DE19835080A1

DE19835080A1 - Agent for the treatment of Crohn's disease

Info

Publication number: DE19835080A1
Application number: DE1998135080
Authority: DE
Inventors: Wolf-Dietrich Doecke; Petra Reinke
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-07-27
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2000-02-03
Also published as: WO2000006080A2

Abstract

The invention relates to an agent for treating the clinical characteristics of Crohn's disease and chronic abscesses or fistulas using the granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF, Neupogen).

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des Krankheitsbildes Morbus Crohn und von chronischen Abszessen oder Fisteln. Die Erfindung speziell liegt in der Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF, Neupogen) zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Morbus Crohn.The invention relates to an agent for the treatment of Crohn's disease and chronic abscesses or fistulas. The invention specifically lies in the Use of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF, Neupogen) for the preparation of agents for the treatment of Crohn's disease.

Der Morbus Crohn ist eine chronische Darmerkrankung, die durch eine granulomatöse Entzündung, einen schubartigen Verlauf trotz üblicher Therapie und durch eine Vielzahl von Komplikationen (Darmstenosierungen, Abszess- und Fistelbildung) gekennzeichnet ist. In schweren Fällen sind Darmresektionen und z. T. sogar das Anlegen eines künstlichen Darmausgangs die Folge. Aktuelle Therapien (Immunsuppressiva - Glukokortikoide, Imurek, Salofalk, antibiotische Therapie, insbesondere zur Bekämpfung der chronischen Fistelinfektionen) verzögern diese Komplikationen, verhindern sie aber nicht (Hurst RD, Molinari M, Chung TP, Rubin M, Mechelassi F: Surgery 1997, 122: 661-667; Makowiec F, Schmidtke C, Paczulla D, Lamberts R, Becker HD, Starlinger M: Z Gastroenterol 1997, 35: 7-14; Hinterleitner TA, Petritsch W, Aichbichler B, Fickert P, Ranner G, Kreis GJ: Z Gastroenterol 1997, 35: 603-608).Crohn's disease is a chronic bowel disease caused by granulomatous inflammation, a relapsing course despite usual therapy and due to a variety of complications (intestinal stenosis, abscess and Fistula formation) is marked. In severe cases there are bowel resections and e.g. T. even the creation of an artificial intestinal exit the result. Current Therapies (immunosuppressants - glucocorticoids, Imurek, Salofalk, antibiotic Therapy, especially to combat chronic fistula infections) delay these complications but do not prevent them (Hurst RD, Molinari M, Chung TP, Rubin M, Mechelassi F: Surgery 1997, 122: 661-667; Makowiec F, Schmidtke C, Paczulla D, Lamberts R, Becker HD, Starlinger M: Z Gastroenterol 1997, 35: 7-14; Hinterleitner TA, Petritsch W, Aichbichler B, Fickert P, Ranner G, District GJ: Z Gastroenterol 1997, 35: 603-608).

Der Morbus Crohn wird als Autoimmunerkrankung angesehen, die durch ein Überwiegen proinflammatorischer Zytokine (insbesondere TNF-α) gekennzeichnet ist (van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, Bijl HA, Jansen J, Tytgat GN, Woody J: Gastroenterology 1995, 109: 129-135; van Deventer SJ, Elson CO, Fedorak RN: Gastroenterology 1997, 113: 383-389; Narula SK, Cutler D, Grint P: Agents Actions Suppl 1998, 49: 57-65).Crohn's disease is considered an autoimmune disease caused by a Predominantly characterized proinflammatory cytokines (especially TNF-α) is (van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, Bijl HA, Jansen J, Tytgat GN, Woody J: Gastroenterology 1995, 109: 129-135; van Deventer SJ, Elson CO, Fedorak RN: Gastroenterology 1997, 113: 383-389; Narula SK, Cutler D, Grint P: Agents Actions Suppl 1998, 49: 57-65).

So ist der M. Crohn durch eine granulomatöse Entzündung mit Vorherrschen von Granulozyteninfiltraten charakterisiert. Granulome werden aber üblicherweise nur dann gefunden, wenn die Abwehrzellen nicht mit den Erregern fertig werden, weil a) die Erreger zu "clever" sind (z. B. bei Tuberkulose oder b) die Abwehrzellen zu "unclever" sind (z. B. bei genetischen Defekten der Granulozytenfunktion - chronische Granulomatose (cGD)). Crohn's disease is characterized by a granulomatous inflammation with predominance of Characterized granulocyte infiltrates. Granulomas are usually only then found when the immune cells cannot cope with the pathogens because a) the pathogens are too "clever" (e.g. in the case of tuberculosis or b) the immune cells are too are "unclever" (e.g. for genetic defects in granulocyte function - chronic granulomatosis (cGD)).

Beim Morbus Crohn ist eine verminderte anti-infektive Kapazität der Granulozyten beschrieben (insbesondere verminderte Sauerstoffradikalbildung; Miura M, Hiwatashi N: J Clin Lab Immunol 1987, 24: 167-170; Verspaget HW, Pena AS, Weterman IT, Lamers CB: Gut 1988, 29: 223-228), aber auch eine in vivo- Präaktivierung, vermutlich durch die chronische Stimulation durch Entzündung und Infektion (Nikolaus S, Bauditz J, Gionchetti P, Witt C, Lochs H, Schreiber S: Gut 1998, 42: 470-476).Crohn's disease has a reduced anti-infective capacity of the granulocytes described (in particular reduced oxygen radical formation; Miura M, Hiwatashi N: J Clin Lab Immunol 1987, 24: 167-170; Failed HW, Pena AS, Weterman IT, Lamers CB: Gut 1988, 29: 223-228), but also one in vivo Preactivation, presumably from chronic stimulation through inflammation and Infection (Nikolaus S, Bauditz J, Gionchetti P, Witt C, Lochs H, Schreiber S: Gut 1998, 42: 470-476).

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF, Neupogen) stellt ein Zytokin dar, das klinisch seit Jahren zur Behandlung von Neutropenien unterschiedlicher Genese eingesetzt wird (idiopathische intermittierende Neutropenie, Neutropenie nach Chemo/Strahlentherapie, Knochenmarktransplantation), um das Infektionsrisiko zu senken (Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH, Platzer E, Morstyn G: Blood 1996; 88: 1907-1929).Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF, Neupogen) is a cytokine that has been clinically different for years to treat neutropenia Genesis is used (idiopathic intermittent neutropenia, neutropenia after chemo / radiation therapy, bone marrow transplantation) Reduce the risk of infection (Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH, Platzer E, Morstyn G: Blood 1996; 88: 1907-1929).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Mittel zur Verfügung zu stellen, das zur Behandlung des Krankheitsbildes Morbus Crohn und von chronischen Abszessen oder Fisteln geeignet ist. Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Verwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF, Neupogen) gelöst. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß G-DSF durch Steigerung/Normalisierung der Granulozytenfunktion zur Auflösung der chronischen Infektion und der granulomatösen Entzündung beiträgt.The invention has for its object to provide a new agent provide that for the treatment of the disease Crohn's disease and chronic abscesses or fistulas. The task was according to the invention by using the granulocyte colony stimulating Factor (G-CSF, Neupogen) solved. Surprisingly, it turned out that G-DSF by increasing / normalizing granulocyte function Dissolution of chronic infection and granulomatous inflammation contributes.

Die Wirkung hierbei besteht in einer gesteigerten Myelopoese im Knochenmark, einer verstärkten Freisetzung von Granulozyten aus dem Knochenmark (Freisetzung unreifer Vorstufen - Linksverschiebung im Differentialblutbild) und in einer Aktivierung von reifen Granulozyten (verbessertes "Killing", z. B. durch Steigerung der Phagozytose, der Sauerstoffradikalbildung der Chemotaxis und der Lebensdauer; Keel M, Ungethum U, Steckholzer U, Niederer E, Hartung T, Trentz O, Ertel W: Blood 1997, 90: 3356-3363).The effect here is an increased myelopoiesis in the bone marrow, an increased release of granulocytes from the bone marrow (Release of immature precursors - left shift in the differential blood count) and in activation of mature granulocytes (improved "killing", e.g. by Increase in phagocytosis, the formation of oxygen radicals in chemotaxis and Lifespan; Keel M, Ungethum U, Steckholzer U, Niederer E, Hartung T, Trentz O, Ertel W: Blood 1997, 90: 3356-3363).

Das Wesen der Erfindung liegt in der Verwendung von Granulozyten-Kolonie- stimulierendem Faktor (G-CSF, Neupogen) als wirksamer Komponente zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Morbus Crohn.The essence of the invention lies in the use of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF, Neupogen) as an effective component for Manufacture of agents for the treatment of Crohn's disease.

G-CSF läßt sich auch bei Patienten ohne Granulozytopenie einsetzen, um die anti infektive Abwehr zu steigern. So wurde ein positiver Effekt von G-CSF bei Patienten mit Pneumonie gefunden (de Boisblanc BP, Mason CM, Andresen J, Logan E, Bear MB, Johnson S, Shellito J, Summer WR, Nelson S: Respir Med 1997, 91; 387-394; Monton C, Torres A: Monaldi Arch chest Dis 1998, 53: 56-63). Wichtig ist hierbei, daß keine Komplikationen im Sinne einer gesteigerten Entzündungsreaktion mit Lungenfunktionseinschränkung (SIRS, ARDS) auftraten.G-CSF can also be used in patients without granulocytopenia to reduce the anti to increase infective defense. So a positive effect of G-CSF was Patients with pneumonia found (de Boisblanc BP, Mason CM, Andresen J, Logan E, Bear MB, Johnson S, Shellito J, Summer WR, Nelson S: Respir Med 1997, 91; 387-394; Monton C, Torres A: Monaldi Arch chest Dis 1998, 53: 56-63). It is important here that no complications in the sense of an increased Inflammatory reaction with lung function impairment (SIRS, ARDS) occurred.

Von Bedeutung ist, daß zumindest im Tiermodell der "inflammatory bowel disease" eine Keimbesiedlung des Darmes unbedingt für die klinische Ausprägung der Erkrankung notwendig ist (Shomer NH, Dangler CA, Schrenzel MD, Fox JG: Infect Immun 1997, 65: 4858-4864). Insgesamt scheint eine insuffiziente Erregerabwehr vorzuliegen. So prägen chronische Infektionen das Bild der Komplikationen (Fistel- und Abzeßbildung).It is important that at least in the animal model the "inflammatory bowel disease" Colonization of the intestine is essential for the clinical expression of the Disease is necessary (Shomer NH, Dangler CA, Schrenzel MD, Fox JG: Infect Immun 1997, 65: 4858-4864). Overall, there appears to be insufficient pathogen defense to be present. This is how chronic infections shape the picture of complications (fistula and abscess formation).

Ein weiterer Punkt ist die bekannte anti-inflammatorische Wirkung von G-CSF. G- CSF schützt im Mausmodell vor dem Endotoxin-Schock (Gorgen I, Hartung T, Leist M, Niehorster M, Tiegs G, Uhlig S, Weitzel F, Wendel A: J Immunol 1992, 149: 918-924). G-CSF vermindert im Vollblutmodell die TNF-α und IFN-γ-Freisetzung in Reaktion auf unterschiedliche Stimuli (Hartung T, Döcke WD, Gantner F, Krieger G, Sauer A, Stevens P, Volk HD, Wendel A: Blood 1995, 85: 2482-2489). G-CSF verringerte bei Patienten nach Lebertransplantation die Inzidenz von Abstoßkrisen (Foster PF, Mital D, Sankary HN, McChesney LP, Marcon J, Koukoulis G, Kociss K, Leurgans S, Whiting JF, Williams JW: Transplantation 1995, 59: 1557-1563). Letzteres könnte für eine Unterdrückung von zellulären Immunreaktionen sprechen, die auch für die Ausbildung des M. Crohn als Autoimmunopathie gemacht werden.Another point is the well-known anti-inflammatory effect of G-CSF. G- In the mouse model, CSF protects against endotoxin shock (Gorgen I, Hartung T, Leist M, Niehorster M, Tiegs G, Uhlig S, Weitzel F, Wendel A: J Immunol 1992, 149: 918-924). G-CSF reduces TNF-α and IFN-γ release in in the whole blood model Response to different stimuli (Hartung T, Docken WD, Gantner F, Krieger G, Sauer A, Stevens P, Volk HD, Wendel A: Blood 1995, 85: 2482-2489). G-CSF reduced the incidence of rejection crises in patients after liver transplantation (Foster PF, Mital D, Sankary HN, McChesney LP, Marcon J, Koukoulis G, Kociss K, Leurgans S, Whiting JF, Williams JW: Transplantation 1995, 59: 1557-1563). The latter could suggest suppression of cellular immune responses which are also used for the training of Crohn's disease as autoimmunopathy.

Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail with the aid of exemplary embodiments.

Embodiments example 1

Bei der Untersuchung der antiinflammatorischen Wirkungen von G-CSF liegen positive. Erfahrungen mit G-CSF bei der Behandlung der Sepsis und der "Immunparalyse" vor. Hier wurde bei der Mehrzahl der Patienten eine immunologische Erholung vermutlich auf der Grundlage der Verringerung der mikrobiellen Belastung und der assoziierten Immundepression beobachtet, ohne daß schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.When examining the anti-inflammatory effects of G-CSF positive. Experience with G-CSF in the treatment of sepsis and "Immune paralysis" before. In the majority of the patients there was one immunological recovery presumably based on the reduction in microbial load and associated immune depression observed without that there were serious side effects.

G-CSF läßt sich bei Nierentranplantierten mit Sepsis und Immunparalyse erfolgreich anwenden. G-CSF can be used in kidney transplant patients with sepsis and immune paralysis apply successfully.

Example 2

Chronische Bauchwandabszesse sind nach Darm-OP erfolgreich mit G-CSF behandelt worden. Der Patient hatte seit Jahren diese Abszesse; unter G-CSF-Gabe erfolgte die Abheilung innerhalb einer Woche.Chronic abdominal wall abscesses are successful with G-CSF after bowel surgery been treated. The patient had these abscesses for years; under G-CSF gift the healing occurred within a week.

Example 3

Ein seit Jahren an einem aktiven Morbus Crohn mit Komplikationen leidender junger Mann ist erfolgreich mit G-CSF behandelt worden. Dabei war eine deutliche und bisher anhaltende Besserung der Symptomatik nach insgesamt 7 G-CSF- (Neupogen)-Gaben festzustellen.A sufferer of active Crohn's disease with complications for years young man has been successfully treated with G-CSF. There was a clear one and previously ongoing improvement in symptoms after a total of 7 G-CSF (Neupogen) gifts.

Claims

1. Agent for the treatment of the disease Crohn's disease, characterized in that the granulocyte colony stimulating factor (G-CSF, Neupogen) is used as an effective component.

2. Use of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF, Neupogen) for the production of agents for the treatment of the clinical picture Crohn's disease.