DE19840320A1 - Aza cyclodepsipeptides - Google Patents
Aza cyclodepsipeptidesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Aza-Cyclodepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere Helminthen in der Tier- und Humanmedizin.The invention relates to new aza-cyclodepsipeptides, processes for their preparation and their use for controlling parasites, especially helminths in of veterinary and human medicine.
Die Erfindung betrifft neue 24-gliedrige Heterocyclen, die aus α-Hydroxycarbon säuren einerseits und α-Aminosäuren oder α-Aza-Aminosäuren anderseits alter nierend aufgebaut sind, wobei mindestens eine Aza-Aminosäure enthalten ist. Über derartige Aza-Cyclodepsipeptide ist bisher nichts bekannt geworden.The invention relates to new 24-membered heterocycles made from α-hydroxycarbon acids on the one hand and α-amino acids or α-aza-amino acids on the other hand older are constructed in a manner that contains at least one aza-amino acid. about Such aza-cyclodepsipeptides have so far been unknown.
Es wurden neue Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I)
New aza-cyclodepsipeptides of the formula (I)
gefunden, in welcher
X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen, wobei
mindestens eine dieser Variablen X für Stickstoff steht,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gege
benenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl,
Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthio
alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonyl
alkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl
oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen, und
die Gruppierung -NR9-X1R5- für einen Rest der Formel -NR9-1-CHR5-1- oder
einen Rest der Formel -NR9-2-NR5-2- steht,
die Gruppierung -NR10-X2R6- für einen Rest der Formel -NR10-1-CHR6-1- oder einen
Rest der Formel -NR10-2-NR6-2- steht,
die Gruppierung -NR11-X3R7- für einen Rest der Formel -NR11-1-CHR7-1- oder einen
Rest der Formel -NR11-2-NR7-2- steht,
die Gruppierung -NR12-X4R8- für einen Rest der Formel -NR12-1-CHR8-1- oder einen
Rest der Formel -NR12-2-NR8-2- steht,
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gegebenen
falls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercaptomethyl,
Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl,
Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenenfalls durch Amino, Nitro,
Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für
Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Thienyl
methyl, Benzothienylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktionelle
Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
C1-C4-Alkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 auch gemeinsam
unabhängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen, und
R5-2 bis R12-2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gegebenen
falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl,
Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl,
Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl,
Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxy
carbonylaminoalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 auch gemeinsam
unabhängig voneinander für die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl
substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen.found in which
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 each independently represent N or CH, where at least one of these variables X represents nitrogen,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen, in each case optionally substituted by halogen, alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, arylalkoxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryloxycarbonylalkyl, arylalkyloxycarbonyl alkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl , Alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or optionally substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl, and
the grouping -NR 9 -X 1 R 5 - represents a radical of the formula -NR 9-1 -CHR 5-1 - or a radical of the formula -NR 9-2 -NR 5-2 -,
the grouping -NR 10 -X 2 R 6 - represents a radical of the formula -NR 10-1 -CHR 6-1 - or a radical of the formula -NR 10-2 -NR 6-2 -,
the grouping -NR 11 -X 3 R 7 - represents a radical of the formula -NR 11-1 -CHR 7-1 - or a radical of the formula -NR 11-2 -NR 7-2 -,
the grouping -NR 12 -X 4 R 8 - represents a radical of the formula -NR 12-1 -CHR 8-1 - or a radical of the formula -NR 12-2 -NR 8-2 -,
R 5-1 , R 6-1 , R 7-1 and R 8-1 independently of one another each for hydrogen, optionally alkyl or amino substituted for mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, guanidinopropyl, for phenyl or benzyl, optionally substituted by amino, nitro, halogen, hydroxyl or alkoxy, stand for naphthylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl, thienylmethyl, benzothienylmethyl or pyridylmethyl, where functional groups can optionally be present in a protected manner,
R 9-1 , R 10-1 , R 11-1 and R 12-1 each independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
where the pairs of residues R 5-1 / R 9-1 , R 6-1 / R 10-1 , R 7-1 / R 11-1 and R 8-1 / R 12-1 also together independently of one another for the residues - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -, and
R 5-2 to R 12-2 are each independently of one another hydrogen, in each case optionally substituted by halogen-substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, arylalkoxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryloxycarbonylalkyl, arylalkyloxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl , Alkoxy carbonylaminoalkyl or represent in each case optionally substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl,
where the pairs of residues R 5-2 / R 9-2 , R 6-2 / R 10-2 , R 7-2 / R 11-2 and R 8-2 / R 12-2 also together, independently of one another, for the if necessary C 1 -C 4 alkyl-substituted radicals - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 - are available.
Funktionelle Gruppen sind geschützt z. B. durch aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppen (z. B. aufgeführt in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).Functional groups are protected e.g. B. by protective groups known from peptide chemistry (e.g. listed in TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).
Die Konfiguration an den chiralen Kohlenstoffen ist beliebig, d. h. die erfindungs gemäßen Verbindungen der Formel (I) sind aus D- und/oder L-konfigurierten Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren aufgebaut. Die Erfindung betrifft die reinen Stereoisomere und Gemische daraus. Bevorzugt sind die Verbindungen aus D- Hydroxycarbonsäuren und L-Aminosäuren aufgebaut. Im folgenden wird der Ein fachheit halber jedoch stets von Verbindungen der Formel (I) gesprochen, obwohl sowohl die reinen Verbindungen als gegebenenfalls auch Gemische mit unter schiedlichen Anteilen an isomeren Verbindungen gemeint sind.The configuration on the chiral carbons is arbitrary, i. H. the invention compounds of the formula (I) are of D- and / or L-configured Amino acids and hydroxycarboxylic acids built. The invention relates to the pure Stereoisomers and mixtures thereof. The compounds from D- Hydroxycarboxylic acids and L-amino acids built. The following is the one for the sake of simplicity, however, always spoken of compounds of the formula (I), although both the pure compounds and optionally mixtures with under different proportions of isomeric compounds are meant.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen der Formel (I) nach einem der im folgenden beschriebenen Verfahren erhält. Furthermore, it was found that the new compounds of the formula (I) are used one of the methods described below.
-
A) Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I)
in welcher
X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
lassen sich herstellen, indem man Azadepsipeptide der Formel (II)
in welcher
X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base cyclisiert.A) aza-cyclodepsipeptides of the formula (I)
in which
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and R 1 to R 12 have the meanings given above,
can be prepared by using azadepsipeptides of the formula (II)
in which
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and R 1 to R 12 have the meanings given above,
cyclized in the presence of a reaction auxiliary and a solvent and optionally in the presence of a base. -
B) Azacyclodepsipeptide der Formel (I-a)
in welcher
X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
lassen sich herstellen, indem man Azadepsipeptide der Formel (III)
in welcher
X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
Y1 für Chlor, Trichlormethoxy, C1-C4-Alkoxy, gegebenenfalls substitu iertes Phenoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht und
Y2 für Chlor, Trichlormethoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels umsetzt und cyclokondensiert. B) Azacyclodepsipeptides of the formula (Ia)
in which
X 2 , X 3 , X 4 each independently represent N or CH and
R 1 to R 12 have the meanings given above,
can be prepared by using azadepsipeptides of the formula (III)
in which
X 2 , X 3 , X 4 each independently represent N or CH and
R 1 to R 12 have the meanings given above,
with compounds of formula (IV)
in which
Y 1 represents chlorine, trichloromethoxy, C 1 -C 4 alkoxy, optionally substituted phenoxy, 1-imidazolyl or 1,2,4-triazolyl and
Y 2 represents chlorine, trichloromethoxy, 1-imidazolyl or 1,2,4-triazolyl,
if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of a reaction auxiliary and cyclocondensed. -
C) Azacyclodepsipeptide der oben angegebenen Formel (I-a) lassen sich her
stellen, indem man Azadepsipeptide der Formel (V)
in welcher
X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
R1 bis R12 und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels cyclokondensiert.C) Azacyclodepsipeptides of the above formula (Ia) can be prepared by using azadepsipeptides of the formula (V)
in which
X 2 , X 3 , X 4 each independently represent N or CH and
R 1 to R 12 and Y 1 have the meanings given above,
optionally cyclocondensed in the presence of a diluent and optionally in the presence of a reaction auxiliary.
Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind zur Bekämpfung von Helminthen in der Tier- und Humanmedizin.It has also been found that the compounds according to the invention are suitable for Combating helminths in veterinary and human medicine.
Die neuen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Substituenten beziehungsweise Bereiche die folgenden Bedeutungen haben:The new compounds are generally defined by the formula (I). Prefers are compounds of formula (I) in which substituents or Areas have the following meanings:
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasser stoff, C1-C16-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cyclo alkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, ins besondere Acetoxymethyl oder 1-Acetoxyethyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl oder 1-Methoxyethyl, Aryl-C1-C4-alkoxy-C1- C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkyl thio-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1- C6-alkyl, Aryloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Phenoxycarbonyl methyl, Aryl-C1-C4-alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl oder Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C4-alkylamino-C1-C6-alkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C4- Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Benzyloxy oder Silyl oxy, das durch C1-C4-Alkyl und/oder Phenyl trisubstituiert ist, substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4-alkyl.R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another each preferably represent hydrogen, C 1 -C 16 alkyl, each optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8- alkenyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular acetoxymethyl or 1-acetoxyethyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methoxymethyl or 1-methoxyethyl, aryl-C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 - C 6 - alkyl, C 1 -C 6 mercaptoalkyl, especially mercaptomethyl, C 1 -C 4 alkyl thio-C 1 -C 6 alkyl, especially methylthioethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-C 1 - C 6 alkyl, aryloxycarbonyl -C 1 -C 6 alkyl, especially phenoxycarbonyl methyl, aryl-C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, carbamoyl-C 1 -C 6 alkyl, especially carbamoylmethyl or carbamoylethyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di-C 1 -C 4 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl or given for each optionally by halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, benzyloxy or silyloxy, which is substituted by C 1 - C 4 -alkyl and / or phenyl is trisubstituted, substituted aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, hetaryl or hetaryl-C 1 -C 4 -alkyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasser stoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxy ethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3- Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2- Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α-Naphthylmethyl, β- Naphthylmethyl 3-Indolylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-1-yl- methyl, 1,2,4-Triazol-1-yl-methyl, 3-Thienylmethyl, 3-Benzothienylmethyl, 2-Pyridylmethyl oder 3-Pyridylmethyl, wobei funktionelle Gruppen gegebe nenfalls geschützt vorliegen können.R 5-1 , R 6-1 , R 7-1 and R 8-1 each independently of one another preferably represent hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 3-guanidinopropyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-aminobenzyl, 3-aminobenzyl, 4-aminobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-iodobenzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl 3-indolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 1,2,3-triazol-1 -yl-methyl, 1,2,4-triazol-1-yl-methyl, 3-thienylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 2-pyridylmethyl or 3-pyridylmethyl, where functional groups can optionally be protected.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. R 9-1 , R 10-1 , R 11-1 and R 12-1 each independently of one another preferably represent hydrogen, methyl or ethyl.
R7-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unabhängig von einander bevorzugt für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.R 7-1 / R 9-1 , R 6-1 / R 10-1 , R 7-1 / R 11-1 and R 8-1 / R 12-1 also together, independently of one another, preferably represent the radicals - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, C1-C15- Alkyl, insbesondere auch 3,7,11-Trimethyldodecyl, für jeweils gegebenen falls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cyclo alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyl oxy-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6- alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, insbe sondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl oder Carboxy-tert.-butyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl, Aryloxy carbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Phenoxycarbonylmethyl, Aryl-C1-C4- alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carb amoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl oder Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl oder Aminobutyl, C1-C4- Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl oder Methyl amino, Di-(C1-C4)-alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylamino propyl oder Dimethylaminobutyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6-alkyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Benzylamino, Dibenzyl amino, geschütztes Amino wie z. B. Acetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyl oxycarbonyl- oder FMOC-amino, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4-alkyl, wobei gegebenenfalls eine NH-Funktion im heterocyclischen Ring durch eine Aminoschutzgruppe, wie beispielhaft o.a., derivatisiert sein kann. R 5-2 to R 12-2 are, independently of one another, preferably hydrogen, C 1 -C 15 -alkyl, in particular also 3,7,11-trimethyldodecyl, for any C 1 -C 8 which may be substituted by fluorine, chlorine or bromine -Alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -alkanoyl oxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -ercaptoalkyl, in particular mercaptomethyl, C 1 -C 4 -alkylthio-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylthioethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfinyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfinylethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfonylethyl, carboxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular carboxymethyl, carboxyethyl or carboxy-tert-butyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylethyl, aryloxy carbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, especially phenoxycarbonylmethyl, aryl-C 1 -C 4 -alkyloxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, especially benzyloxycarbonylmethyl, carb amoyl-C 1 -C 6 -alkyl, especially carbamoylmethyl or carbamoylethyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, especially aminopropyl or aminobutyl, C 1 -C 4 - alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, especially methylaminopropyl or methyl amino, di- (C 1 -C 4 ) alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, especially dimethylamino propyl or dimethylaminobutyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6- alkyl, or for each optionally protected by halogen, hydroxy, nitro, cyano, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di (C 1 -C 4 ) alkylamino, benzylamino, dibenzyl amino, protected amino such as. B. acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyl oxycarbonyl or FMOC-amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 haloalkoxy substituted Aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, hetaryl or hetaryl-C 1 -C 4 -alkyl, where an NH function in the heterocyclic ring can optionally be derivatized by an amino protective group, such as the above.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unabhängig voneinander bevorzugt für die gegebenenfalls einfach bis vierfach durch C1- C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.R 5-2 / R 9-2 , R 6-2 / R 10-2 , R 7-2 / R 11-2 and R 8-2 / R 12-2 also together, independently of one another, preferably represent the optionally simple to radicals substituted four times by C 1 - C 4 alkyl - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, ins besondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1- C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Phenyl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, insbeson dere Benzyloxymethyl oder 1-Benzyloxyethyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbeson dere Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Amino- C1-C6 alkyl, insbesondere Aminopropyl oder Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino- C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl oder Methylamino, Di-(C1-C4)- alkylamino-C1-C6 alkyl insbesondere Dimethylaminopropyl oder Dimethyl aminobutyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4- Halogenalkoxy, Benzyloxy oder Silyloxy, das durch C1-C4-Alkyl und/oder Phenyl trisubstituiert ist, substituiertes Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Naph thylmethyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, insbesondere Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl, Indolyl, Benzo-1,3-dioxolyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl-C1-C4- alkyl insbesondere Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Imidazolylmethyl oder Pyridylmethyl oder Indolyl-C1-C4-alkyl.R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another each particularly preferably represent hydrogen, C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 which are each optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine 6- alkenyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, in particular cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 - C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, phenyl-C 1 -C 4- alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxymethyl or 1-benzyloxyethyl, C 1 -C 4 -alkylthio-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylthioethyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 - C 6 -alkyl, in particular methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylethyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl oxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxycarbonylmethyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, in particular aminopropyl or aminobutyl, C 1 - C 4 alkylamino C 1 -C 6 alkyl, especially methylaminopropyl or methylamino, di (C 1 -C 4 ) alkylamino C 1 -C 6 alkyl, especially dimethylaminopropyl or dimethyl aminobutyl or for each given optionally by fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, benzyloxy or silyloxy, which is trisubstituted by C 1 -C 4 alkyl and / or phenyl, substituted phenyl, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, naphthylmethyl, 5- or 6-membered hetaryl, in particular thienyl, thiazolyl or pyridyl, indolyl, benzo -1,3-dioxolyl, 5- or 6-membered hetaryl-C 1 -C 4 -alkyl in particular thienylmethyl, thiazolylmethyl, imidazolylmethyl or pyridylmethyl or indolyl-C 1 -C 4 -alkyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, Benzyl, 4- Hydroxybenzyl, wobei Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können. R 5-1 , R 6-1 , R 7-1 and R 8-1 independently of one another each particularly preferably represent methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, where Hydroxy groups can optionally be protected.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.R 9-1 , R 10-1 , R 11-1 and R 12-1 each independently of one another are particularly preferably hydrogen or methyl.
R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unabhängig von einander besonders bevorzugt für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.R 5-1 / R 9-1 , R 6-1 / R 10-1 , R 7-1 / R 11-1 and R 8-1 / R 12-1 also together, particularly independently of one another, particularly preferably represent the radicals - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxy alkyl, insbesondere Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyl oxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl oder 1-Acetoxyethyl, C1-C4- Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl oder 1-Methoxyethyl, Phenyl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl oder 1- Benzyloxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere tert.- Butoxycarbonylaminopropyl oder tert.-Butoxycarbonylaminobutyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, geschütztes Amino wie z. B. Acetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder FMOC-amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C2-Halogenalkoxy substituiertes Phenyl, Phenyl-C1-C4- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, insbesondere Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl-C1-C4-alkyl oder Indolyl-C1-C4-alkyl.R 5-2 to R 12-2 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, which are each optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine , in particular cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 hydroxy alkyl, in particular hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl, C 1 -C 4 alkanoyl oxy-C 1 -C 6 alkyl, especially acetoxymethyl or 1-acetoxyethyl, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, especially methoxymethyl or 1-methoxyethyl, phenyl-C 1 -C 4 alkoxy-C 1 - C 6 alkyl, especially benzyloxymethyl or 1-benzyloxyethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, especially tert-butoxycarbonylaminopropyl or tert-butoxycarbonylaminobutyl, or for each optionally by fluorine, chlorine, bromine, Iodine, hydroxy, nitro, cyano, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di (C 1 -C 4 ) alkylamino, benzylamino, dibenzylamino, protected amino such as. B. acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or FMOC-amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 2 haloalkoxy substituted phenyl , Phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, 5- or 6-membered hetaryl, in particular thienyl, thiazolyl or pyridyl, 5- or 6-membered hetaryl-C 1 -C 4 -alkyl or indolyl-C 1 -C 4 - alkyl.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unabhängig voneinander besonders bevorzugt für die gegebenenfalls einfach bis vierfach durch Methyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.R 5-2 / R 9-2 , R 6-2 / R 10-2 , R 7-2 / R 11-2 and R 8-2 / R 12-2 are also, independently of one another, particularly preferred for the optionally simple up to four times methyl-substituted radicals - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevor zugt für Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sec.- Pentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, Isoheptyl, sec.- Heptyl, Oktyl, Isooctyl, sec.-Octyl, n-Decyl oder n-Dodecyl, für jeweils gege benenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Fluormethyl, Trifluormethyl oder Trichlormethyl, für C2-C6-Alkenyl, ins besondere Vinyl oder Allyl, für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, für C3-C7- Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl, für Methylthio ethyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Benzyloxy substituiertes Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Benzyl, 3-Naphthylmethyl, Benzo-1,3-dioxol-5-yl, Thienyl methyl, Imidazolylmethyl oder Indolylmethyl.R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another each very particularly preferably represent hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.- Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec.-pentyl, tert.-pentyl, n-hexyl, isohexyl, sec.-hexyl, n-heptyl, isoheptyl, sec.-heptyl, octyl, isooctyl, sec .-Octyl, n-decyl or n-dodecyl, for each optionally substituted by fluorine or chlorine substituted C 1 -C 4 alkyl, especially fluoromethyl, trifluoromethyl or trichloromethyl, for C 2 -C 6 alkenyl, especially vinyl or allyl , for cyclopentyl or cyclohexyl, for C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular cyclopropylmethyl, for methylthio ethyl or for each optionally by fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, n-Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or benzyloxy substituted phenyl, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, especially benzyl, 3-naphthylmethyl, benzo-1,3-dioxol-5-yl, thienyl methyl, imidazolylmethyl or indolylmethyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder sec.-Butyl.R 5-1 , R 6-1 , R 7-1 and R 8-1 independently of one another each very particularly preferably represent methyl, isopropyl, isobutyl or sec-butyl.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen jeweils ganz besonders bevorzugt für Wasser stoff oder Methyl.R 9-1 , R 10-1 , R 11-1 and R 12-1 each very particularly preferably represent hydrogen or methyl.
R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unabhängig von einander ganz besonders bevorzugt für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.R 5-1 / R 9-1 , R 6-1 / R 10-1 , R 7-1 / R 11-1 and R 8-1 / R 12-1 also together independently of one another very particularly preferably represent Residues - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooctyl, sec.-Octyl oder 3,7-Dimethyloctyl, für C3-C7-Cycloalkyl-C1- C4-alkyl, inbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclo heptylmethyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Tri fluormethoxy oder Benzyloxy substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, 5- oder 6-gliedriges Hetarylmethyl, insbesondere Thienylmethyl, Thiazolyl methyl, Furylmethyl oder Pyridylmethyl oder für Indolylmethyl.R 5-2 to R 12-2 independently of one another very particularly preferably represent hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. -Butyl, n-pentyl, isopentyl, sec.-pentyl, tert.-pentyl, n-hexyl, isohexyl, sec.-hexyl, n-heptyl, isoheptyl, sec.-heptyl, octyl, isooctyl, sec.-octyl or 3,7-dimethyloctyl, for C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 - C 4 alkyl, in particular cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or cyclo heptylmethyl, for each optionally by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, methyl, ethyl, n -Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or benzyloxy substituted phenyl, benzyl, phenylethyl, 5- or 6-membered hetarylmethyl, especially thienylmethyl , Thiazolyl methyl, furylmethyl or pyridylmethyl or for indolylmethyl.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für den gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substituierten Rest -(CH2)4-.R 5-2 / R 9-2 , R 6-2 / R 10-2 , R 7-2 / R 11-2 and R 8-2 / R 12-2 also together, independently of one another, very particularly preferably represent the optionally monosubstituted or disubstituted by methyl - (CH 2 ) 4 -.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Reste definitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.The radicals listed above or listed in preferred areas Definitions or explanations can be made with each other, i.e. also between the respective areas and preferred areas can be combined as desired. they seem for the end products as well as for the preliminary and intermediate products accordingly.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl stehen, das gegebenenfalls
durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro,
Amino, Dialkylamino, Morpholino substituiert sein kann,
die Gruppen X1-R5, X2-R6, X3-R7, X4-R8 unabhängig voneinander für die Reste
Compounds of the formula (I) in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent methyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by halogen, cyano, nitro, amino, dialkylamino, morpholino,
the groups X 1 -R 5 , X 2 -R 6 , X 3 -R 7 , X 4 -R 8 independently of one another for the radicals
stehen, in welchen
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere
für verzweigtes C4-Alkyl, ganz besonders für i-Butyl stehen, wobei
mindestens einer der Reste X1, X2, X3 und X4 für
stand in which
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently of one another are C 1 -C 4 alkyl, in particular branched C 4 alkyl, very particularly i-butyl, at least one of the radicals X 1 , X 2 , X 3 and X 4 for
steht;
R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere
Methyl stehen.stands;
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 independently of one another are C 1 -C 4 alkyl, in particular methyl.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen einer der Reste X1, X2, X3 und X4 für N steht.According to the invention, preference is given to the compounds of the formula (I) in which one of the radicals X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represents N.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen zwei der Reste X1, X2, X3 und X4 für N stehen.According to the invention, particular preference is given to the compounds of the formula (I) in which two of the radicals X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are N.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z. B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.Saturated or unsaturated hydrocarbon radicals such as alkyl or alkenyl can also in connection with heteroatoms such as e.g. B. in alkoxy, where possible, each straight chain or branched.
Gegebenenfalls substituierte Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Optionally substituted radicals can be mono- or polysubstituted, in the case of multiple substitutions, the substituents are the same or different can.
Im vorliegenden Text werden neben den allgemeinen bekannten Dreibuchstaben
codes für Aminosäuren und den Abkürzungen für Alkylgruppen folgende Abkür
zungen verwendet:
In addition to the generally known three-letter codes for amino acids and the abbreviations for alkyl groups, the following abbreviations are used in the present text:
Lac: 2-Hydroxypropionsäure (Milchsäure)
Ph: Phenyl
Bn: Benzyl
Boc: tert.-Butoxycarbonyl
PhLac: 2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure (β-Phenylmilchsäure)
AzaAla: 2-Azaalanin (N-Methyl-N-Aminocarbaminsäure)
Azaxyz: 2-azaanaloge Aminosäure "xyz"Lac: 2-hydroxypropionic acid (lactic acid)
Ph: phenyl
Bn: benzyl
Boc: tert-butoxycarbonyl
PhLac: 2-hydroxy-3-phenylpropionic acid (β-phenyllactic acid)
AzaAla: 2-azaalanine (N-methyl-N-aminocarbamic acid)
Azaxyz: 2-aza analog amino acid "xyz"
Verwendet man beispielsweise H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-
MeAzaAla-D-Lac-OH als Ausgangsstoff sowie Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos
phorylchlorid (BOP-Cl) als Reaktionshilfsmittel und Ethyldiisopropylamin als Base, so
kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) durch das folgende
Formelschema wiedergegeben werden:
If, for example, H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeAzaAla-D-Lac-OH is used as the starting material and bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride (BOP- Cl) as reaction auxiliary and ethyldiisopropylamine as base, the course of the reaction of process (A) according to the invention can be represented by the following formula:
Verwendet man beispielsweise H-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-
Lac-N(CH3)-N(s-Bu)H und Diphosgen als Ausgangsstoffe sowie Triethylamin als
Reaktionshilfsmittel, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens
(B) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
If, for example, H-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-N (CH 3 ) -N (s-Bu) H and diphosgene as starting materials and triethylamine as reaction aids are used, the The reaction sequence of process (B) according to the invention can be represented by the following formula:
Verwendet man beispielsweise F5Ph-CO-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-o-PhLac-
MeLeu-D-Lac-N(CH3)-N(s-Bu)H als Ausgangsstoff sowie Pyridin als Reaktions
hilfsmittel, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) durch
das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
If, for example, F 5 Ph-CO-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-o-PhLac-MeLeu-D-Lac-N (CH 3 ) -N (s-Bu) H is used as starting material and pyridine as reaction aid, the reaction sequence of process (C) according to the invention can be represented by the following formula:
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) benötigten Azadepsi peptide sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I) als bevorzugte Substituenten genannt wurden. Die Azadepsipeptide der Formel (II) sind neu.Formula (II) provides a general definition of the Azadepsi peptides required to carry out process (A) according to the invention. In this formula, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and R 1 to R 12 preferably represent those radicals which have already been mentioned as preferred substituents in connection with the description of the aza-cyclodepsipeptides of the formula (I). The azadepsipeptides of formula (II) are new.
Azadepsipeptide der Formel (II) lassen sich z. B. herstellen, indem man in einem
Verfahren (A.a) die Schutzgruppe C-terminal geschützter Azadepsipeptide der
Formel (VI) gemäß dem folgenden Reaktionsschema abspaltet:
Azadepsipeptides of the formula (II) can, for. B. produce by cleaving in a process (Aa) the protecting group of C-terminally protected azadepsipeptides of the formula (VI) according to the following reaction scheme:
In Formel (VI) steht A4 für eine C-terminale Schutzgruppe wie beispielsweise tert.- Butyl oder Benzyl (Vgl. z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).In formula (VI), A 4 represents a C-terminal protective group such as, for example, tert-butyl or benzyl (see, for example, BTW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).
Die Reaktion läßt sich mittels üblicher Methoden C-terminaler Deblockierung wie Acidolyse, beispielsweise im Falle eines tert.-Butylesters, oder katalytischer Hydrie rung, beispielsweise im Falle eines Benzylesters, durchführen.The reaction can be carried out using conventional C-terminal deblocking methods such as Acidolysis, for example in the case of a tert-butyl ester, or catalytic hydrie tion, for example in the case of a benzyl ester.
Azadepsipeptide der Formel (II) lassen sich z. B. auch herstellen, indem man in einem
Verfahren (A.b) die Schutzgruppe N-terminal geschützter Azadepsipeptide der
Formel (VII) gemäß dem folgenden Reaktionsschema abspaltet:
Azadepsipeptides of the formula (II) can, for. B. also produce by cleaving in a process (Ab) the protective group of N-terminally protected azadepsipeptides of the formula (VII) according to the following reaction scheme:
In Formel (VII) steht A1 für eine N-terminale Schutzgruppe wie beispielsweise tert.- Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder Benzyl (Bn) (Vgl. z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).In formula (VII) A 1 represents an N-terminal protective group such as, for example, tert-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (Cbz) or benzyl (Bn) (see, for example, BTW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).
Die Reaktion läßt sich mittels üblicher Methoden N-terminaler Deblockierung wie Acidolyse, beispielsweise im Falle der BOC-Gruppe, oder katalytischer Hydrierung, beispielsweise im Falle einer Benzylgruppe, durchführen.The reaction can be carried out using conventional N-terminal deblocking methods such as Acidolysis, for example in the case of the BOC group, or catalytic hydrogenation, for example in the case of a benzyl group.
Die für die Durchführung des Verfahrens (A.a) benötigten C-terminal geschützten
Azadepsipeptide der Formel (VI) oder die Durchführung des Verfahrens (A.b)
benötigten N-terminal geschützten Azadepsipeptide der Formel (VII) lassen sich
herstellen, indem man von N- und C-terminal geschützten Azadepsipeptiden der
Formel (VIII)
The C-terminally protected azadepsipeptides of the formula (VI) required for the implementation of the process (Aa) or the N-terminally protected azadepsipeptides of the formula (VII) required for the implementation of the process (Ab) can be prepared by using N- and C terminally protected azadepsipeptides of the formula (VIII)
ausgeht und entweder in einem Verfahren (A.a.b) analog zu (A.b) die N-terminale Schutzgruppe abspaltet oder in einem Verfahren (A.b.a) analog zu (A.a) die C- terminale Schutzgruppe abspaltet. Je nach Art der Schutzgruppe kann man in einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens auch in einem Schritt beide Schutzgruppen abspalten und von Verbindungen der Formel (VIII) direkt zu Verbindungen der Formel (II) gelangen (Verfahren A.a/b).goes out and either in a process (A.a.b) analogous to (A.b) the N-terminal Splits off protective group or in a process (A.b.a) analogous to (A.a) the C- splits off terminal protective group. Depending on the type of protective group, one can special embodiment of the method both in one step Remove protective groups and directly from compounds of formula (VIII) Compounds of the formula (II) arrive (process A.a / b).
Aza-Octadepsipeptide der Formel (VIII) lassen sich z. B. herstellen, indem man
Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (X) in Gegenwart eines
Reaktionshilfsmittels wie BOP-Cl oder HATU (u. a.) und einer Base wie Hünig-Base
und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie Dichlormethan
gemäß dem folgendem Reaktionsschema umsetzt:
Aza-octadepsipeptides of the formula (VIII) can, for. B. by making compounds of formula (IX) with compounds of formula (X) in the presence of a reaction auxiliary such as BOP-Cl or HATU (among others) and a base such as Hünig base and optionally in the presence of a diluent such as dichloromethane according to the following Reaction scheme implements:
Als Reaktionshilfsmittel, Basen und Lösungsmittel sind die weiter unten bei Verfahren (A) aufgelisteten geeignet.As reaction aids, bases and solvents are the below in Method (A) listed suitable.
N-terminal geschützte Azadepsipeptide der Formel (IX) lassen sich z. B. herstellen,
indem man die O-Schutzgruppe A3 beidseitig geschützter Azadepsipeptide der
Formel (XI), C-terminal geschützte Azadepsipeptide der Formel (X), indem man die
N-Schutzgruppe A2 beidseitig geschützter Azadepsipeptide der Formel (XII) analog
den oben angegebenen allgemein bekannten Methoden abspaltet.
N-terminally protected azadepsipeptides of the formula (IX) can, for. B. produce by the O-protecting group A 3 bilaterally protected azadepsipeptides of the formula (XI), C-terminally protected azadepsipeptides of the formula (X) by analogously the N-protecting group A 2 bilaterally protected azadepsipeptides of the formula (XII) splits off the generally known methods given above.
In Formel (XI) steht A3 für eine C-terminale Schutzgruppe wie für A4 angegeben. In Formel (XII) steht A2 für eine N-terminale Schutzgruppe wie für A1 angegeben. Die beidseitig geschützten (Aza)-Tetradepsipeptide könnte man prinzipiell zu einer ein zigen allgemeinen Formel zusammenfassen, weil die ungeradzahlig indizierten Reste in Formel (XI) und die nächst höher geradzahlig indizierten Reste in Formel (XII) für dieselben Listen von Resten stehen. Es soll zum Ausdruck kommen, daß bei jeder Synthese einer individuellen Verbindung der Formel (I), die Reste voneinander unabhängig wählbar sind, d. h. die Bausteine (XI) und (XII) gleich oder verschieden sein können. Im weiteren soll hier stellvertretend die Synthese der Verbindung der Formel (XI) erläutert werden, weil dasselbe auch für die Darstellung von (XII) gilt.In formula (XI), A 3 represents a C-terminal protective group as indicated for A 4 . In formula (XII), A 2 represents an N-terminal protective group as indicated for A 1 . The bilaterally protected (aza) tetradepsipeptides could in principle be combined into a single general formula because the odd-numbered residues in formula (XI) and the next higher even-numbered residues in formula (XII) stand for the same lists of residues. It should be expressed that in each synthesis of an individual compound of formula (I), the radicals can be selected independently of one another, ie the building blocks (XI) and (XII) can be the same or different. The synthesis of the compound of the formula (XI) is to be explained as a representative here because the same also applies to the preparation of (XII).
Reine Tetradepsipeptide der Formel (XI) (X1, X2 = CH) sind aus Annu. Rep. Sankyo
Res. Lab. 46, 67-75 (1994) und J. Antibiot. 47, 1322-1327 (1994) bekannt oder
können nach analogen Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel
(XI) können z. B. hergestellt werden, indem man Bausteine der Formel (XIII) mit
Bausteinen der Formel (XIV) in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie BOP-Cl
oder HATU und einer Base wie Hünig-Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines
Verdünnungsmittels wie Dichlormethan gemäß dem folgendem Reaktionsschema
verknüpft:
Pure tetradepsipeptides of the formula (XI) (X 1 , X 2 = CH) are from Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 67-75 (1994) and J. Antibiot. 47, 1322-1327 (1994) or can be prepared by analogous methods. The compounds of formula (XI) can e.g. B. can be prepared by building blocks of the formula (XIII) with building blocks of the formula (XIV) in the presence of a reaction auxiliary such as BOP-Cl or HATU and a base such as Hünig base and optionally in the presence of a diluent such as dichloromethane according to the following reaction scheme:
Als Reaktionshilfsmittel, Basen und Lösungsmittel sind die bei Verfahren (A) aufgelisteten geeignet.As reaction aids, bases and solvents are those in process (A) listed.
Einfach geschützte Didepsipeptide der Formeln (XIII) und (XIV) sind aus der o.a. Literatur bekannt oder können z. B. analog dort angegebener Methoden hergestellt werden. Einfach geschützte Aza-Didepsipeptide der Formeln (XIII) und (XIV) sind aus DE-A1 196 12 644 bekannt oder können z. B. analog zu den dort angegebenen Methoden hergestellt werden. Simply protected didepsipeptides of the formulas (XIII) and (XIV) are from the above. Known literature or z. B. prepared analogously to the methods specified there become. Simply protected aza didepsipeptides of the formulas (XIII) and (XIV) are known from DE-A1 196 12 644 or can e.g. B. analogous to those specified there Methods are made.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) benötigten Verbin dungen sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel stehen X2 bis X4 und R1 bis R12 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammen hang mit der Beschreibung der Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I) als bevorzugte Substituenten genannt wurden.Formula (III) provides a general definition of the compounds required for carrying out process (B) according to the invention. In this formula, X 2 to X 4 and R 1 to R 12 preferably represent those radicals which have already been mentioned as preferred substituents in connection with the description of the aza-cyclodepsipeptides of the formula (I).
Verbindungen der Formel (III) lassen sich z. B. herstellen, indem man die N-
terminale Schutzgruppe A5 von Verbindungen der Formel (XV) nach weiter oben
angegebenen üblichen Methoden abspaltet
Compounds of formula (III) can, for. B. produce by splitting off the N-terminal protective group A 5 from compounds of the formula (XV) by the usual methods given above
In Formel (XV) steht A5 für eine N-terminale Schutzgruppe wie für A1 angegeben.In formula (XV) A 5 represents an N-terminal protective group as indicated for A 1 .
Verbindungen der Formel (XV) lassen sich z. B. herstellen, indem man (Aza)-
Depsipeptidester der Formel (XVI) mit Hydrazinen der Formel (XVII) gemäß dem
folgenden Reaktionsschema umsetzt:
Compounds of formula (XV) can, for. B. prepared by reacting (aza) - depsipeptide ester of the formula (XVI) with hydrazines of the formula (XVII) according to the following reaction scheme:
In Formel (XVI) steht R13 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl. (Aza)- Depsipeptidester der Formel (XVI) lassen sich z. B. analog der Synthese der Ver bindung (VII) durch die dort angewandten oder beschriebenen peptidchemischen Methoden herstellen.In formula (XVI), R 13 represents optionally substituted alkyl or aryl. (Aza) - Depsipeptide esters of the formula (XVI) can, for. B. analogous to the synthesis of the compound (VII) by the peptide chemical methods used or described there.
Hydrazine der Formel (XVII) sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1712).Hydrazines of the formula (XVII) are known in some cases or can be prepared according to known ones Methods are obtained (see, for example, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1712).
Die weiterhin zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) benötigten Verbindungen sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel steht Y1 vorzugsweise für Chlor, Trichlormethoxy, Methoxy, Ethoxy, 1-Imidazolyl, 1,2,4- Triazolyl oder Z-substituiertes Aryloxy, insbesondere Pentafluorphenyl, 4-Nitro phenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Y2 vorzugsweise für Chlor, Trichlormethoxy, Meth oxy, Ethoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl.Formula (IV) provides a general definition of the compounds required for carrying out process (B) according to the invention. In this formula, Y 1 preferably represents chlorine, trichloromethoxy, methoxy, ethoxy, 1-imidazolyl, 1,2,4-triazolyl or Z-substituted aryloxy, in particular pentafluorophenyl, 4-nitro phenyl or 2,4-dinitrophenyl, Y 2 preferably for chlorine, trichloromethoxy, meth oxy, ethoxy, 1-imidazolyl or 1,2,4-triazolyl.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind als Phosgen bzw. Phosgenäquivalente allgemein bekannt (vgl. z. B. Org. Syntheses Coll. Vol. 5, 201 (1973)).The compounds of formula (IV) are as phosgene or phosgene equivalents generally known (see e.g. Org. Syntheses Coll. Vol. 5, 201 (1973)).
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) benötigten Ver bindungen sind durch die Formel (V) allgemein definiert. In dieser Formel stehen X2, X3, X4, R1 bis R12 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I) als bevorzugte Substituenten genannt wurden. Y1 steht bevorzugt für Chlor, Trichlormethoxy, 1- Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Z-substituiertes Aryloxy, insbesondere Pentafluor phenyl, 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl.The compounds required for carrying out the process (C) according to the invention are generally defined by the formula (V). In this formula, X 2 , X 3 , X 4 , R 1 to R 12 preferably represent those radicals which have already been mentioned as preferred substituents in connection with the description of the aza-cyclodepsipeptides of the formula (I). Y 1 preferably represents chlorine, trichloromethoxy, 1-imidazolyl, 1,2,4-triazolyl or Z-substituted aryloxy, in particular pentafluorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl.
Verbindungen der Formel (V) lassen sich z. B. herstellen, indem man die N-terminale
Schutzgruppe A5 von Verbindungen der Formel (XVIII) nach weiter oben angege
benen Methoden abspaltet.
Compounds of formula (V) can, for. B. produce by splitting off the N-terminal protective group A 5 from compounds of the formula (XVIII) according to the methods given above.
Verbindungen der Formel (XVIII) lassen sich z. B. herstellen, indem man oben beschriebene Verbindungen der Formel (XV) mit einem der bei Verfahren B) beschriebenen Phosgenierungsreagenzien der Formel (IV) umsetzt und falls ge wünscht, das erhaltene Produkt der Formel (XVIII), in der Y1 nicht für Z-substi tuiertes Aryloxy steht, mit einem entsprechenden Phenol oder Phenolat wie beispiels weise 2,4-Dinitrophenol umsetzt.Compounds of formula (XVIII) can, for. B. produce by reacting the compounds of formula (XV) described above with one of the phosgenation reagents of formula (IV) described in process B) and, if desired, the product of formula (XVIII) obtained in which Y 1 is not for Z. -substituted aryloxy is reacted with a corresponding phenol or phenolate such as 2,4-dinitrophenol.
Als Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) eignen sich alle Verbindungen, die zur Knüpfung einer Amidbindung geeignet sind (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/2; Bodensky et al.; Peptide Synthesis 2nd ed., Wiley & Sons, New York 1976). Vorzugsweise kommen folgende Methoden in Frage: Aktivestermethode mit Pentafluorphenol (PfP), N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Kopplung mit Carbo diimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl carbodiimid (EDC) sowie die Gemischte-Anhydrid-Methode oder die Kopplung mit Phosphorreagenzien wie 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP), O-(7-Azabenzotrial-1-yl)-l,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat (HATU), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid (BOP- Cl), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder Cyanphosphonsäurediethylester (DEPC). Besonders bevorzugt ist die Kopplung mit BOP-Cl, HATU oder EDC in Gegenwart von HOBt.As reaction aids for carrying out process (A) according to the invention all compounds which are suitable for forming an amide bond are suitable (see e.g. Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 15/2; Bodensky et al .; Peptide Synthesis 2nd ed., Wiley & Sons, New York 1976). Preferably the following methods are possible: active ester method with pentafluorophenol (PfP), N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), coupling with carbo diimides such as dicyclohexylcarbodiimide or N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethyl carbodiimide (EDC) as well as the mixed anhydride method or the coupling with Phosphorus reagents such as 1-benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), O- (7-azabenzotrial-1-yl) -l, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride (BOP- Cl), diphenylphosphoryl azide (DPPA) or diethyl cyanophosphonate (DEPC). Coupling with BOP-Cl, HATU or EDC in the presence is particularly preferred by HOBt.
Als Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) kom men organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Bei spielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasser stoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclo hexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetra chlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan; 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie Form amid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Me thylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-tetrahydro-2-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; N- Oxide wie N-Methylmorpholin-N-oxid; Ester wie Methyl-, Ethyl- oder Butylacetat; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan.Com as a solvent for carrying out process (A) according to the invention Men organic solvents and any mixtures thereof into consideration. At The following may be mentioned as examples: aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons substances such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclo hexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as for example chlorobenzene, dichlorobenzene, methylene chloride, chloroform, tetra chloromethane, dichloro, trichloroethane or tetrachlorethylene; Ethers, such as diethyl, Diisopropyl, methyl t-butyl, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethane; 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; Ketones such as acetone, butanone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone; Nitriles, like Acetonitrile, propionitrile, n- or i-butyronitrile or benzonitrile; Amides, like form amide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylformanilide, N-Me thylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-tetrahydro-2-pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl-2- imidazolidinone, tetramethylurea or hexamethylphosphoric triamide; N- Oxides such as N-methylmorpholine-N-oxide; Esters such as methyl, ethyl or butyl acetate; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als sol che kommen anorganische oder organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugs weise Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide, -alkoholate, -acetate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Ammonium hydroxid, Natrium-methylat, Natrium-ethylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumacetat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcar bonat, Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogencarbonat sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethyl anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, Picolin, N-Methylpiperidin, N-Methyl morpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyc lononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).The cyclization is preferably carried out in the presence of a base. As a sol inorganic or organic bases are possible. These include preferential as alkaline earth metal or alkali metal hydroxides, alcoholates, acetates, carbonates or bicarbonates, such as sodium, potassium or ammonium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxide, sodium, Potassium, calcium or ammonium acetate, sodium, potassium or ammonium car bonate, sodium hydrogen or potassium hydrogen carbonate and tertiary amines, such as Trimethylamine, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethyl aniline, N, N-dimethyl-benzylamine, pyridine, picoline, N-methylpiperidine, N-methyl morpholine, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyc ionone (DBN) or diazabicycloundecene (DBU).
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (A) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei der Cyclisierung bei Temperaturen zwischen -40°C und +150°C, bevorzugt bei -20°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei 0°C bis Raumtemperatur.In the process (A) according to the invention, the reaction temperature can be within can be varied over a wide range. Generally one works at the Cyclization at temperatures between -40 ° C and + 150 ° C, preferably at -20 ° C to 100 ° C, particularly preferably at 0 ° C to room temperature.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) werden die Verbin dung der Formel (II) und die Base im allgemeinen im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise 1 : 2, eingesetzt. Man arbeitet dabei vorteilhaft bei hoher Verdün nung, d. h. im allgemeinen setzt man pro Mol Verbindung der Formel (II) 50 bis 5000 ml Lösungsmittel ein.When carrying out process (A) according to the invention, the verb tion of the formula (II) and the base in general in a molar ratio of 1: 1 to 1: 3, preferably 1: 2, used. It is advantageous to work with high dilution nung, d. H. in general, 50 to per mole of compound of formula (II) 5000 ml of solvent.
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Als solches werden vorzugsweise die beim Verfahren (A) aufgelisteten eingesetzt.Process (B) according to the invention can be carried out in the presence of a diluent be performed. As such, those in process (A) are preferably listed used.
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) kann in Gegenwart eines geeigneten Reaktionshilfsmittels durchgeführt werden. Als solches kommen alle beim Verfahren (A) aufgelisteten Basen in Frage.Process (B) according to the invention can be carried out in the presence of a suitable Reaction aids are carried out. As such, everyone comes to the process (A) listed bases in question.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempe raturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen +20°C und 120°C, wobei man gegebenenfalls die Cyclisierung erst nach der Umsetzung der beiden Reaktionspartner durch Temperaturerhöhung einleitet.The reaction temperature in process (B) according to the invention can be within can be varied over a wide range. Generally one works at Tempe temperatures between -20 ° C and + 150 ° C, preferably between + 20 ° C and 120 ° C, where appropriate, the cyclization only after the reaction of the two Initiates reaction partner by increasing the temperature.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) setzt man pro Mol der Verbindung der Formel (III) 1,0 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol Ver bindung (IV) und gegebenenfalls 1,0 bis 5 Mol Reaktionshilfsmittel ein.When carrying out process (B) according to the invention, the per mole of Compound of formula (III) 1.0 to 2.0 moles, preferably 1.0 to 1.2 moles Ver bond (IV) and optionally 1.0 to 5 mol of reaction auxiliaries.
Das erfindungsgemäße Verfahren (C) kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Als solches werden vorzugsweise die beim Verfahren (A) aufgelisteten eingesetzt.Process (C) according to the invention can be carried out in the presence of a diluent be performed. As such, those in process (A) are preferably listed used.
Das erfindungsgemäße Verfahren (C) kann in Gegenwart eines geeigneten Reak tionshilfsmittels durchgeführt werden. Als solches kommen alle beim Verfahren (A) aufgelisteten Basen in Frage.Process (C) according to the invention can be carried out in the presence of a suitable reac tion aids are carried out. As such, everyone comes to process (A) listed bases in question.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (C) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen +20°C und 120°C.In the process (C) according to the invention, the reaction temperature can be within can be varied over a wide range. Generally one works at Temperatures between -20 ° C and + 150 ° C, preferably between + 20 ° C and 120 ° C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) werden gegebenenfalls die Verbindung der Formel (IX) und die Base im allgemeinen im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise äquimolar eingesetzt.When carrying out process (C) according to the invention, if appropriate the compound of formula (IX) and the base generally in a molar ratio from 1: 1 to 1: 3, preferably used in equimolar amounts.
Die Umsetzungen der erfindungsgemäßen Verfahren können bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Reaktionsdurchführung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktions produkte erfolgt nach allgemein üblichen, bekannten Methoden. Die Endprodukte werden vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Trennung oder durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile, gegebenenfalls im Vakuum, gereinigt (vergl. auch die Herstellungsbeispiele).The reactions of the processes according to the invention can be carried out at normal pressure or be carried out under increased pressure. Preferably at normal pressure worked. Carrying out the reaction, working up and isolating the reaction Products are made using generally known methods. The end products are preferably by crystallization, chromatographic separation or by Removal of the volatile constituents, if necessary in a vacuum, cleaned (cf. also the manufacturing examples).
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, insbesondere:The active ingredients are suitable for combating pathogenic endoparasites in humans and in animal husbandry and breeding occur in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. they are against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive species are effective. By fighting the Pathogenic endoparasites are said to cause illness, death and reduced performance (e.g. in the production of meat, milk, wool, skins, etc.), so that by using the active ingredients a more economical and simple Animal husbandry is possible. Pathogenic endoparasites include cestodes, Trematodes, nematodes, in particular:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoorus spp.From the order of the Pseudophyllidea z. E.g .: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoorus spp.
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.From the order of the Cyclophyllidea z. E.g .: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.From the subclass of Monogenea z. E.g .: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.From the subclass of Digenea z. E.g .: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.From the order of the Enoplida z. For example: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.
Aus der Ordnung des Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.
Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp.,
Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp.,
Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum
spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp.,
Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp.,
Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp.,
Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp.,
Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma
spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides
spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp.,
Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amido
stomum spp., Ollulanus spp.From the order of the Rhabditia z. E.g. Micronema spp., Strongyloides spp.
From the order of Strongylida z. E.g .: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp.,. , Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus. Spp., Neostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostia. spp., Trichostrong. , Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amido stomum spp., Ollulanus spp.
Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp. From the order of the Oxyurida z. E.g .: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.From the order of Ascaridia z. For example: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.From the order of the Spirurida z. E.g .: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.From the order of the Filariida z. For example: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Aus der Gruppe der Gigantohynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.From the group of the Gigantohynchida z. E.g. Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hervorragende Wirkung gegen Larven von Trichinella spiralis und Würmer wie Nippostrongylus brasiliensis.For example, the active compounds according to the invention have an excellent action against larvae of Trichinella spiralis and worms such as Nippostrongylus brasiliensis.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär.The livestock and breeding animals include mammals such as B. cattle, horses, sheep, Pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, Fur animals such as B. mink, chinchilla, raccoon.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold hamster, Hunde und Katzen.Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, gold hamsters, dogs and cats.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.The pets include dogs and cats.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.The application can be prophylactic as well as therapeutic.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube reitungen enteral, parenteral, dermal. The active ingredients are used directly or in the form of suitable accessories Horse enteral, parenteral, dermal.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Fasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medi kiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour- on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.The enteral application of the active ingredients happens, for. B. orally in the form of powder, Suppositories, tablets, capsules, fasting, watering, granules, drenches, boluses, medi feed or drinking water. The dermal application happens for. B. in the form diving (dipping), spraying (spraying), bathing, washing, pouring (pouring) on and spot-on) and powdering. Parenteral use happens e.g. B. in Form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by Implants.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Ver
abreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Kör
perhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur
Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in
Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets,
Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.Suitable preparations are:
Solutions such as solutions for injection, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels;
Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection; semi-solid preparations;
Formulations in which the active ingredient is processed in an ointment base or in an oil in water or water in oil emulsion base;
solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, molded articles containing active ingredients.
Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt. Injection solutions are made by adding the active ingredient in a suitable Solvent is dissolved and possibly additives such as solubilizers, acids, Bases, buffer salts, antioxidants, preservatives can be added. The Solutions are sterile filtered and filled.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwas serstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.The following may be mentioned as solvents: Physiologically compatible solvents such as Water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, coal water substances, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures the same.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zu Injektion geeignet sind, lösen.The active ingredients can, if appropriate, also be physiologically tolerated Dissolve vegetable or synthetic oils that are suitable for injection.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.The following may be mentioned as solubilizers: solvents which are the solution of the active ingredient in the main solvent or prevent it from falling out. examples are Polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure ester, n-Butanol.Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben herge stellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.Oral solutions are applied directly. Concentrates are made according to the previous one Dilution to the application concentration applied orally. Oral solutions and concentrates are prepared as described above for the injection solutions provides, whereby sterile work can be dispensed with.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, ein gerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Wa schen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen be schrieben hergestellt.Solutions for use on the skin are dripped on, spread on, on rubbed, sprayed on, sprayed on or by diving (dipping, bathing or washing ) applied. These solutions are the same as for the injection solutions wrote manufactured.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Benfonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate. It may be advantageous to add thickeners during manufacture. Thickeners are: inorganic thickeners such as benfonite, colloidal Silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and metacrylates.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injek tionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel ver setzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel einge setzt.Gels are applied or spread onto the skin or in body cavities brought in. Gels are made by using solutions similar to Injek tion solutions have been prepared with so much thickening agent be set that a clear mass with ointment-like consistency arises. As Thickeners are added to the thickeners specified above puts.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.Pour-on formulations are poured onto limited areas of the skin or sprayed on, the active ingredient either penetrating the skin and systemically acts or spreads over the body surface.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst; suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.Pour-on formulations are made by adding the active ingredient in appropriate skin-compatible solvents or solvent mixtures dissolved; suspended or is emulsified. If necessary, other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers, adhesives added.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykol mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Di methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.The following may be mentioned as solvents: water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, Polypropylene glycols, glycerin, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenyl ethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as Alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono-butyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, Di methylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-1,3-dioxolane.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.Dyes are all dyes approved for use on animals that are dissolved or can be suspended.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole. Resorption promoting substances are e.g. B. DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, Dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfat, Ascorbin säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfate, ascorbin acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novan tisolsäure.Light stabilizers are e.g. B. substances from the class of benzophenones or Novan tisolic acid.
Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly mere wie Alginate, Gelatine.Adhesives are e.g. B. cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural poly mers like alginates, gelatin.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.Emulsions can be used orally, dermally or as an injection.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.Emulsions are either water in oil or oil in water.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stof fe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.They are made by either the active ingredient in the hydrophobic or dissolves in the hydrophilic phase and this with the help of suitable emulsifiers and optionally other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, Preservatives, antioxidants, light stabilizers, viscosity-increasing substances fe, homogenized with the solvent of the other phase.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflan zenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/ Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren.The following may be mentioned as hydrophobic phase (oils): paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acid of chain length C 8 -C 12 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of C 8 / C 10 fatty acids.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropy lenglykol-pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropyl palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12- C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäure ethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Di butylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C 16 -C 18 , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols 12 - C 18 , isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duckling gland fat, di butyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures and others
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl alkohol.Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.Fatty acids such as B. oleic acid and its mixtures.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.The following can be mentioned as the hydrophilic phase:
Water, alcohols such as B. propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes
Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin
monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl
polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.The following may be mentioned as emulsifiers: nonionic surfactants, e.g. B. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionate or lecithin;
anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabi lisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinyl pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäure anhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe. The following may be mentioned as further auxiliaries: viscosity-increasing agents and the emulsion stabi substances such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal silica or mixtures of listed substances.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.Suspensions can be used orally, dermally or as an injection. you will be prepared by optionally taking the active ingredient in a carrier liquid Addition of other auxiliary substances such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, Preservatives, antioxidants, sunscreen suspended.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge mische genannt.Carrier liquids are all homogeneous solvents and solvents called mix.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.The surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.Further additives mentioned are those mentioned above.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.Semi-solid preparations can be administered orally or dermally. You under differ only from the suspensions and emulsions described above their higher viscosity.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge wünschte Form gebracht.For the preparation of solid preparations, the active ingredient is used with a suitable carrier substances may be mixed with additives and added to the ge desired shape brought.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.All physiologically compatible solid inert substances may be mentioned as carriers. All of these serve inorganic and organic substances. Inorganic substances are e.g. B. table salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
Organische Stoffe sind z. B. Zucker-, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken. Organic substances are e.g. B. sugar, cellulose, food and feed such as Milk powder, animal meal, cereal flour and meal, starches.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.Excipients are preservatives, antioxidants, dyes that are already on have been listed above.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu lose.Other suitable auxiliaries are lubricants and lubricants such as. B. Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such. B. starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline Cellu loose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazolthiazol, Benz imidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.The active substances can also be mixed with synergists or with other active substances that act against pathogenic endoparasites. Such active ingredients are e.g. B. L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazolothiazole, Benz imidazole carbamates, praziquantel, pyrantel, febantel.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.Ready-to-use preparations contain the active substance in concentrations of 10 ppm to 20% by weight, preferably from 0.1 to 10% by weight.
Zubereitungen, die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%.Preparations that are diluted before use contain the active ingredient in Concentrations from 0.5 to 90% by weight, preferably from 5 to 50% by weight.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven advantageous to use amounts of about 1 to 100 mg Active ingredient per kg of body weight per day to achieve effective results administer.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Zwischenprodukte gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor. The production and use of the active compounds according to the invention or Intermediates are shown in the examples below.
800 mg (0,825 mmol) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-OH (z. B. aus Beispiel II-1) wurden unter Argonatmosphäre in 1000 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung 266 mg (2,06 mmol) Ethyldiisopropylamin und 252 mg (0,99 mmol) BOP-Cl zugegeben. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 24 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Säulen chromatographie (Kieselgel, ∅ = 4,5 cm, l = 25 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 1 : 1) wurden 247 mg 6,18-Dibenzyl-3,9,15,21-tetraisobutyl-4,10,12,16,22,24-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-3,4,9,10,16,22-hexaaza-cyclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-oc taon (cyclo-[MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac]) als gelblicher, bei 90-91°C schmelzender Feststoff erhalten.800 mg (0.825 mmol) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-OH (e.g. from Example II-1) were dissolved in an argon atmosphere in 1000 ml of dichloromethane submitted. At 0 ° C, 266 mg was added to the solution (2.06 mmol) ethyldiisopropylamine and 252 mg (0.99 mmol) BOP-Cl added. The mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for a further 24 h. The reaction solution was then washed with sat. Sodium bicarbonate solution and Washed water, dried over sodium sulfate and concentrated. According to pillars chromatography (silica gel, ∅ = 4.5 cm, l = 25 cm; cyclohexane: ethyl acetate 1: 1) 247 mg of 6,18-dibenzyl-3,9,15,21-tetraisobutyl-4,10,12,16,22,24-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-3,4,9,10,16,22-hexaaza-cyclotetracosane-2,5,8,11,14,17,20,23-oc taon (cyclo- [MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac]) obtained as a yellowish solid melting at 90-91 ° C.
Zusätzliche Reinigung durch HPLC (Reversed Phase RP18, 5 µm, Acetonitril/
Wasser-Gradient) ergab nach Gefriertrocknung 121 mg analytisch reine Substanz.
HR-MS: m/z
berechnet:
für C50H74N6O12 Na 973,5262
gefunden:
für C50H74N6O12 Na 973,5265Additional purification by HPLC (reversed phase RP18, 5 µm, acetonitrile / water gradient) gave 121 mg of analytically pure substance after freeze-drying.
HR-MS: m / z
calculated:
for C 50 H 74 N 6 O 12 Na 973.5262
found:
for C 50 H 74 N 6 O 12 Na 973.5265
850 mg (0,80 mmol) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus Bsp. VII-1) wurden in ca. 30 ml Ethylacetat gelöst und bei Normaldruck mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C (10%-ig) hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 806 mg H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac- MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-OH als leicht gefärbter Schaum erhalten. 850 mg (0.80 mmol) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (e.g. from Ex. VII-1) were dissolved in approx. 30 ml of ethyl acetate and hydrogenated at normal pressure with hydrogen in the presence of Pd / C (10%). After the reaction had ended, the catalyst was filtered off and the solvent removed in vacuum. 806 mg of H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac- MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-OH obtained as a slightly colored foam.
1,36 g (1,173 mmol) Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus Bsp. VII-1) wurden unter Argon in 10 ml Dichlor methan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam 1,34 g (11,73 mmol) Trifluoressigsäure getropft und bei dieser Temperatur über Nacht nachgerührt. An schließend wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 0,95 g (76% d.Th.) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn als dunkel gefärbtes hochviskoses Öl erhalten.1.36 g (1.173 mmol) Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (e.g. from Ex. VII-1) were dissolved in 10 ml dichloro under argon submitted methane. At 0 ° C, 1.34 g (11.73 mmol) was slowly added to the solution Trifluoroacetic acid added dropwise and stirred overnight at this temperature. On was then concentrated in vacuo, the residue taken up in ethyl acetate and with sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Sodium chloride solution washed. After drying and removal of the solvent in vacuo 0.95 g (76% of theory) of H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- Obtain MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn as a dark colored, highly viscous oil.
2,67 g (4,5 mmol) Carbonsäure Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OH (Annu. Rep.
Sankyo Res. Lab. 46, 67-75 (1994) und J. Antibiot. 47, 1322-1327 (1994)) wurden
unter Argon in 45 ml trockenem Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden nach
einander 1,40 g (5,5 mmol) BOP-Cl und 0,59 g (5,8 mmol) N-Methylmorpholin
langsam zugegeben. Nach ca. 1 h wurden 2,62 g (4,5 mmol) Hydrazin H-MeAzaLeu-
D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus Beispiel X-1) gelöst in wenig Dichlor
methan langsam hinzugegeben. Anschließend wurden weitere 0,59 g N-Methyl
morpholin zugegeben. Es wurde auf RT erwärmen gelassen und 12 h nachgerührt.
Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit ges.
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs
mittel im Vakuum entfernt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, ∅ = 4,5 cm,
l = 25 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1) wurden 2,40 g (46% d.Th.) Boc-MeLeu-D-
PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn als gelbes hoch
viskoses Öl erhalten.
HR-MS: m/z
berechnet:
für C62H90N6O15 Na 1181,6362
gefunden:
für C62H90N6O15 Na 1181,63492.67 g (4.5 mmol) carboxylic acid Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OH (Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 67-75 (1994) and J. Antibiot. 47 , 1322-1327 (1994)) were placed under argon in 45 ml of dry dichloromethane. At 0 ° C., 1.40 g (5.5 mmol) of BOP-Cl and 0.59 g (5.8 mmol) of N-methylmorpholine were slowly added in succession. After about 1 hour, 2.62 g (4.5 mmol) of hydrazine H-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (e.g. from Example X-1) were dissolved in a little dichloromethane slowly added. A further 0.59 g of N-methyl morpholine was then added. The mixture was allowed to warm to RT and stirred for a further 12 h. The mixture was then concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. After column chromatography (silica gel, ∅ = 4.5 cm, l = 25 cm; cyclohexane: ethyl acetate 3: 1), 2.40 g (46% of theory) of Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac -MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn obtained as a yellow, highly viscous oil.
HR-MS: m / z
calculated:
for C 62 H 90 N 6 O 15 Na 1181.6362
found:
for C 62 H 90 N 6 O 15 Na 1181.6349
3,08 g (4,5 mmol) Boc-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus
Beispiel XII-1) wurden unter Argon in 60 ml trockenem Dichlormethan vorgelegt.
Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam 5,14 g (45 mmol) Trifluoressigsäure
getropft. Es wurde auf RT erwärmen gelassen und ca. 15 h nachgerührt. An
schließend wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan auf
genommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie ges. Natrium
chlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösungs
mittel im Vakuum entfernt. Es wurden 2,67 g (quantitativ) H-MeAzaLeu-D-PhLac-
MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn als leicht dunkel gefärbtes viskoses Öl erhalten.
MS (FAB): m/z (rel. Int.): 585 (M+H+, 35), 584 (M+, 20)3.08 g (4.5 mmol) of Boc-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (e.g. from Example XII-1) were placed under argon in 60 ml of dry dichloromethane. At 0 ° C., 5.14 g (45 mmol) of trifluoroacetic acid were slowly added dropwise to the solution. The mixture was allowed to warm to RT and stirred for about 15 h. The solution was then concentrated, the residue taken up in dichloromethane and washed with sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Washed sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo. 2.67 g (quantitative) of H-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn were obtained as a slightly dark colored viscous oil.
MS (FAB): m / z (rel. Int.): 585 (M + H + , 35), 584 (M + , 20)
11,9 g (30 mmol) 2-(1-Isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxypropionsäure-benzyl
ester (z. B. aus Beispiel XIV-1 oder WO 9736883) und 9,22 g (30 mmol) 2-(2-tert.-
Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxy-3-phenylessigsäure (z. B.
aus Beispiel XIII-1) wurden unter Argon in 120 ml trockenem Dichlormethan
vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam 9,69 g (75 mmol) Ethyldiiso
propylamin und anschließend 9,16 g (36 mmol) BOP-Cl zugegeben. Nach 2 h
Rühren bei 0°C wurde auf RT erwärmen gelassen und weitere 12 h nachgerührt.
Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, ∅ = 6 cm, l = 30 cm; Cyclohexan : Ethyl
acetat 6 : 1) wurden 9,25 g (45% d.Th.) Boc-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-
O-Bn als gelbes viskoses Öl erhalten.
HR-MS: m/z
berechnet:
für C36H52N4O9 Na 707,3632
gefunden:
für C36H52N4O9 Na 707,363411.9 g (30 mmol) of benzyl ester of 2- (1-isobutyl-2-methylhydrazyl) -carbonyloxypropionate (e.g. from example XIV-1 or WO 9736883) and 9.22 g (30 mmol) of 2- ( 2-tert-Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl) -carbonyloxy-3-phenylacetic acid (e.g. from Example XIII-1) were placed under argon in 120 ml of dry dichloromethane. At 0 ° C., 9.69 g (75 mmol) of ethyldiisopropylamine and then 9.16 g (36 mmol) of BOP-Cl were slowly added to the solution. After stirring at 0 ° C. for 2 h, the mixture was allowed to warm to RT and stirred for a further 12 h. After column chromatography (silica gel, ∅ = 6 cm, l = 30 cm; cyclohexane: ethyl acetate 6: 1), 9.25 g (45% of theory) of Boc-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac- Obtain O-Bn as a yellow viscous oil.
HR-MS: m / z
calculated:
for C 36 H 52 N 4 O 9 Na 707.3632
found:
for C 36 H 52 N 4 O 9 Na 707.3634
15,54 g (30 mmol) 2-(2-tert.-Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-car
bonyloxy-3-phenylessigsäure-benzylester (z. B. aus WO 9736883) wurden in 150 ml
Ethylacetat gelöst und unter bei Normaldruck mit Wasserstoff in Gegenwart von
Pd/C (10%-ig) hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 11,9 g (quantitativ) 2-(2-tert.-
Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxy-3-phenylessigsäure als
gelbbraunes Öl erhalten.
MS: m/z (rel. Int.): 417 (M+Na+, 20); 395 (M+H+, 10); 394 (M+, 5); 393 (M-H+,
10); 339 (70); 321 (40); 295 (100); 173 (60); 148 (50); 131 (35); 101 (35)
1H-NMR (500 Mhz, CDCl3): δ (ppm) 0,95 (kompl. Ber., 6H, CH(CH 3)2); 1,35-1,55
(kompl. Ber., 10H, C(CH 3)3, CH(CH3)2); 2,6-3,45 (kompl. Ber., 8H, CH2Ph,
OCH, NCH2, NCH3); 7,35 (m, 5H, C6H5)
15.54 g (30 mmol) of benzyl 2- (2-tert-butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl) -car bonyloxy-3-phenylacetate (for example from WO 9736883) were dissolved in 150 ml of ethyl acetate and hydrogenated under normal pressure with hydrogen in the presence of Pd / C (10%). When the reaction was complete, the catalyst was filtered off and the solvent was removed in vacuo. 11.9 g (quantitative) of 2- (2-tert-butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl) carbonyloxy-3-phenylacetic acid were obtained as a tan oil.
MS: m / z (rel. Int.): 417 (M + Na + , 20); 395 (M + H + , 10); 394 (M + , 5); 393 (MH + , 10); 339 (70); 321 (40); 295 (100); 173 (60); 148 (50); 131 (35); 101 (35)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 0.95 (complete range, 6H, CH (C H 3 ) 2 ); 1.35-1.55 (complete range, 10H, C (C H 3 ) 3 , C H (CH 3 ) 2 ); 2.6-3.45 (complete range, 8H, CH 2 Ph, OCH, NCH 2 , NCH 3 ); 7.35 (m, 5H, C 6 H 5 )
12,25 g (30 mmol) 2-(2-tert.-Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbo
nyloxy-propionsäure-benzylester (z. B. aus WO 9736883) wurden unter Argon in
100 ml trockenem Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam
27,36 g (240 mmol) Trifluoressigsäure getropft. Es wurde auf RT erwärmen gelassen
und 24 h nachgerührt. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, der
Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-
Lösung sowie ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über
Natriumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 7,21 g (78%
d.Th.) 2-(1-Isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxy-propionsäure-benzylester als
hellgelbes viskoses Öl erhalten.
MS: m/z (rel. Int.): 309 (M+H+, 100); 308 (M+, 89); 101 (28); 91 (PhCH2 +, 100)
1H-NMR (500 Mhz, CDCl3): δ (ppm) 0,90 (2d, 6H, CH(CH 3)2); 1,53 (d, 3H,
CHCH 3); 2,70 (br. s, 3H, NCH3); 3,27 (m, 2H, NCH2); 5,18 (m, 3H, CH2Ph, OCH);
7,35 (m, 5H, C6H5)
12.25 g (30 mmol) of benzyl 2- (2-tert-butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl) -carbonyloxy-propionate (e.g. from WO 9736883) were dissolved in 100 ml of dry dichloromethane under argon submitted. At 0 ° C., 27.36 g (240 mmol) of trifluoroacetic acid were slowly added dropwise to the solution. The mixture was allowed to warm to RT and stirred for a further 24 h. The solution was then concentrated in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate and washed with sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Washed sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and removal of the solvent in vacuo, 7.21 g (78% of theory) of benzyl 2- (1-isobutyl-2-methylhydrazyl) -carbonyloxy-propionate were obtained as a light yellow viscous oil.
MS: m / z (rel. Int.): 309 (M + H + , 100); 308 (M + , 89); 101 (28); 91 (PhCH 2 + , 100)
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 0.90 (2d, 6H, CH (C H 3 ) 2 ); 1.53 (d, 3H, CHC H 3); 2.70 (br. S, 3H, NCH 3 ); 3.27 (m, 2H, NCH 2); 5.18 (m, 3H, CH 2 Ph, OCH); 7.35 (m, 5H, C 6 H 5 )
Man isolierte Trichinella spiralis Larven aus Skelettmuskeln und Diaphragmen von SPF/CFW1 Mäusen und bewahrte sie in 0,9%-iger NaCl-Lösung auf, die man mit 20 µg ml-1 Clotrimazol ergänzt hatte. Die Inkubation von 20 Larven pro Bestimmung wurde in 2 ml einer Lösung durchgeführt, die pro 500 ml 10 g Bacto Casitone, 5 g Hefeextrakt, 2,5 g Glukose, 0,4 g KH2PO4 und 0,4 g K2HPO4 (pH 7,2) ergänzt durch 10 µg ml-1 Sisomicin und 1 µg ml-1 Clotrimazol enthielt. 10 mg des zu testenden Wirkstoffes wurden in 0,5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und in der Menge zu dem Inkubationsmedium gegeben, daß Endkonzentrationen von 100, 10, 1, 0,1 oder 0,01 µg ml-1 erhalten wurden. Nach 5 Tagen Inkubation bei 19°C wurde der Versuch gestoppt. Die Wirkung der getesteten Verbindungen wurde wie folgt quantifiziert: 3 = volle Wirkung (alle Larven sind tot); 2 = gute Wirkung (nicht alle, aber mehr als die Hälfte der Larven sind tot); 1 = schwache Wirkung (nicht alle, aber mehr als die Hälfte der Larven leben); 0 = keine Wirkung (Zahl der lebenden Larven gleicht der in unbehandelter Kontrolle). (Vgl. Tropenmed. Parasitol. 32, 31-34 (1981).Trichinella spiralis larvae were isolated from skeletal muscles and diaphragms of SPF / CFW1 mice and stored in 0.9% NaCl solution, which had been supplemented with 20 µg ml -1 clotrimazole. The incubation of 20 larvae per determination was carried out in 2 ml of a solution containing 500 g 10 g Bacto Casitone, 5 g yeast extract, 2.5 g glucose, 0.4 g KH 2 PO 4 and 0.4 g K 2 HPO 4 (pH 7.2) supplemented by 10 ug ml -1 sisomicin and 1 ug ml -1 clotrimazole contained. 10 mg of the active ingredient to be tested were dissolved in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide and added to the incubation medium in the amount that final concentrations of 100, 10, 1, 0.1 or 0.01 µg ml -1 were obtained. After 5 days of incubation at 19 ° C, the experiment was stopped. The activity of the tested compounds was quantified as follows: 3 = full activity (all larvae are dead); 2 = good effect (not all, but more than half of the larvae are dead); 1 = weak effect (not all, but more than half of the larvae live); 0 = no effect (number of live larvae is the same as in the untreated control). (See Tropenmed. Parasitol. 32, 31-34 (1981).
In diesem Test zeigte beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Herstellbeispiel I-1 bei einer beispielhaften Wirkstoffkonzentration von 100 µg/ml eine Wirkung der Stufe 3. In this test, for example, the compound according to the invention showed Preparation example I-1 at an exemplary active ingredient concentration of 100 µg / ml an effect of level 3.
Man isolierte erwachsene Nippostrongylus brasiliensis aus dem Dünndarm weib licher Wistar-Ratten und bewahrte sie in 0,9%-iger NaCl-Lösung auf, die man mit 20 µg ml-1 Sisomicin und 2 µg ml-1 Clotrimazol ergänzt hatte. Die Inkubation jeder Gruppe männlicher oder weiblicher Würmer ohne (Kontrolle) oder mit dem in Dimethylsulfoxid gelösten, zu testenden Wirkstoff wurde in 1,0 ml Nährmedium durchgeführt. Zur Bestimmung der Aktivität der Acetylcholinesterase als Indikator für den Lebenszustand der Würmer wurde das Medium entnommen. Die Inkubation und Bestimmung der Enzymaktivität als Test für anthelmintische Wirkung ist in Z. Parasitenkd. 73 190-191 (1987) beschrieben. Das Niveau der Wirkung der Testver bindung wurde wie folgt quantifiziert: 3 = volle Wirkung (95%-100% Inhibierung des Enzyms); 2 = gute Wirkung (75%-95% Inhibierung); 1 = schwache Wirkung (50%-75% Inhibierung); 0 = vernachlässigbare Wirkung (weniger als 50% Inhibie rung).Adult Nippostrongylus brasiliensis was isolated from the small intestine of female Wistar rats and stored in 0.9% NaCl solution, which had been supplemented with 20 µg ml -1 sisomicin and 2 µg ml -1 clotrimazole. The incubation of each group of male or female worms without (control) or with the active ingredient to be tested dissolved in dimethyl sulfoxide was carried out in 1.0 ml of nutrient medium. The medium was removed to determine the activity of acetylcholinesterase as an indicator of the life status of the worms. The incubation and determination of enzyme activity as a test for anthelmintic effects is described in Z. Parasitenkd. 73 190-191 (1987). The level of activity of the test compound was quantified as follows: 3 = full activity (95% -100% inhibition of the enzyme); 2 = good effect (75% -95% inhibition); 1 = weak effect (50% -75% inhibition); 0 = negligible effect (less than 50% inhibition).
In diesem Test zeigte beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Herstellbeispiel I-1 bei einer beispielhaften Wirkstoffkonzentration von 100 µg/ml eine Wirkung der Stufe 3.In this test, for example, the compound according to the invention showed Preparation example I-1 at an exemplary active ingredient concentration of 100 µg / ml an effect of level 3.
Claims (7)
in welcher
X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen, wobei mindestens eine dieser Variablen X für Stickstoff steht,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycar bonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen, und
die Gruppierung -NR9-X1R5- für einen Rest der Formel -NR9-1-CHR5-1- oder einen Rest der Formel -NR9-2-NR5-2- steht,
die Gruppierung -NR10-X2R6- für einen Rest der Formel -NR10-1-CHR6-1- oder einen Rest der Formel -NR10-2-NR6-2- steht,
die Gruppierung -NR11-X3R7- für einen Rest der Formel -NR11-1-CHR7-1- oder einen Rest der Formel -NR11-2-NR7-2- steht,
die Gruppierung -NR12-X4R8- für einen Rest der Formel -NR12-1-CHR8-1- oder einen Rest der Formel -NR12-2-NR8-2- steht,
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gege benenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenen falls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituier tes Phenyl oder Benzyl, für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Thienylmethyl, Benzothienylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen,
R5-2 bis R12-2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gege benenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxy carbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino alkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen und
wobei die Restepaare R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die gegebenenfalls durch C1- C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen.1. Aza-cyclodepsipeptides of the formula (I)
in which
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 each independently represent N or CH, where at least one of these variables X represents nitrogen,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, in each case optionally substituted by halogen, alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, arylalkoxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryloxycar bonylalkyl, arylalkyloxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , Dialkylaminoalkyl or for optionally substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl, and
the grouping -NR 9 -X 1 R 5 - represents a radical of the formula -NR 9-1 -CHR 5-1 - or a radical of the formula -NR 9-2 -NR 5-2 -,
the grouping -NR 10 -X 2 R 6 - represents a radical of the formula -NR 10-1 -CHR 6-1 - or a radical of the formula -NR 10-2 -NR 6-2 -,
the grouping -NR 11 -X 3 R 7 - represents a radical of the formula -NR 11-1 -CHR 7-1 - or a radical of the formula -NR 11-2 -NR 7-2 -,
the grouping -NR 12 -X 4 R 8 - represents a radical of the formula -NR 12-1 -CHR 8-1 - or a radical of the formula -NR 12-2 -NR 8-2 -,
R 5-1 , R 6-1 , R 7-1 and R 8-1 independently of one another each for hydrogen, optionally substituted by amino or hydroxy-substituted alkyl, for mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, guanidinopropyl, for optionally substituted by amino, nitro, halogen, hydroxyl or alkoxy-substituted phenyl or benzyl, are naphthylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl, thienylmethyl, benzothienylmethyl or pyridylmethyl, where functional groups can optionally be present in a protected manner,
R 9-1 , R 10-1 , R 11-1 and R 12-1 each independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
where the pairs of residues R 5-1 / R 9-1 , R 6-1 / R 10-1 , R 7-1 / R 11-1 and R 8-1 / R 12-1 also together independently of one another for the residues - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 - stand,
R 5-2 to R 12-2 independently of one another each represent hydrogen, in each case optionally substituted by halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, arylalkoxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryloxycarbonylalkyl, arylalkyloxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , Dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylamino alkyl or for optionally substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl and
where the pairs of residues R 5-2 / R 9-2 , R 6-2 / R 10-2 , R 7-2 / R 11-2 and R 8-2 / R 12-2 also together, independently of one another, for the if necessary C 1 - C 4 alkyl-substituted radicals - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 - are.
in welcher
X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen, wobei mindestens eine dieser Variablen X für Stickstoff steht,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxy carbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen, und
die Gruppierung -NR9-X1R5- für einen Rest der Formel -NR9-1-CHR5-1- oder einen Rest der Formel -NR9-2-NR5-2- steht,
die Gruppierung -NR10-X2R6- für einen Rest der Formel -NR10-1-CHR6-1- oder einen Rest der Formel -NR10-2-NR6-2- steht,
die Gruppierung -NR11-X3R7- für einen Rest der Formel -NR11-1-CHR7-1- oder einen Rest der Formel -NR11-2-NR7-2- steht,
die Gruppierung -NR12-X4R8- für einen Rest der Formel -NR12-1-CHR8-1- oder einen Rest der Formel -NR12-2-NR8-2- steht,
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gege benenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenen falls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituier tes Phenyl oder Benzyl, für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Thienylmethyl, Benzothienylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen,
R5-2 bis R12-2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gege benenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxy carbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino alkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen und
wobei die Restepaare R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die gegebenenfalls durch C1- C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3 und -(CH2)4- stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- A) Azadepsipeptide der Formel (II)
in welcher
X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base cyclisiert oder - B) für den Fall, daß Azacyclodepsipeptide der Formel (I-a) hergestellt
werden
in welcher
X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
man Azadepsipeptide der Formel (III)
in welcher
X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
Y1 für Chlor, Trichlormethoxy, C1-C4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht und
Y2 für Chlor, Trichlormethoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe nenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels umsetzt und cyclokondensiert oder - C) indem man Azadepsipeptide der Formel (V)
in welcher
X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
R1 bis R12 und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels cyclokondensiert.
in which
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 each independently represent N or CH, where at least one of these variables X represents nitrogen,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen, in each case optionally substituted by halogen, alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, arylalkoxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryloxycarbonylalkyl, arylalkyloxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , Dialkylaminoalkyl or for optionally substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl, and
the grouping -NR 9 -X 1 R 5 - represents a radical of the formula -NR 9-1 -CHR 5-1 - or a radical of the formula -NR 9-2 -NR 5-2 -,
the grouping -NR 10 -X 2 R 6 - represents a radical of the formula -NR 10-1 -CHR 6-1 - or a radical of the formula -NR 10-2 -NR 6-2 -,
the grouping -NR 11 -X 3 R 7 - represents a radical of the formula -NR 11-1 -CHR 7-1 - or a radical of the formula -NR 11-2 -NR 7-2 -,
the grouping -NR 12 -X 4 R 8 - represents a radical of the formula -NR 12-1 -CHR 8-1 - or a radical of the formula -NR 12-2 -NR 8-2 -,
R 5-1 , R 6-1 , R 7-1 and R 8-1 independently of one another each for hydrogen, optionally substituted by amino or hydroxy-substituted alkyl, for mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, guanidinopropyl, for optionally substituted by amino, nitro, halogen, hydroxyl or alkoxy-substituted phenyl or benzyl, are naphthylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl, thienylmethyl, benzothienylmethyl or pyridylmethyl, where functional groups can optionally be present in a protected manner,
R 9-1 , R 10-1 , R 11-1 and R 12-1 each independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
where the pairs of residues R 5-1 / R 9-1 , R 6-1 / R 10-1 , R 7-1 / R 11-1 and R 8-1 / R 12-1 also together independently of one another for the residues - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 - stand,
R 5-2 to R 12-2 independently of one another each represent hydrogen, in each case optionally substituted by halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, arylalkoxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryloxycarbonylalkyl, arylalkyloxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , Dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylamino alkyl or for optionally substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl and
where the pairs of residues R 5-2 / R 9-2 , R 6-2 / R 10-2 , R 7-2 / R 11-2 and R 8-2 / R 12-2 also together, independently of one another, for the if necessary C 1 - C4-alkyl-substituted radicals - (CH 2 ) 3 and - (CH 2 ) 4 - are,
characterized in that one
- A) Azadepsipeptides of the formula (II)
in which
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and R 1 to R 12 have the meanings given above,
cyclized in the presence of a reaction auxiliary and a solvent and optionally in the presence of a base or - B) in the event that azacyclodepsipeptides of the formula (Ia) are prepared
in which
X 2 , X 3 , X 4 each independently represent N or CH and
R 1 to R 12 have the meanings given above,
azadepsipeptides of the formula (III)
in which
X 2 , X 3 , X 4 each independently represent N or CH and
R 1 to R 12 have the meanings given above,
with compounds of formula (IV)
in which
Y 1 represents chlorine, trichloromethoxy, C 1 -C 4 alkoxy, optionally substituted phenoxy, 1-imidazolyl or 1,2,4-triazolyl and
Y 2 represents chlorine, trichloromethoxy, 1-imidazolyl or 1,2,4-triazolyl,
optionally in the presence of a diluent and, if appropriate, in the presence of a reaction auxiliary and cyclocondensed or - C) by using azadepsipeptides of the formula (V)
in which
X 2 , X 3 , X 4 each independently represent N or CH and
R 1 to R 12 and Y 1 have the meanings given above,
optionally cyclocondensed in the presence of a diluent and optionally in the presence of a reaction auxiliary.
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C16- Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom sub stituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1- C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl-C1-C6-alkyl, Aryloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl oxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C4-alkylamino-C1-C6-alkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6- Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Benzyloxy oder Silyloxy, das durch C1-C4-Alkyl und/oder Phenyl trisubstituiert ist, substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4-alkyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercapto methyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carb oxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3- Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxy benzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α- Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl 3-Indolylmethyl, 4-Imida zolylmethyl, 1,2,3-Triazol-1-yl-methyl, 1,2,4-Triazol-1-yl-methyl, 3- Thienylmethyl, 3-Benzothienylmethyl, 2-Pyridylmethyl oder 3- Pyridylmethyl, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unab hängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C15-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6- alkyl, Aryl-C1-C4 alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, C1-C4- Alkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkyl sulfonyl-C1-C6-alkyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, Carboxyethyl oder Carboxy-tert.-butyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Aryloxy carbonyl-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6- alkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl amino-C1-C6-alkyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkyl amino, Benzylamino, Dibenzylamino, geschütztes Amino, C1-C6- Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4- alkyl, wobei gegebenenfalls eine NH-Funktion im heterocyclischen Ring durch eine Aminoschutzgruppe, wie beispielhaft o.a., derivatisiert sein kann.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unab hängig voneinander für die gegebenenfalls einfach bis vierfach durch C1-C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.3. azacyclodepsipeptides of formula (I) according to claim 1, in which the substituents have the following meanings:
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 16 -alkyl, each optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 - Alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy-C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, aryl-C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 mercaptoalkyl, C 1 -C 4 alkylthio- C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl-C 1 -C 6 alkyl, aryloxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, aryl C 1 -C 4 alkyl oxycarbonyl-C 1 -C 6- alkyl, carbamoyl-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 4 -alkylamino- C 1 -C 6 alkyl or for each optionally halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, Benzyloxy or silyloxy, which is trisubstituted by C 1 -C 4 -alkyl and / or phenyl, substituted aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, hetar yl or hetaryl-C 1 -C 4 alkyl.
R 5-1 , R 6-1 , R 7-1 and R 8-1 independently represent hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercapto methyl, 2- Methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 3-guanidinopropyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4- Nitrobenzyl, 2-aminobenzyl, 3-aminobenzyl, 4-aminobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-iodobenzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl 3-indolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 1,2,3-triazol-1- yl-methyl, 1,2,4-triazol-1-yl-methyl, 3-thienylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 2-pyridylmethyl or 3-pyridylmethyl, where functional groups may optionally be protected.
R 9-1 , R 10-1 , R 11-1 and R 12-1 independently represent hydrogen, methyl or ethyl.
R 5-1 / R 9-1 , R 6-1 / R 10-1 , R 7-1 / R 11-1 and R 8-1 / R 12-1 also together stand independently for the residues - ( CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
R 5-2 to R 12-2 independently of one another stand for hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, for C 1 -C 8 alkyl optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, C 3 -C 7 cycloalkyl, C. 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 - hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 - C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -ercaptoalkyl, C 1 -C 4 -alkylthio-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4- alkylsulfinyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl sulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, carboxy-C 1 -C 6 -alkyl, carboxyethyl or carboxy-tert-butyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, aryloxy carbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 4 -alkyloxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, carbamoyl-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, or for each optionally by halogen, hydroxy, nitro, cyano, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) - alkyl amino, benzylamino, dibenzylamino, protected amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 haloalkoxy substituted aryl, aryl-C 1 -C 4- alkyl, hetaryl or hetaryl-C 1 -C 4 -alkyl, where an NH function in the heterocyclic ring can optionally be derivatized by an amino protecting group, such as the above.
R 5-2 / R 9-2 , R 6-2 / R 10-2 , R 7-2 / R 11-2 and R 8-2 / R 12-2 also stand together independently of one another for those that may be simple to radicals substituted four times by C 1 -C 4 alkyl - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
in welcher
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Dialkylamino, Morpholino substituiert sein kann,
die Gruppen X1-R5, X2-R6, X3-R7, X4-R8 unabhängig voneinander für die Reste
stehen, in welchen
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere für verzweigtes C4-Alkyl, ganz besonders für i-Butyl stehen,
R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl stehen.4. Compounds of formula (I) according to claim 1
in which
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent methyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by halogen, cyano, nitro, amino, dialkylamino, morpholino,
the groups X 1 -R 5 , X 2 -R 6 , X 3 -R 7 , X 4 -R 8 independently of one another for the radicals
stand in which
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently of one another are C 1 -C 4 alkyl, in particular branched C 4 alkyl, very particularly i-butyl,
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 independently of one another are C 1 -C 4 alkyl, in particular methyl.
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Legal Events
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---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |