspiegels.The mixture of nicotine (as a free base) with a nicotine salt is also an active ingredient suitable. This can be the case with a longer planned application period. Free nicotine base permeates faster than many of the nicotine salts Skin. After a certain time this leads to an exhaustion of the nicotine in the Drug reservoir of the TTS. The nicotine salt content in the drug reservoir becomes exhausted more slowly than the free base in the drug reservoir. The salt then leaks a later role in the application of the TTS Nicotine delivery and maintaining nicotine blood plasma levels.

Die konstruktiven Elemente des TTS sind eine Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht und eine die Haftung auf der Haut bewirkende Schicht. Dabei kann das TTS auch so aufgebaut sein, daß die Funktionen "wirkstoffhaltige Schicht" und "Haftung auf der Haut bewirkende Schicht" in einer einzigen Schicht realisiert werden.The structural elements of the TTS are a backing layer, an active ingredient layer Layer and a layer causing adhesion to the skin. The TTS also be constructed in such a way that the functions "active substance-containing layer" and "adhesion" on the skin causing layer "can be realized in a single layer.

Weiterhin kann das TTS eine Kontrollmembran besitzen, die zwischen dem Wirkstoffreservoir und der die Haftung auf der Haut bewirkende Schicht angeordnet ist. Die Kontrollmembran hat die Funktion, die Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs aus dem TTS zu kontrollieren.Furthermore, the TTS can have a control membrane, which is between the Drug reservoir and the layer causing adhesion on the skin is. The control membrane has the function of speed of release of the Control active ingredient from the TTS.

Der Wirkstoff kann auch in mikroverkapselter Form in der wirkstoffhaltigen Schicht vorliegen. Damit würde dann das den Wirkstoff umhüllende Kapselmaterial diese die Freisetzung kontrollierende Funktion übernehmen.The active ingredient can also be in microencapsulated form in the active ingredient-containing layer available. The capsule material enveloping the active ingredient would then be the one Release control function.

Die Rückschicht ist undurchlässig für den Wirkstoff und bevorzugt undurchlässig für Licht und Sauerstoff, um eine chemische Zersetzung des Wirkstoffs durch von außen eindringende Substanzen zu vermeiden.The backing layer is impermeable to the active ingredient and preferably impermeable to Light and oxygen to prevent chemical decomposition of the active ingredient from outside avoid penetrating substances.

Das TTS kann auch separate Wirkstoffreservoire in einer umgebenden Matrix besitzen. The TTS can also have separate drug reservoirs in a surrounding matrix have.

Das TTS ist befähigt, innerhalb eines Zeitraumes von 4 Stunden nach Applikation einen Nikotin-Blutplasmaspiegel oberhalb von 2 ng/ml zu erreichen.The TTS is capable within 4 hours after application to achieve a nicotine blood plasma level above 2 ng / ml.

Weiterhin ist ein TTS geeignet, nach Ablauf eines Zeitraums von 4 Stunden nach Applikation einen im wesentlichen konstanten Nikotin-Blutplasmaspiegel zwischen 2 und 20 ng/ml zu erreichen. Bevorzugt ist ein TTS, welches geeignet ist, nach Ablauf eines Zeitraums von 4 Stunden nach Applikation einen im wesentlichen konstanten Nikotin-Blutplasmaspiegel zwischen 2 und 10 ng/ml zu erreichen.A TTS is also suitable after a period of 4 hours after Application of an essentially constant nicotine blood plasma level between 2 and reach 20 ng / ml. A TTS which is suitable is preferred after expiration a substantially constant period of 4 hours after application To achieve nicotine blood plasma levels between 2 and 10 ng / ml.

Das Verfahren zur Behandlung der Schizophrenie besteht darin, ein erfindungsgemäßes TTS auf der Haut des Patienten aufzukleben und nach der beabsichtigten Anwendungsdauer wieder zu entfernen. Diese Anwendungsdauer eines einzelnen TTS kann 16 Stunden oder 24 Stunden betragen. Auch Mehrtages-TTS, z. B. für eine dreitägige Anwendung sind geeignet. Sinnvoll ist eine Dauertherapie, d. h. eine ggf. über Monate oder Jahre angelegte Anwendung solcher erfindungsgemäßer Nikotin-TTS.The procedure for treating schizophrenia is one stick TTS according to the invention on the skin of the patient and after the remove the intended duration of use. This duration of use a single TTS can be 16 hours or 24 hours. Also multi-day TTS, e.g. B. are suitable for a three-day application. One is useful Continuous therapy, d. H. a possible application of such over months or years Nicotine TTS according to the invention.

Claims

1. Use of nicotine and J or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine for the manufacture of a drug for the transdermal Administration of nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine to treat schizophrenia.

2. Medical device for transdermal administration of nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine for use in the treatment of schizophrenia.

3. Medical device according to claim 2, characterized in that the Nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine continuously is delivered over a period of at least 16 hours.

4. Medical device according to claim 2, characterized in that the Nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine continuously is delivered over a period of at least 24 hours.

5. Medical device according to claim 2, characterized in that the Nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine continuously is delivered over a period of at least three days.

6. Medical device according to claim 2, characterized in that it is suitable, a within a period of 4 hours after application To achieve nicotine blood plasma levels above 2 ng / ml.

7. Medical device according to claim 2, characterized in that it is suitable, after a period of 4 hours after application essentially constant nicotine blood plasma levels between 2 and 20 ng / ml to reach.

8. Medical device according to claim 2, characterized in that it one for nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine impermeable backing and a nicotine and J or a pharmaceutical layer containing acceptable nicotine salt.

9. Medical device according to claim 2, characterized in that it contains a layer that adheres the device to the patient's skin causes.

10. A method of treating schizophrenia, characterized in that Nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of transdermal nicotine is administered.

11. The method according to claim 10, characterized in that nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine continuously over one Period of at least 16 hours is administered.

12. The method according to claim 10, characterized in that nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt continuously over a period of is administered for at least 24 hours.

13. The method according to claim 10, characterized in that nicotine and / or a pharmaceutically acceptable salt of nicotine continuously over one Period of at least 3 days is administered.

14. A method of treating schizophrenia, characterized in that a medical device according to claim 2 on the skin of the patient applied and removed after 16 hours of wearing.

15. A method of treating schizophrenia, characterized in that a Medical device according to claim 2 for transdermal or transmucosal administration of nicotine and / or a pharmaceutical acceptable salt of nicotine applied to the patient's skin and after 24 hours of wear is subtracted.

16. A method of treating schizophrenia, characterized in that a medical device according to claim 2 on the skin of the patient applied and removed after 3 days of wearing.

17. A method of treating schizophrenia, characterized in that a medical device according to claim 6 is applied.

18. A method of treating schizophrenia, characterized in that a medical device according to claim 7 is applied.